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Replicao, transcrio e traduo

medicamentos
O DNA se replica em forma semiconservativa
1958 - Meselsom-Stahl
Reproduo semiconservativa
A replicao semi-
conservativa se d a partir de
forquilhas de replicao
Auto-radiografias obtidas com
[
3
H]timidina revelam a estrutura
(olho de replicao)
Origem de replicao
CICLO CELULAR
G1 S G2 M
CICLINAS E CDKS
(PROTEINA QUINASES DEPENDENTES
DE CICLINAS)
CICINA ligada CDK INICIA A
REPLICAO
Verificar se todas as cromtides irms esto
ligadas aos fusos mitticos.
Verificar se a duplicao do DNA ocorreu corretamente.
Verificar se o meio favorvel para o crescimento.
Verificar se o tamanho celular adequado.
Separao das cromtides irms e
formao das clulas filhas.
Sntese protica e de organelas.
Sntese protica e de organelas.
Duplicao dos cromossomos
TEORIA DA CARCINOGNESE
Principais classes de genes que esto ligados ao
cncer

Genes de cncer podem ser classificados em
trs categorias principais:
inibem a proliferao celular (supressores de
tumor),
ativam a proliferao (oncogenes)
reparo do DNA.
2 protenas chaves regulam a sada
de G1 e entrada em S
( check-point)
P53 e Rb

Genes supressores de tumores
Mutao no gene Rb: predispe as clulas
para o cncer (ex: carcinoma de pulmo,
bexiga, seio, etc)

Genes supressores de tumores
Mutao do gene p53:
regulador do ciclo celular:
para o ciclo em G1/S e
restaura o dano no DNA
(ex: carcinoma de pulmo,
seio, laringe, colon, crebro,
leucemias, sarcomas, etc)

Genes de Supresso Tumoral
Os genes de supresso tumoral (GST) normalmente atuam inibindo o crescimento celular e o ciclo de diviso, prevenindo o
desenvolvimento de neoplasias. Mutaes nos GST fazem com que a clula ignore um ou mais componentes da rede de sinais inibitrios,
removendo as amarras do ciclo celular e resultando em um ritmo descontrolado de crescimento - ou seja, cncer.

Exemplos Genes de Supresso Tumoral Aspectos Relacionados
DPC-4
Envolvido com cncer pancretico.
Participa da via citoplasmtica de inibio da diviso celular.
NF-1
Envolvido com os neurofibromas, feocromocitomas e leucemia mielide.
Codifica uma protena que inibe a Ras, uma protena citoplasmtica inibidora da diviso celular.
NF-2
Envolvido com meningioma, schwanoma e ependioma.
Codifica uma protena nuclear.
RB
Envolvido com retinoblastoma e em cnceres sseos, vesicais, pulmonares e da mama.
Codifica a protena pRB, uma protena nuclear bastante atuante na inibio do ciclo celular.
p53
Envolvida com uma grande variedade de cnceres e associada sndrome de Li -Fraumeni.
Inativa ou perdida em mais de 50% das clulas cancerosas.
Codifica a protena citoplasmtica p53, que regula a diviso celular e pode induzir a apoptose.
WT1
Envolvido com o tumor de Wilms
BRCA1
Envolvido com o cncer de ovrio e de mama
BRCA2
Envolvido com o cncer de mama
Estgios da carcinogenese
Clula Maligna
Disseminao Invaso Metstase
Proliferao
Angiogenese
Manuteno
endotlio
vascular
Invaso
Oncogenes
Os oncogenes so formas mutantes de proto-oncogenes. Os proto-ocongenes atuam na promoo do crescimento e diviso celulares
normais. A multiplicao celular excessiva resulta da mutao e da transformao carcinognica dos proto-ocongenes.
Um proto-oncogene pode ser ativado de vrias formas: mutao de locus gentico, rearranjo cromossomial, amplificao de genes (aumento
no nmero de cpias de um proto-oncogene normal em uma clula), ou insero viral.
O quadro abaixo traz os oncogenes mais conhecidos e alguns aspectos relacionados sua expresso.

Exemplos de Oncogenes Aspectos Relacionados
erb-B

Codifica um fator de crescimento epidermal.
Envolvido com glioblastoma, no cncer cerebral e no cncer de mama.
erb-B2

Envolvido com cnceres de mama, ovrios e das glndulas salivares.
Ki-ras

Codifica uma protena que retransmite sinais estimuladores.
Envolvido com cnceres de pulmo, ovrios, clon e pncreas.
N-ras

Envolvido com leucemias.
c-Myc, N-myc, L-myc

Ativam genes promotores do crescimento.
Envolvidos com leucemias, cnceres de mama, estmago e pulmo (c-Myc e L-myc) e
neuroblastoma (N-myc).
Bcl-1

Codifica a ciclina D1, um componente do relgio do ciclo celular.
Envolvido com cnceres de mama, cabea e pescoo
TCL1

