Cronobiologa y

trastornos del ritmo

circadiano.
Dra O. Romero
Unidad Multidisciplinar de Sueo.
Hospital Vall dHebron. Barcelona
Introduccin
Desde cel. Eucariota hasta ser humano: periodos de
Actividad mx-nula
Homeostasis: Reajuste de los parmetros
fisiolgicos frente a las perturbaciones del medio
externo
Cronobiologa: es una disciplina de la fisiologa que
estudia los ritmos biolgicos, incidiendo tanto en su
origen como en sus caractersticas y sus
implicaciones.
Ritmos biolgicos: Fenmenos cclicos no son
respuestas pasivas sino adaptaciones incrustadas en
el genoma.
Objetivos
Concepto de ciclo, ritmo, ritmo biolgico- circadiano
Sistemas Reguladores
Reloj interno, sincronizadores. MAMIFEROS-
HUMANOS
Trastornos de sueo por alteracin de ritmo circadiano
Ciclo, ritmo, ritmo circadiano
Ciclo: Un fenmeno que
se repite en el tiempo
Ritmo: Recurrencia de un
fenmeno en un intervalo
de tiempo ms o menos
regular
tau : periodo
Fr : 1/
Amplitud
Fourier
Wavelets
Cosinor
Ritmos biolgicos. Propiedades
Carcter hereditario, estn genticamente
determinados
Ubicuidad: se han detectado ritmos biolgicos en
casi todos los fenmenos estudiados
Segn su frecuencia. Ritmos:
Ultradianos
Circadianos
Infradianos
Fenmenos geofsicos
circadiano
Sistemas Reguladores
Sistema Homeosttico: Necesidad de sueo
que se acumula durante la vigilia
Sistema Circadiano: estructuras para la
sincronizacin con el entorno:
NSQ: Reloj biolgico interno. Pacemarker
LUZ: Puesta en hora. Encarrilamiento
Reloj interno, sincronizadores
Ncleo supraquiasmtico (NSQ)
Sincronizador ambiental o zeitgeber. Estmulo luminoso
Va retinohipotalmica
Pineal
Nucleo supraquiasmtico
Haz retino-hipotalmico
NSQ
Descubierto simultaneamente en 1972 como reloj
interno en rata:
Moore RY, Eichler VB. Brain Res
Stephan FK, Zuker I. Acad Sci USA
Su destruccin comporta prdida de ritmos
Su trasplante en animales arrtmicos, restablece el
ritmo
Cultivos de sus clulas in vitro mantiene ritmos
metablicos y de actividad elctrica.
NSQ. Aferencias
-Va retinohipotalmica. Glutamato
-Geniculado lateral. Neuropeptido Y, R-
Gaba
-N. Del Rafe. Serotonina
-Retroalimentacin. MT1-MT2
Haz retinolo-hipotalmico
Determinados por el reloj interno NSC*
NSQ. Eferencias
N Paraventricular.
Simptico. G. Pineal
N Dorsomedial
Regin Tuberal
N Talmicos Paraventriculares
Area preptica
N septal lateral
Sustancia gris mesenceflica
Pineal.
Melatonina
Ncleo supraquiasmtico
Sincronizador ambiental
o zeitgeber. Estmulo
luminoso
Va reticulohipotalmica
Aferencias hipotalmicas
neuronales y humorales.
Vas de acoplamiento
Ritmo circadiano
Ritmos circadianos humanos
Se mantienen en
condiciones de aislamiento.
Aschoff-1960
Desincronizacin interna
T corporal
Melatinina
Cortisol
Excrecin K
T cutnea
PA
Sueo-vigilia
Excrecin Ca
Weber1979
Ritmos circadianos humanos
Mantienen orden
temporal interno
Estn vinculadas a un
oscilador interno
Otros Osciladores
Food entrainable oscilator (FEO): Encarrila ritmo
segn alimentacin.
Osciladores perifricos:
Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripherical tissues. Cell
Tissue res 2002
NSQ:
Dorsoventral: oscilador ms autnomo
Ventrolateral: encarrilamiento, fibras de retina
Hamada T. J Neurosci 2001
Lucas RL. Behav Brain Res 2001
Mecanismo gentico
Gen Cry: induce Criptocromo
Genes Pre 1, Per 2, Per 3
Genes Clock y Bmall, activados por Criptocromo-Per2
Criptocromo-Per1 entra en el ncleo e inhibe la
expresin de genes Cry y Per
Modelo circadiano-homeosttico
Componente
homeosttico:
necesidad de sueo
que se acumula
durante la vigilia
Componente
circadiano
Ritmo circadiano de T-sueo
T cutnea inversa a T corporal
Tejidos perifericos amortiguan enfriamiento y calentamiento por
vasoC y vasoD
Regualcin de T en rea pre-optica : Proyecciones termoaferentes.
