Il sistema nervoso

Il sistema nervoso è un network di cellule specializzate che recepiscono e comunicano

informazioni riguardanti l’ambiente circostante, o parametri biochimici, per poter poi
elaborarli e allestire una risposta, una reazione.
Il sistema nervoso può essere diviso in
• sistema nervoso centrale SNC
• sistema nervoso periferico SNP
Il sistema nervoso centrale è formato da encefalo (situato nel cranio) con le 12 paia di
nervi cranici, e il midollo spinale (situato nel canale vertebrale) con i nervi spinali.
L’encefalo da solo costituisce il 20% del consumo di O2, e consuma 150 gr di glucosio
(700 Kcal) al giorno.
Un altro tipo di classificazione suddivide il sistema nervoso in:
• somatico afferenze somatiche e motilità volontaria
• autonomo afferenze viscerali, motilità viscerale e ghiandolare
il sistema autonomo è a sua volta suddiviso in simpatico e
parasimpatico

Embriologia del sistema nervoso

La neurulazione è il processo per cui si sviluppa il sistema nervoso embrionale su

stimolo differenziativo proveniente dalla notocorda, una struttura presente solo nei
chordata.
Il SNC dei vertebrati si sviluppa da una
striscia di neuroectoderma che appare
sulla superfice dorsale dei vertebrati
(placca neurale), al di sopra della
notocorda.

Questa striscia si infossa verso l’interno

della gastrula a formare una doccia
circondata ai lati dalle creste neurali.

Le creste si fondono formando un tubo, il

tubo neurale, nei giorni successivi la parte
rostale (anteriore) del tubo neurale si
allarga per formare tre vescicole:
prosencefalo, mesencefalo e
rombencefalo.
 Prosencefalo, mesencefalo e rombencefalo sono
deputati alla sviluppo di tutto l’encefalo, e riflettono la
formazione di 3 sistemi sensori differenti.
Il prosencefalo dà origine a chemorecettori, deputati al
senso dell’olfatto, e a telencefalo e diencefalo.
Il mesencefalo dà orgine a fotorecettori, per la vista, e al
mesencefalo.
Il rombencefalo dà origine a meccanocettori, per udito
ed equilibrio, e a metencefalo (ponte e cervelletto) e
mielencefalo (bulbo).

L’encefalo

L’encefalo è una struttura del sistema nervoso centrale completamente contenuta

all’interno del cranio, si presenta come una massa gelatinosa, contiene come ordine di
grandezza 100 miliardi di neuroni, con 10 mila connessioni sinaitiche per ognuno di
essi.
Le porzioni che costituiscono l’encefalo sono:
• Cervello
• Tronco
• Cervelletto
Il cervello è costituito a sua volta dai 2 emisferi del telencefalo posti in connessione
dalla falce (struttura fibrosa), più il diencefalo che comprende talamo, ipotalamo,
ipofisi e nervi ottici.
Il tronco invece comprende mesencefalo ponte e bulbo.
Il cervelletto è quella porzione che alloggia nella fossa cranica posteriore.
L’encefalo è avvolto dalle meningi che sono un sistema di 3 membrane che hanno
funzione protettiva. Le meningi sono 3 e sono chiamate dura madre, aracnoide e pia
madre (dall’esterno verso l’interno). Un’estensione della dura madre separa il
cervelletto dai lobi occipitali del cervello, questa struttura è chiamata tentorio, e
distingue le strutture dell’enfefalo in sopratentoriali (cervello) e sottotentoriali (tronco
e cervelletto).

