Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009
Biopsia renal Acta Pediatr Mex 2009;30(1):36-53 Dra. Beatriz de Len-Bojorge Departamento de Patologa Instituto Nacional de Pediatra Correspondencia: Dra. Beatriz de Len-Bojorge. Instituto Nacional de Pediatra. Insurgentes Sur 3700-C. Colonia Insurgentes Cuicuil- co. Mxico 04530 DF. Tel. 10840900 Recibido: mayo, 2008. Aceptado: julio, 2008 Este artculo debe citarse como: De Len BB. Biopsia renal. Acta Pediatr Mex 2009;30(1):36-53. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx La biopsia en el diagnstico de la enfermedad peditrica INTRODUCCIN L a biopsia renal es una herramienta muy im- portante en el abordaje diagnstico integral de cualquier centro nefrolgico, ya que contribuye al manejo adecuado del paciente nefrpata, al identicar diversas enfermedades renales; es una gua en la valoracin del pronstico. Hasta 1950 el conocimiento de la patologa de las en- fermedades renales se basaba casi exclusivamente en los estudios de autopsia. Muchas de las lesiones histopatol- gicas leves no se reconocan, eran considerados cambios postmortem o eran muy difciles de interpretar debido a la multitud de complicaciones durante los ltimos das de vida del paciente. La excepcin para esa poca fue el informe en 1946 de Castleman y Smithwick que describi los resultados de biopsias renales tomadas durante una simpatectoma abdominal para tratamiento de la hipertensin arterial. Se lleg a una conclusin importante: que la esclerosis arteriolar renal, era el resultado de la hipertensin y no su causa El primero en usar una biopsia percutnea con nes diagnsticos fue Ball en 1934, solamente en tumores re- nales palpables. Lindblom en 1946 usaba una aguja para inyectar diodrast y de esta forma diferenciar tumores de quistes renales. El primero en realizar una biopsia obtenida por aguja para el diagnstico de una nefropata fue Alwall en Suecia. En 1952 inform el caso de una paciente con amiloidosis diagnosticada por biopsia, que se corrobor en la autopsia seis aos despus. La tcnica usada por Iversen y Brun aplicada desde 1951 en Dinamarca, fue llevada a Estados Unidos por Parrish y Howe en1953. Gradualmente las tcnicas se fueron modificando y perfeccionando y en pocos aos muchos investigadores de Europa y Estados Unidos comenzaron a informar series cada vez ms numerosas de biopsias renales, lo que increment el nmero de especmenes adecuados para diagnstico de 50 a 90%, mientras que el nmero de complicaciones del procedimiento decreca. Ac- tualmente todas las biopsias renales se obtienen por diferentes mtodos con los que se visualiza el rin y la posicin de la aguja. El libro de Patologa del Rin de Heptinstall, edi- tado en 1966, fue el primero en el que se reconoci la utilidad de la biopsia renal, a lo cual contribuyen la inmunopatologa y la microscopia electrnica. Durante esta poca de la nefropatologa y con la disponibilidad de biopsias en secuencia, se pudo identificar la reversi- bilidad espontnea o como resultado de tratamiento de varias lesiones renales. Algunos ejemplos de esto son la remisin completa de la glomerulopata de cambios m- nimos despus del tratamiento con corticoesteroides; la resolucin espontnea de las alteraciones glomerulares y tubulares en la glomerulonefritis postestreptoccica, de la necrosis tubular aguda y de la toxemia del em- barazo. Por todo lo anterior la identicacin de las alteraciones histopatolgicas con la microscopa de luz, la inmunouo- rescencia y la microscopa electrnica, han contribudo para entender la siopatologa, y las posibles causas en diversas nefropatas. 37 Biopsia renal Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 Hay que destacar que la seleccin apropiada de los pacientes con un cuadro clnico especco redunda de manera importante en el riesgo/benecio de obtener una biopsia renal. Lo ms importante es que basados en la experiencia de muchos aos, el nefrlogo y el patlogo renal han apren- dido a trabajar de comn acuerdo, en bien de los pacientes, teniendo en cuenta que la morfologa y la siologa renales, nalmente se renen en el microscopio. La biopsia renal ha permitido no slo estudiar la enfer- medad renal desde las etapas ms tempranas, sino que las biopsias subsecuentes han puesto en evidencia la historia natural de algunas nefropatas. INDICACIONES Las indicaciones para la biopsia renal deben relacionarse con las situaciones clnicas para conocer las alteraciones histopatolgicas como sustento del diagnstico, trata- miento y pronstico de la enfermedad renal. En general, los pacientes ms beneciados con los resultados de la biopsia renal son los que tienen proteinuria masiva, signos de enfermedad sistmica, y algunos con insuciencia renal aguda de rpida evolucin. La biopsia renal en nios tiene indicaciones ms o menos precisas, dependiendo de las manifestaciones clnicas y de las posibilidades diagnsticas sugeridas por los nefrlogos, respecto al tiempo de presentacin, sea al inicio de la nefropata o durante su evolucin. Dependiendo de las manifestaciones clnicas y de la- boratorio de las nefropatas, la biopsia renal est indicada en las siguientes manifestaciones: 1. Sndrome nefrtico agudo. Se caracteriza por la apa- ricin sbita de hematuria, frecuentemente acompaada de proteinuria, hipertensin arterial, disminucin de la ltra- cin glomerular y retencin de sodio y agua, con edema. La causa ms frecuente de esta presentacin clnica es la glomerulonefritis postinfecciosa, en la que inicial- mente no est indicada la biopsia, a menos que no haya remisin y persistan los sntomas. Este cuadro tambin se ve en la nefropata por depsito de IgA, que puede ser primaria (enfermedad de Berger) o sistmica (prpura de Henoch-Schnlein) 2. Sndrome nefrtico. Secaracteriza por proteinuria masiva (ms de 3,5 g en 24 horas), edema, hipoproteinemia e hipercolesterolemia. En nios con sndrome nefrtico, la biopsia renal est indicada desde el principio de la enfermedad en pacientes con sndrome nefrtico congnito (SNC), o cuando aparece durante los dos primeros aos de vida. Una tercera parte de los pacientes con SNC tiene edema al nacimiento; en los restantes el sndrome nefrtico ocurre durante los pri- meros tres meses de vida. Generalmente la proteinuria es muy elevada para un lactante: de 1 y 6 g/da. Conforme la enfermedad progresa se agrega hipoalbuminemia grave hasta de menos de 0.5 g/dL con hipogammaglobulinemia, lo que propicia infecciones y sepsis. En nios con SNC las lesiones ms frecuentes son de tipo gentico y correspon- den a sndrome nefrtico de tipo Finlands, a esclerosis mesangial difusa (ya sea aislada o asociada a sndrome de Denys-Drash), o a esclerosis focal y segmentaria que se acompaa de epidermolisis bulosa. Otro grupo es el de infeccions congnitas: citomegalo- virus, slis, toxoplasmosis, que ocasionan glomerulopata membranosa secundaria o glomerulonefritis mesangio- proliferativa. El grupo idioptico incluye a la glomerulopata de cambios mnimos, la hipercelularidad mesangial, y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (Cuadro 1). Cuadro 1. Principales causas de sndrome nefrtico congnito Genticas Sndrome nefrtico congnito de tipo nlands (SNTF) Esclerosis mesangial difusa (EMD) EMD aislada EMD asociada a sndrome de Dennys-Drash Epidermolisis bulosa (glomeruloesclerosis focal y segmentaria) Infecciosas Slis congnita (glomerulonefritis membranosa) Toxoplasmosis congnita (glomerulonefritis mesagioproliferativa) Idiopticas Glomerulopata de cambios mnimos Hipercelularidad mesangial difusa Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Glomerulonefritis membranosa Otras Sndrome urmico hemoltico Nefritis lpica Cuando el sndrome nefrtico se inicia entre los tres y 12 meses de edad la causa ms frecuente es la escle- rosis mesangial difusa, seguida del sndrome nefrtico corticorresistente, y de otras causas semejantes al SNC. (Cuadro 2). 38 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 De Len-Bojorge B En pre-escolares, escolares y adolescentes con sn- drome nefrtico la bipsia renal est indicada cuando los pacientes son resistentes o dependientes del tratamiento con prednisona. En ellos la biopsia renal puede mostrar glomerulopata de cambios mnimos, sobre todo en esco- lares; en adolescentes, datos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomerulopata colapsante, y menos fre- cuentemente glomerulonefritis membranosa. Otro grupo de glomerulopatas a considerar son por depsito aislado de C1q o de IgM. 3. Sndrome nefrtico/nefrtico con hipocomple- mentemia. Es una combinacin de manifestaciones de los sndromes nefrtico y nefrtico, que se acompaa de cifras bajas de complemento srico (total, de fracciones del complemento o de ambos). La biopsia renal puede mostrar glomerulonefritis membranoproliferativa, o ne- fropata lpica. 