Parece evitar a apoptose
Envolvido com Linfoma no-Hodgkin em pacientes com AIDS
Protooncogene Tumor
abI leucemia mielide crnica
erbB-1 carcinoma de clula escamosa; astrocitoma
erbB-2 (Neu) adenocarcinoma de mama, ovrio e estmago
gip carcinoma de ovrio e glndula adrenal
gsp adenoma de hipfise; carcinoma de tireide
myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmo, mama e colo uterino
L-myc carcinoma de pulmo
N-myc neuroblastoma; carcinoma de pulmo
H-ras carcinoma de clon, pulmo e pncreas; melanoma
K-ras
leucemia mielide aguda e linfoblstica; carcinoma de tireide;
melanoma
N-ras carcinoma do trato genitourinrio e tireide; melanoma
ret carcinoma de tireide
ros astrocitoma
K-sam carcinoma de estmago
sis astrocitoma
src carcinoma de clon
trk carcinoma de tireide
jun, fos vrios
Vrus
10 a 15% do cnceres humanos esto associados a vrus


Estrutura viral (genrica):
Envelope
Capsdeo
Material
Gentico
DNA

RNA
Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios

Interferem no metabolismo da clula hospedeira (genoma)


Potencialmente carcinognicos!
Vrus tumorais
Vrus Material gentico
viral
Cncer associado
Papilomavrus (HPV) DNA Cncer de colo
de tero
Vrus Epstein-Barr (EBV) DNA Linfoma de Burkitt
Carcinoma nasofarngeo
Vrus da hepatite B
(HBV ou VHB)
DNA Cncer de fgado

Herpes vrus humano
(HHV)
DNA Sarcoma de Kaposi
Vrus da hepatite C
(HCV ou VHC)
RNA Cncer de fgado
Cncer linftico
HIV RNA Linfoma
HTLV (Human T-cell
Lymphotropic Virus)
RNA Leucemias
Linfoma de clula T
RNAm A
Oncogene A DNA Viral
Protena A
Proto-oncogene A
Induz a
proliferao
celular
Ativao de proto-oncogenes por insero viral
Cepas de
H. pylori

Resposta
Inflamatria
fraca


Resposta
Inflamatria
forte
Gastrite
Gastrite
atrfica
Cncer de
estmago
Produo de espcies
reativas de oxignio
Danos no DNA
Como a infeco por H. pylori pode estar envolvida
no desenvolvimento do cncer de estmago?
leucemias e linfomas
Durante a formao de clulas B h uma
translocao no cromossomo e um
protooncogene pode ficar sob o controle forte
de transcrio

linfomas: super expresso do gene ciclina D1
linfomas: super expresso do gene Bcl-2


quimioterapia
refere-se ao tratamento de doenas por
substncias qumicas que afetam o
funcionamento celular.
Agentes quimioterpicos:utilizados para o
tratamento de doenas autoimunes, tais como
a esclerose mltipla, artrite reumatide,
cncer, doena de Chron
histrico
poca persa, sculo X: cido sulfrico, cobre, mercrio, sais de
arsnico, sal amonaco, ouro, alcatro, betume e lcool para
propsitos mdicos.

A primeira droga usada para a quimioterapia do cncer:
sculo XX - gs mostarda
guerra qumica durante a Primeira Guerra Mundial / Segunda
Guerra Mundial: pessoas expostas acidentalmente ao gs
mostarda tiveram uma diminuio na contagem de leuccitos
do sangue.
pacientes com linfoma avanado receberam a droga por via
intravenosa ao invs de inalar o gs: melhora temporria, foi
notvel.

Tipos de quimioterapia

Poliquimioterapia: a associao de vrios citotxicos que
atuam com diferentes mecanismos de ao, sinergicamente,
com a finalidade de diminuir a dose de cada frmaco
individual e aumentar a potncia teraputica de todas as
substncias juntas.


Quimioterapia adjuvante: Se administra geralmente depois
de um tratamento principal, como por exemplo, a cirurgia,
para diminuir a incidncia de disseminao a distncia do
cncer.

Tipos de quimioterapia
Quimioterapia neoadjuvante ou de induo: Se inicia antes
de qualquer tratamento cirrgico ou de radioterapia, com a
finalidade de avaliar a efetividade in vivo do tratamento. A
quimioterapia neoadjuvante diminui o estado tumoral,
podendo melhorar os resultados da cirurgia e da radioterapia
e, em alguns casos, a resposta obtida para chegar cirurgia,
fator prognstico.

Radioquimioterapia concomitante: Tambm chamada
quimioradioterapia, costuma ser administrada em conjunto
com a radioterapia, com a finalidade de potencilizar os efeitos
da radiao ou de atuar especificamente com ela, otimizando
o efeito local da radiao.

