35 Asma Epidemiologia Etiopatogenia

EPIDEMIOLOGA DEL ASMA
Desde una perspectiva conservadora, se estima que el asma

afecta a 300 millones de personas en el mundo y, teniendo en
cuenta la previsin de crecimiento y el mayor grado de urbaniza-
cin, se espera que, en 2025, otros 100 millones de personas sufran
esta enfermedad
(1)
. Esta frecuencia muestra gran variabilidad geo-
grfica y temporal, tendiendo, despus de dcadas de fuerte incre-
mento, a estabilizarse. Sin embargo, las causas que determinan
esta variabilidad permanecen sin esclarecerse. En los comienzos del
siglo XXI, la carga sanitaria que genera es de suficiente magnitud
como para que muchos gobiernos reconozcan la prioridad de ela-
borar estrategias para su prevencin y control. De hecho, se han
dado pasos importantes en la mejora de su manejo clnico, que
estn teniendo efectos en la disminucin de los indicadores rela-
cionados con la demanda sanitaria y con la mortalidad.
Definicin de asma bronquial
Desde el punto de vista clnico, y a falta de una definicin
ms precisa que satisfaga las necesidades de las diferentes dis-
ciplinas cientficas, hay consenso al considerar, de forma opera-
tiva, al asma como una enfermedad que cursa con inflamacin
crnica de las vas respiratorias e hiperreactividad bronquial (HRB),
que provoca episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opre-
sin torcica y tos, asocindose con un menor o mayor grado
de obstruccin al flujo areo, la mayora de las veces reversible
de forma espontnea o con tratamiento
(2)
.
Sin embargo, a la hora de aplicar esta definicin a la investi-
gacin epidemiolgica, las dificultades son manifiestas. La mayo-
ra de los estudios epidemiolgicos utilizan cuestionarios de sn-
tomas, pruebas de medicin de la HRB o la combinacin de ambos,
a fin de diferenciar a la poblacin asmtica de la no asmtica
(3)
.
Utilizacin de cuestionarios
La utilizacin de cuestionarios basados en la informacin
autodeclarada por la persona entrevistada, o, en el caso de los
nios pequeos, por un familiar, sobre la ocurrencia de los sn-
tomas relacionados con el asma o el haber sido diagnosticado
de esta enfermedad, son los mtodos ms frecuentemente emple-
ados para definir el asma. Una de las principales limitaciones que
tienen estos cuestionarios es el de la comparabilidad entre pa-
ses con diferentes culturas, ya que la interpretacin de los sn-
tomas relacionados con el asma vara con las traducciones y
las adaptaciones al idioma de los trminos originales emplea-
dos. Para evitarlo, se han empleado cuestionarios estandariza-
dos previamente validados, como el del Estudio de Salud Respi-
ratoria de la Comunidad Europea (ECRHS) en la poblacin
adulta
(5,6)
o el del Estudio Internacional de Asma y Alergia en la
infancia (ISAAC) en la poblacin infantil
(7)
. Con el fin de unificar
la interpretacin de los trminos escritos, este ltimo emplea
tambin un vdeo-cuestionario
(8)
.
Adems de estar basados en criterios subjetivos, los cuestio-
narios estn sujetos a otros sesgos importantes, como el de
recuerdo. Por el contrario, entre sus ventajas destacan el menor
coste, la mayor optimizacin de la seleccin muestral y la obten-
cin de mejores tasas de respuesta que los estudios con medi-
ciones objetivas.
La validez de esta forma de medicin depende de la defini-
cin empleada. La utilizacin de los sntomas como criterio suele
incrementar la sensibilidad (probabilidad de que una persona
con la enfermedad sea clasificada correctamente como asm-
tica) a la vez que disminuye la especificidad (probabilidad de que
un individuo no asmtico sea correctamente clasificado como
no enfermo). Por el contrario, la utilizacin, como criterio, del
diagnstico previo de asma, ser altamente especfica (es poco
probable que una persona que no ha sido diagnosticada de asma
conteste que tiene asma), pero disminuir la sensibilidad. Para
superar esta dificultad se ha propuesto una combinacin de sn-
tomas junto al diagnstico de asma.
Por otro lado, es habitual que, para evitar la confusin con
otras enfermedades respiratorias obstructivas, como la enferme-
dad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), se limite la edad de
estudio a las poblaciones jvenes, donde esta enfermedad es infre-
cuente, como en el ECRHS, o se evite el estudio en los nios de
corta edad, donde el diagnstico puede confundirse con otros
procesos que cursen con espasmos bronquiales o HRB transitoria.
Medicin de la hiperreactividad bronquial
Con el fin de ganar objetividad, las pruebas de provoca-
cin bronquial, bien con estmulos directos (las ms empleadas),
P. Barranco Sanz, I. Galn Labaca, A.B. Cid Snchez, A. Valls Snchez
Epidemiologa y etiopatogenia del asma
captulo 35
como la metacolina o la histamina, o indirectos, como el ejer-
cicio fsico o los cambios osmticos con aerosoles salinos hiper-
tnicos, se han utilizado con bastante frecuencia en los estudios
epidemiolgicos
(9)
. La principal ventaja es que permiten compa-
rar la frecuencia de la enfermedad entre diferentes poblaciones.
Sin embargo, diversos estudios han puesto de manifiesto limi-
taciones en la sensibilidad y especificidad de la prueba, de modo
que, al enfrentar sus resultados al diagnstico clnico de asma,
la sensibilidad oscila alrededor de un 50% y la especificidad,
sobre un 85%
(10,11)
. Esta baja sensibilidad contrasta con los valo-
res observados en la clnica, y puede explicarse por el hecho de
que, en los estudios poblacionales, la mayora de los sujetos
asmticos tienen una enfermedad leve
(3)
.
La decisin sobre los instrumentos que se van a emplear
depender del tipo de estudio que se vaya a realizar. Si inte-
resa estimar la prevalencia, probablemente la mejor opcin sea
utilizar un cuestionario de sntomas y asma diagnosticado. Si
el tipo de estudio se relaciona con modelos causales, deber pri-
mar la especificidad
(12)
y, por tanto, las pruebas de provocacin
pueden ser la mejor eleccin. Sin embargo, debido a la pobre
concordancia entre la clnica de asma y la HRB
(3)
, se recomienda
analizar ambos ndices por separado. Por otro lado, adems de
definir al asma como variable dicotmica (enfermo o no enfermo),
tambin puede utilizarse una graduacin de sntomas convir-
tindola en continua. Esta alternativa puede ser muy til cuando
el tamao muestral es limitado
(4)
.
Frecuencia, distribucin y carga de enfermedad
Incidencia
La estimacin de la incidencia (casos nuevos de enfermedad
en una poblacin durante un periodo de tiempo definido) pro-
viene de los estudios de tipo cohorte, en los que se sigue durante
un periodo de tiempo a una muestra, muchas veces de base
poblacional. El promedio de incidencia anual, definida como
asma diagnosticada por un mdico, oscila entre 0,6 y 29,5 por
cada 1.000 personas
(13)
. Este rango tan amplio es atribuido a los
diferentes grupos de edad estudiados y a la propia variabilidad
geogrfica. En Espaa, los resultados del ECRHS muestran, en
la poblacin de 20 a 44 aos, un promedio de 5,5 casos nuevos
por 1.000 anuales
(14)
.
Prevalencia
Los estudios de prevalencia (proporcin de personas enfer-
mas en un momento o periodo de tiempo determinado) son,
con mucho, los ms utilizados para estimar la frecuencia de esta
enfermedad. La prevalencia puede referirse a las personas que
han tenido asma alguna vez en la vida, lo que define el trmino
asma acumulada, o en un periodo reciente, generalmente
en los ltimos 12 meses, lo que se denomina asma actual o
activa.
Como comentbamos anteriormente, dos estudios multi-
cntricos, el ISAAC en poblacin infantil y el ECRHS en adultos,
estiman la prevalencia de asma utilizando criterios estandariza-
dos y permiten comparar las variaciones de la frecuencia de enfer-
medad entre regiones y pases.
La fase I del ISAAC estuvo constituida por 257.800 nios de
6-7 aos de edad, procedentes de 91 centros de 38 pases, y por
463.801 nios de 13-14 aos de edad, de 155 centros de 56
pases
(15)
. Globalmente, el 10,2% de los nios de 6-7 aos haban
tenido, alguna vez en la vida, al menos una crisis de asma y el
11,8% tuvieron sibilancias en el ltimo ao; en los nios de 13-
14 aos, la prevalencia fue del 11,3 y del 13,8%, respectiva-
mente. La variacin entre pases y dentro de los mismos fue extra-
ordinariamente alta, con un rango entre el 4,1 y 32,1% en la
prevalencia de sibilancias en el grupo ms joven, y entre el 2,1
y 32,2% en el grupo de los nios mayores. En la Figura 1 se des-
cribe la variacin de la prevalencia acumulada de asma, donde
los pases anglosajones, y principalmente Australia y Nueva
Zelanda, ostentan las tasas ms elevadas, junto con algunos pa-
ses de Centroamrica y Sudamrica.
En el ECRHS participaron 137.619 adultos de 18 a 44 aos
procedentes de 48 centros de 22 pases
(16)
. Como promedio
(mediana), el 4,5% (rango: 1,3-9,7%) tenan asma activa y el
20,7% (rango: 4,1-32%) haban presentado sibilancias en el
ltimo ao. Tambin en este estudio los pases anglosajones, con
Australia y Nueva Zelanda a la cabeza, presentaron las frecuen-
cias ms elevadas (Figura 2). Ambos estudios, el ISAAC y el
ECRHS, mostraron una fuerte correlacin en las estimaciones de
prevalencia
(17)
.
Los datos del ISAAC
(15)
y del ECRHS
(18)
en Espaa reflejan
tambin una gran variabilidad entre los distintos centros (Figu-
ras 3 y 4), situndose en ambos estudios en posiciones interme-
dias respecto a otros pases participantes. La prevalencia obser-
vada en otros estudios, como el realizado en la Comunidad de
Madrid, oscila tambin en este rango de valores
(19)
.
Utilizacin de servicios sanitarios
Demanda en atencin primaria
El primer nivel de asistencia capta un gran espectro del asma,
recibiendo, adems de la demanda por asma moderada y grave,
los cuadros ms leves. Al igual que en las estimaciones pobla-
cionales, la exactitud diagnstica es ampliamente mejorable,
especialmente en el parmetro de sensibilidad
(20,21)
.
