T1 G2 CCRH

Cncer de colon hereditario
Adsuar Mas J, Ferrando Ortol M, Molina Lpez J.M, Puertas Alcocer L.

Tutor: Prof. Joaqun Rueda

Resumen - El cncer de colon hereditario es un trastorno de base gentica con neoplasias
asociadas en el que se ven involucrados mltiples genes. Se puede clasificar en polipsico y no
polipsico (Sndrome de Lynch) y suponen un 5% de los cnceres colorrectales en Espaa. Esta
patologa sigue un patrn de herencia autosmico dominante con penetrancia incompleta del 80% y
por este motivo los factores ambientales influyen en menor grado que en el cncer colorrectal no
hereditario. En estos casos es importante la deteccin precoz mediante el asesoramiento gentico
con el fin de realizar controles peridicos con mayor frecuencia. Por otro lado, son varias las
tcnicas moleculares de deteccin de anomalas genticas tales como inmunohistoqumica entre
otras. Por ltimo, respecto al tratamiento cabe mencionar que, aparte de los convencionales, existen
otros en fase experimental.

Palabras clave Cncer, Colorrectal, Hereditario, CCR, Sndrome de Lynch, CCHNP

Talleres Integrados I
2014
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ndice
1. INTRODUCCIN 3
2. MATERIALES Y MTODOS 4
3. RESULTADOS 5
DESCRIPCIN GENERAL DEL CNCER DE COLON 5
ANATOMA E HISTOLOGA DEL COLON 6
MORFOLOGA 6
VASCULARIZACIN Y DRENAJE LINFTICO DEL INTESTINO GRUESO 7
INERVACIN 8
HISTOLOGA 10
BASES CELULARES DEL CNCER 11
FACTORES AMBIENTALES 13
DIAGNSTICO PRECOZ Y PREVENCIN DEL CNCER COLORRECTAL 14
EPIDEMIOLOGA EN ESPAA 15
CLASIFICACIN 17
CNCER DE COLON POLIPSICO 17
CNCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPSICO 18
GENES DE APAREAMIENTOS INCORRECTOS EN EL CCR HEREDITARIO 18
CRITERIOS CLASIFICACIN COMO HEREDITARIO Y DETECCIN PRECOZ DE PORTADORES 21
CRITERIOS 21
ANLISIS DE TEJIDO TUMORAL 23
ANLISIS GENTICO MOLECULAR 25
DETECCIN PRECOZ DE PORTADORES 25
PATRN DE HERENCIA 26
CONSEJO GENTICO 27
TRATAMIENTO 28
CONVENCIONALES 28
EXPERIMENTALES 30
4. DISCUSIN 31
5. OPINIONES PERSONALES 32
6. BIBLIOGRAFA 33

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1. Introduccin

El cncer colorrectal es un problema de salud que concierne a gran parte de la sociedad ya que es el
tumor ms frecuente en los pases occidentales, siendo en Espaa la 2 causa de muerte por cncer.
Debido a la paridad entre gneros y el crecimiento exponencial de su incidencia a partir de los 50
aos provoca que una proporcin significativa de la poblacin se encuentre en riesgo de presentarla,
circunstancia que se ve reforzada por la implicacin de los factores ambientales y genticos en su
patogenia, como es el caso de cncer de colon hereditario, objetivo de la presente revisin.

La prevencin del CCR hereditario es un deber comn en el que todos tenemos alguna
responsabilidad en la solucin de este problema. Por otro lado, la deteccin precoz de esta
enfermedad es fundamental ya que contribuye a reducir la mortalidad y, hoy en da, son enormes las
posibilidades que tenemos para controlarlo, como son los mtodos de cribado.


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2. Materiales y Mtodos

Para lograr los diferentes objetivos planteados en la resolucin del caso clnico y responder a la
pregunta formulada en el trabajo, se ha realizado una revisin bibliogrfica en diferentes fuentes
documentales como libros de referencia en medicina y bases de datos.

Como fuente de datos principal utilizamos Medline para la bsqueda de los artculos ms actuales.
Las palabras clave (MeSH) fueron como trmino general colorrectal cancer hereditary y a partir
de aqu se fue seleccionando los siguientes subencabezados de PubMed segn los diferentes criterios.

Por otro lado, tambin se ha consultado pginas web relacionadas con el tema del cncer de colon
hereditario, mencionadas en la bibliografa.

Para la realizacin del trabajo, los componentes del grupo se distribuyeron los diferentes objetivos
planteados por el Dr. Joaqun Rueda, catedrtico del rea de Biologa Celular de la Universidad
Miguel Hernndez. Los distintos objetivos fueron agrupados en bloques modificndolos para dar
coherencia a la revisin.

Una vez discutidos los objetivos se procedi a la realizacin de la presentacin con la finalidad de
exponerla centrndose en el caso clnico asignado.
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3. Resultados
Descripcin general del Cncer de Colon

El cncer de colon, tambin denominado cncer colorrectal, es una enfermedad que cursa con
aparicin de neoplasias en colon, recto o apndice. La mayora de las neoplasias tienen su origen en
una lesin precursora previa como son los plipos adenomatosos, que pueden tener una
predisposicin gentica.

La sintomatologa del cncer colorrectal es muy variable ya que depende de la localizacin y el
nmero de los tumores. Una de las manifestaciones ms frecuentes es la estenosis de la luz intestinal
por el crecimiento del tumor, produciendo, en ocasiones, obstrucciones intestinales. Se debe
sospechar cncer colorrectal cuando se presente hematoquezia, cambios en las heces, molestias
abdominales, anorexia y/o anemia ferropnica. Adems, la aparicin de estos sntomas tiene que ser
reciente, de duracin persistente y que tiende al empeoramiento.

Como se expone a continuacin, dependiendo de la regin anatmica donde aparezcan las lesiones,
las manifestaciones sern diferentes.

En el caso del colon ascendente, la obstruccin intestinal es menos frecuente ya que aqu el
contenido proveniente del leon a travs de la vlvula ileocecal tiene una menor densidad y, por
tanto, una mayor fluidez. Como sntomas asociados a la afectacin del colon derecho se incluyen:
lceras y hemorragias, que no modifican el aspecto de las heces, aparicin de fatiga, palpitaciones e
incluso se puede desarrollar una anemia microctica e hipocrmica asociado a la prdida del hierro.

Las lesiones situadas en el colon transverso favorecen la acumulacin del contenido fecal, pudiendo
ser el origen de una obstruccin intestinal que, incluso en etapas ms avanzadas, podra provocar
una perforacin del intestino.