Frmacos que promueven prdida de calor (Melatonina, adenosina,
temzepan) facilitan el sueo.
Circadian
Regulatory
system(NSQ)
Sistema
Sleepiness/sleep
regulatory system
(VLPO)
Sleep behavior
Thermoregulatory
system(POAH)
Light
Melatonin
Other
Thermic
imputs
Trastornos de sueo por
alteracin de ritmo circadiano
Prevalencia
Desconocida:
32% de trabajadores nocturnos y 26% de turnos
83% Retraso de fase
12% ritmo libre
Menos de 2% ritmo irregular o avance de fase
Herramientas de valoracin
Diarios, agendas de sueo
Actigrafia
Cuestionarios
Morningness-eveningness questionnaire. Horne-stberg
Munich chronotype questionnaire
Marcadores de fase biolgica
Curva de temperatura corporal (CBT)
Ritmo de melatonina (DLMO)
Diarios, agendas de sueo
Actigrafia
Registro prolongado de actividad motora
Sensores piezo-elctricos
Movimientos en 2-3 direcciones
Mano o pierna no dominante
Aproximan ritmo sueo-vigilia.
Actigrafia normal
Alteracion fin de
semana
Actigrafia normal
Sd. Sueo
insuficiente
Morningness-Eveningness
Descrito por Horne y Ostberg. 1976
Traducido de una previa versin 1973 en sueco
Preferencias horarias para realizar diferentes
situaciones.
Ej: Si no tiene nada organizado para hacer hoy a que
hora se levantara
Munich chronotype questionnaire
Cuestionarios
Curva de temperatura corporal (CBT)
Sonda rectal.
Muy objetivo.
24 horas de duracin.
Ambiente normal.
Contraindicaciones:hemorroides..
Temperatura cutnea
Inverso a la Tcentral
La vasoD perifrica disminuye el
calor corporal
La vasoC perifrica eleva la T
Temperatura normal
4.00h am
Determinacin de Melatonina
Determinacin de Melatonina
Sintesis a partir
de la serotonina
Determinacin de Melatonina
On-set: inicio de la
produccin
Acrofase: tiempo del
pico mximo de
produccin
Off-set: tiempo en
que finaliza la
produccin
On-set: inicio de la produccin
Acrofase: tiempo del pico mximo de producci
Off-set: tiempo en que finaliza la produccin
DLMO: momento en
que la produccin de
melatonina llega a 4
pg/ml
No es necesario curva
de 24h
5 muestras saliva
Dimlight melatonin Onset
Trastornos de sueo por
alteracin de ritmo circadiano
Alteraciones endgenas:
Trastornos en la fase del ciclo de sueo
Retraso de fase
Avance de fase
Ciclo sueo-vigilia con periodo diferente a 24h
Ritmo sueo-vigilia irregular
Ritmo libre
Alteraciones exgenas
Alteraciones por trabajo a turno
Sndrome de desincronizacin transmeridiana. J et lag
Trastornos en la fase del ciclo de sueo
Retraso de fase
Descrito en 1981 por Weitzman y Czeisler
Horario estable de sueo pero desplazado
Etiologa desconocida
Polimorfismo en gen hPer3
Patofisiologa:
Tau ms larga
Alteraciones en la curva de respuesta a luz
Factores de riesgo: edad, sexo, exposicin a la luz
Retraso de fase
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clnica
Fichero procesado: 2727124.T3_ (Mon Nov 13 08:24:52 2006)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,72
Amplitud: 0,56
Acrofase: 1084 min desde
inicio
Ajuste: 87,46 %
Oscilaciones: 1 5 3 9 ciclos
Varn 28 aos
No AP de inters
Dificultad para levantarse por
la maana desde siempre
Analtica. RMN normal
Prdida de trabajos
TTO:
Normas higinicas
Fototerapia
Melatonina
Retraso de fase. Control 6 meses
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clnica
Fichero procesado: 2727124.T3_ (Tue Apr 21 09:01:29 2009)
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Mesor: 36,77
Amplitud: 0,48
Acrofase: 748 min desde inicio
Ajuste: 84,55 %
Oscilaciones: 1,9 8,5 ciclos
Nia 14a, acude por hipersomnia diurna de 2 a de evolucin
no AP de inters
EA: roncopatia, sueo inquieto.
PSNG: IAH 5/H (ds:10, dl: 0,5) no PLMS, Ef: 95%
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clnica
Fichero procesado: 5260203.T3_ (Wed Sep 30 09: 35: 07 2009)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 36,78
Amplitud: 0,46
Acrofase: 592 min desde inicio
Ajuste: 74,66 %
Oscilaciones: 1,9 9,8 ciclos
Noelia Nuez
Menos frecuente que el retraso de fase
No suelen acudir al especialista
Ms frecuente en ancianos.