En la poblacin general, la incidencia anual de episodios de
asma en los servicios de atencin primaria de Inglaterra y Gales,
que disponen de un sistema de atencin relativamente similar al
nuestro, es de alrededor del 2%
(22)
. En Espaa, algunas redes de
mdicos centinela, constituidas por pediatras y generalistas,
vigilan de forma especfica esta enfermedad. En la Comunidad
de Madrid, las estimaciones ms recientes describen una inci-
dencia anual de 3,5 episodios por cada 100 habitantes de 0 a
14 aos y de 0,6% en los mayores de 14 aos
(23)
, es decir, datos
muy parecidos a los observados en Inglaterra y Gales
(22)
.
Demanda de urgencias hospitalarias
La demanda en urgencias hospitalarias refleja una mayor
gravedad de esta enfermedad, aunque vara en funcin de las
caractersticas de los dispositivos asistenciales. En Espaa, alre-
dedor del 1% del total de urgencias atendidas en el hospital en
la poblacin mayor de 14 aos es debida a esta enfermedad
(24,25)
,
610 Epidemiologa y etiopatogenia del asma
611 Enfermedades alrgicas de las vas respiratorias inferiores
FIGURA 1. Prevalencia de asma acumulada (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma
and Allergies in Childhood). Entre parntesis el nmero de centros participantes en cada pas. Adaptado de Eur Respir J 1998;
12: 315-35
(15)
.
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25%
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15%
10%
5%
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13-14 aos 6-7 aos
FIGURA 2. Prevalencia de asma activa (ataques de asma en el ltimo ao o tomar medicacin). Estudio ECRHS (European
Community Respiratory Health Study). Entre parntesis el nmero de centros participantes en cada pas. Adaptado de Eur
Respir J 1996; 9: 687-95
(16)
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2%
cifra que se incrementa si consideramos tambin a la poblacin
infantil. La carga de enfermedad en este nivel asistencial se apro-
ximara a 200 episodios por cada 100.000 habitantes y ao
(26)
.
Ingresos hospitalarios
El asma es una de las principales causas de hospitalizacin
en la infancia, de modo que 1 de cada 4 personas atendidas en
urgencias hospitalarias requieren ser ingresadas para el control
de su enfermedad. A finales de los aos 1990, la frecuencia de
hospitalizaciones en Estados Unidos fue de 180 episodios por
cada 100.000 habitantes y ao
(27)
, valores intermedios a los obser-
vados en Escocia, donde se alcanzaban los 236 por 100.000
(28)
,
y en Canad, con unas tasas de 10 por 100.000 habitantes y
ao
(29)
.
Aunque se dispone de pocos datos de los ingresos hospita-
larios en Espaa, las cifras corresponden a incidencias del orden
de 50 ingresos (primarios y repetidos) por cada 100.000 habi-
tantes y ao
(26)
.
Mortalidad
Una de cada 250 muertes es debida al asma, lo que supone
una frecuencia muy baja comparada con la originada por otras
enfermedades crnicas. Sin embargo, la mayora de estos falle-
cimientos son evitables y suponen un fracaso en el manejo de
la enfermedad. De hecho, el asma est incluida en la lista de
enfermedades de mortalidad evitable
(30)
.
Existe una importante variabilidad entre los pases, ms atri-
buible a problemas de codificacin de la causa de la muerte y
a desequilibrios en la cobertura sanitaria, que a diferencias en
la frecuencia o gravedad del asma. Como se puede observar en
la Figura 5, los pases de Europa del Este, Asia, Sudfrica y Cen-
troamrica, cuya frecuencia de enfermedad (a excepcin de estos
ltimos) no est considerada entre las ms altas, describen las
mayores tasas de mortalidad. Por el contrario, los pases anglo-
sajones, que presentan las mayores tasas de frecuencia de enfer-
medad, tienen una mortalidad contenida. En Espaa, durante
el ao 2002 se produjeron 894 fallecimientos, lo que supone
que 1 de cada 412 muertes est originada por esta enfermedad,
con una tasa de 2,1 por 100.000 habitantes, una de las ms
bajas de la regin europea
(31)
.
Distribucin del asma
Edad y sexo
El inicio del asma se produce en las pocas tempranas de
la vida
(32)
donde alcanza su mxima frecuencia, especialmente
en lo que atae a los indicadores de demanda sanitaria
(27)
. Segn
datos de prevalencia, en Espaa en poblacin de 2 a 44 aos,
casi 1 de cada 2 asmticos reconocen que la primera crisis se ini-
ci antes de los 5 aos
(18)
.
La distribucin por sexo vara con la edad. As, en la infan-
cia, el asma es ms frecuente en los hombres que en las muje-
res, invirtindose esta relacin en la adolescencia
(33-35)
. Esta dis-
FIGURA 3. Prevalencia de asma acumulada (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma
and Allergies in Childhood) Espaa. Adaptado de Eur Respir J 1998; 12: 315-35
(15)
.
6-7 aos
0
10,1
6,2
6,2
6,2
4,3
4,3
2 4 6 8 10 12
%
Bilbao
Mediana ISAAC Espaa
Valencia
Cartagena
Pamplona
Castelln
0 5 10 15 20
%
Bilbao
Mediana ISAAC Espaa
Valencia
Cartagena
Pamplona
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Barcelona
Cdiz
Valladolid
16,3
11
12,1
10,5
8,7
7,8
11,1
11,2
6,3
13-14 aos
FIGURA 4. Prevalencia de crisis de asma en los ltimos 12 meses. Estudio ECRHS (European Community Respiratory Health
Study) Espaa. Adaptado de Med Cln (Barc) 1995; 104: 487-92
(18)
.
Hombres de 20-44 aos
0
2,4
2,3
2,3
2,3
1,5
1,4
1 2 3 4
%
Huelva
Mediana ECRHS Espaa
Albacete
Oviedo
Barcelona
Galdakao
Mujeres de 20-44 aos
0
3,4
2,7
2,7
2,7
2
1,6
1 2 3 4
%
Huelva
Mediana ECRHS Espaa
Albacete
Barcelona
Oviedo
Galdakao
tribucin se observa en todos los indicadores de morbilidad, pero
es ms evidente en la prevalencia poblacional y en la demanda
sanitaria en los dispositivos asistenciales del primer nivel. Pre-
cisamente en la Figura 6 se puede observar la diferente distri-
bucin por edad y sexo objetivada por la red de mdicos
centinela en atencin primaria
(23)
. Aunque no se conocen exac-
tamente los mecanismos implicados, parece que el mayor grado
de estrechamiento, la hipertonicidad muscular de las vas res-
piratorias
(36)
, as como la mayor frecuencia de atopia en los varo-
nes durante la infancia, podran explicar estas diferencias. En
la edad adulta, diversos subtipos de asma, como la enfermedad
respiratoria exacerbada por la Aspirina
(37)
, pueden explicar par-
cialmente la mayor distribucin en la poblacin femenina. Tam-
bin se han implicado cambios hormonales para explicar esta
reversibilidad
(38)
. Por otro lado, parece que los hombres y las
mujeres responden de forma diferente a su enfermedad, obser-
vndose diferencias en la utilizacin de los recursos asistencia-
les, en la observancia del tratamiento y en la estimacin de la
calidad de vida
(39,40)
.
Nivel socioeconmico
El estudio de la relacin entre el asma y el nivel socioecon-
mico es difcil, ya que no se puede distinguir, a partir de las defi-
niciones utilizadas, entre la enfermedad real y la diagnosti-
cada, que pueden interpretarse de forma desigual entre subgrupos
de poblacin con diferente nivel educativo y/o clase social
(41)
.
En la actualidad se aprecia una falta de consistencia en la aso-
ciacin entre el asma y la baja posicin socioeconmica
(42,43)
.
Puede atribuirse a que numerosos factores de riesgo, tales como
el tabaquismo, el bajo peso al nacer, la contaminacin atmosf-
rica, la exposicin a determinados alrgenos y la obesidad, son
ms frecuentes en los estratos de poblacin de clase social baja.
Por el contrario, la atopia, la fiebre del heno y el eccema, son ms
frecuentes en las poblaciones de mayor nivel socioeconmico.
Tendencias recientes
Despus de dcadas en las que el incremento de la frecuen-
cia del asma pareca imparable, diversos estudios muestran impor-
tantes cambios en la tendencia de esta enfermedad
(44-46)
:
Mortalidad
Durante las dcadas de los 1960 y 1970, diversos pases
anglosajones experimentaron un importante incremento de la
mortalidad por asma
(47-49)
. En esa poca, la mortalidad se mani-
FIGURA 5. Distribucin geogrfica de la mortalidad (ICD-9:
490-493) por asma. Tasa de mortalidad por 100.000 asm-
ticos de 5-34 aos. Fuente: Global Burden of Asthma (GINA)
(1)
.
FIGURA 6. Distribucin de la demanda sanitaria por asma en atencin primaria por edad y sexo. Fuente: Red de Mdicos
Centinela de la Comunidad de Madrid, 2003
(23)
. Consejera de Sanidad y Consumo.
70
60
50
40
30
20
10
0
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4
8
5

y

+
Grupos de edad
Hombres Mujeres
fest tambin en forma de picos epidmicos en el Reino Unido,
Irlanda, Australia, Noruega y Nueva Zelanda
(50-52)
, que fueron
atribuidos a diferencias en el manejo teraputico de la enferme-
dad
(53,54)
.
Las tendencias ms recientes describen un descenso de la
mortalidad en la poblacin general en pases de gran diversidad
geogrfica
(55,61)
, incluido Espaa
(61)
.
Morbilidad
En la Tabla I se sintetiza la numerosa informacin publicada
desde el ao 2000, sobre diversos indicadores de morbili-
dad
(22,28,29,62-102)
. La demanda sanitaria por asma, especialmente
en poblacin infantil, despus de dcadas de incremento, parece
estar estabilizndose o descendiendo en diversos pases de dife-
rentes continentes. Mientras la morbilidad en atencin prima-
ria muestra descensos muy recientes, a partir de la segunda
mitad de los aos 1990
(22,62,63,66,67)
, los cambios en el patrn de
la morbilidad hospitalaria son anteriores, con descensos de la
frecuencia de hospitalizacin por asma desde finales de los
aos 1980 y principios de los 1990. A pesar de ello, existen
variaciones en algunos estratos poblacionales, especialmente
en los nios de corta edad, en que se estn detectando incre-
mentos
(70,72,74-77)
.
A diferencia de los cambios bastante consistentes de la
demanda sanitaria, los estudios de prevalencia poblacional no
muestran todava patrones tan claros. A pesar de ello, diversos
estudios comienzan a describir una tendencia hacia la estabili-
zacin
(83,88,90,96,99)
, o incluso un descenso de la prevalen-
cia
(92,95,97,101)
, situacin que no se observaba en la dcada pasada.