4. Alteraciones urinarias asntomticas (proteinuria, hematuria). Para que se incluyan en este grupo, se requiere que las alteraciones ocurran de manera persistente, en ausencia de otras manifestaciones. La hematuria microscpica, macroscpica o ambas, asintomtica, puede ser manifestacin de la enfermedad de Berger, de glomerulonefritis en vas de resolucin, frecuentemente postinfecciosas o corresponden al grupo de nefritis hereditaria, como el sndrome de Alport o la enfermedad por membranas delgadas. La proteinuria asintomtica puede deberse a glomerulo- nefritis en vas de resolucin; a depsitos aislados de C1q Cuadro 2. Principales causas de sndrome nefrtico infantil Genticas Esclerosis mesangial difusa Sndrome nefrtico resistente a esteroides Infecciosas Infeccin por VIH congnita (esclerosis focal y segmentaria o glomerulopata de cambios mnimos) Slis congnita (glomerulonefritis membranosa) Citomegalovirus congnito (glomerulonefritis proliferativa) Idiopticas Glomerulopata de cambios mnimos Hipercelularidad mesangial difusa Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Glomerulopata membranosa Otros Sndrome urmico hemoltico (microangiopata trombtica) Deciencia de alfa-1-antitripsina (glomerulonefritis membrano- proliferativa) Nefritis lpica Intoxicacin por mercurio (glomerulopata membranosa) o de IgM, o como manifestacin de varias enfermedades sistmicas. 5. Insuciencia renal aguda rpidamente evolutiva, generalmente acompaada de sndrome nefrtico. Las manifestaciones son las de sndrome nefrtico, ltracin glomerular reducida en un corto perodo (das o semanas), oligo/anuria y retencin de productos azoados (urea y creatinina). Estos pacientes pueden tener una glomerulo- nefritis postinfecciosa grave con acentuada proliferacin extracapilar o corresponder al grupo de glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria, con proliferacin ex- tracapilar acompaada de vasculitis, como poliangeitis microscpica, poliarteritis nodosa infantil/enfermedad de Kawasaki, enfermedad por anticuerpos contra membrana basal, enfermedad de Wegener, enfermedad de Churg- Strauss y poliarteritis nodosa. 6. Sndrome urmico hemoltico con nefropata persistente. La forma clsica se ve en nios pequeos; frecuentemente se llama epidmica, enteroptica, o D+ (diarrea positiva) y es consecuencia de una infeccin aguda primaria enteral por Escherichia coli serotipo O157:H7-productora de verotoxina o bien por Shigella dysenteriae. El cuadro ms comn es de diarrea con sangre, vmito y dolor abdominal; despus de una semana, anemia, plaquetopenia e insuficiencia renal aguda, con oliguria, anuria o ambas. La mayora de los nios se recupera completamente, pero la persistencia de la nefropata es una indicacin para la biopsia, en la que se observa una microangiopata trombtica glo- merular, arteriolar o las dos, cuyo diagnstico importa para el pronstico. Un cuadro renal semejante, pero sin el antecedente infeccioso enteral, es el del sndrome antifosfolpido, frecuentemente asociado a lupus eritematoso sistmico o bien como una condicin primaria, cuya morfologa tambin es una microangiopata trombtica. 7. En el seguimiento de nefropatas crnicas. Se rela- ciona frecuentemente a la nefropata lpica y a otras con evolucin hacia la cronicidad como la glomerulonefritis membranoproliferativa. 8. Nefropata del Trasplante. Los pacientes con da- tos de insuciencia renal, elevacin de la creatinina y otras manifestaciones, la biopsia renal est indicada en el diagnstico diferencial de rechazo, intoxicacin por ciclosporina, microangiopata trombtica o recada de la nefropata primaria. 39 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 Biopsia renal CONTRAINDICACIONES Aunque el diagnstico, el pronstico y las implicaciones teraputicas varan en cada paciente, el nefrlogo debe valorar cuidadosamente los benecios de la biopsia renal contra los riesgos del procedimiento. La siguiente es una lista de contraindicaciones relativas de la biopsia renal: 1) Paciente no cooperador, lo que es frecuente en nios muy pequeos y en quienes la biopsia se har bajo anestesia. 2) Quistes grandes, enfermedad poliqustica. 3) Alteraciones de las pruebas de coagulacin. 4) Rin nico. Hay que valorar cuando es necesaria la biopsia, con control por ultrasonido o por tomo- grafa computarizada; bajo anestesia, biopsia en cua sobre todo en nios muy pequeos. 5) Hipertensin arterial no controlada. 6) Insuciencia renal crnica. En estos pacientes, los riones generalmente son pequeos por atroa y es muy difcil obtener una muestra adecuada de tejido. El examen histolgico habitualmente muestra un rin en fase terminal, cuya enfermedad inicial es prcticamente imposible de determinar. Se debe insistir en que sas son contraindicaciones relati- vas, ya que por ejemplo, una vez controlada la hipertensin y las pruebas de coagulacin, es posible realizar la biopsia; en rin trasplantado (nico) la biopsia se debe hacer con precauciones extremas, para evitar complicaciones. COMPLICACIONES La hemorragia es la complicacin que se debe tener ms en cuenta, aunque cada da es menos frecuente por el mejor conocimiento de los factores de riesgo y las medidas precau- torias. Aproximadamente 2 a 5% de los pacientes puede tener hematuria macroscpica y 1 a 2% hematoma perirrenal, que generalmente se resuelve sin tratamiento quirrgico. Afor- tunadamente con todas las precauciones que se toman para la obtencin de una biopsia, en la actualidad la mortalidad es una complicacin excepcional, de 0 a 0.1%. TCNICAS 1) Biopsia Percutnea. Es la ms usada; habitualmente se realiza con anestesia local. En pacientes no cooperadores o en nios muy pequeos es preferible la anestesia general. En la mayora de los centros hospitalarios se utiliza algn procedimiento de imagen como el ultrasonido para loca- lizar el rin y la profundidad en que se encuentra; como gua continua se inserta la aguja en el rin. Tambin se usa la tomografa computarizada, particularmente til en pacientes obesos, o en pacientes de muy alto riesgo. Las agujas utilizadas generalmente son de calibre 14 y 18. Las tcnicas automatizadas con agujas ms nas, tienen me- nos riesgos y aunque se obtienen biopsias ms pequeas, se pueden tomar dos o ms biopsias para asegurar una adecuada cantidad de glomrulos. No se han observado ms complicaciones si se hacen dos tomas de tejido en el mismo procedimiento. 2) Biopsia a cielo abierto. Se realiza bajo anestesis general; las dos indicaciones principales son: pacientes no cooperadores, incluyendo nios muy pequeos; cuando por problemas tcnicos u otros motivos, no es posible realizar la biopsia percutnea. 3) Biopsia por aspiracin con aguja delgada. Est in- dicada en el diagnstico diferencial entre una neoplasia y procesos infecciosos pseudotumorales como pielonefritis xantogranulomatosa y otros. Finalmente la seleccin del paciente, la estandarizacin de la tcnica y la experiencia de quien toma de biopsia, garantizan el xito del procedimiento. MANEJO DEL TEJIDO La biopsia renal ideal es la que se recibe en fresco, in- mediatamente despus de obtenida, sin jacin, en una gasa hmeda con solucin salina; debe medir 1 a 2 mm de dimentro por 1 a 2 cm de longitud. El tejido es frgil y por sto debe manipularse lo menos posible y con gran cuidado para evitar articios. La biopsia debe ser revisada inmediatamente, colocada en un portaobjetos y observada con el microscopio de luz habitual o bien con el microsco- pio esteroscpico, para asegurar que existe corteza renal (glomrulos). Los glomrulos en fresco se visualizan fcilmente como pequeos corpsculos rojizos. Si no hay glomrulos o el tejido no corresponde a rin, se informa inmediatamente al nefrlogo para que se tome un nuevo fragmento, cuando el paciente an est en condiciones. Si el fragmento mide 2 mm de dimetro por 1 a 2 cm de longitud, se cortan 1 o 2 mm de uno de los extremos y se procesa para microscopia electrnica. El resto del tejido 40 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 se secciona longitudinalmente en dos mitades. Una mitad se congela para inmunouorescencia y la otra mitad se ja para microscopa de luz. Cuando la biopsia mide 1 mm de dimetro, los nefr- logos generalmente toman dos fragmentos; uno de ellos se destinar para microscopia de luz y el otro para inmu- nouorescencia. Cuando solamente hay un fragmento, se le congela para los cortes de inmunouorescencia y el sobrante se ja para microscopia de luz. Se obtienen resultados ptimos de la interpretacin cuando la biopsia se recibe en fresco, pues en tal forma la inmunouorescencia y la microscopia electrnica de transmisin contribuyen a conocer la patogenia, facilitan la clasicacin de las nefropatas, y junto con la micros- copa de luz, son esenciales y complementarias para el diagnstico de la enfermedad renal. Microscopia de Luz. El tejido destinado al estudio con microscopa de luz debe someterse a jacin; se pueden utilizar diversos jadores. En nuestro laboratorio hemos usado la solucin de Bouin alcohlico (4 horas), seguida de formol al 10%, con buenos resultados. El formaldehido es un jador universal que tambin es til. Una vez jado el tejido, se contina con el procedimiento habitual de deshidratacin, inclusin en parana y cortes de 2 a 3 micras de espesor. Para la valoracin histopatolgica inicial se necesi- tan cuatro tinciones bsicas como hematoxilina/eosina, cido perydico de Schiff (PAS), tricrmica de Masson y metenamina de plata de J ones. Cuando hay alteracio- nes vasculares, se puede agregar la tincin para bras elsticas de Verhoff. Si la morfologa sugiere depsito de amiloide, la tincin de rojo congo observada con luz polarizada se considera positiva cuando el material tiene color verde. Otras tinciones