Finalmente, cuando las neoplasias se instauran en el rectosigmoides, se acompaan de
hematoquezia, reduccin del tamao de las heces y la aparicin de tenesmo. En estos casos se
dificulta el diagnstico ya que puede confundirse con hemorroides y, por ello, debe tenerse en cuenta
la aparicin de otras manifestaciones como cambios en los hbitos intestinales y realizar las pruebas
complementarias para confirmar el diagnstico.


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Anatoma e Histologa del Colon

El colon constituye la mayor parte de la longitud total del intestino grueso que se extiende desde el
extremo distal del leon hasta al ano y mide aproximadamente 1,5m. El intestino grueso comprende
el ciego, apndice, colon, recto y conducto anal.

Localizacin y relaciones anatmicas en relacin a los cuadrantes del abdomen

El intestino grueso comienza en la regin inguinal derecha con el
ciego y su apndice asociado, luego asciende como colon ascendente
a lo largo del flanco derecho hasta el hipocondrio derecho, justo por
debajo del hgado, donde se incurva hacia la izquierda formando el
ngulo heptico, cruza el abdomen como colon transverso hasta el
hipocondrio izquierdo, justo por debajo del bazo. En este punto, se
incurva de nuevo hacia abajo formando el ngulo esplnico, y
contina como colon descendente a lo largo del flanco izquierdo hasta
la regin inguinal izquierda donde penetra en la porcin superior de la
pelvis como colon sigmoide y sigue por la pared posterior de la pelvis
ya como el recto, terminando como conducto anal.

Morfologa
Aspecto externo del colon:
Haustras, dilataciones que se extienden entre las constricciones, dando un aspecto de saco
abollonado.

Apndices epiploicos: prolongaciones de peritoneo con grasa que se observan en el borde
antimesentrico y de insercin del omento mayor.

Tenias: condensaciones en forma de tres bandas del estrato de msculo longitudinal. Segn
la posicin se conocen como: mesoclica, omental y libre. Al llegar al recto, se ensanchan
para formar una cobertura muscular longitudinal completa.

Aspecto interno
En el interior encontramos pliegues semilunares que al llegar al recto reciben el nombre de vlvulas
de Houston. En el colon transverso la luz tiene una seccin triangular, y el colon descendente,
circular. En las porciones ms distales, los pliegues son ms gruesos y cortos.

Figura 1. Anatoma general abdomen.

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Figura 2. Aspecto interno colon.

Vascularizacin y drenaje linftico del intestino grueso
I rrigacin del colon
El colon est irrigado por las arterias
mesentricas superior e inferior que derivan de
la arteria aorta abdominal. Las ramas arteriales
se introducen entre las capas de la muscular
irrigando desde la submucosa hasta la mucosa.

La parte derecha del intestino grueso recibe
ramas de la arteria mesentrica superior. Las
ramas ileoclica, clica derecha y clica media
irrigan a ciego, apndice, colon ascendente y
2/3 proximales del colon transverso.

A partir de la mitad del colon transverso, la parte izquierda recibe ramas de la arteria mesentrica
inferior. Sus ramas principales son la clica izquierda, las sigmoideas y las terminales (arterias
rectales superiores).

La arteria marginal del colon est formada por las principales ramas y arcadas de las arterias
ileoclica y clica derecha, media e izquierda y dan lugar a los vasa recta y vasa brevia que irrigan
al colon.

Figura 3. Irrigacin arterial.

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Las venas llevan un curso anlogo al de
las arterias que acaban drenando a la porta
a travs de las venas mesentricas superior
e inferior. Las venas ileoclicas, clica
derecha y media confluyen en la vena
mesentrica superior. Las venas rectales
superiores, sigmoideas y la clica
izquierda confluyen en la mesentrica
inferior. La mesentrica inferior se unir a
la superior y esplnica para forma la vena
porta.

Drenaje linftico
Los linfticos del ciego, colon ascendente y
transverso proximal drenan en los ganglios que
acompaan a la mesentrica superior. Los del
tercio distal de colon transverso, colon descendente,
sigma y recto, en los ganglios que acompaan a la
mesentrica inferior.
Ganglios clicos: epiclico, paraclico, clico
intermedio y clico preterminal.
Ganglios rectales.

I nervacin
El tubo digestivo posee dos tipos de inervacin, uno propio denominado sistema nervioso entrico-
SNE y el SNA.
Sistema nervioso entrico
Este sistema nervioso est compuesto por dos plexos situados en la submucosa y en la capa muscular
externa:

Plexo ganglionar submucoso que a su vez se divide en: plexo submucoso de Meissner
situado justo por debajo de la muscular de la mucosa, y el plexo de la submucosa externa
plexo de Henle adyacente a la capa muscular circular (sensitivo). Involucrado en las
funciones mucosas.

Figura 4. Irrigacin venosa.

Figura 5. Drenaje linftico.

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Plexo mientrico o de Auerbach, situado entre la capa muscular longitudinal y la
circular de la capa muscular externa (motor). Dirige el peristaltismo.

Figura 6. Corte histolgico colon.

Tambin hay neuronas sensitivas que se originan en el epitelio GI o en la pared desde donde parten
estmulos que se envan bien a los plexos, a los ganglios prevertebrales del simptico, a travs del
nervio vago y a la mdula espinal.

Sistema nervioso autnomo

El nervio vago proporciona fibras parasimpticas a la mayor parte del tracto gastrointestinal, excepto
la ltima mitad del intestino grueso que recibe la inervacin parasimptica de las fibras sacras. Las
fibras preganglionares parasimpticas hacen sinapsis con neuronas postganglionares parasimpticas
localizadas en los plexos mientrico y submucoso. Generalmente, la inervacin parasimptica
provoca un aumento de la secrecin y de la motilidad actuando sobre las neuronas del SNE.

Las fibras simpticas proceden de las regiones torcicas y lumbares superiores de la mdula. Son
neuronas postganglionares que conectan con las del SNE de los plexos. En general, la actividad
simptica provoca una disminucin de la secrecin y de la motilidad inhibiendo las neuronas del
SNE.


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Histologa
El intestino grueso absorbe la mayor parte del agua y los iones del quimo y lo compacta en heces
para su eliminacin. El ciego y el colon no muestran diferencias histolgicas y se estudian como una
entidad denominada colon.

Estructura de la pared interna del colon (intestino grueso), de interna a externa encontramos:

1. Mucosa
Desprovista de microvellosidades y pliegues circulares permanentes.

2. Epitelio
Epitelio de superficie. De tipo columnar, compuesto de clulas de absorcin, caliciformes
que sintetizan, almacenan y secretan mucina y linfocitos intraepiteliales. En ocasiones
tambin hay clulas M (Sistema Fagoctico Mononuclear).