En Espaa, aun con las limitaciones de los escasos datos dis-
ponibles, la demanda en los servicios de atencin primaria
(23)
y
en los de urgencias hospitalarias
(70)
tambin tiende a estabili-
zarse. Sin embargo, la informacin de ingresos hospitalarios es
inconsistente
(26,70)
. Respecto a la prevalencia poblacional (Tabla
II), la comparacin de la segunda encuesta del estudio ISAAC en
Espaa muestra un incremento de la prevalencia en las pobla-
ciones de 6-7 y 13-14 aos, mientras que los sntomas relacio-
nados con el asma slo aumentan en los participantes ms jve-
nes
(87)
. En la Comunidad de Madrid tambin se ha observado un
incremento de la prevalencia acumulada y asma activa en la
poblacin de 18 a 44 aos
(26)
.
Se ha debatido mucho sobre el significado de estos cambios,
especialmente si el fuerte aumento de la frecuencia durante las
ltimas dcadas correspondi a un incremento real de la inci-
dencia de la enfermedad, a un mejor diagnstico, o incluso a un
incremento de la gravedad. En la reconstruccin de las ten-
dencias de la incidencia en las cohortes nacidas entre 1946-1971
del estudio ECRHS, el riesgo se increment en las sucesivas cohor-
tes en la mayora de los pases, tanto en hombres como en muje-
res, y tanto en el asma de inicio en la infancia como en el asma
de inicio en la edad adulta. Este incremento generacional, expli-
cado por un efecto periodo y/o cohorte, parece estar relacio-
nado con un verdadero incremento de la enfermedad aunque
no se puede descartar un efecto debido al incremento genera-
cional del diagnstico del asma
(32)
.
La mejora de los indicadores de la mortalidad y de la
demanda sanitaria, as como de los sntomas relacionados con
el asma en las encuestas de prevalencia, en comparacin con los
cambios menos positivos de la prevalencia diagnosticada, sugie-
ren un mayor control de la enfermedad
(82,85)
. De hecho, los estu-
dios ecolgicos, que relacionan los datos de demanda sanita-
ria con las ventas de medicamentos, han descrito una asociacin
del incremento de su utilizacin, especialmente de los corticoi-
des inhalados, con el descenso de los ingresos hospitalarios
(74,76,79)
.
Calidad de vida
Al igual que en otras enfermedades crnicas, las medidas de
calidad de vida relacionadas con la salud son tiles para valo-
rar de forma ms integral la enfermedad y su repercusin en las
actividades cotidianas. Es una medida multidimensional que
recoge como dominios ms importantes el estado funcional, el
fsico, el psicolgico o emocional y el social
(103)
. Los cuestiona-
rios de calidad de vida se correlacionan con la gravedad del
asma
(104)
, resultando incluso ms sensibles que medidas objeti-
vas como la HRB
(105)
, especialmente en personas con asma leve.
Existen numerosos instrumentos de medicin validados, espe-
cficos o no de esta enfermedad
(103)
, algunos de ellos en nues-
tro contexto social, como el Cuestionario de Calidad de Vida en
el Asma de Juniper (AQLQ), el Cuestionario Respiratorio del St.
George (SGRQ)
(106)
, el Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma
Peditrica (PAQLQ)
(107)
, o el de Salud y Enfermedad Infantil: edi-
cin de Perfil Adolescente (CHIP-AE)
(108)
.
Una reciente revisin no ha encontrado evidencia de que las
limitaciones en las actividades cotidianas en la infancia y en la
adolescencia debidas al asma tengan consecuencias sociales o
econmicas importantes a largo plazo
(109)
.
Coste econmico
Los costes directos de una enfermedad son definidos como
los recursos consumidos, incluidos los asociados a frmacos, con-
sultas mdicas y gasto hospitalario. Los costes indirectos son
aquellos recursos perdidos, incluyendo el absentismo laboral (del
enfermo y/o de sus familiares), y los debidos a muerte prema-
tura o incapacidad. Mientras que los costes directos pueden ser
medidos con exactitud, no ocurre lo mismo con los indirectos,
dado que su evaluacin depende de diversas condiciones socia-
les incluyendo la situacin del mercado laboral y de la protec-
cin social
(110)
.
Los estudios de evaluacin econmica del asma se han
basado en dos estrategias: aquellos que usan bases de datos
poblacionales administrativas estimando costes para regiones
o pases, y aquellos que utilizan muestras clnicas de pacientes.
Los estudios de base poblacional tienen la ventaja del mayor
grado de generalizacin, mientras que los basados en muestras
de pacientes tienen mayor grado de exactitud en el diagns-
tico y permiten analizar costes segn el grado de intensidad de
la enfermedad, que en el caso del asma es un aspecto muy
importante
(111)
.
Hay una gran variabilidad entre los pases, que deriva de las
diferencias en la metodologa de evaluacin de los costes, en
Primer autor Aos de
(referencia) Pas estudio Edad Indicador estudiado Definicin Tendencia
Demanda en atencin primaria
Bollag (62) Suiza 1989-2002 Todas Incidencia de episodios en Diagnstico mdico Incremento hasta 1994, estabilizacin
atencin primaria hasta el 2000, y posterior descenso
Fleming (22) Reino Unido 1989-1998 Todas Incidencia de episodios en Diagnstico mdico Incremento hasta 1993-94 y
(Inglaterra y Gales) atencin primaria posterior descenso
Senthilselvan (63) Canad 1991-1998 Todas Prevalencia en atencin primaria Diagnstico mdico Disminucin
Soriano (64) Reino Unido 1990-1998 Todas Prevalencia en atencin primaria Diagnstico mdico Incremento
Stafford (65) Estados Unidos 1978-2002 Todas Incidencia de episodios en la ICD-9: 493 Incremento desde 1978 a 1990 y
atencin sanitaria (extrahospi- posterior estabilizacin
talaria principalmente)
Sunderland (66) Reino Unido 1980-2002 0-14 Incidencia de episodios en Diagnstico mdico Incremento hasta 1993 y posterior
(Inglaterra y Gales) atencin primaria descenso
Vargas (67) Mjico 1991-2001 0-64 Incidencia de episodios en Diagnstico mdico Incremento hasta 1997 y posterior
atencin primaria, urgencias descenso
e ingresos hospitalarios
Ingresos hospitalarios
Akinbami (68) Estados Unidos 1980-1999 0-17 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento hasta 1996 y posterior
estabilizacin
Ansari (69) Australia (Victoria) 1993-2000 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Descenso
Benito (70) Espaa (Bilbao) 1993-1997 0-14 Demanda de urgencias Diagnstico mdico Estabilizacin de las urgencias,
Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 aunque aumentan en < 5 aos.
Descenso de los ingresos
Bjr (71) Suecia 1987-2000 0-8 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Incremento hasta 1993, estabilizacin
ICD-10: J45-46 hasta 1996 y posterior descenso
Crighton (29) Canad (Ontario) 1988-2000 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9-MC: 493 Descenso
Engelsvold (72) Noruega (Rogaland) 1984-2000 1-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento hasta 1990 y posterior
estabilizacin. Incremento en nios
de 1-2 aos; descenso en 3-4 y
estabilizacin en mayores
Getahun (73) Estados Unidos 1995-2002 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9-MC: 493; Descenso
ICD-10: J45-J45.9
Jonnasson (74) Noruega (Oslo) 1980-1995 0-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento en 0-4 aos
Kao (75) Taiwan 1990-1998 2-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento, especialmente en 2-4 aos
Korhonen (76) Finlandia (Kuopio) 1988-1997 0-16 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Incremento de primeras admisiones,
ICD-10: J45-J46 especialmente en menores de 2 aos
y descenso de readmisiones
Malmstrom (77) Finlandia 1976-1995 0-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento, especialmente en 0-4
aos. En 10-14 aos desciende
Morrison (28) Reino Unido 1981-1997 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso en 0-14 aos e incremento
(Escocia) ICD-10: J45-J46 en > 14 aos
Ng (78) Singapur 1991-1998 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso
ICD-10: J45-J46
Wennergren (79) Suecia 1985-2000 5-18 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso
ICD-10: J45-J46
*Artculos publicados desde el ao 2000.
ICD: Clasificacin Internacional de Enfermedades, -9: 9 revisin, -10: 10 revisin.
TABLA I. Tendencias recientes* de diversos indicadores de demanda sanitaria por asma
Primer autor Aos Nmero de
(referencia) Pas de estudio participantes Edad Indicador estudiado Definicin Tendencia
Anderson (80) Reino Unido 1995-2002 15.083/15.755 12-14 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de asma
(Inglaterra, sntomas relacionados sntomas relacionados acumulada
Escocia, Gales, con el asma con el asma en los Descenso de sntomas
Guernsey, Man ltimos 12 meses
y Jersey) autodeclarados
Anthracopoulos Grecia (Patras) 1978/1991/1998 3.735/2.952/3.397 8-10 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias en Incremento
(80) sntomas relacionados los dos ltimos aos y
con el asma actuales
Barraclough (82) Reino Unido 1992-93/1998-99 3.047/2.803 20-44 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de asma y
(Newcastle- sntomas relacionados sntomas autodeclarados sntomas asmticos
upon-Tyne) con el asma e HRB en los ltimos 12 meses Descenso de la HRB
Provocacin bronquial con
metacolina
Braun-Fahrlander Suiza 1992-93/1995- 1.324/1.668/1.250 13-14 Prevalencia de asma y Asma y sntomas auto- Estabilizacin
(83) 97/1999-2000 sntomas relacionados declarados en los ltimos
con el asma 12 meses
Brogger (84) Noruega (Oslo) 1972/1998-99 17.694/15.664 15-70 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento
sntomas relacionados acumuladas autodeclarados
con el asma
Chinn (85) Multicntrico 1991-93/1998/-03 11.168 20-44 Prevalencia de asma y Asma activa y sntomas en Incremento de
ECRHS sntomas relacionados los ltimos 12 meses prevalencia de asma
con el asma pero no de sntomas
Downs (86) Australia 1982/1992/1997 769/850/1.016 8-11 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento
(Wagga) sntomas relacionados sibilancias actuales
con el asma
Garca-Marcos Espaa 1994-95/2002-03 42.417/42.813 6-7 y Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de
(87) 13-14 sntomas relacionados sibilancias actuales prevalencia de asma
con el asma Aumento de sntomas
en 6-7 aos y estabili-
zacin en 13-14 aos
Kalyoncu (88) Turqua 1994/1999 4.299/4.512 18-19 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias actuales Estabilizacin de
(Ankara) sntomas relacionados autodeclarados prevalencia de asma
con el asma Incremento sntomas
Latvala (89) Finlandia 1960-2003 ND 18-19 Prevalencia de asma Diagnstico mdico en reco- Incremento
nocimiento del servicio militar
Lee (90) China 1995/2001 3.618/4.448 6-7 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Estabilizacin
(Hong Kong) sibilancias sibilancias acumuladas y
actuales autodeclarados
Linneberg (91) Dinamarca 1989/1998 3.624/4.185 15-41 Prevalencia de asma Falta de aire en presencia Incremento
(Copenhague) alrgico de polen, pelo de animales
y polvo de casa
autodeclarados
Mommers (92) Alemania 1989/1993/ 1.794/1.526/ 8-9 Prevalencia de sntomas Sibilancias y falta de aire Descenso de sibilancias
1997/2001 1.670/1.154 relacionados con con sibilancias desde 1989
el asma Aumento de falta de aire
con sibilancias desde
1989 a 1997 y posterior
descenso hasta 2001
Ng Man Kwong Reino Unido 1991/1999 4.580/5.321 8-9 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento
(93) (Sheffield) sntomas relacionados acumuladas y actual
con el asma autodeclarados
TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma
especial los indirectos, y de las diferencias en el tratamiento y
en el sistema sanitario
(110,112)
. En Espaa, dos estudios basados
en muestras de pacientes han puesto de manifiesto los costes
de esta enfermedad controlando el grado de gravedad. El pri-
mero de ellos, realizado en Barcelona en 1995
(113)
, objetiv
un coste por paciente y ao de 2.879 dolares, de los cuales el
30,8% correspondieron a costes directos y el 69,2%, a indirec-
tos. El otro estudio, realizado en 8 centros hospitalarios durante
el ao 2000
(114)
, estim en 1.556 el coste de una crisis asm-
tica de base hospitalaria, del cual 93,5% correspondieron a
costes directos y el 6,2%, a indirectos. En ambos estudios el
12-13% del total del gasto correspondan al tratamiento far-
macolgico. Es importante destacar que los pacientes con asma
grave, aun teniendo en cuenta que son una pequea propor-
cin del total de los asmticos, generan una gran parte del
gasto sanitario.