para corroborar hemosiderina (azul de Prusia), calcio (von Kossa), grasa (rojo oleoso en tejido congelado), o hematoxilina cida fosfotngstica (trombos de brina), son muy tiles. En los casos que sugieren un proceso infeccioso, son tiles algunas tincio- nes adicionales para bacterias (Gram, Warthin-Starry), bacilos cido-alcohol resistentes (Ziehl-Neelsen); o bien con inmunohistoqumica (IHQ) para corroborar la presencia de virus, como Epstein-Barr, adenovirus, virus BK, citomegalovirus. Si los hallazgos histopatolgicos sugieren la posibilidad de una enfermedad linfoproli- ferativa/linfoma en casos de trasplante renal, es muy necesaria la IHQ. Inmunouorescencia. El fragmento destinado para inmunouorescencia se congela en fresco para hacer cortes en el criostato, de aproximadamente 4 micras; usualmente se jan en acetona o etanol antes de teirse, y se procesan con inmunoreactantes para IgG, IgA, IgM, complemento (C3 y C1q) y bringeno. Las laminillas preparadas se conservan en refrigeracin a menos de 5C, hasta que se examinen en el microscopio de campo obscuro con luz ultravioleta. Se recomienda fotografar los casos positivos, para documentar el tipo y localizacin de los depsitos. Microscopia electrnica. El fragmento destinado para ultraestructura se corta en cubos de 1 mm 3 para lograr una jacin ptima en glutaraldehido al 2.5%, posteriormente se ja en tetrxido de osmio y se incluye en resina (Epon). Despus se hacen cortes seminos de 1 micra que se tien con azul de toluidina para observarlos con el microscopio de luz, vericar si el material es til y seleccionar la zona ms apropiada para examinar su ultraestructura. Finalmen- te se hacen cortes nos de 60 nm, que se contrastan con acetato de uranilo y citrato de plomo; se colocan en una rejilla especial de cobre, y se observan en el microscopio electrnico de transmisin. INTERPRETACIN a) Histologa normal La interpretacin adecuada de una biopsia renal requiere conocer las cuatro estucturas normales del rin que co- rresponden a glomrulos, tbulos, intersticio y vasos. La nefrona es la unidad funcional del rin y est constituda por glomrulos, tbulos. Tambin se examina el aparato yuxtaglomerular. El glomrulo normal es una red compleja de ramica- ciones de capilares que se originan de la arteriola aferente, localizada en el hilio del glomrulo y que desemboca en la arteriola eferente. La arteriola eferente se distingue de la aferente por su menor dimetro. El glomrulo tiene tres tipos de clulas: mesangial, endotelial y epitelial. Las clulas epiteliales parietales normalmente forman una sola capa de clulas planas que reviste la membrana basal de la cpsula de Bowman; cuando se extienden al penacho glomerular, formando tambin una sola capa de clulas, se les designa como clulas viscerales (tambin llamadas podocitos), que cubren la supercie externa (urinaria) de la membrana basal glomerular (MBG). Los podocitos tienen delicadas prolongaciones que estn en De Len-Bojorge B 41 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 contacto con la MBG, entre las cuales se encuentra un diafragma (slit diaphragm), que corresponde a una unin adherens modicada que conecta a estas prolongaciones. Los componentes moleculares principales del diafragma de los podocitos son la nefrina, la podocina, la podoca- lixina, la sinaptopodina, la protena asociada a CD2, la P-caderina y la alfa-actinina-4. La proliferacin de dos o ms clulas epiteliales viscerales se considera como proliferacin extracapilar. La clula endotelial del capilar est en el lado mesangial y su citoplasma fenestrado reviste la parte interna de la membrana basal; en el tallo de los capilares, la clula en- dotelial est separada de la clula mesangial por la matriz mesangial y los lados del mesangio estn revestidos por la membrana basal que se extiende del capilar y aqu se le designa como membrana basal paramesangial. La MBG no rodea totalmente la luz del capilar glomerular, sino que se extiende sobre la matriz mesangial para formar la mem- brana basal paramesangial. Se pueden encontrar pequeas prolongaciones del citoplasma de la clula mesangial entre la clula endotelial y de esta forma pueden estar en contacto directo con la luz capilar. La clula mesangial tambin tiene prolongaciones citoplsmicas que van hacia la matriz mesangial y a la membrana basal glomerular, especialmente en la unin con la membrana basal de la pared capilar y del paramesangio. Las prolongaciones de la clula mesangial le permiten tener control sobre el di- metro capilar y el lquido y para que las macromolculas circulantes puedan transportarse de la luz capilar a travs del mesangio hacia el hilio glomerular. La clula mesangial tiene caractersticas ultraestructu- rales de msculo liso con la presencia de cuerpos densos en la parte interna de la membrana celular, que son los sitios de unin de elementos del citoesqueleto mesangial y que permiten la contraccin de la clula mesangial. Normal- mente hay hasta tres clulas mesangiales por lbulo. La MBG consiste de tres capas que se distinguen con microscopa electrnica: la central y ms ancha es la lmina densa, y a ambos lados hay una zona menos electrodensa, llamada lmina rara externa e interna, res- pectivamente. La MBG est constituda principalmente por colgena tipo IV; otros componentes son bronectina, laminina, entactina y proteoglicanos sulfatados. La clula endotelial y los podocitos contribuyen a la sntesis de la MBG. La membrana basal de los capilares glomerulares contina cubriendo la matriz mesangial (paramesangial) y a partir del hilio se contina con la membrana basal de la cpsula de Bowman. El espacio de Bowman contiene el ultraltrado plasm- tico que posteriormente ser modicado en los diferentes segmentos tubulares, para convertirlo en orina. Cada componente glomerular debe valorarse sistemti- camente: las clulas y la matriz del mesangio, la luz capilar, la clula endotelial, la membrana basal, los podocitos, la clula epitelial parietal y la cpsula de Bowman Los tbulos renales comprenden entre el 80 y 90 % del volumen normal de la corteza renal; normalmente estan espalda con espalda y solamente los separan delicados vasos capilares intertubulares; practicamente no existe intersticio. En la mdula el intersticio nomalmente es ms evidente, sobre todo rodeando la porcin recta de los tbulos proximales y distales, el asa de Henle y los tbulos colectores. El epitelio del tbulo proximal posee abundante citoplasma eosinfilo y un borde apical con microve- llosidades que es PAS positivo (borde en cepillo); todo esto lo distingue de los tbulos distales cuyas clulas son ms pequeas, con menos citoplasma eosinfilo y ncleo ms central. Los tbulos colectores tienen un epitelio cuboidal que semeja un empedrado y terminan en conductos ms grandes localizados en la papila re- nal (conductos de Bellini) que tienen un epitelio muy alto. El aparato yuxtaglomerular se localiza en el polo vascular de los glomrulos; est constitudo por tres componentes: vascular, tubular y clulas mesangiales extraglomerulares. El componente vascular corresponde al segmento terminal de la arteriola aferente y al segmento inicial de la arteriola eferente. El componente tubular co- rresponde a la mcula densa que es la zona especializada del tbulo distal (localizada entre las dos arteriolas del hilio glomerular y en contacto con clulas mesangiales extraglomerulares); se identica por tener clulas ms altas que las del resto del tbulo; tienen lo que se ha designado como polaridad reversa; se caracterizan por ncleo apical con aparato de Golgi y aparato endoctico concentrado en el citoplasma basal. Esto signica que las molculas sintetizadas estn en contacto directo con las clulas mesangiales del hilio que comunican directamen- te con el glomrulo y no con la luz tubular. Las clulas mesangiales extraglomerulares son clulas de msculo liso modicadas, que estn en continuidad con las clulas Biopsia renal 42 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 mesangiales intraglomerulares y con las arteriolas mus- culares del hilio. Los grnulos de renina se localizan en grupos de clulas especializadas de la arteriola aferente y ocasionalmente en las clulas mesangiales extragomeru- lares y en la arteriola eferente. Se pueden identicar los grnulos de renina con tincin de Bowei en microscopia de luz, con el anticuerpo especco con IHQ o los grnulos neurosecretores electrodensos rodeados de membrana en la ultraestructura. Durante la maduracin fetal el penacho glomerular est cubierto inicialmente por clulas epiteliales grandes, cbicas, intensamente teidas con pequeas luces capila- res apenas visibles, y que conforme va madurando se van haciendo cada vez ms permeables. Durante el primer ao de vida extrauterina se pueden ver algunas nefronas inmaduras subcapsulares. El dimetro promedio de los glomrulos en menores de 5 aos es de 95 micras; en los adultos es de 140 a 160 micras. La MBG tiene un espesor aproximado de 150 nm al nacimiento y va aumentando progresivamente hasta los 15 aos de edad, cuando mide entre 250 y 350 nm, espesor que se conserva hasta la vida adulta. Se puede encontrar glomeruloesclerosis global en menos del 5%, en nios y adultos jvenes, sin que sto represente enfermedad renal, ya que es