Criptas de Lieberkhn (rectas, profundas y juntas) en el espesor de la mucosa. Glndulas
tubulares simples perpendiculares a la superficie que se abren a los espacios intervellosos. Al
igual que el epitelio superficial, se componen de clulas de absorcin, caliciformes,
regenerativas/clulas madre, neuroendocrinas (SNED) e indiferenciadas.

3. Membrana basal
1. Lmina propia: Se compone de tejido conectivo laxo muy vascularizado con
numerosas criptas de Lieberkhn. Carece de vasos linfticos.

2. Capa muscular de la mucosa: dos capas de msculo liso, una circular interna que entra
hasta la vellosidad y llega hasta la membrana basal y una longitudinal externa.

4. Submucosa: capa delgada constituida por tejido conectivo denso irregular, fibroelstico, con
abastecimiento linftico y rica en terminaciones vasculo-nerviosas. Hay adipocitos.

5. Muscular externa: est formada por una capa muscular circular interna y otra longitudinal
discontinua, ambas de msculo liso. La capa longitudinal se engruesa formando las tenias.

6. Serosa: la parte del peritoneo visceral, presenta los apndices epiploicos.


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Bases celulares del cncer

El cncer es una patologa o grupo de patologas que se caracterizan por un crecimiento excesivo y
descontrolado de las clulas, que invaden y daan los diferentes rganos y tejidos, pudiendo
provocar la muerte del individuo.

Debido a alteraciones en el metabolismo, estructura y ciclo celular, las clulas cancerosas poseen
unas caractersticas que las diferencian de las clulas no cancerosas. Dentro de estas caractersticas
encontramos las siguientes: evasin de la apoptosis, autosuficiencia en las seales de crecimiento,
insensibilidad a seales inhibidoras de crecimiento, invasin tisular y metstasis, potencial ilimitado
de replicacin y angiognesis sostenida.

La mayora de los cnceres tienen un origen monoclonal, esto quiere decir que proceden de una
nica clula ms que de un grupo celular. Es importante saber que pese al origen monoclonal, se
necesitan mutaciones sucesivas para la formacin y desarrollo de los tumores, adquiriendo con el
avance proliferativo una mayor potencialidad invasora y resistencia.

Como mutaciones implicadas en la gnesis de las clulas cancerosas podemos encontrar las que se
producen en protooncogenes, genes supresores de tumores, genes controladores del ciclo de la
divisin celular, reparadores del DNA, reguladores de la telomerasa y promotores de la
vascularizacin y diseminacin. Estas alteraciones pueden tener su origen en la herencia, inducidas
por factores ambientales (efectos carcingenos de qumicos sobre gen p53) o ser el producto de la
epigentica.

La susceptibilidad del cncer puede observarse mediante el anlisis de la incidencia de cncer
asociado a ciertas mutaciones analizadas en diferentes familias. No slo alteraciones monognicas
son las responsables de un mayor riesgo de cncer, sino que mltiples polimorfismos pueden influir
en dicha probabilidad; es por ello que para el estudio epidemiolgico se utilizan programas que
permiten hacer un anlisis exhaustivo y que tienen en cuenta mltiples variables.

En relacin con el cncer colorrectal, los datos actuales sugieren que un 25% de los pacientes tienen
antecedentes familiares de esta misma patologa, lo que ha iniciado el inters por el estudio de los
factores hereditarios.

Asimismo, se asocia con la aparicin de lesiones premalignas como son los plipos, especialmente
los adenomatosos, que se localizan en un 30% de la poblacin adulta y un 50% de la poblacin
anciana. En la aparicin de estas lesiones, segn los estudios moleculares realizados, se han hallado
mutaciones en genes como el K-ras (protooncogen), hipometilaciones del DNA y prdida de

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secuencias referentes a genes supresores de tumores como el gen de la poliposis adenomatosa de
colon o como el gen p53. Estas alteraciones haran posible la aparicin de un plipo que
posteriormente podra generar una neoplasia por alteracin de genes como los citados anteriormente
(Figura 7)

Figura 7. Formacin de carcinoma a partir de lesin premaligna

Por otro lado, dentro de la susceptibilidad al cncer, cabe diferenciar aquellos con una alta
penetrancia (relacionada con antecedentes familiares) de aquellos con una afectacin gentica de
penetrancia baja que se asocia a una aparicin espontnea (Figura 8)

Figura 8. Genes con alta y baja penetrancia


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En lo que respecta a nuestro caso, a continuacin se exponen algunas de las alteraciones hereditarias
que predisponen al CRR en la Tabla 1.

Sndrome
Distribucin
de los plipos
Variedad
histolgica
Potencial
maligno
Lesiones concomitantes Gen
Poliposis
adenomatosa
familiar
Intestino
grueso
Adenoma Frecuente Ninguna APC
Sndrome de
Gardner
Intestinos
delgado y
grueso
Adenoma Frecuente
Osteomas, fibromas,
lipomas, quistes
epidermoides, cncer de la
ampolla de Vater, hiper-trofia
congnita del epitelio
pigmentario de la retina
APC
Sndrome de
Turcot
Intestino
grueso
Adenoma Frecuente Tumores enceflicos *MMR
Sndrome sin
poliposis
(sndrome de
Lynch)
Intestino
grueso (a
menudo
proximal)
Adenoma Frecuente
Tumores endometriales y
ovricos
MSH2
Sndrome de
Peutz-Jeghers
Intestinos
delgado y
grueso,
estmago
Hamartoma Raro
Pigmentacin mucocutnea;
tumores del ovario, mama,
pncreas y endometrio
STK11
Poliposis juvenil
Intestinos
grueso y
delgado,
estmago
Hamartoma,
rara vez
degenera en
adenoma
Raro
Diversas anomalas
congnitas
MADH4
BMPR1A
Tabla 1 . Sndromes hereditarios de poliposis intestinal (herencia autosmica dominante)

Factores ambientales
Los factores hereditarios pueden determinar la predisposicin del individuo a padecer adenomas y
cncer de colon, mientras que los factores ambientales probablemente determinan quines de los
individuos predispuestos genticamente desarrollarn adenomas y finalmente, cncer colorrectal. No
obstante, los factores ambientales influyen en menor medida en el CCHNP ya que ste posee un alto
riesgo de base gentica.