ORGENES DEL ASMA: FACTORES DE RIESGO
DE LA ENFERMEDAD
Genticos
En la actualidad sigue sin conocerse el origen del asma. Se
ha observado que tiende a agruparse en familias y que la con-
cordancia de asma en los gemelos monocigotos es mayor que
la encontrada en los gemelos no idnticos. Los diferentes tra-
bajos desarrollados en la gentica del asma sustentan que se
trata de una enfermedad que, adems de ser multifactorial, es
polignica, ya que no se ha encontrado un gen suficiente para
causar la enfermedad, sino numerosos genes ligados o aso-
ciados a ella. Por otra parte, hay una fuerte evidencia de que
los genes encontrados confieren susceptibilidad en lugar de la
propia enfermedad, como ocurre en la enfermedad mende-
liana
(115)
.
Primer autor Aos Nmero de
(referencia) Pas de estudio participantes Edad Indicador estudiado Definicin Tendencia
Rizwan (94) Reino Unido 1991//1993/1998 1.171/2.368/1.964 5-11 Prevalencia de asma y Asma acumulada y tos, Incremento prevalencia
(Liverpool) sntomas relacionados sibilancias, falta de aire asma
con el asma en los ltimos 12 meses, Estabilizacin sntomas
autodeclarados
Robertson (95) Australia 1993/2002 2.843/2.968 6-7 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Descenso
(Melburne) sntomas relacionados acumuladas y actual
con el asma autodeclarados
Ronchetti (96) Italia (Roma) 1974/1992/1998 2.259/1.229/1.139 6-14 Prevalencia de asma Asma acumulada Incremento desde 1974
a 1992 y posterior
estabilizacin
Toelle (97) Australia 1982/1992/2002 816/1.052/1.222 8-11 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento de 1982 a
(Belmont) sntomas relacionados acumuladas y actual 1992 y posterior
con el asma autodeclarados descenso
Upton (98) Reino Unido 1972-76/1996 1.708/1.124 45-54 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de
(Renfrew sntomas relacionados sibilancias y falta de aire prevalencia de asma
y Pasley) con el asma actuales Descenso de sntomas
Verlato (99) Italia (Turn, 1991-93/1998-00 6.031/6.876 20-44 Prevalencia de asma y Ataques de asma y Estabilizacin de la
Pava, Verona) sntomas relacionados sntomas relacionados con prevalencia de asma
con el asma el asma en los ltimos Incremento sntomas en
12 meses autodeclarados 20-26 aos
Descenso sntomas en
32-45 aos
Wang (100) Singapur 1994/2001 6.238/9.363 6-7 y Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Estabilizacin en asma
12-15 sntomas relacionados acumuladas y actual acumulada en 6-7 aos
con el asma autodeclarados e incremento en 12-15
Descenso de sibilancias en
6-7 y aumento en 12-15
Wong (101) China 1994-95/2002 4.667/3.321 13-14 Prevalencia de sntomas Sibilancias autodeclaradas Descenso
(Hong Kong) relacionados con el asma
Wooddruff (102) Estados Unidos 1980-2000 13.376 0-17 Prevalencia de asma Asma autodeclarado en Incremento
(en ao 2000) los ltimos 12 meses
*Artculos publicados desde el ao 2000.
TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma (continuacin)
En este sentido, parece lgico continuar en la bsqueda de
un perfil gentico que contemple varios genes cuyos efectos
(tanto de susceptibilidad como de proteccin) varen de acuerdo
a las interacciones que mantengan con el ambiente y con otros
genes, todo ello condicionado parcialmente por el componente
tnico de la poblacin.
Dada la estrecha relacin del asma con la respuesta alrgica
Th2 mediada por la IgE, se ha contemplado la idea de que la
enfermedad es el resultado de una alteracin de la regulacin o
de los mecanismos efectores de la respuesta inmune que la des-
va hacia un patrn Th2.
As, diferentes estudios han recogido la importancia de
algunas regiones cromosmicas en el asma o en ciertos fe-
notipos relacionados con el asma (IgE total, IgE especfica
frente a alrgenos, HRB, eosinofilia). Estas regiones se locali-
zan en los cromosomas 5q31-33, 6p21-23, 11q13, 12q14-24
y 13q21-24.
Para los estudios de la asociacin del asma con las variantes
polimrficas de los genes candidatos, no es posible hacer una
lista de genes predisponentes o protectores porque los resulta-
dos de las investigaciones realizadas por el momento no son
concluyentes. Hoffjan y cols.
(116)
consideran que hay ocho genes
sobresalientes, porque sus variantes han sido asociadas con feno-
tipos de asma en cinco o ms publicaciones. Estos son: la inter-
leucina IL-4, IL-13, ADRB2, HLA-DRB1, el factor de necrosis tumo-
ral (TNF), alfa-linfotoxina LTA, la subunidad del receptor de alta
afinidad de la IgE (FcRI) y el gen IL-4RA. A continuacin se
comentan algunos datos relevantes encontrados en los estudios
de expresin gentica.
Estudios de expresin gentica
Cromosoma 1
La adenosina es un nucletido regulador que se genera como
respuesta al dao y al estrs celular. Algunos estudios muestran
que el receptor de la adenosina A1 (A1AR) puede activar los neu-
trfilos y los monocitos. La adenosina ha sido asociada con la
regulacin del asma y de otras enfermedades respiratorias
(117)
.
El A1AR desempea un papel en la regulacin de la inflamacin
al aumentar la produccin de IL-4 e IL-13 y de moco, esto ltimo,
a travs del estmulo del CLCA1 (miembro 1 de la familia del
canal del cloro activado por el calcio).
Cromosoma 2
Dos grupos de trabajo independientes han publicado los
resultados de su clonacin posicional en el cromosoma 2. Encon-
traron 2 genes candidatos diferentes en la regin del agrupa-
miento (cluster) de la IL-1 y en la regin 2q14, relacionados con
el equilibrio de las citocinas inflamatorias: IL-1RN (precursor pro-
teico del antagonista del receptor de la IL-1) y DPP10 (dipeptidil
peptidasa 10)
(118,119)
.
Cromosoma 5
Varios genes en la regin del cromosoma 5q31-33, conoci-
dos como el agrupamiento de la IL-4, pueden ser importantes
en el desarrollo o progresin de la inflamacin asociada con el
asma y la atopia, ya que codifican las sntesis de citocinas (IL-3,
IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 y factor estimulador de colonias de
granulocitos y monocitos [GM-CSF]) y de los receptores corti-
costeroideo y 2-adrenrgico. El gen de la IL-4 desempea un
papel importante en la respuesta inmune atpica porque induce
la sntesis de IgE por las clulas B y aumenta la diferenciacin de
las clulas T hacia un fenotipo Th2.
Cromosoma 6
Los genes del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) se encuentran en la regin 6p21. Esta regin ha mos-
trado una unin fuerte al fenotipo de asma y de atopia, as como
una influencia en el desarrollo de las enfermedades alrgicas
(120)
.
El cromosoma 6p contiene el gen del TNF-, citocina proinfla-
matoria que se ha implicado en la patognesis del asma y en
la sntesis de la IgE total
(121)
.
La arginina es el sustrato de la sintasa del xido ntrico (NOS)
y tambin de la arginasa I. La arginasa I se localiza en la regin
cromosmica 6p23 y se encarga de la sntesis de poliaminas y
de prolina que controlan la proliferacin celular y la produccin
de colgeno. Kocyigit y cols.
(122)
observaron un grado de corre-
lacin entre la actividad de la arginasa y los valores de manga-
neso (Mn), elemento necesario para la actividad y la estabilidad
de la enzima. Una concentracin de Mn ms baja podra causar
una menor actividad de la arginasa favoreciendo la sobrepro-
duccin de xido ntrico en el asma.
Cromosoma 7
En ciertas familias finlandesas y franco-canadienses se
observ una asociacin del cromosoma 7p14-p15 con la exis-
tencia de asma y con los valores de la IgE. Posteriormente, el
gen GPRA (receptor asociado a la protena G para la suscep-
tibilidad del asma) se ha asociado con niveles elevados de la
IgE
(123)
.
Cromosoma 11
Muy cerca de la regin del cromosoma 11q13, que contiene
el gen del FcRI, se han encontrado los genes de la GST (trans-
ferasa del tioglutatin), que se han involucrado en el asma y en
la atopia
(124)
.
Cromosoma 12
El cromosoma 12 contiene varios genes candidatos que pue-
den ser importantes en el desarrollo del asma y de la atopia.
Se incluyen el gen precursor del interfern (IFN), el CD69 (ant-
geno de activacin precoz CD69), el VDR (receptor de la vita-
mina D3), el STAT6 (transductor de la seal y activador de la
transcripcin 6) y el NOS1 (sintasa de xido ntrico de tipo 1).