parte de la madu- racin y reparacin normales Para la interpretacin nal de la biopsia renal es im- portante recordar que el patlogo debe estar familiarizado con las tres tcnicas (microscopa de luz, la inmunouores- cencia y la ultraestructura), y para evitar errores, la misma persona debe interpretar los resultados. El rin, como la mayor parte de los rganos, reacciona con un nmero limitado de patrones morfolgicos y de ma- nifestaciones clnicas a la agresin de numerosos agentes etiolgicos. La respuesta renal a las diferentes agresiones est determinada por la distribucin, tipo y duracin del agente etiolgico, as como por la susceptibilidad del hospedano, por la respuesta del sistema inmune y por la respuesta al tratamiento. Se debe tener en cuenta que el diagnstico patol- gico de las enfermedades se basa primordialmente en la idencacin de patrones denidos de dao, que en muchos casos corresponden a varias entidades clinico- patolgicas; a su vez una entidad clinicopatolgica, se puede manifestar con varios patrones morfolgicos de dao diferentes. Por ejemplo el patrn morfolgico de microangiopata trombtica puede ser la manifestacin de sndrome ur- mico hemoltico, de sndrome antifosfolpidos primario o asociado a lupus eritematoso sistmico, o bien asociado a esclerodermia o a hipertensin maligna. Por estos motivos, aunque la morfologa ofrece un abordaje simple y descriptivo para la clasicacin de las nefropatas, no puede basarse exclusivamente en los datos patolgicos; los resultados de la inter- pretacin de la biopsia renal se complementan con la informacin clnica, la serologa y otros estudios ms. El sistema de clasicacin debe ser: 1) de utilidad clni- ca, 2) fcil de usar y de reproducir, y 3) cientcamente correcto, segn los conocimientos actuales. b) Abordaje prctico para la interpretacin de la biopsia renal-gua diagnstica La evaluacin morfolgica de la biopsia renal se hace a traves de un estudio bien organizado, estandarizado, sistemtico, cualitativo y semicuantitativo de los cuatro compartimentos del rin (glomerular, tubular, intersticial y vascular), con microscopa de luz. La biopsia renal se debe examinar a bajo aumento para determinar el nmero de glomrulos por corte, y despus sern examinados con mayor aumento, sobre todo los mejor preservados. En general se considera representativa una biopsia renal que presenta entre 5 y 10 glomrulos, sobre todo si se est valorando una glomerulopata con lesin focal, por ejemplo en glomeruloesclerosis focal y segmentaria, o cuando la gravedad de la lesin se basa en el porcentaje de los glomrulos daados, como en la clasicacin de la OMS para la nefropata lpica. Sin embargo, en algunos casos un solo glomrulo puede dar el diagnstico en glomerulopatas con lesin difusa y homognea, como en la glomerulonefritis membranosa (glomerulopata membranosa). La biopsia que slo contenga mdula renal, se considera inadecuada para el diagnstico de glomerulo- patas, pero puede ser til en casos de transplante renal en donde s es posible diagnosticar rechazo agudo/activo si se encuentra tubulitis, arteritis o ambas; o lesiones crnicas del trasplante con afeccin tbulointersticial y arterial; tambin puede ser de utilidad en procesos difusos como en la amiloidosis. Glomrulos. 1) Si morfolgicamente no muestran alteraciones (no hay hipercelularidad, inamacin), en un cuadro de sndrome nefrtico, podra corresponder a De Len-Bojorge B 43 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 una glomerulopata de cambios mnimos cuando la inmu- nouorescencia es escencialmente negativa y se encuentra fusin de podocitos exclusivamente en la microscopa electrnica. Esta morfologa se observa tambin en el sndrome nefrtico congnito de tipo nlands (SNTF), ya que inicialmente los glomrulos no tienen alteraciones, pero pueden desarrollar posteriormente dilatacin del espacio urinario y dilatacin de los tbulos proximales (tres o cuatro veces de mayor volumen que los glomrulos; entre 100 y 400 micras), dando aspecto microqustico. Conforme progresa la enfermedad hay otros cambios glomerulares no especcos, como hiperplasia de clulas mesangiales, hasta glomeruloesclerosis focal y segmentaria o global, predominentemente los de localizacin yuxtamedular y se puede acompaar de atroa tubular y brosis intersticial. Hay que recordar que la mayora de los casos con SNTF se deben a defectos genticos en los componentes de la barrera de ltracin glomerular, especialmente la nefrina y podocina. Otras causas de sndrome nefrtico congnito se pueden observar en el cuadro 1. La glomerulopata membranosa en estadio I puede presentar una morfologa de cambios mnimos, y se re- quiere inmunouorescencia, microscopia electrnica o las dos, para corroborar la presencia de los depsitos de complejos inmunes subepiteliales. Otra posibilidad ms remota dentro del grupo de lesiones mnimas, corresponde a amiloidosis temprana, la cual se corrobora con tincin de rojo congo observada con luz polarizada. En el caso de una hematuria monosintomtica, las posibilidades podran ser de una glomerulopata por IgA (corroborada con depsito de IgA predominantemente con inmunouorescencia), de un sndrome de Alport o de una nefropata de membranas basales delgadas (corroboradas stas con microscopa electrnica). Si estas alteraciones se descartan, corresponder entonces a un rin normal. 2) Cuando la biopsia muestra alteraciones se debe tener en cuenta la distribucin de la lesin glomerular; si abarca una porcin del glomrulo es segmentaria; si todo el glomrulo est lesionado, se le llama global. Tomando en cuenta la totalidad de la biopsia, si algunos glomrulos (menos del 50%) estn lesionados se trata de una glo- merulopata focal y si la mayora de los glomrulos estn afectados (ms del 50%), se le designa difusa. Es muy til el mtodo semicuantitativo para evaluar una biopsia renal propuesto por Pirani y Salinas-Madrigal, en el que la gravedad de las lesiones de los cuatro comparti- mentos renales se grada en escala de 0 a 4, como sigue: 0: normal; 0.5+: mnimo o cuestionable; 1+: leve; 2+: moderado; 3+: moderadamente grave; 4+: grave. a) Por lo tanto, si existe esclerosis, colapso segmenta- rio glomerular o ambas alteraciones, puede corresponder a una glomeruloesclerosis focal y segmentaria; y si la esclerosis/colapso es global, puede corresponder a una nefropata isqumica. Se consideran como variantes morfolgicas de la glo- meruloesclerosis focal y segmentaria, ciertas localizaciones especiales como la hiliar o la del extremo opuesto al hilio, en el polo tubular (tip lesion), la hipercelularidad mesangial, o bien la variante hipercelular en donde hay hipertroa e hiperplasia segmentaria y focal de las clulas epiteliales. Cuando hay hiperplasia difusa de clulas epiteliales viscerales con afeccin de todo el glomrulo, se acompaa de colapso de los capilares y con frecuencia se encuentra un espacio urinario amplio, constituye una entidad clinico- patolgica diferente, que es la glomerulopata colapsante (GC)). A la GC se le ha atribudo un pronstico ms grave que el de la glomeruloesclerosis focal segmentaria clsica, asociado a sndrome nefrtico crtico-resistente. Es importante recordar que la esclerosis mesangial difu- sa es causa de sndrome nefrtico de los primeros dos aos de vida (sndrome nefrtico infantil), que se caracteriza por esclerosis de numerosos glomrulos, predominentemente perifricos; muchos de ellos se ven pequeos y retrados (Cuadro 2). b) Si la lesin consiste en proliferacin celular mesan- gial (ms de 3 clulas mesangiales), pero sin oclusin de la luz capilar, se llama intracapilar y puede estar deberse a nefropata por IgA, nefropata lpica clase II, glomeru- lonefritis postinfecciosa en resolucin u otras. Si la proliferacin mesangial es ms acentuada y ocluye la luz capilar, se le designa como endocapilar. Si la pro- liferacin es focal y segmentaria, las causas pueden ser: nefropata por IgA, nefropata lpica clase III, lesiones vasculares o endocarditis bacteriana. Si la proliferacin mesangial es difusa, las causas ms frecuentes son glo- merulonefritis postinfecciosa, glomerulopata lpica y glomerulonefritis membranoproliferativa. c) La proliferacin extracapilar (medias lunas), es la proliferacin de dos o ms capas de clulas epiteliales en el espacio de Bowman. Se debe indicar si es focal y segmentaria, o difusa, y si la proliferacin abarca toda la Biopsia renal 44 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 circunferencia del glomrulo (circunferencial). La demar- cacin entre la proliferacin extracapilar y el glomrulo puede ser difcil con la tincin de H/E, pero se facilita con la tincin de PAS y con la metenamina de plata. Se debe indicar el tipo de clulas presentes: si la proliferacin es exclusivamente de clulas epiteliales (celular); si hay una combinacin de proliferacin celular con brosis (brocelular) o si es exclusivamente brosa, cuando la proliferacin extracapilar se ha sustitudo totalmente por tejido broso, ya que estos datos pueden indicar el tiempo de evolucin de la glomerulopata. Cuando existen medias lunas en ms del 50% de los glomrulos (segn la OMS entre el 50 y 80%) se designa como glomerulonefritis extracapilar, y si abarcan menos del 50% de la biopsia, se indicar el tipo de lesin glomerular con