La Cadherina como un nuevo blanco para la terapia anti cncer

Abstract/Resumen:
La adhesin de molculas Cadherinas N-, VR-, y OB- a la clula ha resultado ser un regulador del
crecimiento de tumores y metstasis. Discutiremos la evidencia que muestra que Caherinas N- y
VE- juegan un rol clave en la promocin de la formacin de vasos de sangre y estabilidad, procesos
que son esenciales para el crecimiento del tumor. Seguidamente, describiremos el potencial de
Catheria N- y OB- en el proceso de metstasis. Finalmente, estudiaremos los efectos que de la
Cadherina N- antagonista designada como ADH-1 sobre el crecimiento de tumores. En conjunto,
estas observaciones sugieren que antagonistas de N-, cadherina-VE- y OB- serian tiles como
agentes anti- Cncer.

1- Comentarios generales sobre las cadherinas

Las cadherinas son una sper familia de glicoprotenas de unin de calcio de membrana (para
revisin ver Takeichi, 2007; Hulpiau y Van Roy, 2008). Este artculo se centra en los miembros
de las subfamilias de Cadherinas del tipo I y II. Los miembros de estas dos subfamilias son
clulas con adhesin molecular, cada una de las cuales est compuesta por cinco
dominios/sectores/Regiones extracelulares (para una revisin ver Hulpiau and van Roy.
2008). Estas cadherinas estn vinculadas a los micro filamentos del cito esqueleto a travs de
la interaccin de su dominio citoplasmtico con una complejo supramolecular de protenas
intracelulares (for review see Pokutta and Weis, 2007; van Roy and
Berx, 2008; Nelson, 2008; Dejana et al., 2009). Cadherinas de tipo I y II son capaces de formar
complejos adhesivos intracelulares (Ejemplo, uniones adherentes) esenciales para la
mantencin de la integridad de los tejidos ( May et al , 2005 ; . . Tinkle et al ,
2008 , para una revisin ver Niessen , 2007 ; Hartsock y Nelson , 2008 ;
Vestweber et al, 2008 ; . . Dejana et al, 2009). En los tejidos de adultos estos complejos
contienen usualmente cadherias idnticas. Por ejemplo, slo el tipo I de cadherina, conocido
como E- se encuentra adherida a uniones epiteliales ( para revisin ver van Roy y Berx , 2008 ),
mientras que slo la cadherina tipo II, conocida como VE- est presente adherida en uniones
endoteliales (para revisin ver Liebner et al. , 2006 ; Vestweber et al, 2008). El paso inicial en
la formacin de complejos adhesivos intracelulares parece ser la unin de dos ectodominios
idnticos de monmeros de codherina sobre clulas opuestas. ( Troyanovsky et al, 2007 ; . .
Zhang et al, 2009 ; para revisin ver Troyanovsky , 2005 ; Pokutta y Weis, 2007 ; Hulpiau y Van
Roy, 2008). Mas monomeros de Cadherina son posteriormente reclutados al sitio del primer
contacto lo cual conduce a complejos adhesivos estables.

2- Orientacin de las cadherinas en la vasculatura del tumor.