Entre los factores ambientales de riesgo encontramos: edad, dieta y hbitos alimenticios,
antecedentes personales, tabaco, exposicin a largo plazo a toxinas ambientales u ocupacionales y
otros factores asociados al estilo de vida

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Diagnstico Precoz y prevencin del cncer colorrectal
En nuestro pas, la supervivencia del cncer de colon ha mejorado en los ltimos 15 aos debido a
los avances en el tratamiento. Si el cncer se diagnostica antes de que se haya extendido ms all del
intestino, la posibilidad de sobrevivir a los cinco aos supera el 90%. Sin embargo, actualmente
todava ms del 50% de los cnceres de colon que se diagnostican se encuentran en fases avanzadas,
lo que reduce las posibilidades de supervivencia a los cinco aos. Por ello, la deteccin precoz
ofrece la posibilidad de reducir el nmero de personas que fallecen cada ao en Espaa por cncer
de colon y recto.

Si se cree que hay antecedentes de cncer de colon en la familia, se deben seguir las medidas de
prevencin que se expondrn ms adelante. La posibilidad de curacin del cncer colorrectal es muy
elevada si se detecta en fases iniciales.

Rol de la nutricin en el origen y prevencin del cncer

Las distintas propiedades de los diferentes constituyentes de la dieta apoyan la hiptesis de la
relacin que existe entre la nutricin y la prevencin del cncer. Entre stas podemos nombrar: la
actividad antioxidante, la prevencin del dao y reparacin del DNA,, la supresin de la expresin
de oncogenes, la estimulacin de factores de crecimiento, la regulacin del sistema inmune y la
regulacin de niveles de algunas hormonas.

Recomendaciones para prevencin cncer por AICR/WCRF (1997)

1. Mantener un peso adecuado, evitando el aumento mayor de 5 kilos durante la vida adulta.

2. Mantener actividad fsica de por lo menos 30 minutos diarios.

3. Tener una dieta equilibrada, rica en frutas, verduras, legumbres y cereales no refinados.
Consumir 5 o ms porciones de frutas y vegetales diariamente, adems de granos poco
procesados y alimentos ricos en fibra, limitando el consumo de azcares refinados.

4. No consumir alcohol, o hacerlo moderadamente.

5. El consumo de carnes rojas no debe ser mayor de 80 gramos/da, pudiendo ser sustituida por
carne de pollo o pescado.

6. Limitar el consumo diario total de grasas.

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7. Evitar el consumo de alimentos salados, limitando el consumo diario de sal a no ms de 3
gramos por cada 1000 Kcal consumidas. .

8. Usar mtodos de conservacin adecuados. .

9. No consumir alimentos quemados, especialmente carne y pescado. Evitar cocinar a fuego
directo, y frer o hervir en exceso. Evitar el consumo de alimentos ahumados.
Epidemiologa en Espaa
Para valorar la importancia del cncer colorrectal en Espaa, se expondrn los datos
epidemiolgicos de la SEOM (Sociedad Espaola de Oncologa Mdica) disponibles ms actuales.

En primer lugar, segn los datos del INE, a da 31 de enero del 2014, los tumores fueron la 2 causa
de muerte en Espaa en ambos sexos en el ao 2012, detrs de las muertes por causas
cardiovasculares. Adems, fueron la primera causa de muerte en hombres y segunda en mujeres.

Como puede observarse en la tabla 2, en Espaa en el ao 2012, la localizacin de cncer ms
frecuente en ambos sexos fue en el colon y, por otro lado, la 2 ms frecuente en la mujer y 3 en el
hombre.

Tabla 2. Localizaciones de tumores ms frecuentes Espaa ao 2012

En la tabla 3, se muestra una estimacin sobre la incidencia, mortalidad y prevalencia a los 5 aos
en el ao 2012 de los diferentes tumores segn su localizacin en el adulto en ambos sexos. Como
se puede observar, la incidencia del cncer colorrectal fue de 15% (la mayor) y un 14,3% de
mortalidad (3 causa).


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Tabla 3. Estimaciones cncer ao 2012 Espaa

Es interesante tambin el anlisis de las estimaciones para el ao 2015 (Figura 9) en la poblacin
espaola. Segn los datos publicados por SEOM, en el 2015 los nuevos casos de cncer sern
superiores a 220.000 y, dentro de ellos, el cncer colorrectal ser el de mayor incidencia en nuestro
pas.


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Figura 9. Previsin incidencia de cncer en Espaa ao 2015

De este modo, el cncer colorrectal tiene una gran importancia en la poblacin espaola tanto en
incidencia como en mortalidad, siendo la 3 causa de muerte por cncer dentro de la poblacin
espaola y asumiendo sta como la 2 causa de mortalidad. Por tanto, surge la necesidad de reducir,
por un lado, la incidencia de la enfermedad y, por otro, la de disminuir las cifras de mortalidad por
esta misma causa. Ambos parmetros debern reducirse mediante medidas primarias que
disminuyan la incidencia, como por ejemplo: el consejo gentico y las terapias dirigidas y, adems,
tratamientos que permitan alargar la supervivencia de los pacientes o incluso destruir el tejido afecto.

Por tanto, teniendo en cuenta los datos epidemiolgicos anteriores sobre el cncer colorrectal y
teniendo en cuenta que el porcentaje de cncer colorrectal de origen hereditario es de un 5%, se
podran extrapolar los datos estadsticos para este tipo de cncer.

Clasificacin
Cncer de colon polipsico
La poliposis del colon (poliposis adenomatosa familiar del colon) es una enfermedad autosmica
dominante poco frecuente que se caracteriza por la presencia de miles de plipos adenomatosos en
todo el intestino grueso. Es resultado de un defecto en la mucosa del colon que origina un patrn de
proliferacin anormal y deterioro de los mecanismos reparadores del DNA. Se ha relacionado la
poliposis del colon con una prdida en el brazo largo del cromosoma 5 (que comprenden al gen
APC). La prdida de este material gentico causa la ausencia de genes supresores de tumores, que
llevaran a cabo la inhibicin del crecimiento neoplsico.
La presencia de tumores benignos de los tejidos blandos, seos y de la piel vinculados a los plipos
del colon caracterizan a una subclase de poliposis del colon denominada sndrome de Gardner
(A.D.). En cambio a la aparicin de tumores malignos del sistema nervioso central que acompaan a
los plipos del colon define al sndrome de Turcot (A.D.). Cabe mencionar que este ltimo
sndrome puede ser causado por mutaciones en el gen APC pero tambin EST asociado a
mutaciones en los genes de reparacin MLH1, MSH2 y PMS2 (relacionados con el Sndrome de
Lynch tratado posteriormente), y a gliomas.

Los plipos suelen manifestarse alrededor de los 25 aos de edad y rara vez antes de la pubertad. Al
detectar los plipos, habra que someter a una colectoma total al paciente. Si no se elimina por
medio de ciruga, aparecer un cncer colorrectal en casi todos los pacientes antes de los 40 aos de
edad.