Varios estudios han mostrado una asociacin del cromosoma
12q13-26 con el asma o con los diversos fenotipos relacionados
con sta en poblaciones diferentes
(125,126)
.
Cromosoma 13
La regin cromosmica 13q14 se ha relacionado con el desa-
rrollo del asma y con la sntesis elevada de la IgE
(127)
.
Cromosoma 14
La asociacin de los marcadores del cromosoma 14 con el
desarrollo de asma o de los fenotipos relacionados con sta se
ha ilustrado con algunas asociaciones de genes, tal como el AATC
(precursor de la -1 antiquimotripsina)
(128)
.
Recientemente, se ha observado una asociacin entre el mar-
cador D14S63, localizado en el gen del PTGDR (receptor de la
prostaglandina D2), y los valores sricos de la IgE total en fami-
lias asmticas
(129)
.
Cromosoma 20
El gen ADAM33 (desintegrina y metaloproteasa 33) se loca-
liza en el cromosoma 20p13, y puede contribuir al desarrollo de
asma y de HRB a travs de la modificacin de la liberacin de
citocinas y de los receptores para stas en la superficie celular
(130)
.
Se ha sugerido que el ADAM33 puede estar involucrado en la
adhesin celular y en la reestructuracin de la pared de las vas
respiratorias
(131)
.
Apoptosis de los eosinfilos
La expresin de los genes de los eosinfilos y su papel en la
fisiopatologa del asma ha sido extensamente estudiada por Tem-
ple y cols.
(132)
. El estudio recoge cambios en el perfil de la expre-
sin del ARN mensajero despus del tratamiento con IL-5. Se
observaron ochenta genes para mostrar una diferencia en la regu-
lacin entre los eosinfilos tratados o no tratados con IL-5.
Para la mayora de estos genes se detect un aumento de la
expresin
(73)
, mientras que slo en siete genes se detect una dis-
minucin de su expresin. El aumento de la expresin de los genes
se sospecha que est involucrado en la adherencia (ICAM-1, CD24),
en la migracin, en la activacin (IL-8, ERK-3, CCR-1, CD69) y en
la supervivencia de los eosinfilos y/o de las clulas hematopo-
yticas (Pim-1, EGR-1). La expresin de cuatro genes (Pim-1, SLP-
76, DSP-5, CD24) fue importante en la supervivencia de los eosi-
nfilos en respuesta a la IL-5. De stos, se ha sugerido que los dos
genes que se restringieron a los eosinfilos (Pim-1 y SLP-76) podran
ser miembros importantes de las vas de regulacin inflamato-
rias que controlan la supervivencia de dicho tipo celular.
La respuesta al alrgeno o a la IL-4
Se realiz un estudio mediante la tcnica de anlisis en micro-
matrices (microarray) (40.000 genes) en un modelo de mono
con asma alrgica. La expresin de los genes en el tejido pulmo-
nar se evalu 4, 18 y 24 horas despus de la inhalacin del ant-
geno Ascaris suum (broncoconstriccin) o de la IL-4 (respuesta
alrgica). Los cambios observados en la expresin de los genes
fueron diferentes en funcin de si la provocacin se efectuaba
con el antgeno o con la IL-4
(133)
.
Factores medioambientales
La expresin del fenotipo asmtico depende de dos factores
principales: la predisposicin gentica y la influencia medioam-
biental, que ejercen un efecto aditivo sobre el riesgo de pade-
cer asma infantil, mayor que el que se esperara de cada uno de
ellos por separado
(134)
.
Factores en la edad temprana
Citocinas en el ambiente uterino
Las citocinas que se generan en el tero probablemente pro-
tegen al feto de las respuestas inmunitarias citotxicas mater-
nas, aunque pueden afectar tambin el desarrollo del sistema
inmune fetal. Por ejemplo, las citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10)
que se producen en el tero durante la gestacin, tanto en los
humanos como en los roedores, pueden inhibir la respuesta
inmune materna mediada por clulas que podra ser perjudicial
para el feto
(135)
.
Las mismas citocinas que protegen al feto de la respuesta
citotxica inmunitaria materna pueden afectar al desarrollo
del sistema inmunolgico fetal. Unos niveles elevados de citoci-
nas Th2 pueden reducir la secrecin de IFN y de otras citocinas
Th1 por el feto, induciendo un desequilibrio en la produccin
de citocinas y favoreciendo el desarrollo de las enfermedades
alrgicas. La alergia materna favorece la desviacin de la res-
puesta inmunitaria fetal hacia un patrn Th2, lo que podra expli-
car el mayor riesgo de desarrollar enfermedades alrgicas en los
nios que tienen antecedentes de alergia materna respecto a
los hijos de padre alrgico.
Sensibilizacin uterina
Se dispone de datos experimentales de que la sensibilizacin
a determinados alrgenos puede ocurrir en el tero. Se han des-
crito varios casos de reacciones alrgicas en nios tras ingerir
por primera vez un determinado alimento. Considerando que la
IgE no puede atravesar la placenta, una explicacin posible para
este fenmeno puede ser que el feto la deglute al pasar al lquido
amnitico por difusin. En este sentido, se ha observado una
correlacin entre la IgE materna y la que contiene el lquido
amnitico
(136)
. Los alrgenos tambin pueden difundir a travs
de la misma va de la madre al feto
(137)
.
El intestino fetal tambin se involucra como consecuencia
de las interacciones materno-fetales, de modo que a partir de
las semanas 14 a 16 de gestacin se encuentran en l clulas
presentadoras de antgeno, portadoras de molculas de la clase
II del MHC, que pueden reconocer los antgenos que le llegan
deglutidos desde el lquido amnitico.
Los receptores para la IgE, como son el CD23 y el CD21, se
expresan a partir de la semana 11 de gestacin en clulas mono-
nucleares de la sangre perifrica del feto, siendo capaces de res-
ponder a los alrgenos comunes a partir de la semana 22. Los
valores de la IgE en el cordn umbilical no se relacionan con el
desarrollo posterior de asma, aunque los valores de la IgE srica
al final del primer ao de vida se han asociado con la aparicin
posterior de sibilancias y asma. Esto nos hace pensar que en el
primer ao de vida debe ocurrir algn hecho que altera la ten-
dencia del nio a responder con una enfermedad alrgica
(138)
.
Los nios de alto riesgo, que padecen sntomas sugestivos
de alergia a los dos aos, desarrollan respuestas presintomti-
cas Th2 en su primer ao de vida. En cambio, en los nios de
bajo riesgo, asintomticos, la respuesta Th2 est disminuida
en su primer ao de vida. La inmadurez de la funcin Th1 en
el periodo perinatal puede ser un mecanismo importante en la
falta de supresin de la respuesta Th2 en los nios atpicos
(139)
.
Segn algunos estudios, la administracin de determinados anti-
biticos durante el embarazo aumenta la incidencia de atopia
mientras que la administracin de probiticos puede ayudar a
prevenir el desarrollo de alergia en el nio
(140)
.
Factores de riesgo en edades posteriores
Exposicin a los alrgenos
Los alrgenos ambientales han sido identificados como una
importante causa de asma en los estudios epidemiolgicos
(141)
.
Ms del 80% de los nios con asma estn sensibilizados a alr-
genos ambientales, particularmente a aquellos que se encuen-
tran en su ambiente ms cercano
(142)
.
La exposicin a aeroalrgenos es una fuente importante de
sensibilizacin alrgica y un precipitante comn de los sntomas
asmticos, tanto en los nios como en los adultos. La importan-
cia que cada uno de ellos tiene como desencadenante de asma
depender, entre otros factores, del rea geogrfica en la que
viva el sujeto asmtico, de las condiciones particulares de la
vivienda y de la convivencia con animales domsticos.
Aunque hay una amplia variedad de aeroalrgenos que pue-
den provocar asma, los caros domsticos
(141)
, la cucaracha
(143)
,
la alternaria
(144)
y, posiblemente, el gato
(145)
, son los ms relacio-
nados con la patognesis del asma. Los mecanismos mediante
los que estos alrgenos contribuyen al desarrollo del asma no
estn totalmente establecidos pero pueden estar relacionados
con su actividad enzimtica y antignica.
La formacin de anticuerpos IgE especficos frente a los aero-
alrgenos (caros, plenes, hongos y epitelios de animales), gene-
ralmente, no ocurre hasta los 2 3 aos de vida. As, el asma
inducida por aeroalrgenos es prcticamente nula en el primer
ao de vida para aumentar en prevalencia durante la infancia
y la adolescencia, y alcanzar su mximo en la segunda dcada
de la vida. Hay algunos trabajos que, paradjicamente, demues-
tran que los nios que tienen un gato en casa tienen menos fre-
cuencia de sensibilizacin a alrgenos y menos incidencia de
asma entre los 7 y los 11 aos. Se piensa que se debe a la for-
macin de anticuerpos IgG e IgG4 frente al antgeno que da
lugar a una respuesta Th2 modificada, sin produccin de IgE.
No se sabe si la presencia de gato en casa puede tener efectos
permanentes sobre el sistema inmunitario. De todas formas, los
nios que son alrgicos al gato y tienen asma por este antgeno
deben evitar su exposicin y, en consecuencia, la convivencia
con dicho animal
(146)
.
La exposicin a la Alternaria, en particular, puede producir
sntomas asmticos graves, considerndose que la sensibiliza-
cin a este alrgeno es un factor de riesgo para el desarrollo de
asma persistente
(147)
.
Los estudios sobre el asma inducida por alrgenos han sido
muy importantes para demostrar el papel crucial de la inflama-
cin en la patogenia del asma. Estos estudios han examinado el
lquido del lavado broncoalveolar (BAL) antes y despus de la
inhalacin del alrgeno
(148)
y han demostrado una respuesta infla-
matoria de los eosinfilos de las vas respiratorias, asociada al
desarrollo de la respuesta tarda inducida por el alrgeno. Asi-
mismo, se ha observado un aumento de los eosinfilos y de
los neutrfilos en las muestras de esputo inducido de los pacien-
tes asmticos durante las exacerbaciones de la enfermedad
(149)
.
El incremento de los eosinfilos y de los basfilos en la va res-
piratoria est asociado al gran nmero de sus progenitores en
el torrente sanguneo 24 horas despus de la inhalacin del alr-
geno, lo que sugiere que ste estimula a la mdula sea. Esta
hiptesis se confirm al constatar un incremento de las clulas
progenitoras en la mdula sea 24 horas despus de la inhala-
cin del alrgeno en pacientes con asma moderada
(150)
.
Infecciones
El papel de las infecciones en la aparicin de asma se ha dis-
cutido ampliamente, tanto para apoyarlo como para descartarlo,
incluso desde hace aos se acepta que algunas infecciones y las
exposiciones microbianas pueden, en cierto modo, proteger
frente al desarrollo de asma. La reduccin de estas exposiciones
podra ser un factor principal en el incremento global de asma
(151)
.