El crecimiento de los tumores depende de su suministro de sangre ((por
Resea ver Folkman, 2007 ; Naumov et al, 2008) . Apuntar a la vasculatura del tumor para la
destruccin es un enfoque racional para el tratamiento del cncer.
Los microvasos de los tejidos normales se componen de clulas endoteliales y clulas llamadas
pericitos murales (para revisin ver Armulik et al, 2005 . ; Gaengel et al. , 2009 ) . Las clulas
endoteliales expresan Cadherina- VE y Cadherina tipo I, conocido como Cadherina-N, mientras
que los pericitos solo muestran Cadherinas tardas. Como anteriormente afirmamos, las
uniones adherentes de las clulas endoteliales que recubren el lumen de los vasos sanguneos
contienen Cadherina-VE. En contraste , los complejos adhesivos intracelulares entre las las
clulas endoteliales y los pericitos que los encierran contienen Cadherina-N. Los pericitos son
un componente celular esencial de microvasos estables y maduros. Microvasos mal formados,
frgiles y con goteras, como los presentados en tumores, se ha encontrado que carecen de un
nmero suficiente de estas clulas ( Benjamin y otros , 1999 ; . . Morikawa et al , 2002 ; Ozawa
et al , 2005 . ; Para su revisin ver Armulik et al , 2005 ; . Baluk et al , 2005 ). Adems, los
pericitos de microvasos tumorales estn mal conectados al endotelio, lo que sugiere que la
funcin de la Cadherina-N afecta negativamente la estabilidad de los microvasos. Por ejemplo,
Anticuerpos Anti Cadherina-N endotelial interrumpen la adhesin celular de los pericitos
complejos causando la hemorragia de los microvasos.
La adhesin celular endotelial en microvasos tumorales tambin es pobre. Hay a menudo
presentes lagunas intracelulares dentro del endotelio de los tumores. Estas observaciones
sugieren que la funcin de la Cadherina-VE podra ser alterada en el endotelio del tumor.
Estudios previos demuestran que la estabilidad de los microvasos se ve afectada por el
bloqueo de la Cadherina-VE la adhesin endotelial de la clula soporta esta hiptesis. En
particular, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la el dominio extracelular de la
Cadherina-VE (Designado BV13) ha demostrado aumentar la permeabilidad vascular del
corazn y el pulmn , as como causar hemorragias cuando se inyecta por vas sistmicas en
ratones, Subrayando as la importancia de esta cadherina en la estabilizacin de los vasos
sanguneos.
Adems de estar involucrado en el mantenimiento de la estabilidad de los microvasos, la
cadherina N y VE tambin juegan un papel en la formacin de vasos sanguneos (tanto en la
Vasculogenesis y la angiognesis), la supresin de la cadherina N desde el endotelio del
ratn da como resultado la letalidad embrionaria en la mitad de la gestacin. Los embriones
de ratones con nula Cadherina-N tambin murieron en esta etapa de desarrollo producto a
defectos vasculares., pero sus celular endoteliales pueden formar uniones intracelulares.
Significativamente, se ha encontrado que las clulas endoteliales embrionarias sin Cadherina-
N exhiben niveles disminuidos de Cadherina-VE. Estas observaciones sugieren que mediada
por la cadherina-N la adhesin de las clulas endoteliales es requerida para la formacin de
vasos sanguneos y la posterior Funcin de la cadherina-VE en el establecimiento de las
uniones adherentes estables en el endotelio maduro. Frmacos capaces de disminuir la
funcin de Cadherina N y VE podran ser tiles para el tratamiento de una amplia variedad de
canceres debido a la inestabilidad de la vasculatura del tumor. Por ejemplo, los estudios que
utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra epitopos de Cadherina-VE han demostrado
que es posible alterar la vasculatura del tumor sin afectar a los vasos sanguneos normales.
Uno de estos anticuerpos monoclonales, designado como E4G10 reconoce un epitopo
localizado en el primer terminal-N de diez aminocidos de Cadherina VE en el dominio
extracelular. Este anticuerpo bloquea la angiognesis y el crecimiento del tumor en ratones,
pero no afecta a los vasos sanguneos normales. El epitopo unido por E4G10 esta
probablemente dentro de las uniones de las clulas adherentes endoteliales y los vasos
sanguneos normales y que slo sern accesibles cuando las clulas endoteliales pobremente
adheridas estn en el proceso de la angiognesis (May et al., 2005).

3- Apuntar Cadherinas para suprimir la metstasis de las clulas de cncer.