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Cncer de colon hereditario no polipsico
El cncer de colon hereditario no polipsico (CCHNP) llamado tambin sndrome de Lynch, es otra
enfermedad que se hereda de forma autosmica dominante. Puede manifestarse de forma localizada
(tipo I) o estar asociado a otros tipos de neoplasias primarias (tipo II), como: renal, SNC, ovario,
pncreas o endometrio entre otros.

La edad de aparicin de un adenocarcinoma es por debajo de los 50 aos, 10 a 15 aos antes que la
mediana de edad para la poblacin general. En las familias con CCHNP existen, a menudo,
miembros con cnceres primarios mltiples; la asociacin de cncer colorrectal con carcinomas de
ovario o de endometrio es muy significativa en las mujeres.

Tambin existen otros sndromes de herencia autosmica dominante pero estos, en cambio, estn
causados por harmatomas (tumores no neoplsicos congnitos) como, por ejemplo, el sndrome de
Peutz-Jeghers, asociado a lesiones malignas extracolnicas en el tracto GI, ovario y endometrio,
testculos y cncer de mama. Otro ejemplo es la poliposis juvenil, que puede involucrar el colon,
estmago y todo el tracto digestivo.

Variantes
Sndrome de Muir-Torre: combinacin de neoplasias sebceas de la piel y uno o ms
tumores malignos internos
Sndrome de Turcot: cncer colorrectal o adenomas colorrectales, adems de los tumores
del sistema nervioso central. (APC/MMR)
Mutaciones de reparacin homocigtica: aparicin de cncer de colon o intestino delgado
antes de la segunda dcada de la vida.

Genes de apareamientos incorrectos en el CCR hereditario

El sndrome de Lynch est causado por mutaciones en los genes reparadores de errores de
emparejamientos durante la replicacin del DNA (mismatch repair genes o MMR).

Mutaciones de lnea germinal en MLH1 y MSH2 representan aproximadamente el 90% de las
mutaciones en familias con el sndrome de Lynch; mutaciones en MSH6 aproximadamente el 7%-
10% y mutaciones en PMS2 menos del 5%. Adems, supresiones en la lnea germinal en EPCAM
(no es un gen de reparacin de genes) inactivan MSH2 en aproximadamente el 1% de los individuos
con sndrome de Lynch.


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Genes implicados

MLH1: fue identificado como un locus frecuentemente mutado en el cncer de colon hereditario no
polipsico (CCHNP). Es un homlogo humano de un gen de E. coli de la familia mutL implicado
en la reparacin del DNA, relacionado con las alteraciones caractersticas en secuencias de
microsatlites que se encuentran en el CCHNP.

Ubicacin: brazo p del cromosoma 3 - 3p21.3

MSH2: este locus est frecuentemente mutado en CCHNP. Cuando se clon, se descubri que era
un homlogo humano de E. coli de la familia mutS implicado en la reparacin de mutaciones
tambin relacionado con la IMS relacionada, a su vez, con el CCHNP.

Ubicacin: brazo p del cromosoma 2 - 2p21

MSH6: este gen es un miembro de la familia MutS de reparacin de DNA. En E. coli, la protena
MutS ayuda al reconocimiento de nucletidos no coincidentes antes de su reparacin.


PMS2: el producto de este gen est implicado en la reparacin de DNA. Se forma un heterodmero
con MLH1 y este complejo interacta con otros complejos unidos a las bases que no coinciden. Las
mutaciones en este gen estn asociadas con el cncer colorrectal hereditario y el sndrome de Turcot.

Ubicacin: brazo p del cromosoma 7 - 7p22.2

EPCAM: codifica una protena con funcin de molcula de adhesin celular calcio-independiente
homotpica (una determinada CAM puede unirse en forma homotpica, si lo hace con receptores
ubicados en el mismo tipo de clulas en el que ella se encuentra). La protena supone un antgeno
que se est utilizando como objetivo para el tratamiento de carcinomas humanos.



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Figura 10. Genes implicados en el Sndrome de Lynch

Caso excepcionales

Evidencias para una heterogeneidad de locus adicional: existen unos pocos casos en los que
mutaciones en MLH3, MSH3, EXO1, PMS1, o TGFBR2 en algunas familias con sndrome de
Lynch, sin embargo, no existen fuertes evidencias que relacionen estas mutaciones como causa de la
enfermedad.
Funcionamiento de las protenas codificadas por los genes MMR

En primer lugar, mencionar que las protenas asociadas a estos genes actan asociadas en dmeros.
La protena codificada por MSH2 heterodimeriza con MHS6 o MSH3. El complejo MSH2-MSH6
es denominado MutS-alfa y acta en el reconocimiento de los emparejamientos de base simple. El
complejo MSH2-MSH3 recibe el nombre de MutS-beta y acta en la correccin o deleccin de los
bucles de insercin producidos durante la replicacin.


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Otro heterodmero, el formado por MLH1 y PMS2 se une con MutS-alfa o MutS-beta en un
complejo que junto con otras protenas (Exol, Pol, PCNA) lleva a cabo la excisin, resntesis y unin
del DNA. Adems, se forman otros heterodmeros (MLH1-PMS1 y MLH1-MLH3) pero sus papeles
exactos en el proceso se desconocen. Si MLH1 o MSH2 resultan alterados definitivamente,
sobreviene una serie de mutaciones sin corregir que multiplica por 100 y hasta por 1000 la tasa de
mutaciones espontneas de las clulas normales y, como consecuencia, condiciona la inestabilidad
de los microsatlites (IMS).

Figura 11. papel de heterodmeros de protenas codificadas por genes MMR y protenas asociadas.

Criterios de clasificacin como CCR hereditario y deteccin precoz de
portadores
Criterios
Desde un punto de vista clasificatorio, existen tres estrategias distintas para identificar a pacientes
con Sndrome de Lynch. La primera es la utilizacin de criterios clnicos, la segunda es el empleo de
tcnicas moleculares, por ejemplo: inmunohistoqumica (IHQ) e inestabilidad microsatelital (IMS);
y la tercera es mixta, empleando la combinacin de las dos anteriores.