Tipos de Medicamentos

Agentes alquilantes
Agentes alquilantes so chamados assim porque tm poder de adicionar um grupo alquila a
diversos grupos eletronegativos do DNA celular (clula neoplsica e sadia), desta maneira
alterando ou evitando a duplicao celular. O primeiro deles a ser usado foi a Cisplatina.
Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalam e
Clorambucil.
Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa e Hexametilmelamina.
Alquilsulfonatos: Bussulfano
Nitrosurias: Carmustina (BCNU) e Estreptozocina.
Triazenos: Dacarbazina e Temozolomida
Complexos de Platina: Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina
objetivo simular o sistema imune do paciente para atacar as clulas do tumor maligno e
prevenir seu crescimento pelo bloqueamento de receptores especficos da clula. Exemplos:
Trastuzumab, Cetuximab e Rituximab.
Tipos de Medicamentos
Antimetablitos
Um antimetablito uma substncia com estrutura similar ao metablito
necessrio para reaes bioqumicas normais. O antimetablito compete
com o metablito e portanto inibe a funo normal da clula, incluindo a
diviso celular. Podem ser de trs tipos:
Anlogos do cido flico - Inibe a formao do tetrahidrofolate, essencial
para a sntese de purina e pirimidina, pela inibio da dihidrofolate
redutase (exemplos Metotrexato, Trimetoprim e Pirimetamina.
Anlogo da purina - Azatioprina (muito usada em controle de reijeies a
transplantes), Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina e
Cladribina.
Anlogos da pirimidina - 5-Fluorouracil, Gencitabina, Floxuridina e
Citarabina
Tipos de Medicamentos
Inibidores Mitticos
Alcalides da Vinca so agentes antimitticos e sob
os microtbulos. Eles so produzidos sinteticamente
e usados como drogas na terapia do cncer e como
drogas imunosupressivas. So eles a Vimblastina,
Vincristina, Vindesina e Vinorelbina.
Terpenides: Extrado da planta Taxus brevifolia (ou
Teixo do Pacfico), o Taxane usado para produzir
sintticamente drogas como o Paclitaxel e Docetaxel.
Tipos de Medicamentos
Antibiticos anti-tumorais
Antibiticos antitumorais ou "antibiticos
citotoxicos" so drogas que inibem e combatem o
desenvolvimento do tumor.
Antraciclinas: Daunorrubicina, Doxorrubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona, Pixantrona,
Valrubicina
Streptomyces: Actinomicina, Bleomicina,
Mitomicina, Plicamicina
Hidroxiuria
Tipos de Medicamentos
Inibidores da Topoisomerase
Topoisomerases so enzimas isomerases que atuam sobre a
topologia do DNA. Inibio das topoisomerases Tipo I e Tipo II
interferem tanto na transcrio quanto na replicao do DNA
controlando o superenrolamento do DNA.
Alguns inibidores da topoisomerase tipo I incluem as
camptothecinas: Irinotecana e Topotecana.
Exemplos de inibidores do tipo II incluem Amsacrina,
Etoposida, Etoposida fosfato, e Teniposida. Estes so
derivados semi-sintticos da podofilotoxinas, alcalides
presentes na raiz da Podophyllum peltatum.
Tipos de Medicamentos
Terapia hormonal
Rigorosamente falando, isto no uma quimioterapia.
Cncer surgido em certos tecidos, incluindo mamrio e prosttico, podem ser inibidos ou
estimulados por mudanas apropriadas no balano hormonal.
Esterides (exemplo dexametasona) pode inibir o crescimento tumoral ou a associao
edema, e pode regredir linfonodos malignos. Dexametasona tambm um antiemtico, por
isso pode ser usado com a quimioterapia citotxica at se no tiver um efeito direto no
cncer.
Cncer de prstata frequentemente sensvel a Finasterida, um agente que bloqueia a
converso perifrica da testosterona em dihidrotestosterona.
Cncer de mama as clulas geralmente expressam receptor de estrogno e/ou progesterona.
Inibindo a produo (com Inibidor da aromatase) ou acionando (com Tamoxifeno) esses
hormnios podem ser usados com adjuvantes na terapia.
Agonista do Hormnio libertador de Gonatropina (ou GnRH, do ingls "Gonadotropin-
releasing hormone agonists"), como por exemplo Goserelina possui um efeito negativo
feedback paradoxal seguido pela inibio da liberao do Hormnio folculo-estimulante (ou
FSH, do ingls "Follicle-Stimulating Hormone") e Hormnio luteinizante (ou LH, do ingls
"Luteinizing Hormone"), quando dado continuamente.
Alguns outros tumores tambm so homnio-dependente, embora o especfico mecanismo
ainda seja pouco evidente.
Tipos de Medicamentos
Anticorpos monoclonais
Um anticorpo monoclonal (ou Mab, do ingls Monoclonal
antibody) um anticorpo homogneo produzido por uma
clula hbrida produto da fuso de um clone de linfcitos B
descendente de uma s e nica clula me e uma clula
plasmtica tumoral.
A terapia anticorpo monoclonal pode ser usada contra o
cncer, o principal objetivo simular o sistema imune do
paciente para atacar as clulas do tumor maligno e prevenir
seu crescimento pelo bloqueamento de receptores
especficos da clula. Exemplos: Trastuzumab, Cetuximab e
Rituximab.