Se ha propuesto, as, que las mejoras en la higiene contribu-
yen al incremento de la prevalencia del asma debido a que el
organismo adquiere menos capacidad para defenderse frente a
las infecciones. Esto se conoce como la hiptesis higienista.
Se han relacionado las siguientes exposiciones microbianas con
una menor incidencia de asma: sarampin, hepatitis A y la colo-
nizacin temprana del tracto gastrointestinal. Los estudios rela-
cionados con Mycobacterium tuberculosis y con la vacunacin
de la tos ferina no permiten concluir que exista relacin con la
alergia. Tambin el hecho de una menor utilizacin de antibi-
ticos, la vida en las granjas, el pertenecer a familias numerosas
y el inicio temprano de la asistencia a la guardera parecen actuar
como factores protectores contra el desarrollo de asma
(152)
. Esto
se podra explicar debido a que el contacto cercano con otros
nios que puedan tener infecciones o la exposicin a agentes
infecciosos en la edad temprana favoreceran, posiblemente a
travs de una estimulacin de la respuesta Th1, el desarrollo nor-
mal del sistema inmune. No obstante y, a pesar de los datos
publicados, esta hiptesis no es aceptada unnimemente
(153)
.
Se ha visto que algunas infecciones respiratorias causadas
por ciertos virus (virus respiratorio sincitial [VRS], virus parain-
fluenza)
(154)
, por Chlamydia
(155)
o por Mycoplasma
(156)
pue-
den jugar un papel importante como causa mayor de exacerba-
cin del asma, pudiendo incluso contribuir a su patognesis y
a las posibles persistencia y gravedad de la enfermedad. La repli-
cacin viral en las clulas epiteliales de la va respiratoria da lugar
a un edema de la pared bronquial lo que, junto con la produc-
cin de moco, contribuye a la obstruccin de las vas respirato-
rias, lo que se traduce por la aparicin de sibilancias. La respuesta
inmunitaria producida por los virus tambin colabora en la pato-
gnesis del asma ya que, al inducir la secrecin de quimiocinas
como la IL-8 y el RANTES, favorecen el reclutamiento de clulas
mononucleares y de neutrfilos, dando lugar a la inflamacin
de las vas respiratorias.
Algunos estudios realizados en nios y adultos con asma
demuestran que las infecciones respiratorias virales, sobre todo
por rinovirus, son la causa ms importante de descompensacio-
nes del asma, llevando a visitas frecuentes al servicio de urgen-
cias e incluso a requerir hospitalizacin
(157)
. Durante la infancia,
ciertos virus y, en especial, el VRS, se han implicado en la expre-
sin de los fenotipos del asma
(158)
. Las infecciones por el VRS en
los lactantes son un factor predisponente para la presencia de
sibilancias en la infancia aunque es ms dudoso que estas infec-
ciones sean la causa o el desencadenante del asma. S parece
demostrado que la aparicin de sibilancias durante la lactancia
producidas por el VRS es un factor de riesgo que se asocia con
la atopia como causa de persistencia del asma en el adulto
(159)
.
Ejercicio
La realizacin de ejercicio fsico es uno de los precipitantes
ms comunes de broncoconstriccin en los en sujetos asmti-
cos, estimndose que afecta al 70-80% de stos y que, en oca-
siones, es la nica manifestacin de la enfermedad. Es frecuente
que los nios, sobre todo los ms mayores, refieran tos, sensa-
cin de opresin torcica y/o falta de aire y/o sibilancias tras la
realizacin de ejercicio fsico, en especial, la carrera al aire libre.
En general, su presencia delata la existencia de un asma que no
est controlada
(160,161)
. La magnitud de dicha respuesta depende
del grado de HRB del sujeto.
Los mediadores ms importantes implicados en su patoge-
nia son los leucotrienos y la histamina. Las condiciones ambien-
tales de fro y sequedad propician su aparicin. Con el ejercicio
aumenta la ventilacin, llegando a las vas respiratorias ms aire
en estas condiciones. Se origina as un aumento de la osmolari-
dad del lquido periciliar que estimula las terminaciones nervio-
sas y produce un broncoespasmo reflejo y una liberacin de
mediadores de la inflamacin que amplifican la respuesta de
obstruccin al flujo areo.
Otros factores medioambientales involucrados
Contaminacin
Hay estudios que confirman que la prevalencia de asma es
mayor en los pases occidentales poblados, con un alto grado
de industrializacin, que en los pases en vas de desarrollo, con
poblaciones de predominio rural. Se ha observado que la situa-
cin geogrfica es otro factor de riesgo para el desarrollo de
asma bronquial. En los pases europeos se observa un aumento
de oeste a este en la prevalencia del asma infantil, de modo que
en Suecia hay una mayor prevalencia de sensibilizacin atpica
y de asma que en pases como Polonia o Estonia
(162)
.
La niebla toxica industrial (dixido de azufre) y la niebla toxica
fotoqumica (ozono y xido de nitrgeno), junto con las part-
culas procedentes de la combustin de los gases de los moto-
res disel son los tipos principales de contaminacin atmosf-
rica. Existen pocas pruebas de que la contaminacin sea la causa
directa del aumento de la prevalencia de asma, aunque s se
ha descrito como un desencadenante de los sntomas en indivi-
duos que sufren asma. As, los contaminantes ambientales pue-
den actuar en diferentes niveles durante la respuesta alrgica,
como inmunomoduladores, aumentando la produccin y el cam-
bio de isotipo hacia IgE, o potenciando la respuesta inflamato-
ria frente a los alrgenos; como inductores directos de infla-
macin o aumentando la alergenicidad de las sustancias ambien-
tales. Pueden tambin actuar como meros irritantes inespecfi-
cos incrementando los sntomas de una reaccin alrgica en
curso.
En zonas muy contaminadas puede observarse, mediante
microscopa electrnica, cmo estas partculas, la mayora de
ellas hidrocarburos aromticos policclicos, se aglomeran en la
superficie del polen. Esta interaccin podra, por s misma, acti-
var la liberacin de partculas alergnicas por el grano del
polen
(163)
.
Behrendt y Becker
(164)
observaron que los granos de polen
pueden liberar sustancias proinflamatorias parecidas a las pros-
taglandinas y a los leucotrienos y lo hacen con mayor intensidad
si se recogen en los mrgenes de las carreteras con mucho tr-
fico. Segn estos hallazgos, el grano de polen no sera slo un
vehculo que transporta los alrgenos, sino que podra contri-
buir directamente a la activacin de la mucosa epitelial de las
vas respiratorias. Por otra parte, las partculas procedentes de
la combustin del gasleo recubren los plenes recogidos cerca
de las autopistas, pudiendo ejercer un efecto adyuvante.
Las partculas del gasleo pueden tambin incrementar la
sensibilizacin y la respuesta alergnica a los plenes, contribu-
yendo al transporte de los alrgenos, disminuyendo el aclara-
miento mucociliar y aumentando la permeabilidad de las clu-
las de la mucosa de las vas respiratorias.
El humo del tabaco es una sustancia irritante, y hay pruebas
suficientes que asocian su exposicin con el desarrollo y las exa-
cerbaciones del asma bronquial. La exposicin intrauterina al
humo del tabaco constituye un factor de riesgo para padecer
sibilancias y asma en los primeros aos de vida, altera el creci-
miento pulmonar y provoca una disminucin de la funcin pul-
monar
(165)
. A nivel epidemiolgico, el tabaco es el nico factor
de riesgo claramente modificable; de ah la gran importancia
que adquiere la intervencin a dicho nivel.
Factores nutricionales
El aumento de prevalencia de asma infantil en pases desa-
rrollados ha coincidido con un cambio en los hbitos dietticos,
consistente en el aumento del consumo de alimentos procesa-
dos, en detrimento de la leche, la verdura y la fruta. Se piensa,
por tanto, que el cambio en la epidemiologa del asma podra
asociarse a los cambios en los hbitos dietticos.
Las vitaminas antioxidantes (vitamina E, C y carotenos) podran
proteger a las vas respiratorias del dao pulmonar consecuen-
cia de la oxidacin que induce la inflamacin crnica. La vita-
mina C, dotada de una considerable actividad antioxidante, se
localiza en el fluido extracelular del pulmn y contribuye a la
regeneracin de la vitamina E oxidada ligada a la membrana per-
mitiendo que vuelva a funcionar
(166)
. Esta vitamina es un ele-
mento constitutivo de la membrana celular y representa la prin-
cipal defensa del organismo frente a la lesin oxidativa de la
membrana; se piensa, adems, que es capaz de inhibir la migra-
cin de los neutrfilos y la sntesis de la IgE. Algunos autores han
asociado el bajo consumo de vitamina C con el aumento de la
prevalencia de asma e, incluso, con la disminucin de la funcin
pulmonar
(167)
. Por otra parte, el consumo de vitamina C podra
reducir los episodios de sibilancias en nios e incluso la frecuen-
cia y la gravedad de los ataques de asma que estaran, tanto en
nios como en adultos jvenes, inversamente relacionados con
la ingestin frecuente de fruta fresca, vitamina E y verduras
(168)
.
Por otra parte, una dieta pobre en magnesio se ha relacionado
tambin con una disminucin de la funcin pulmonar, con epi-
sodios de sibilancias y con el desarrollo de HRB en adultos.
Los pocos estudios que evalan los efectos de los cidos gra-
sos poliinsaturados (PUFA) en el asma muestran resultados con-
flictivos. En general, los PUFA modifican la inmunidad celular, la
produccin de la IgE y, en definitiva, las respuestas alrgicas, ejer-
ciendo los PUFA omega-3 y omega-6 distintos efectos en la infla-
macin. Los sujetos que regularmente consumen pescado fresco
graso (PUFA omega-3) muestran menor prevalencia de asma y
de HRB, as como unos valores de funcin pulmonar basal ms
elevados. No se ha encontrado una explicacin completa para
el mecanismo por el que los PUFA actan en la inflamacin del
sistema respiratorio
(169)
.
PATOGENIA DEL ASMA
Como hemos comentado anteriormente, las principales carac-
tersticas del asma son: la inflamacin y la reestructuracin de
la pared bronquial; la hiperreactividad de las vas respiratorias
a diversos estmulos y la obstruccin reversible, parcial o total-
mente, al flujo areo.
Inflamacin bronquial
La inflamacin persistente de la va respiratoria se considera
la caracterstica principal del asma en cualquier estado de gra-
vedad; afecta a toda la pared bronquial, incluyendo el epitelio,
el msculo liso, las glndulas secretoras de la submucosa, las
clulas secretoras del epitelio, los vasos sanguneos y las termi-
naciones nerviosas. En la inflamacin participan mltiples clu-
las (principalmente, eosinfilos y linfocitos), y mediadores infla-
matorios.