La prdida de la adhesin celular de la mediacin de Cadherina-E es un sello distintivo de la
transicin de un epitelio normal a un carcinoma poro diferenciado. Las clulas que sufren este
proceso pierden su polaridad, se convierten en invasoras y se resisten a la apoptosis. Las
clulas de Tumores poco diferenciados se asemejan a clulas mesenquimales mviles y puede
expresarse inapropiadamente las clulas mesenquimal de las molculas de adhesin ,
Casherina-N, o como el Cadherina tipo II, conocida como Cadherina-OB. Resultados obtenidos
de muchos estudios que se debatirn en los siguientes prrafos sugieren que la Cadherina N- y
OB- estn involucradas en el proceso metastsico. Los antagonistas dirigidos contra estas dos
molculas de adhesin celular podran posiblemente tener utilidad en la supresin de este
proceso.
La expresin aberrante de la cadherina-N en lneas celulares seleccionadas promueve la
invasin y la metstasis. Cadherina-N tambin ha mostrado que aumenta la metstasis de
tumores mamarios de ratones. El mecanismo molecular que subyace a la capacidad de
Cadherina-N para influir en la metstasis de clulas de cncer en vivo an no se ha
demostrado. Cadherina N podra regular la interaccin de entre las clulas de cncer o ya sea
las clulas endoteliales o del estroma durante el proceso metastsico. El establecimiento de
metstasis en otros tejidos que expresan la cadherina-N, como el cerebro tambin puede
estar influido positivamente por esta clula de adhesin molecular. Cadherina OB es
expresada por las clulas de cncer de prstata metastsico y en osteoblastos de hueso, asi
como en las clulas del estroma de los tumores de prstata. Estas observaciones han llevado a
la hiptesis de que esta clula de adhesin molecular es un modulador de la metstasis de
clulas de cncer prosttico a seo. Cadherina-OB es capaz de conferir un fenotipo invasivo
sobre las clulas. Esta clula de adhesin molecular tambin ha mostrado promover la
migracin de clulas PC3 de cncer humano de prstata al hueso luego de la inyeccin
intracardiaca en ratones.

4- ADH-1, la primera antagonista de cadherina en los ensayos clnicos.
El pentapeptido clnico sinttico, N-Ac-ChAVC-NH2 (llamado ADH-1) fue descubierto por
Blaschuk y Gour (2000) para ser el antogonista de una Cadherina-N. Los efectos de ADH-1
sobre el crecimiento de los tumores y la metstasis son probablemente multifacticos y
complejos en virtud de la amplia gama de clulas normales y tumorales que expresan
Cadherina-N. Se ha demostrado que ADH-1 inhibe el crecimiento del tumor y la metstasis en
un modelo de cncer de pncreas en ratones. Un segundo estudio mostro que la combinacin
de ADH-1 y melfaln fue ms potente en la supresin del crecimiento del tumor de melanoma
en modelos animales, que el mefaln, solo. En este estudio, ADH-1, por s solo no tiene ningn
efecto sobre el crecimiento tumoral.
Por desgracia, ninguno de los estudios con tomores pancreticos o melanomas evalu los
efectos de ADH-1 sobre la vasculatura tumoral. Es importante destacar que, ADH-1 en
combinacin con melfaln es capaz de suprimir el crecimiento de melanomas en humanos. Se
encontr que ADH-1 es mejor tolerado en animales y humanos, lo cual sugiere que este
antagonista de cadherina-N no afecta la vasculatura normal. Claramente, muchos queda por
aprender sobre el uso de los antagonistas de cadherinas solas, o en combinacin con otras
drogas para tratar cncer.

5- Resumen y directrices futuras.

Las observaciones presentadas en este documento demuestran que las cadherina N y VE son
reguladores claves en la formacin y estabilidad de vasos sanguneos. Adems, los resultados
obtenidos a partir de los estudios discutidos en la seccin anterior sugieren que la cadherina N
y OB promueven la metstasis de las clulas de cncer.
Por lo tanto cadherina N, VE, OB parecer ser objetos dignos de la terapia anti cncer.
Hipoteticamente, un coctel que contiene antagonistas de estas tres codherinas pareciese ser
ideal para el uso en el tratamiento del cncer. Con el fin de examinar esta hiptesis los
antagonistas de Codherina OB, N y VE primero necesitan ser evaluados por su capacidad para
inhibir el crecimiento tumoral y la metstasis