el porcentaje de medias lunas; por ejemplo, nefropata por IgA con 20% de medias lunas. La proliferacin extracapilar es un marcador histol- gico de etiologa inespecca de ruptura glomerular con liberacin de contenido plasmtico (mediadores de la coagulacin y otros) as como de clulas sanguneas en el espacio de Bowman, que ocasionan liberacin de factores de crecimiento y estimulan la proliferacin extracapilar. Todas estas alteraciones se deben interpretar con los resultados de inmunouorescencia (IF). Si la IF es positiva con patrn granular, se debe considerar una glomerulone- fritis por complejos inmunes, postinfecciosa o nefropata lpica. Si la IF tiene un patrn lineal, se considerar una glomerulonefritis antimembranas basales. Si la IF es negativa, la posibilidad es de una glomerulonefritis predo- minantemente extracapilar, probablemente con vasculitis, asociada o no a ANCA (autoanticuerpos anticitoplasma del neutrlo). Generalmente estas dos ltimas glomeru- lopatas se presentan con afeccin de ms del 50% de los glomrulos por medias lunas, mientras que el porcentaje de medias lunas en las glomerulopatas por complejos immunes es menor. d) Si la pared capilar glomerular est engrosada, son necesarias tinciones especiales, como la metenamina de plata para determinar si hay un verdadero engrosamien- to de la membrana basal capilar (MBC), o si se debe a duplicacin de la MBC con interposicin de depsitos subendoteliales, citoplasma mesangial o de ambas, como se ocurre en la glomerulonefritis membranoproliferativa. Cuando hay salientes o clavas (spikes) de la MBC (entre depsitos subepiteliales con IgG y C3), se debe considerar una glomerulopata membranosa (GM) estadio II; si el engrosamiento es ms acentuado y se observa una mezcla de engrosamiento con espacios vacos que la dan aspecto arosariado y clavas residuales, se tratar de GM estadio III, y cuando el engrosamiento es acentuado, se trata de GM estadio IV (Cuadro 3). e) La oclusin de la luz capilar glomerular puede ocurrir por la presencia de material amorfo, acelular y eosinoflico con H/E que corresponde a complejos inmunes; tambin se describen como trombos hialinos, frecuentemente en glomerulopata lpica. Otra causa de oclusin capilar se debe a los trombos de brina, acompaada de edema de las clulas endoteliales; la primera posibilidad ser de microangiopata trombtica (MAT) en la etapa aguda; en ocasiones, en la MAT la imagen histolgica muestra oclu- sin capilar con aspecto compacto del penacho glomerular por paredes capilares gruesas debido al edema endotelial y sin eritrocitos que contrasta con otras reas de congestin De Len-Bojorge B Cuadro 3. Estadios morfolgicos de la glomerulopata membranosa Estadio Microscopia de luz Inmunouorescencia Microscopia electrnica I MBG normal o ligeramente engro- sada. Depsitos granulares nos en la peri- feria de los capilares. Escasos depsitos subepiteliales, fusin focal de podoctios. II MBG con clavas (spikes), ligeramen- te engrosada. Depsitos granulares un poco ms grandes en la periferia de capilares. Depsitos subepiteliales con clavas bien desarrolladas entre los depsitos y fusin difusa de podocitos. III MBG engrosada, con apariencia se- mejante a cadenas, clavas residuales y vacuolas. Depsitos granulares gruesos de IgG y C3. Depsitos intramembranosos y en reabsorcin, lagunas, clavas y fusin extensa de podocitos. IV MBG muy engrosada, escasas clavas, vacuolas, glomrulos esclerticos. Depsitos inmunes escasos de IgG y C3; en reas esclerticas puede haber IgM y C3. Escasos depsitos, lagunas. 45 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 acentuada. Conforme pasan los das, al dao agudo inicial se agregan prolongaciones subendoteliales del citoplasma mesangial con formacin de nueva MBG con duplicacin, laminacin o las dos. La lesin de la MAT puede ser exclusivamente glomeru- lar, pero frecuentemente se acompaa de dao endotelial y trombosis de arteriolas, particularmente de las aferen- tes glomerulares, con grados variables de hiperplasia bromuscular de la pared; las arterias de pequeo calibre tambin pueden estar lesionadas. f) Mesangiolisis. Es la desintegracin de la matriz mesangial con degeneracin de las clulas mesangiales; se reconoce por la tincin plida del mesangio con mi- croscopa de luz, la cual se corrobora con la tincin de metenamina de plata, donde hay ausencia de tincin por prdida de la matriz mesangial, que se observa en las fases agudas de las microangiopatas trombticas, independien- temente de su etiologa. g) Necrosis. En las zonas donde hay disminucin aguda de la celularidad del glomrulo, acompaada frecuente- mente de brina; se les designa como necrosis brinoide, que son de color rojo con la tincin tricrmica de Masson. Esta alteracin puede verrse en glomerulopata lpica y en glomerulonefritis asociada a vasculitis. h) Fibrosis. La brosis glomerular puede ser focal y segmentaria o global y difusa. Se ven reas acelulares, generalmente azules con la tincin de Masson, magenta con la tincin de PAS y de color negro con la tincin de metenamina de plata. Tambin puede haber brosis peri- glomerular, acompaando a la proliferacin extracaplar brosa Cada tipo de lesin glomerular (hipercelularidad me- sangial, hipercelularidad endocapilar, hipercelularidad extracapilar, necrosis y brosis) debe ser descrita en el informe de patologa. Estos hallazgos permitirn una asignacin inicial en la mayora de las glomerulonefritis. Se le llama glomerulonefritis proliferativa mesangial o glomerulonefritis mesangioproliferativa, cuando la hi- percelularidad mesangial no ocluye la luz capilar (no hay componente endocapilar); glomerulonefritis proliferativa cuando la proliferacin mesangial es endocapilar (ejemplo: glomerulonefritis proliferativa difusa lpica). Un trmino alterno es glomerulonefritis proliferativa endocapilar o glomerulonefritis endocapilar. Cuando la glomerulone- fritis endocapilar se acompaa de numerosos neutrlos en los glomrulos, se le puede llamar glomerulonefritis proliferativa aguda, que frecuentemente es la expresin de glomerulonefritis postinfeccionsa, especialmente la postestreptoccica. La glomerulonefritis extracapilar o con medias lunas es el trmino apropiado para cuando la hipercelularidad extracapilar es de 50% o ms de los glomrulos. Si el porcentaje de glomrulos afectados es menor del 50%, este dato debe de aparecer en el diagnstico. Por ejemplo: glomerulonefritis proliferativa con medias lunas en el 15%, ya que para los nefrlogos tiene valor pronstico, y puede modular el uso de otros agentes teraputicos. La esclerosis y la necrosis glomerular pueden ocurrir en forma aislada como la nica manifestacin histopato- lgica de glomerulonefritis (glomerulonefritis necrosante o esclerosante), o combinada con otras alteraciones como proliferacin endocapilar y brosis (glomerulonefritis proliferativa y esclerosante), o con necrosis y prolife- racin extracapilar (glomerulonefritis necrosante con medias lunas). La nefropata diabtica generalmente se haba descrito en pacientes adultos. Tanto la diabetes dependiente de insulina (tipo 1), como la diabetes no dependiente de insulina (tipo 2) puede verse en nios y adolescentes, que en ocasiones se acompaa de obesidad y sndrome metablico. La imagen histopatolgica puede ser heterognea y depende del tiempo de evolucin de la enfermedad. En la etapa temprana se observan glomrulos grandes, hipertrcos, engrosamiento leve de la membrana basal glomerular y tubular, e hiperplasia leve a moderada de la matriz mesangial. Estos cambios son ms ostensibles al observarse con el microscpio electrnico. En las etapas avanzadas la morfologa se torna muy caracterstica con incremento de clulas mesangiales que forman ndulos con el centro acelular, hialinizado que con el PAS y la metenamina de plata se tien intensamente y tienen aspecto laminado concntrico. El estudio glomerular con microscopa de luz de las glomerulopatas es slo un paso en la evaluacin histo- patolgica y debe complementarse cuando menos con el estudio de inmunouorescencia, y preferentemente con inmunouorescencia y microscopia electrnica. Tbulos. Las alteraciones tubulares pueden ser muy variadas. La ms frecuente muestra cambios vacuolares frecuentes en pacientes con sndrome nefrtico por la elevada proteinuria. La necrosis de clulas tubulares se Biopsia renal 46 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 identica por picnosis, cambios regenerativos y des- prendimiento de las clulas hacia la luz tubular, lo que puede ocurrir en numerosas patologas. Los procesos inamatorios como la tubulitis en los casos de rechazo de transplante, o bien en inclusiones virales (virus BK y cito- megalovirus en el trasplante). El contenido tubular puede ser material eosinlo proteinceo que forma cilindros hia- linos o eritrocitos (cilindros hemticos) o diversos cristales (calcio, oxalato, cistina). La atroa se identica porque el dimetro tubular es ms pequeo, con clulas cbicas y engrosamiento de la membrana basal. Cualquier zona de atroa tubular es un dato signicativo en la biopsia renal de nios con sndrome nefrtico, ya que esta alteracin sugiere que se puede tratar de glomeruloesclerosis focal y segmentaria en cuyo caso se deben estudiar cortes seriados. Cuando no se corroboran