En el lquido del BAL de los pacientes asmticos se encuen-
tra un aumento del nmero de linfocitos, mastocitos y de eosi-
nfilos, as como evidencia de activacin de los macrfagos, en
comparacin con los controles no asmticos. Las biopsias bron-
quiales muestran un aumento del nmero y de la activacin
de los mastocitos, de los macrfagos, de los eosinfilos y de los
linfocitos T.
La inflamacin en el asma alrgica est dirigida por la res-
puesta IgE frente a los alrgenos especficos. Esta respuesta infla-
matoria alrgica se caracteriza por una intensa infiltracin celu-
lar resultante de la activacin de las clulas residentes y de las
clulas circulantes que son reclutadas a las vas respiratorias. Una
importante caracterstica del infiltrado inflamatorio es la natu-
raleza multicelular de la reaccin que, principalmente, est com-
puesta por eosinfilos pero que incluye, adems, neutrfilos, lin-
focitos y clulas mononucleares en un grado variable. Mientras
que los eosinfilos, los neutrfilos y los linfocitos T son recluta-
dos de la circulacin, los mastocitos, los macrfagos y las clu-
las dendrticas son clulas residentes de la va respiratoria.
Las clulas dendrticas procesan el alrgeno y se lo presen-
tan a las clulas T. En respuesta a los alrgenos, los linfocitos T
producen una serie restringida de citocinas. En particular, las
citocinas implicadas en la respuesta alrgica (IL-4, IL-5) son sin-
tetizadas por los linfocitos Th2, subtipo de las clulas T CD4+
o colaboradoras. El otro subtipo, las clulas Th1, se han invo-
lucrado en la defensa contra virus y antagonizan la respuesta
alrgica. Los pacientes atpicos sintetizan en mayor medida IL-
4, que favorece la respuesta Th2 y la sntesis de la IgE, a la vez
que bloquea la respuesta Th1.
Las clulas T colaboradoras no son la nica fuente de citoci-
nas favorecedoras de la respuesta alrgica, por el contrario, los
mastocitos, los basfilos, los eosinfilos, las clulas T supreso-
ras, los fibroblastos y las clulas del msculo liso pueden sinte-
tizar IL-4, IL-5, IL-9 o IL-13, todas ellas codificadas por la regin
5q del cromosoma 5
(170)
.
La liberacin de proteasas neutras por los mastocitos activa-
dos, por la va del receptor de la IgE, puede activar los recepto-
res de las clulas endoteliales y epiteliales que, a su vez, lleva a
la produccin de citocinas y molculas de adhesin que, selec-
tivamente, reclutan eosinfilos y neutrfilos al foco de la infla-
macin. Los eosinfilos juegan un papel importante en la pato-
gnesis del asma alrgica
(171)
. Secretan, adems de protenas
catinicas, mltiples mediadores inflamatorios incluyendo cito-
cinas, TNF-, factor transformador del crecimiento (TGF)-, pros-
taglandina E2 (PGE2), leucotrienos cisteinlicos, factor activador
de las plaquetas (PAF), as como molculas de oxgeno reactivas,
pptidos citotxicos y enzimas de degradacin, como la elastasa
y la colagenasa
(172)
. As, la respuesta inflamatoria es la causante
directa de los procesos de dao y de reparacin tisular.
Glndulas secretoras
Se ha reconocido recientemente que la hipersecrecin mucosa
participa de manera importante en la patogenia del asma: con-
tribuye al estrechamiento de las vas respiratorias y forma tapo-
nes de moco, hallazgo frecuente en las autopsias de los pacien-
tes fallecidos por esta enfermedad. Los tapones de moco pueden
causar obstruccin bronquial, alterar la relacin ventilacin-per-
fusin y contribuir a la hipoxemia. Este moco, de consistencia
viscosa, se encuentra compuesto por un exudado rico en prote-
nas plasmticas, entre ellas albmina; cidos nucleicos; glico-
protenas secretadas por las clulas epiteliales y por los macr-
fagos y restos celulares, en especial procedentes de los
eosinfilos
(173)
.
La principal protena del moco de las vas respiratorias es la
mucina, de la que se han identificado varios subtipos, de los cua-
les el ms abundante es el MUC5AC. La mucina se encuentra
almacenada en el interior de las clulas secretoras, liberndose
en respuesta a diversos estmulos, ya sean irritantes, nerviosos
o inflamatorios, destacando entre estos ltimos la protena cati-
nica del eosinfilo (ECP), la elastasa del neutrfilo y la quimasa.
La produccin excesiva de moco se atribuye a una hiperplasia
y/o hipertrofia de las glndulas submucosas, de modo que en
las autopsias de pacientes fallecidos por asma se describe con
frecuencia ectasia glandular, conocida como diverticulitis bron-
quial
(174)
. Es caracterstico, adems, el aumento del nmero de
las clulas secretoras epiteliales en comparacin con la pobla-
cin sana.
Epitelio
El dao del epitelio bronquial es caracterstico del asma. Las
vas respiratorias estn tapizadas por un epitelio ciliado pseudo-
estratificado, formado por una capa de clulas basales anclada
a la membrana basal a travs de hemidesmosomas, y recubierta,
a su vez, por otra capa de clulas columnares ciliadas y de clu-
las secretoras. En los asmticos se observa una prdida de las
clulas columnares ciliadas, que puede ser hasta de un 15-45%
en relacin con los sujetos sanos. Un hallazgo frecuente en el
esputo de estos pacientes son los llamados cuerpos de Creola,
que son acmulos de las clulas epiteliales resultantes de la des-
camacin.
En las necropsias de los pacientes fallecidos por una crisis
asmtica existen amplias zonas de la superficie bronquial en las
que se ha desprendido la capa epitelial, dejando reas de la mem-
brana basal completamente desnudas. Estos mismos hallazgos
se observan en las muestras de biopsia bronquial de los asmti-
cos estables e incluso de los pacientes con asma leve, de modo
que la denudacin del epitelio no puede ser atribuida a artefac-
tos post mortem
(175)
. En el epitelio de los pacientes asmticos se
ha observado una reduccin del contacto entre los desmosomas
y las clulas epiteliales
(176)
. Un estudio reciente muestra que la
membrana basal de los asmticos est significativamente menos
recubierta por clulas columnares superficiales que la de contro-
les sanos
(177)
. Los mecanismos de dao epitelial no estn claros y
se especula sobre la posibilidad de que exista en el asma un
defecto primario en el epitelio que determine una respuesta anor-
mal a los estmulos que daan el epitelio e inician el proceso infla-
matorio. La expresin de la molcula de adhesin CD44 y del
receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), ambos mar-
cadores de lesin epitelial, se encuentra aumentada en el asma,
lo que se ha atribuido al dao ejercido por las protenas catini-
cas liberadas por los eosinfilos (protena bsica principal [MBP],
ECP, etc.), as como por las molculas de oxgeno y de nitrgeno
altamente reactivas que se forman durante la cascada oxidativa.
Tambin se ha descrito que algunos alrgenos, como el Der
p1 o el Der p9, son proteasas por lo que, adems de su activi-
dad inmunolgica, ejercen una accin proteoltica directa sobre
el epitelio
(178)
. Las clulas epiteliales secretan gran nmero de
sustancias, algunas con efecto protector (antiproteasas, lisozima,
complemento, IgA) y otras, por el contrario, con propiedades
pro-inflamatorias y constrictoras del msculo liso (los metabo-
litos del cido araquidnico, 12,15-diHETE y el 8,15-diHETE, qui-
miotcticos para los eosinfilos, los neutrfilos y los monocitos).
Las clulas epiteliales liberan tambin quimiocinas (RANTES, pro-
tena quimiotctica de los monocitos (MCP)-1 y MCP-4, eota-
xina, etc.), citocinas activadoras linfocitarias, como la IL-16 y el
oncogn regulador del crecimiento Gro-a, entre otros y expre-
san molculas de adhesin para clulas inflamatorias, como la
molcula de adhesin intercelular (ICAM)-1
(178)
, encontrndose
la mayor parte de ellos elevados en los asmticos.
La extensin del dao epitelial se correlaciona con la gra-
vedad de la enfermedad y con el incremento en la expresin del
EGFR, clave de la regulacin de la funcin epitelial. Sin embargo
y a diferencia de la EPOC, esta sobreexpresin del EGFR no se
acompaa del reemplazo de las clulas epiteliales daadas
(179)
.
Por otro lado, el dao epitelial puede acompaarse de un incre-
mento en la reparacin y, a travs de la liberacin de mediado-
res, en especial el TGFb, el EGF y los factores de crecimiento
de los fibroblastos (FGF), favorecer la fibrosis y la reestructura-
cin de la arquitectura bronquial
(178)
.
Membrana basal subepitelial
En el bronquio del paciente asmtico se aprecia un engro-
samiento de la membrana basal subepitelial, consecuencia del
depsito de colgeno en la lmina reticular (reticularis), de modo
que las lminas densa y lcida no estn alteradas. El engrosa-
miento de la membrana basal se debe al depsito del colgeno
de los tipos I, II, III, y V y de la fibronectina producidos por los
miofibroblastos subepiteliales (estimulados por el TGF-), cuyo
nmero est aumentado en los pacientes con asma. Este engro-
samiento se observa de forma ms patente en el asma grave con
eosinofilia
(180)
.
Msculo liso
La hipertrofia (aumento del tamao de la clula) y/o la hiper-
plasia (aumento del nmero de clulas) de las fibras del msculo
liso bronquial son caractersticas del asma. Se pueden identifi-
car dos modelos: el tipo I, que se caracteriza por la presencia de
hiperplasia limitada a las vas respiratorias centrales, y el tipo II,
en el que domina la hipertrofia y afecta, tanto a las vas respira-
torias centrales, como a las perifricas. La hipertrofia muscular,
ausente en otras enfermedades obstructivas, confiere gran rigi-
dez a la pared bronquial y, adems, tiene una especial capaci-
dad para producir importantes grados de obstruccin en los
bronquiolos. Se considera que el aumento de la masa del ms-
culo liso es uno de los factores individuales ms importantes que
determinan el grado de estrechamiento del calibre bronquial. El
aumento del espesor de la capa muscular contribuye al engro-
samiento de la pared y al proceso de reestructuracin bronquial.
Diversos mediadores, tales como el factor de crecimiento simi-
lar a la insulina (IGF), la -trombina, los tromboxanos, el TNF
o la IL-6, entre otros, estimulan la proliferacin del msculo liso.