Para identificar las familias con sndrome de Lynch se emplearon en un principio los criterios de
Amsterdam I publicados en 1991. stos sirvieron de base para definir el sndrome de Lynch e
identificar su base gentica. Sin embargo, nicamente tenan en cuenta el riesgo de cncer
colorrectal. Por este motivo, en 1999 surgen los criterios de Amsterdam II, e incluyen el riesgo de
tumores no colnicos asociados al sndrome. Debido a la baja sensibilidad de los criterios de

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Amsterdam, y tras el reconocimiento de las bases genticas del sndrome, se disearon unos nuevos
criterios, los de Bethesda (revisados recientemente). El objetivo de estos ltimos es identificar a
pacientes con cncer colorrectal mediante el estudio molecular del tumor para identificar marcadores
de mutaciones en los genes implicados en la reparacin del DNA, o prdida de la expresin de las
protenas correspondientes al gen mutado. Estos nuevos criterios incluyen: la edad a la que se realiza
el diagnstico, los antecedentes familiares, pero tambin las caractersticas patolgicas que sugieran
inestabilidad microsatelital del tumor.


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En nuestro caso clnico, el paciente cumple todos los requisitos de los criterios de Amsterdam II,
debido a que el paciente tiene menos de 50 aos, tres familiares sufren neoplasias asociadas al
sndrome de Lynch con tumores colorrectales y de endometrio, el padre y hermana del paciente son
familiar de primer y se ven afectadas dos generaciones sucesivas. Adems, se cumplen todos los
criterios de Bethesda modificados salvo porque no hay individuos con adenoma diagnosticado por
debajo de los 40 aos y no se tienen en cuenta datos sobre la morfologa celular (clulas en anillo de
sello).

Anlisis de tejido tumoral

Las lesiones en el DNA suceden de manera continua en nuestras clulas, ya sea de forma
espontnea, como consecuencia de agentes ambientales o a lo largo de la replicacin en la divisin
celular. En el sndrome de Lynch, la principal alteracin es la existencia de mutaciones en la lnea
germinal de un conjunto de genes esenciales para mantener la estabilidad genmica. Estos genes
codifican protenas relacionadas con el reconocimiento y reparacin de errores en el apareamiento de
bases. Las mutaciones de este sistema provocan inestabilidad en los microsatlites, constituyendo un
marcador de inestabilidad genmica observada en el 90% de casos de CCHNP y en un 15% de casos
espordicos.

Los microsatlites son cortos segmentos de DNA con una determinada secuencia de nucletidos que
se repite n veces y es susceptible de adquirir errores cuando los genes reparadores de apareamientos
estn alterados. La inestabilidad genmica es un paso clave de los primeros estados de la
carcinognesis. Para estudiar la inestabilidad de los microsatlites (IMS), se extrae DNA del tumor y
tejido sano en un mismo paciente y se comparan los patrones de repeticin de los microsatlites
frente a los del tejido adyacente normal. En general, resulta impreciso establecer que existe IMS, ya
que no hay un criterio nico de qu loci deben ser analizados para diagnosticarlo y la proporcin de
marcadores inestables para clasificar la IMS. Presenta ventajas como, por ejemplo, que necesita poca
muestra de tejido pero puede no ser coste-eficiente ya que no ayuda a identificar qu gen est ms
mutado.

Segn criterios internacionales, se considera alta frecuencia de IMS cuando dos o ms marcadores
de los recomendados presentan alteraciones. La baja frecuencia de IMS se asocia cuando solamente
un marcador se encuentra alterado y se considera estable cuando ningn marcador est alterado.
Segn ciertos autores, no existen diferencias clnicas ni patolgicas en los tumores con baja
frecuencia de IMS y los estables. Por otro lado, los tumores con alta frecuencia de IMS conforman el

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15% de cnceres colorrectales y predominan anatmicamente en el colon proximal, presentan
caractersticas histopatolgicas diferenciales y estn asociados con un desarrollo menos agresivo.

La inmunohistoqumica es otra tcnica empleada para el diagnstico de CCHNP, pudiendo utilizarse
de manera complementaria al test IMS o incluso sustituyndolo. sta es una tcnica para detectar
antgenos (como protenas) en clulas de una seccin de un tejido mediante la explotacin del
principio de la unin especfica antgeno-anticuerpo. Para visualizar esta unin, generalmente se
utiliza un anticuerpo conjugado con una enzima como la peroxidasa, que cataliza una reaccin
productora de color. Alternativamente, el anticuerpo tambin puede estar unido a un fluorforo
como la fluorescena. Se distinguen generalmente dos tipos: la inmunohistoqumica directa y la
indirecta. En la directa se utiliza un anticuerpo marcado especficamente contra la sustancia que se
quiere detectar al microscopio; y en la indirecta, la seal del anticuerpo se ampla mediante
sucesivas capas de anticuerpos o marcadores.

En los tumores ocasionados por el sndrome de Lynch, se observan las prdidas de cualquiera de las
protenas codificadas por los genes MMR. Para valorar el estudio con inmunohistoqumica, se
precisa de controles internos positivos (estroma o linfocitos) para determinar que la ausencia de
expresin en un tumor no es debida a un problema tcnico, es decir, con esto se consigue disminuir
los falsos positivos en la prueba. El resultado se expresa como la presencia o ausencia de expresin
para cada una de las correspondientes protenas. La mayora de pacientes a los que se les realiza el
test y presentan una mutacin germinal muestran los siguientes resultados:

Tabla 4. resultados del test de IHQ basados en mutacin germinal.

Las ventajas de la IHQ son su bajo coste, su sencillez y adems, al detectar la protena no expresada
se identifican el gen afecto; pero tambin presenta limitaciones ya que las mutaciones no siempre se
traducen en ausencias de la protena. Utilizando esta tcnica para los cuatro genes de la tabla
anterior, la sensibilidad (capacidad de dar positivo cuando el paciente est afectado) es similar a la
del test de IMS con valores superiores al 90%.


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Es necesario destacar que la IMS y la prdida de expresin de MLH1 tambin suceden en
aproximadamente un 12 % de los cnceres colorrectales espordicos como consecuencia de
hipermetilacin del promotor para este gen. Esta hipermetilacin tiene mayores consecuencias
cuando afecta a individuos con una mutacin germinal en MLH1 causando la inactivacin
homocigtica de este gen.

Cuando identificamos mediante criterios clnicos y moleculares (IMS, IHQ, hipermetilacin),
continuamos con el anlisis gentico para confirmar el diagnstico de sndrome de Lynch en el que
se utiliza el DNA de linfocitos de sangre perifrica para el anlisis en la lnea germinal.

Figura 12. Metilacin de las bases nitrogenadas
Anlisis gentico molecular
Existen, adems, una serie de mtodos matemticos que, mediante la recopilacin de datos
estadsticos, realizan predicciones sobre el riesgo de padecer sndrome de Lynch y otros tipos de
CCR hereditario con una sensibilidad equiparable a la IHQ y la IMS.