la esclerosis glomerular, la atroa tubular y los cambios intersticiales, se debe indicar en el diagnstico. El mtodo semicuantitativo se aplica tambin para tbulos atrcos: 0; sin atroa, 0.5+, ocasionales tbulos atrcos; 1+, menos del 20%; 2+, 20 a 40%; 3+, 40 a 70%; 4+, ms del 70% de tbulos atrcos Intersticio. Las alteraciones intersticiales pueden corresponder a inamacin (valorar el tipo de clulas ina- matorias, granulomas). En las biopsias con rechazo agudo celular el inltrado es de linfocitos, clulas plsmticas y tambin se pueden acompaar de eosinlos. Cuando el inltrado es mononuclear y montono, debe descartarse un proceso linfoproliferativo (linfoma, leucemia). La - brosis intersticial frecuentemente se acompaa de atroa tubular. El mtodo semicuantitativo tambin se aplica en el intersticio Vasos. En el grupo de lesiones vasculares la brosis de la ntima es una de las ms frecuentes, con grados variables de proliferacin de clulas miointimales. Esta es la va nal de varios patrones de dao que van desde necrosis bri- noide, inamacin o ambas, oclusin luminal por trombos asociada o no a vasculitis, arterioesclerosis, o cambios de rechazo de trasplante (endotelitis, vasculitis). En enfermedades sistmicas como el lupus eritematoso, frecuentemente estn afectados los cuatro compartimentos. c) Interpretacin de la inmunofluorescencia Para la interpretacin de los depsitos inmunes son im- portantes dos datos: - el patrn de los depsitos: granular, lineal, nodu- lar; - la localizacin de los depsitos: mesangial o capilar perifrico en los glomrulos, en mem- brana basal tubular, intersticial y en la pared de vasos. 1. Depsitos granulares (complejos inmunes) son los ms frecuentes. a) En el mesangio generalmente son nos y se pueden extender ligeramente a la regin subendotelial (parame- sangial). Este patrn puede verse en la nefropata por IgA, donde predominan los depsitos de IgA, con de- psitos menores de C3 y ocasionales de alguna otra Ig; en la nefropata lpica, donde se encuentran numerosos depsitos de practicamente todos los inmunoreactantes, pero con predominio de IgG, C1q y C3, lo que se conoce como casa llena. b) En la pared capilar perifrica. Puede haber depsitos granulares nodulares gruesos en el subendotelio y con predominio de C3, como en la glomerulonefritis mem- branoproliferativa. Si los depsitos son granulares nos subepiteliales y difusos con predominio de IgG y C3, se trata de una glomerulopata membranosa. c) Combinacin de depsitos mesangiales y capila- res perifricos. Frecuentemente se ve este patrn en la glomerulonefritis postinfecciosa, con depsitos de IgG y complemento generalmente C3; puede haber depsitos grandes subepiteliales, llamados jorobas. La glomerulopata lpica frecuentemente tiene una combinacin de depsitos subendoteliales que forman asas de alambre, mesangiales, subepiteliales, y en al- gunas ocasiones depsitos en la membrana basal de la cpsula de Bowman, en membrana basal de los tbulos, en el intersticio, e inclusive en la pared de vasos. Es importante recordar que en la nefropata lpica de nios y adolescentes hay una mayor cantidad de depsitos en los diferentes compartimentos renales, que en los adultos. 2. Los depsitos lineales en la membrana basal de los capilares glomerulares, difusos e intensos, sugieren una enfermedad anti-membrana basal, que debe conr- marse serolgicamente, con la presencia de anticuerpos antimembrana basal circulantes. Se puede ver este tipo de depsitos en otras enfermedades como en glomeru- lonefritis membranoproliferativa tipo II (enfermedad de depsitos densos). La membrana basal de los tbulos tambin muestra depsitos semejantes a los glomerulares en las entidades referidas. De Len-Bojorge B 47 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 d) interpretacion de la microscopia electronica. El examen ultraestructural es parte integral del estudio de la biopsia renal, en especial de las glomerulopatas. Es esencial para el diagnstico de enfermedades genticas de la membrana basal que involucran la red alfa3/alfa4/alfa5 de la colgena tipo IV, ya sea la forma de enfermedad de Alport (alteraciones en la membrana basal por lamina- cin, fragmentacin e irregularidades en las densidades que dan un aspecto apolillado y engrosamientos en la membrana), o en la enfermedad de membranas delgadas, donde la membrana basal tiene un espesor reducido entre 25 y 33%, con un promedio de 200 nm en nios y 220 a 250 nm en adultos. Para distinguir estas dos enfermedades, adems de los hallazgos ultraestructurales, es necesario tener los datos clnicos de la historia familiar, adems de la biopsia renal. La microscopa electrnica es importante como com- plemento en el estudio de la glomerulopata de cambios mnimos en donde la inmunouorescencia fue negativa y slo se ve fusin de podocitos de las clulas epiteliales con grados variables de transformacin vellosa en la ultraestructura. Con este mtodo se pueden identicar o excluir los depsitos electrodensos de tipo inmune, ya que la distin- cin entre depsitos subepiteliales, intramembranosos, o subepiteliales en los capilares glomerulares, se puede hacer facilmente, sobre todo cuando hay dicultad para localizarlos con la inmunouorescencia. Tambin es muy til para conrmar ciertas glomerulopatas como la enfer- medad por depsitos densos. La microscopia electrnica tambin es til para valorar el engrosamiento de la pared capilar detecta- do en la microscopa de luz, cuando las tinciones de metenamina de plata y PAS no permiten discernir la alteracin con precisin. Por ejemplo: 1) cuando hay depsitos electrodensos subepiteliales en la membrana basal de la glomerulopata membranosa, por depsitos subendoteliales asas de alambre en lupus eritema- toso, depsitos lineales y gruesos de la enfermedad por depsitos densos. 2) interposicin de clulas mesangiales, depsitos subendoteliales o los dos, en la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I ; 3) por ensanchamiento del espacio subendotelial en la microangiopata trombtica; 4) por dobleces y en- grosamientos verdaderos de la membrana basal en los cambios isqumicos glomerulares. CONDICIONES ESPECIALES a) Nefropata lpica. El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune crnica cuya etiolo- ga se desconoce. Lesiona mltiples rganos y uno de los principalmente lesionados es el rin (nefropata lpica). El diagnstico de LES se basa en criterios clnicos y de laboratorio inmunolgico; sin embargo, la biopsia renal es el nico mtodo certero para establecer el tipo y gravedad de la afeccin renal. El pronstico de LES se apoya en la afeccin renal que es ms grave cuando se inicia en la niez, comparada con el inicio en adultos. La biopsia renal en el LES tiene diferentes aplica- ciones: 1) En algunos pacientes sugiere la posibilidad de nefropata lpica (NL) en aquellos con morfologa membranoproliferativa o membranosa, y que carecen de marcadores serolgicos. 2) La biopsia es la herramienta clnica primaria para determinar el pronstico y el tra- tamiento. 3) En el seguimiento de la NL con biopsias repetidas para valorar la respuesta al tratamiento y como gua para futuros tratamientos. Las manifestaciones renales de LES pueden ser muy variadas, desde el punto de vista clnico como morfolgico. Debido a la gran heterogeneidad de las manifestaciones clinicopatolgicas, la nefritis lpica fue una de las pri- meras enfermedades glomerulares analizadas en detalle para su clasicacin, iniciada en1974 cuando nefrlogos y nefropatlogos se reunieron en Buffalo, New York con los auspicios de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). En 2003 la Sociedad Internacional de Nefrologa y la Sociedad de Patologa Renal (ISN/RPS) se reunieron y publicaron posteriormente una clasificacin actua- lizada de la nefritis lpica, que la OMS ha acreditado (Cuadro 4). Este grupo fue unnime en su decisin para eliminar el trmino normal dentro de la cla- sificacin de LES porque esta situacin es rara en la prctica clnica, y porque sera contradictorio referir- se a una biopsia normal como manifestacin de una enfermedad. En su lugar la clase I corresponde a las formas mnimas de lesin, y por esto se designa como NL mesangial mnima, y se define como biopsia de apariencia normal con microscopa de luz (ML), pero con depsitos inmunes confinados al mesangio con inmunofluorescencia (IF). Biopsia renal 48 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 La clase II es la proliferacin mesangial (sin pro- liferacin endocapilar) por ML y depsitos inmunes mesangiales con IF (puede haber ocasionales y pequeos depsitos subendoteliales y subepiteliales con IF o con ME, pero sin depsitos visibles con ML). Si los depsitos inmunes se pueden ver con ML, no corresponde a clase II, ya que practicamente siempre se acompaan de proli- feracin endocapilar. Otro cambio corresponde a la clase III que se designa NL proliferativa focal para la lesin proliferativa glo- merular focal y segmentaria, o global, pero que afecta menos del 50% de los glomrulos. Cuando los glomrulos afectados son ms del 50% cambia a clase IV. A la clase IV se agreg una subcategora, lo que depende de que la mayor parte de las lesiones sean segmentarias es IV-S; si la mayor parte de las lesiones son globales, es IV-G. Se acord