Por el contrario, los agonistas 2, la PGE2 y el TGF-, pueden
inhibir su proliferacin
(181)
. Las clulas musculares poseen cierta
capacidad secretora, sintetizando IL-8, xido ntrico o GM-CSF,
a la vez que expresan molculas de adhesin como la ICAM-1,
la molcula de adhesin celular vascular (VCAM) 1 y el CD44
(178)
.
Vasos sanguneos
La circulacin bronquial parece tener un importante papel
en la regulacin del calibre de la va respiratoria ya que los aumen-
tos del flujo, que incrementan el grosor de la mucosa bronquial,
contribuyen al estrechamiento de la luz.
En el asma, como consecuencia de la liberacin de factores
de crecimiento como el TNF o el factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), aumenta el nmero de vasos sangu-
neos en la va respiratoria, aprecindose tambin un incremento
de su permeabilidad. Los macrfagos y los eosinfilos activa-
dos constituyen, probablemente, las principales fuentes del
VEGF. El aumento de la permeabilidad vascular puede aumen-
tar el volumen de las secreciones bronquiales, el edema de la
mucosa, alterar el aclaramiento mucociliar y favorecer la sn-
tesis de nuevos mediadores a partir de precursores plasmticos,
como las cininas.
Sistema nervioso
En la regulacin nerviosa autnoma del tracto respiratorio
intervienen, adems de las vas colinrgicas y adrenrgicas, las
fibras no adrenrgicas y no colinrgicas, as como varios neu-
ropptidos. Los productos generados en el proceso inflamato-
rio tambin pueden sensibilizar las terminaciones nerviosas sen-
soriales del epitelio bronquial, hacindolas hiperalgsicas. La
hiperalgesia y el dolor son los signos cardinales de la inflama-
cin y, en la va respiratoria, pueden participar en los mecanis-
mos de la tos y de la disnea. Los mecanismos implicados en la
hiperalgesia no son bien conocidos, pero intervienen mediado-
res, como las prostaglandinas y ciertas citocinas y neurotrofinas,
como el factor de crecimiento de los nervios (NGF), que son sin-
tetizados por varios tipos de clulas, tanto estructurales como
inflamatorias, y que determinan la proliferacin y la sensibiliza-
cin de los nervios pulmonares sensoriales, estimulando la libe-
racin de neuropptidos con efectos inflamatorios, tales como
la sustancia P, la neurocinina A y el pptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP)
(178)
.
Hiperreactividad de las vas respiratorias
Es un trmino que describe la tendencia de las vas respira-
torias a estrecharse demasiado (una reaccin exagerada) y con
facilidad, en respuesta a varios estmulos, ya sean fsicos, qumi-
cos o inmunolgicos. Es una caracterstica universal del asma
aunque no exclusiva ya que puede presentarse en otras enti-
dades clnicas como la EPOC, la fibrosis qustica o incluso en indi-
viduos sanos.
La HRB sigue una distribucin unimodal en la poblacin
general y puede variar con el tiempo, incrementndose, en los
individuos predispuestos, despus de la exposicin a los alr-
genos, a algunos productos industriales o a ciertos agentes
infecciosos, y disminuyendo en relacin con las intervenciones
medioambientales o farmacolgicas. La HRB podra ser conse-
cuencia de la exposicin a agentes medioambientales o a altos
niveles de sustancias txicas en individuos genticamente pre-
dispuestos. Es un fenmeno multifactorial, que vara de un
individuo a otro y que comprende mecanismos favorecedores,
como la disminucin del calibre bronquial, la hiperplasia y/o la
hipertrofia del msculo liso, el dao epitelial y el desequilibrio
en el sistema nervioso autnomo con un predominio colinr-
gico
(182)
. Como consecuencia de ello, se produce un mayor
acceso del inhalante a la mucosa y a la inervacin autnoma
junto con una mayor resistencia de las vas respiratorias al paso
de aire.
La prevalencia de la HRB oscila entre el 4 y el 35% de la pobla-
cin general
(183)
. Estas variaciones son debidas probablemente a
diferentes factores, como los mtodos usados para medir la res-
puesta, los puntos de corte utilizados y el tipo de poblacin estu-
diada. En algunas ocasiones se ha comunicado cierta asocia-
cin entre el grado de HRB, la gravedad del asma y la cantidad
de tratamiento necesario para controlar los sntomas
(184,185)
.
La HRB se demuestra mediante las pruebas de provocacin
bronquial que emplean diferentes agentes broncoconstrictores,
la eleccin de los cuales determina en gran medida el resultado
y el significado de la misma. Los ms utilizados y, en consecuen-
cia, los ms estandarizados, son la histamina y los agonistas coli-
nrgicos (metacolina), que producen broncoconstriccin mediante
la estimulacin directa del msculo liso. Al igual que en el caso
del asma, se ha observado una agrupacin familiar en la HRB
que puede estar presente ya en edades tempranas de la vida,
siendo la historia familiar de asma y el tabaquismo en los pro-
genitores factores de riesgo para su desarrollo
(173)
.
Se han identificado marcadores genticos de la HRB a la his-
tamina en la regin cromosmica 5q, cercana al locus que regula
los niveles sricos de la IgE y, de la HRB a la metacolina en la
regin 11q, en relacin con la subunidad del FcRI. Entre los
polimrficos especficos del gen del receptor 2 adrenrgico, el
Glu 27 se ha asociado con la HRB a la metacolina, mientras que
el Gly16 se ha relacionado con la presencia de asma nocturna.
La HRB tambin se ha correlacionado con diversos marcadores
de la inflamacin, como el aumento del nmero de eosinfilos,
de mastocitos y de linfocitos T en el lquido del BAL o con el
depsito de colgeno y de ECP en la membrana basal de las
muestras de biopsia bronquial
(186)
.
Entre los cambios estructurales propios de las vas respirato-
rias de asmticos destacan la descamacin epitelial, el dep-
sito de colgeno subendotelial y la hiperplasia y/o hipertrofia del
msculo liso, que se encuentran incluso en las formas leves del
asma y se han implicado en la patognesis de la HRB. Por ltimo,
la HRB se asocia estrechamente con el gen ADAM33, que se
expresa preferentemente en las clulas del msculo liso, en los
miofibroblastos y en los fibroblastos, pero no en las clulas epi-
teliales, en los linfocitos T, ni en los leucocitos. Esta expresin
selectiva del gen ADAM33 en las clulas mesenquimales sugiere
que podra desempear un papel en la disfuncin del msculo
liso y de los fibroblastos y, por lo tanto, estar implicado en el
desarrollo de asma y de HRB
(131)
.
Obstruccin al flujo areo
Otra de las caractersticas del asma incluida en su definicin
es la obstruccin al flujo areo y su reversibilidad como resul-
tado del tratamiento o espontneamente.
El valor del volumen espiratorio mximo en el primer segundo
(FEV
1
) es el ndice que, debido a su robustez, se emplea con
mayor frecuencia para cuantificar el grado de obstruccin bron-
quial, siendo, adems, uno de los principales determinantes de
la HRB a la metacolina
(187)
. Algunos estudios han descrito una
correlacin entre los valores del FEV
1
y el grado de engrosamiento
submucoso en las muestras de biopsia bronquial de los sujetos
con asma. Por otra parte, el deterioro de la funcin pulmonar
est relacionado con la duracin del asma, siendo ms rpido
y notorio el descenso de los valores del FEV
1
en los pacientes con
asma grave y sintomatologa persistente, que en aquellos con
asma leve o asintomtica
(188)
. Se ha sugerido, asimismo, que las
cadas en los valores del FEV
1
podran estar relacionadas con la
persistencia de la inflamacin bronquial. Little y cols.
(189)
demos-
traron que la existencia de una obstruccin irreversible al flujo
areo se correlacionaba con el grado de inflamacin neutrof-
lica en las muestras de esputo inducido (nmero de neutrfilos
y grado de activacin de stos, reflejado por los valores de mie-
loperoxidasa). El grado de inflamacin vara con la gravedad o
la cronicidad de la enfermedad y puede tambin determinar la
respuesta del paciente al tratamiento
(190)
.
La obstruccin de la va respiratoria es consecuencia de la
contraccin del msculo liso bronquial, del edema de la mucosa,
de la hiperseccin de moco y del proceso de reestructuracin,
pudiendo todos ellos guardar relacin con la inflamacin bron-
quial.
Contraccin del msculo liso bronquial
En la contraccin del msculo liso influyen diferentes fac-
tores, destacando entre ellos la liberacin de mediadores (hista-
mina, proteasas, tripsina, leucotrienos, PAF, etc.) procedentes de
las clulas inflamatorias que infiltran la mucosa respiratoria y que
pueden, directamente, contraer la musculatura lisa bronquial.
Como consecuencia de la activacin, directa o refleja, del ner-
vio vago que se encarga de regular el msculo liso, se libera ace-
tilcolina, que induce la contraccin muscular. Ciertos pptidos
neurotransmisores, presentes en la va respiratoria, como la sus-
tancia P o las neurocininas, incrementan la tonicidad del ms-
culo liso. Por otra parte, el xido ntrico, neurotransmisor de las
fibras no adrenrgicas y no colinrgicas y cuya sntesis se encuen-
tra elevada en los asmticos, puede ejercer efectos pro-inflama-
torios, contribuyendo al desarrollo y al mantenimiento del
asma
(178)
.
Edema de la mucosa
Los mismos mediadores que contraen el msculo liso, tales
como la histamina, los leucotrienos o las bradicininas, pueden
incrementar la permeabilidad de la membrana capilar causando
edema de la mucosa, que tambin contribuye a la obstruccin
al flujo areo.
Hipersecrecin de moco
Una de las caractersticas del asma es la sobreproduccin de
moco. Esta mucosidad puede estrechar la luz y, en formas de
asma grave, provocar tapones espesos que obliteran el bron-
quio.
Reestructuracin de las vas respiratorias
En algunos pacientes con asma la obstruccin al flujo areo
es irreversible
(191)
lo que es debido, probablemente, a los cam-
bios que experimentan las vas respiratorias como consecuencia
de la conjuncin de los procesos de dao repetido y de repara-
cin epitelial prolongada y que se engloban bajo el nombre de
reestructuracin de las vas respiratorias y que implica a mlti-
ples clulas y estructuras (epiteliales, msculo liso, endoteliales,
mucosas, matriz extracelular, nervios, etc.)
(192)
. Se observa un
aumento de la produccin de factores de crecimiento profi-
brticos, en especial del TGF, que determinan la proliferacin
y la diferenciacin de los fibroblastos a miofibroblastos, que
desempean un papel central en el proceso de esclerosis de
las vas respiratorias.
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35 Asma Epidemiologia Etiopatogenia

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EPIDEMIOLOGA DEL ASMA

Desde una perspectiva conservadora, se estima que el asma

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