Sensacin de sueo en ltimas horas de la tarde.
EEG, RMN, PSG normales
En pacientes jvenes. Mutacin del gen Per2. Remplaza
una serina por glicina en la proteina Per2, lo cual produce
un acumulacin ms rpida de Per2 y se acorta el ciclo
molecular.
Avance de fase
Ausencia de marcapasos
Asociado a patologias
neurolgicas
Retraso mental,
demencias
Alzheimer
Ritmo sueo-vigilia irregular
Ritmo libre-Free running
Los pacientes muestran
ritmos circadianos similares
a aislamiento del exterior
Ms frecuente en invidentes
Generalmente asociado a
trastorno psiquitrico
Inicio hacia los 20a y inicio
raro despus de los 30
Ms frecuente en varones
Favorecido por horarios
atpicos poca luz
Free-running
Varn 40 a
Fumador 20c/dia.
Consumo de cannabis y
estimulantes de 14-32a
Brote psictico hace 10 a
Tto: Fluoxetina, diacepan
Melatonina. Vit B12
Alteracin por trabajo a turnos
La gran
heterogeneidad de
horarios laborales
hace difcil unificar
criterios
En USA uno de cinco
trabajadores realiza
turnos
Alteracion por trabajo a turnos
Asociado a
deprivacin de sueo
o sd. de sueo
insuficiente
Factores de riesgo:
edad, sexo, tiempo
de exposicin a la
luz, madrugadores
Sd desincronizacin transmeridiana.
J et lag
Fatiga durante el da e
imposibilidad de dormir por la
noche
Sensacin de indigestin
Disminucin de la capacidad de
concentracin
Aumento de irritabilidad.
Cefalea
J et lag
Si la estancia en la nueva
zona no compensa el
reajuste completo
La adaptacin es mejor al
oeste
3-5 mg melatonina por la
tarde hora local en el lugar
de destino reducen la
percepcin de los sntomas
Tratamiento
Normas hignicas
Cronoterapia
Fototerapia
Melatonina. Ramelteon,
agomelatina
Ejercicio
vit B12
Zolpiden, modafinil
Normas hignicas
Bsicas en todos los trastornos de sueo
Imprescindibles en las alteraciones circadianas
Estrategias para favorecer tolerancia a turnos.
-Educar al trabajador.
-Disfrutar de buena luz durante la noche.
-Evitar luz intensa a primeras horas de la
maana.
-Retrasar discretamente el momento de ir a
dormir.
-Evitar cafeina y comidas copiosas.
Fototerapia
En las 6h posteriores al mn T 5.00am-11.00am
adelanta el reloj circadiano
TTO en Sd. de Retraso de fase
En las 6h anteriores al mn T 23.00-5.00
Retrasa el reloj
TTO en Sd de Fase Adelantada
J et lag
Forzaremos un Retraso de fase:
Para vuelos superiores a 9h el este y todos al oeste
Luz entre 23.00 h-5.00 h del origen (6 h previas al min T)
Evitar exposicin entre las 5.00 h-11.00 del origen
Forzaremos un Avance de fase
Para vuelos menores de 9 h el este
Luz en las 6 horas posteriores al mnimo t corporal (5.00 h-
11.00 h)
Melatonina
Hormona segregada en pineal
Sintetizada desde triptfano
Se metaboliza en hgado: 6-sulfatoxi-melatonina
Vida media 3-45 min
Interacciones:
Betabloqueantes disminuyen su produccin en
pineal
Omeprazol estimula citocromo P45
Melatonina
Efecto hipntico
Produce vasoD cutnea. Disminuye t corporal.
Sueo
Efecto Circadiano
En las horas posteriores al mn T retrasa la fase
En las horas posteriores al mx T avanza la fase
Melatonina
En Retraso de fase
5 horas antes del DLMO
Nunca antes de 19.00 h
En Avance de fase
10 h despus del DLMO
Otros
-Agonistas de Melatonina
Circadin
Ramelteon
Agomelatina
-Vit B12
-Zolpiden/ Modafinilo
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clnica
Fichero procesado: 5384671.T3_ (Wed Oct 01 10:04:44 2008)
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Acrofase: 656 min desde inicio
Ajuste: 82,38 %
Oscilaciones: 2,1 6,5 ciclos
Marta Ruiz
Marta Ruiz
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clnica
Fichero procesado: 5007218.T3_ (Fri Sep 04 09:25:37 2009)
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Lecturas Preproceso Ajuste
Mesor: 37,03
Amplitud: 0,6
Acrofase: 671 min desde inicio
Ajuste: 90,75 %
Oscilaciones: 1,4 3,7 ciclos
Temp normal
Trastorno de personalidad
Gracias
Gracias