que se agregar A para las lesiones activas, C para las lesiones crnicas y A/C para las lesiones mixtas agudas y crnicas. Tambin se acord que la NL membranosa clase V, permaneciera como tal y que se eliminaran los subincisos. Cuando adems de los cambios membranosos hubiera cambios proliferativos, segmentarios o globales, se de- ban informar por separado, es decir clase V y clase III o IV. Finalmente la clase VI, o NL esclerosante avanzada se deni con claridad, para casos con ms del 90% de esclerosis glomerular global. Adems de los datos mencionados para la clasicacin de la NL, los ndices de actividad y cronicidad continan siendo tiles para los mdicos tratantes, basados en que Cuadro 4. Clasicacin de la nefropata lpica (2003) (ISN/RPS) Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima Glomrulos normales con microscopio de luz, pero con depsitos al microscopio electrnico o por inmunouorescencia Clase II. Nefritis lpica proliferativa mesangial Hipercelularidad mesangial y expansin de la matriz mesangial con microscopia de luz y con depsitos inmunes mesangiales. Puede haber depsitos escasos y aislados subepiteliales y subendoteliales, visibles con inmunouorescencia o con microscopia electrnica, pero no con microscopia de luz Clase III. Nefritis lpica focal* Glomerulonefritis activa o inactiva focal, segmentaria o global, endo o extracapilar presente en <50% de todos los glomrulos, tpicamente con depsitos inmunes focales subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales III (A) Lesiones activas: nefritis lpica proliferativa focal III (A/C) Lesiones activas y crnicas: nefritis lpica proliferativa o esclerosante focal III (C) Lesiones inactivas crnicas con cicatrices glomerulares: nefritis lpica esclerosante focal Clase IV. Nefritis lpica difusa** Glomerulonefritis difusa, activa o inactiva, segmentaria o global endo o extracapilar, presente en +/-50% de todos los glomrulos, tipica- mente con depsitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales Esta clase se divide en difusa segmentaria (IV-S), cuando las lesiones segmentarias estn presentes en +/-50% de los glomrulos, y en difusa global (IV-G) cuando las lesiones globales estn presentes en +/-50% de los glomrulos. Se designa segmentaria cuando la lesin glomerular involucra menos de la mitad del ovillo glomerular. Esta clase incluye los casos con asas de alambre difusas, pero con proliferacin glomerular ausente o escasa. Se combinan teniendo en cuenta la actividad, la cronicidad y el aspecto segmentario o global de las lesiones: IV-S (A) Lesiones activas: nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa IV-G (A) Lesiones activas: nefritis lpica proliferativa global difusa IV-S (A/C) Lesiones activas y crnicas: nefritis lpica proliferativa segmentaria y esclerosante difusa, o nefritis lpica proliferativa global y esclerosante difusa IV-S (C) Lesiones inactivas crnicas con cicatrices: nefritis lpica segmentaria esclerosante difusa IV-G (C) Lesiones inactivas con cicatrices: nefritis lpica global esclerosante difusa Clase V. Nefritis lpica membranosa difusa*** Depsitos inmunes subepiteliales segmentarios o globales, o sus secuelas morfolgicas con microscopa de luz, inmunofuorescencia y microscopa electrnica, con o sin alteraciones mesangiales *** Puede tambin presentarse en combinacin con clase III o IV, en cuyo caso ambas se deben de diagnosticar Clase VI. Glomerulonefritis esclerosante avanzada Cuando casi el 90% de los glomrulos estn esclerosados, sin actividad residual. * Sealar la proporcin de glomrulos con lesiones activas y esclerticas ** Sealar la proporcin de glomrulos con necrosis brinoide y/o medias lunas celulares *** Sealar e indicar la gravedad (leve, moderada, grave) de la atrofa tubular, inamacin intersticial y brosis, y la gravedad de la arte- rioesclerosis o de otras lesiones vasculares. De Len-Bojorge B 49 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 las lesiones activas son agudas y potencialmente tratables, mientras que las lesiones crnicas representan un dao irreversible. De acuerdo con el esquema de Austin y Balow (tambin llamado Indice de los Institutos Nacionales de Salud), el ndice de actividad va de 0 a 24 (calculando la suma de los valores individuales de 0 a 3+) por cada uno de los seis parmetros histolgicos (0, ausente; 1 menos del 25% del glomrulo afectado; 2+, de 25 a 50% del glomrulo afectado; 3+, ms del 50% del glomrulo afectado). La necrosis brinoide/ca- riorrexis, as como la proliferacin extracapilar tienen doble importancia por la repercusin clnica en la evolucin, y por lo tanto se multiplican por 2. La lesin intersticial se grada en 0 si no hay, 1+si es leve, 2+si es moderada y 3+si la lesin es extensa. Para el ndice de cronicidad la cuanticacin la escala es de 0 a 12, sumando los valores individuales (0 a 3+) para los cuatro parmetros histolgicos. Los ndices de actividad mayores de 12 y de cronicidad mayores de 4, indican un mal pronstico. (Cuadro 5). El sndrome de hiper-IgE es una inmunodeciencia pri- maria caracterizada por gran susceptibilidad para desarrollar infecciones, eosinolia y elevacin acentuada de IgE en suero. Algunos de estos pacientes sufren procesos autoinmunes como LES y prpura trombocitopnica trombtica. En las biopsias renales las alteraciones son indistinguibles de LES no asociadoa a sndrome de hiper-IgE. b) Vasculitis. Las vasculitis sistmicas suelen presentar alguna manifestacin clnica en el territorio renal. Pueden iniciarse como insuciencia renal aguda rpidamente evo- lutiva, generalmente acompaada de sndrome nefrtico, dolor lumbar con hematuria o hipertensin arterial ma- Cuadro 5. ndice de actividad y de cronicidad Indice de actividad Hipercelularidad endocapilar Inltracin por leucocitos Depsitos hialinos subendoteliales Necrosis brinoide/cariorrexis Medias lunas celulares Inamacin intersticial Indice de cronicidad Esclerosis glomerular Medias lunas brosas Atroa tubular Fibrosis intersticial (0-24) (0-3) (0-3) (0-3) (0-3) X 2 (0-3) X 2 (0-3) (0-12) (0-3) (0-3) (0-3) (0-3) Austin HA, Muenz LR, J oyce KM, et al. Diffuse proliferative lupus nephritis: identication of specic pathology features affecting renal outcome. Kidney Int 1984, 25:689. ligna. El rin es un sitio de eleccin para el diagnstico especco del tipo de vasculitis y permite adems evaluar la magnitud de la repercusin glomerular. Las enfermedades glomerulares asociadas con varios tipos de angetis necrosante idioptica, incluyen la po- liarteritis nodosa clsica, la angetis de hipersensibilidad (forma microscpica de la poliarteritis nodosa), la polian- geitis, la granulomatosis de Wegener y la granulomatosis alrgica de Churg y Strauss. En la granulomatosis de Wegener la lesin glomerular adquiere un carcter peculiar: se acompaa de necrosis, proliferacin epitelial con formacin de medias lunas y, sobre todo, con un inltrado monoctico epitelioide que contiene clulas gigantes. En la forma macroscpica de poliarteritis nodosa (forma clsica), los glomrulos muestran retraccin del ovillo capilar (obsolescencia isqumica), en ausencia de cambios proliferativos o necrosantes. En cambio en la forma microscpica (tambin conocida como angetis de hipersensibilidad) puede haber proliferacin mesangioen- dotelial con necrosis y frecuentemente medias lunas. La mayora de las vasculitis afecta a las arterias de diverso calibre con lesiones necrtico inamatorias en la pared. Poliarteritis nodosa. La forma clsica afecta a las arterias de mediano calibre (arterias arciformes y ms grandes) las cuales no suelen verse en una biopsia percu- tnea aunque pueden encontrarse en una biopsia abierta en cua. Las alteraciones vasculares en las fases agudas tienen como caracterstica fundamental la presencia de necrosis brinoide e inamacin distribudas en forma segmentaria y a menudo acompaadas de aneurismas y trombosis; con frecuencia en la misma arteria se aprecian reas donde el proceso necrosante ha cicatrizado y otras en las que la lesin es muy activa. Puede encontrarse tam- bin la consecuencia de la oclusin arterial, como infartos separados por tejido aparentemente normal. En la forma microscpica de poliarteritis nodosa se afectan pequeas arterias y arteriolas que muestran necro- sis e inamacin. Los glomrulos tambin pueden mostrar necrosis segmentaria. Otras vasculitis menos frecuentes son la arteritis de Takayasu y la arteritis de clulas gigantes. Entre las enfermedades que pueden cursar con vascultis renal se encuentran el lupus eritematoso, la prpura de Henoch-Schnlein y menos frecuentemente, el sndrome Biopsia renal 50 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 de Sjgren, la artritis reumatoide y la crioglobulinemia por IgG-IgM. Otra forma de vasculitis renal ocurre en casos de rechazo del transplante que se maniesta por cambios in- amatorios y necrosantes de las arterias. La lesin vascular en el rechazo agudo, mediado por anticuerpos (tipo/grado III) y en el rechazo agudo, mediado por clulas T que va desde arteritis de la ntima leve a moderada (tipo/grado IIA), con afeccin de >25% de la luz (grado/tipo IIB), hasta arteritis transmural con o sin cambios brinoides y necrosis de la media muscular (grado/tipo III). (Banff 2005) c) Trasplante renal. El