Destacamos los siguientes:

PREMM
1, 2, 6:
No incluye datos de IHQ y MSI.
MMRpredict: Puede incluir datos de IHQ y MSI, slo puede ser usado en pacientes
afectados pero sus resultados en pacientes con edades avanzadas no estn del todo claros.
MMEpro: utiliza un modelo mendeliano para calcular la probabilidad de que un miembro
de una familia haya heredado una mutacin germinal y su riesgo de padecer un cncer.
Deteccin precoz de portadores


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Aquellas familias con alto riesgo de padecer CCHNP, identificadas con los criterios de Amsterdam,
debern someterse a una colonoscopia cada cinco aos a partir de los 40 aos de edad, segn la
Alianza para la prevencin del cncer de colon.

La colonoscopia, por tanto, es el procedimiento por excelencia y el ms preciso para la deteccin
precoz de portadores. Presenta algunas limitaciones debido a que es una tcnica invasiva que puede
dar complicaciones, que necesita personal especializado, que es cara y que entre un 15-25% de
adenomas menores de 5mm y hasta un 12% de lesiones avanzadas pasan desapercibidas con este
mtodo.
Patrn de herencia
Los genes involucrados en el cncer de colon hereditario son heredados de forma autosmica
dominante. Por tanto, hombres y mujeres tienen el mismo riesgo de heredar una mutacin ya que
sta estar sobre genes situados en los autosomas. Adems, al ser el patrn de herencia dominante,
solamente con heredar un alelo alterado (ya sea del padre o de la madre) es suficiente para estar
predispuesto a mostrar el fenotipo de la patologa.

Esto se debe a que los genes implicados son haploinsuficientes, es decir, con un solo gen mutado
procedente de un progenitor, el que proviene del otro progenitor (no mutado) no es capaz de suplir
funcionalmente la mutacin del otro.

Figura 13. Herencia

En consecuencia, el paciente portador de la mutacin familiar transmitir la enfermedad a la mitad
de su descendencia y los familiares de segundo grado tienen una probabilidad de aproximadamente
un 25% de ser portadores de la mutacin familiar.

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Figura 14. Herencia

Adems, los riesgos de desarrollar un tumor a lo largo de la vida en los pacientes con sndrome de
Lynch es de un 90 % en los hombres y 70 % en las mujeres, por lo que se puede decir que la
penetrancia es incompleta

Consejo gentico
En los casos de pacientes diagnosticados, se recomienda un estudio familiar completo con el nmero
de familiares afectados, tipo de neoplasia y edad a la que se les diagnostic, tener en cuenta las guas
de referencia con centros genticos especializados, as como otras que incluyan informacin
relacionada con el cncer colorrectal familiar y recomendaciones para su seguimiento. Por otro lado,
considerar la realizacin del test IMS o IHQ en aquellos pacientes con cncer colorrectal sea cual
sea la edad del diagnstico con un consejo adecuado.

Adems de la confirmacin diagnstica de alteraciones en los diferentes genes que se encuentran
relacionas con el CCR hereditario, se pueden llevar a cabo anlisis gentico de carcter rutinario en
el cual se examinen diferentes genes relacionados con el cncer. Entre ellos podemos encontrar los
genes de reparacin del DNA como MLH1o bien otros genes asociados a mayor probabilidad de
padecer cncer como el p53.

Otra de las indicaciones del consejo gentico tendra como objetivo el establecimiento de un
pronstico, analizando ciertas caractersticas del tumor o bien variantes genticas relacionadas. Uno
de estos ejemplos sera la deteccin del Sndrome de Lynch (inestabilidad microsatelital) que se
asocia a un pronstico ms favorable.


28
Finalmente, la caracterizacin biomolecular del tumor, permite establecer un protocolo teraputico,
por lo que estas tcnicas no slo tienen un enfoque diagnstico sino tambin teraputico.

Respecto a las indicaciones del estudio gentico, tal y como expone la Sociedad Americana de
Oncologa Clnica, se recomienda cuando se cumplan los siguientes criterios: que existan
antecedentes familiares al cncer, que los resultados genticos puedan ser fiables y que puedan
resultar tiles en el tratamiento del paciente o sus familiares.
Tratamiento
Convencionales

El tratamiento del cncer de colon se selecciona segn el estado en el que se encuentre el tumor.
Dependiendo de la etapa del cncer se pueden combinar varios tipos de tratamiento que pueden
administrarse simultneamente o consecutivamente.

Quirrgico

La ciruga es el mtodo de tratamiento ptimo para la extirpacin total del tumor o una lesin
maligna en el intestino grueso. Para realizar la ciruga, se comprueba si hay presencia de metstasis
y, a ser posible, se intentan identificar otras neoplasias y plipos mediante una colonoscopia de todo
el intestino grueso.

Los mtodos quirrgicos utilizados son:

Colectoma abierta: se extirpa parte del colon con sus ganglios linfticos adyacentes
mediante una incisin en el abdomen.

Colectoma laparoscpica: se realiza mediante pequeas incisiones en vez de una grande,
donde se insertan instrumentos, entre ellos, el laparoscopio

Polipectoma y escisin local: forma de extirpar algunos cnceres de colon en sus etapas
iniciales.

Despus de la ciruga, se lleva un seguimiento de los pacientes durante cinco aos, con
exploraciones cada 6 meses y anlisis bioqumicos anuales; se recomienda medir la concentracin
plasmtica de CEA (Antgeno CarcinoEmbrinico) cada 3 meses para indicar si presenta alguna
recidiva. Asimismo, cada tres aos se recomienda vigilar el intestino grueso por medio de

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endoscopia o radiografa puesto que hay un 5% de posibilidades de presentar otro cncer de intestino
y un riesgo mayor de un 15% de padecer plipos adenomatosos.

Radioterapia

La radioterapia, que no es el tratamiento de primera eleccin, utiliza rayos de alta energa o
partculas para destruir clulas cancerosas. La combinacin de radioterapia postoperatoria y
quimioterapia a base de 5-fluorouracilo mejora la supervivencia global, a esto se le llama
quimioradioterapia. Este tratamiento se suele utilizar en pacientes a los que se les ha adherido el
cncer a un rgano interno o al revestimiento del abdomen.

Tipos de radioterapia:
Rayos externos
Radioterapia endocavitaria
Braquiterapia
Radioembolizacin con microesferas de itrio-90
Quimioterapia

Tratamiento con medicamentos contra el cncer que se puede administrar de forma sistmica o de
regional va arterial que llega a la parte del cuerpo donde se halla el tumor.

Se puede usar en etapas distintas:

Quimioterapia adyuvante: despus de una ciruga, ayuda a que el cncer no regrese ya que
destruye las clulas cancerosas que han quedado en el momento de la ciruga o las que han
podido escapar de un tumor primario.