trasplante renal es el tratamien- to de eleccin de la insuciencia renal crnica terminal (IRCT). El transplante renal mejora la calidad de vida de los pacientes y comparado con la dilisis tiene menor costo y mayor sobrevida en casi todos los grupos de edad. Un trasplante renal que funciona en forma normal permite una depuracin 5 a 10 veces mayor que la dilisis, normaliza el metabolismo seo y el hematcrito entre otros benecios. El objetivo del trasplante renal es restablecer la funcin renal con el mnimo de riesgos derivados del tratamiento quirrgico e inmunosupresor. La ecacia de los protocolos teraputicos actuales, una tcnica quirrgica depurada y una atencin inte- gral al paciente que recibe el trasplante han permitido alcanzar excelente supervivencia del injerto y del paciente. A pesar de estos logros, el transplante renal puede presentar diversas complicaciones mdicas y quirrgicas que pueden comprometer la viabilidad del injerto. El diagnstico de las complicaciones se efecta por mtodos clnicos, de laboratorio, de imagen y por la biopsia renal; esta ltima es el estndar de oro para esclarecer las posi- bilidades diagnsticas clnicas. En la 8 Conferencia Banff sobre la patologa del trans- plante realizada en Edmonton, Canad en 2005, se reuni un gran nmero de clnicos, patlogos e investigadores para discutir y elaborar consensos, cuyos resultados se publica- ron en 2007. Las modicaciones principales incluyeron: Eliminar el trmino inespecco de nefropata crnica del trasplante y aceptar la entidad de rechazo crnico mediado por anticuerpos. Uno de los principales temas discutidos fue la participacin de las clulas B y sus marcadores ge- nmicos en el rechazo del transplante (Cuadro 6). De Len-Bojorge B Cuadro 6. Clasicacin del rechazo en biopsias de transpalte renal (Banff 05) 1. Normal 2. Rechazo mediado por anticuerpos Con la documentacin de anticuerpos anti-donador (sospechoso parasi los anticuerpos no han sido demostrados); (puede coincidir con categoras 3-6) Rechazo agudo mediado por anticuerpos Tipo (grado) I. Semejante a necrosis tubular aguda CD4d+, inamacin intersticial mnima II. Marginacin capilar y/o trombosis, CD4d+ III. Arterial-v3, CD4d+ Rechazo crnico activo mediado por anticuerpos Dobles contornos glomerulares y/o multilaminacin de la membrana basal de capilares peritubulares y/o brosis intersticial/atroa tubular y/o engrosamiento de la ntima de las arterias por brosis, CD4d+ 3. Cambios limitrofes: sospechosos para rechazo agudo mediado por clulas T Ahora se dene ms claramente en esta categora a la presencia de tubulitis moderada a severa (t2, t3), sn inamacin intersticial (i0) o con inamacin intersticial leve (i1) 4. Rechazo mediado por clulas T Rechazo agudo mediado por clulas T IA. Inltracin intersticial signicativa (>25% del parnquima afectado i2 o i3) y focos de tubulitis moderada (t2) IB. Inltracin intersticial signicativa (>25% del parnquima afectado i2 o i3t) con focos de tubulitis severa (t3) IIA. Arteritis de la ntima leve a moderada (v1) (o ambas) IIB. Arteritis grave de la ntima que compromete >25% de la luz arterial (v2) III. Arteritis transmuraly/o cambios brinoides y necrosis de la capa media muscular, acompaada de inamacin intersticial (v3) Rechazo crnico activo mediado por clulas T Arteriopata crnica del transplante(brosis de la ntima arterial con inltracin de clulas mononucleares en la brosis, neoformacin de la ntima) 5. Fibrosis intersticial y atroa tubular, sin evidencia de etiologa especca Grado I. Fibrosis intersticial y atroa tubular leves (<25% de la corteza) II. Fibrosis intersticial y atroa tubular moderadas (26-50% de la corteza) III. Fibrosis intersticial y atroa tubular grave con prdida tubular (>50% de la corteza) 51 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 OTRAS LESIONES DEL TRASPLANTE SECUNDARIAS AL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Toxicidad por ciclosporina Los efectos txicos de los medicamentos inmunosupre- supresores (ciclosporina y tracolimus) tambin deben considerarse en evaluacin del trasplante. La ciclosporina induce la formacin de sustancias vasoconstrictoras, in- cluyendo endotelina, as como efecto txico directo a las clulas parenquimatosas renales. Los hallazgos caractersticos incluyen vacuolizacin isomtrica del epitelio de los tbulos proximales que semejan histolgicamente a la nefrosis osmtica, con dao vascular por la esclerosis hialina nodular de las arteriolas. Cuando la toxicidad es acentuada se observa adems vacuolizacin de la capa muscular arteriolar, edema endotelial, engrosamiento mucoide de la ntima con material proteinceo en la pared del vaso. Cuan- do la toxicidad es crnica se manifiesta por cambios isqumicos, entre los cuales se encuentra la fibrosis intersticial en bandas. La microangiopata trombtica puede ser una complicacin secundaria al dao vascular endotelial. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPPT) Se relaciona con el tratamiento inmunosupresor, ya que si es ms agresivo (particularmente cuando se utiliza el anticuerpo monoclonal OKT3), se presenta ms frecuente- mente y en form ms temprana, incluso escasas semanas despus del trasplante. La ELPPT se debe a la proliferacin anormal de clulas B, debido a la infeccin por virus de Epstein-Barr (VEB), ya sea primaria o por reactivacin de la infeccin por la inmunosupresin. Algunos casos de ELPPT son policlonales, y el proceso remite cuando la inmunosupresin disminuye o se retira. La biopsia renal muestra inltrado mononuclear acen- tuado que expande el intersticio con clulas plasmticas, linfocitos de tipo inmunoblastos que pueden ser atpicos. La IHQ muestra linfocitos T y B (de tipo policlonal). La infeccin por VEB se puede identicar con serologa o con hibridacin in situ. Cuando el infiltrado es monomorfo y atpico, y la IHQ muestra una poblacin monoclonal, frecuentemente B como se observa en lesiones asociadas al transplan- te, se podra tratar de enfermedad linfoprolifetativa/ linfoma. Infecciones virales Otra de las complicaciones asociadas al trasplante renal corresponde a infecciones virales por citomegalovirus, polioma virus y adenovirus. La biopsia renal puede mostrar en los tbulos, clulas grandes con inclusiones intranuclea- res y citoplsmicas baslas en el caso de citomegalovirus. Puede ser difcil diferenciar las infecciones virales de un rechazo agudo cuando se acompaa de tubulitis acentuada o si se acompaa de cambios regenerativos tubulares. En los casos de duda la IHQ y la microscopia electrnica ayudan a aclarar la etiologa. RION TERMINAL Los pacientes con nefropatas progresivas diversas que presentan disminucin de la filtracin glomerular de menos del 20% de lo normal, pueden llegar a una etapa de insuciencia renal crnica. Cuando la ltracin glo- merular desciende a menos de 10 mL/min hay uremia, frecuentemente oligoanuria y la creatinina se eleva a ms de 8mg/dL, en cuyo caso hay que recurrir a la dilisis o a un trasplante renal. En estos casos la biopsia renal muestra esclerosis glomerular extensa y no es posible identicar la glomeru- lopata original. Hay atroa tubular extensa que contrasta con reas de dilatacin qustica tubular, acompaados de brosis intersticial e inltrado inamatorio mononuclear. Dependiendo de la evolucin rpida o no de la nefropata se encontrarn alteraciones vasculares como engrosa- miento bromuscular de la pared y grados variables de oclusin de la luz. Una alteracin infrecuente en nios y jvenes con insuficiencia renal crnica tratados con dilisis por tiempo prolongado es la hiperplasia embrionaria de las clulas epiteliales de la cpsula de Bowman. No ocasio- na manifestaciones clnicas especcas y es un hallazgo histopatolgico en riones en fase terminal, tanto en nefrectomas como en biopsias de estos pacientes por diferentes causas. Esta alteracin fue descrita desde 1978 como hiperplasia embrionaria del epitelio de la cpsula de Bowman en estos riones por Hughson y cols. La alteracin histopatolgica es la proliferacin de clulas poco diferenciadas alrededor de glomrulos esclerosados o en obsolescencia y aparentemente corres- ponden a esbozo de las clulas epiteliales del glomrulo. Una hiptesis para explicar la presencia de estas clulas Biopsia renal 52 Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009 es la reversin de las clulas epiteliales de la cpsula de Bowman hacia etapas tempranas de diferenciacin, ya que tienen los marcadores de clulas progenitoras (WT1 y PAX 2), tanto en las de la cpsula de Bowman como en los podocitos. Morfolgicamente puede semejar restos nefrognicos esclerosados. No hay informes de malig- nizacin de las clulas de la hiperplasia embrionaria y solamente se ha descrito el caso de un nio de nueve aos con hiperplasia embrionaria asociada a adenoma metanfrico. La importancia de este hallazgo histopatolgico es que se puede confundir con restos nefrognicos. BIBLIOGRAFA 1. Silva GF, DAgati DV, Nadasdy T. Renal biopsy interpretation. Churchill Livingstone, Inc.: 1996. 2. Agnes BA, Kashgarian M. Diagnostic Atlas of Renal Pathology. Elsevier Sanders: 2005. 3. Sebire J N. An approach to the paediatric renal biopsy. 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Insurgentes Cuicuilco, Mxico, DF 04530. Tel.: 1084-0900 ext. 1112 y 1489.