Quimioterapia neoadyuvante: se administra (a veces junto con radiacin) antes de la
ciruga para tratar de reducir el tamao del cncer.

Quimioterapia para los cnceres avanzados: encoger tumores y aliviar los sntomas de
los cnceres con metstasis. No cura pero ayuda a vivir ms tiempo.

Como tratamiento general se utiliza el 5-fluorouracilo. En slo 15 a 20% de los pacientes se obtiene
una respuesta parcial. La administracin simultnea de cido polnico (llamado tambin leucovorn)
mejora la eficacia del 5-FU en los pacientes con cncer colorrectal avanzado, ya que triplica su
respuesta parcial, aunque el efecto sobre la supervivencia es limitado y no se ha establecido una

30
dosis ptima. Tambin se utiliza Capecitabina que una vez que est en el cuerpo, cambia a 5-FU
cuando alcanza el lugar del tumor. Y por ltimo, tambin se puede administrar Irinotecn y
Oxaliplatino.

Experimentales

Existen, adems de los tratamientos convencionales, otros tratamientos alternativos en estudio que
podran ser menos agresivos y con una mayor eficacia. A continuacin, se exponen algunos de ellos:

El primero se basa en que los tumores colorrectales, sensibles a los factores de crecimiento
epidrmico, y que, tratados con cetuximab o panitumumab tienden a desarrollar resistencia al
tratamiento a los pocos meses del inicio. Se ha evidenciado recientemente una mutacin en los genes
KRAS, NRAS y BRAF en las clulas cancerosas, adquiriendo una resistencia frente al bloqueo
farmacolgico de los EGFR .

Un ARN-t demostr que la supresin de EGFR, junto con el silenciamiento de MEK1/2,
obstaculizaba la proliferacin de las clulas cancerosas resistentes. De hecho, el bloqueo
farmacolgico simultneo de MEK y ERK induca la inhibicin prolongada de ERK y deterioraba
severamente el crecimiento de clulas tumorales resistentes. Otras mutaciones como en los genes
KRAS y NRAS fueron encontradas en pacientes que presentaban resistencia al tratamiento contra
EGFR.

Como conclusin, se propuso la utilizacin de los inhibidores de MEK en combinacin con
cetuximab o panitumumab, que deben ser probados en pacientes con CCR hereditario que se vuelven
resistentes a las terapias dirigidas contra los EGFR.

Finalmente, otro tratamiento que se encuentra actualmente en experimentacin, es el uso de
bortezomib, un inhibidor del proteasoma aprobado para el tratamiento de neoplasias hematolgicas.
ste ha demostrado su utilidad en el CCR hereditario: detiene las clulas cancerosas en fase G2- M
del ciclo celular mediante el aumento de las ROS (especies reactivas de oxgeno).


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4. Discusin

Una vez finalizada la revisin, se puede destacar que, a pesar de que la incidencia del CCR hereditario no es
elevada, presenta una alta tasa de mortalidad debido a que los primeros estados son asintomticos; por lo que
los estudios moleculares y genticos en la actualidad son necesarios para el diagnstico y la verificacin del
estado de riesgo, adems, son considerados de utilidad para establecer esquemas teraputicos.

Aunque hoy en da los mtodos de cribado en el caso del CCR hereditario no son coste-efectivos por la baja
prevalencia de las mutaciones en los genes implicados en dicho trastorno, en un futuro, si se consiguieran
abaratar los costes de dichas pruebas, gracias al uso de tcnicas como microarrays, s lo seran. De este modo,
se podra detectar a enfermos y portadores con la antelacin suficiente para un mejor control, reduciendo as
la mortalidad.

Para concluir, es interesante sealar que adems de los tratamientos convencionales, se plantean en la
actualidad una serie de tratamientos experimentales enfocados tanto a corregir la alteracin de los genes
relacionados como a la eliminacin especfica de las clulas cancerosas, de los cuales queda mucho por
descubrir.


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5. Opiniones personales

En cuanto a esta revisin, los componentes del grupo creemos que tras la realizacin de la misma, hemos
adquirido nuevos conocimientos especficos sobre el CCR hereditario, integrando y relacionando saberes de
mltiples materias, como: epidemiologa, histologa, biologa celular, gentica, anatoma y oncologa, entre
otras.

Adems, hemos desarrollado habilidades, tales como: bsqueda en fuentes bibliogrficas, trabajo en equipo
(coordinacin en la asignacin de tareas), capacidad de sntesis de la informacin, de discriminacin de la
fiabilidad de las fuentes, etc.

Por todo ello, consideramos que la asignatura es til para consolidar conocimientos nuevos y previos,
necesarios para nuestra formacin.


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6. Bibliografa
Libros
1. Abeloff M,. Armitage J, John E. Niederhuber, , Kastan M, Gillies W. Clinical Oncology, 4 Ed,
Churchill Livingstone Elsevier Science; 2008

2. Pierce B, Gentica, 3 Ed, Edicin Panamericana, 2010

3. Harrison T.R., Principios de Medicina Interna, 17 Ed, New York: 2013, p. 764-776

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5. Netter, F.H. Atlas de Anatoma Humana. 5 Ed. Elsevier Masson 2007.

6. Texto Atlas de Histologa . 2 ed. Gartner, Hiart. Mc Graw Hill, 2007. p. 25-29

7. Rouvire, H. Anatoma Humana Descriptiva, topogrfica y funcional. 11 Ed. Elsevier Masson
2005. p.432-448

Artculos
8. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman
D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC

9. Planteamientos bsicos del cncer hereditario: principales sndromes, Coleccin Docencia
Universitaria

10. Kohlmann W, Gruber SB. Lynch Syndrome. 2004

11. Peters U et al, Colon Cancer Family Registry and the Genetics and Epidemiology of Colorectal
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Genome-Wide Meta-analysis. Gastroenterology. 2013 Apr

12. Ferrer M, Reina A, Maturana V, Belda R, Rubio F, Blesa I, Rico M, Sndrome de Lynch: gentica y
ciruga, Servicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo, Hospital Torrecrdenas, Almera,
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13. S. Misale, S. Arena, S. Lamba, G. Siravegna, A. Lallo, S. Hobor, M. Russo, M. Buscarino, L. Lazzari,
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hereditario-no-poliposico-sdr-de-lynch

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http://www.afalynch.org/index.php/es/sindrome-de-lynch-8/la-sindrome-de-lynch

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Mar 17]; [about 1 screens]. Disponible en:
http://www.geneticaycancer.es/Area_Molecular/Mecanismos_geneticos_en_cancer_hereditario/Gen
es_de_inestabilidad.html

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