Sostanza bianca e sostanza grigia

Il SNC presenta un'organizzazione o citoarchitettonica caratterizzata dalla presenza di

aree di sostanza grigia nelle quali sono prevalentemente collocati i corpi cellulari (o
pirenofori o pericaria) dei neuroni, i dendriti, i tratti iniziali degli assoni (privi, questi
ultimi di guaina mielinica) e le cellule gliali, e da aree di sostanza bianca, nelle quali
sono prevalentemente localizzati gli assoni mielinizzati. Il suo colore bianco brillante è
dovuto ai lipidi che formano la guaina mielinica.
Nel midollo spinale la sostanza grigia occupa la porzione centrale, assumendo un
caratteristico aspetto a farfalla, mentre la sostanza bianca occupa la porzione
periferica.
Nell'encefalo le aree di sostanza grigia sono organizzate in cortecce (corteccia
cerebrale e cerebellare) sulla superficie esterna e in nuclei, con i neuroni organizzati
in agglomerati, immersi in aree di sostanza bianca, in profondità (zona esterna grigia,
zona media bianca, zona interna grigia).
I nuclei della base ono formazioni grigie situate profondamente rispetto alla sostanza
bianca telencefalica, in stretto rapporto con il talamo. Essi comprendono[10]:
• il claustro
• l'amigdala
• il corpo striato, comprendente a sua volta:
• il nucleo caudato
• il nucleo lenticolare, definizione che viene usata per indicare due nuclei
strettamente connessi, il pallido ed il putamen.
Il corpo striato è un voluminoso
insieme di nuclei che deve il nome alla
sua particolare organizzazione
strutturale: esso è infatti composto da
un'alternanza di formazioni grigie
intersecate da fasci di sostanza bianca,
che conferiscono alla struttura quel
particolare aspetto "striato". Il corpo
striato viene anatomicamente assegnato
al lobo frontale.
Il corpo striato comprende nucleo
caudato e nucleo lenticolare. Il nucleo
caudato ha una forma di una virgola ed è
suddiviso in testa, corpo e coda.
Il nucleo lenticolare comprende altri 2
nuclei connessi tra loro: il pallido e il
putamen.
L'amigdala è una formazione grigia di
forma globosa, situata in profondità
rispetto al pallido, da cui è separata per
l'interposizione delle fibre della capsula interna, e connessa con l'apice della coda del
nucleo caudato; caudalmente, essa continua con l'uncus della circonvoluzione
dell'ippocampo. Anatomicamente l'amigdala può essere assegnata al lobo temporale.
Il claustro è una sottile lamina di sostanza grigia, in continuità anteriormente con
l'amigdala ed addossata alla corteccia insulare, dalla quale è separata soltanto per
l'interposizione della capsula estrema; medialmente, la capsula esterna lo separa
invece dal putamen. Il suo significato funzionale non è del tutto noto.
La figura sembra non rispettare la posizione di alcuni nuclei come l'amigdala, infatti
un'unica sezione coronale è riduttiva perché in tre dimensioni la coda del nucleo
caudato fa un giro fino a connettersi con l'amigdala.

LOBI CEREBRALI
La corteccia cerebrale per aumentare la superficie di connessione si ripiega formando
circumvoluzioni e solchi. Alcuni di questi sono molto profondi e sono caratteristici della
struttura della corteccia: la suddividono in lobi, che non sono una mera suddivisione
anatomica, ma presentano una correlazione con le funzioni del cervello.

I solchi principali sono due:

• Solco centrale o scissura di Rolando
• Solco laterale o scissura di Silvio
La scissura di Rolando separa il lobo frontale dal lobo parietale. Il solco laterale,
invece, delimita il lobo temporale. Nella parte posteriore è presente infine il lobo
occipitale.
Sono presenti altri 2 lobi, interni, nascosti al di sotto dei lobi già descritti, essi sono il
lobo limbico, che si estende solo sulla faccia
mediale degli emisferi ed é una parte del
cervello sviluppatasi dal vecchio cervello
olfattivo, e l’insula di Reil, si trova in profondità
in corrispondenza della scissura di Silvio.
Il lobo frontale si occupa delle funzioni motorie,
capacità di progettazione e funzioni
raziocinanti.
Il lobo parietale riceve le sensazioni somatiche.
Il lobo occipitale si occupa della visione.
Il lobo temporale si occupa di udito, apprendimento e memoria.
Il lobo limbico contiene amigdala e ippocampo e si occupa dei comportamenti
emozionali.
L’insula del Reil si occupa dell’empatia ed emozioni sociali.

LIQUOR E VENTRICOLI
Tutto il SNC è immerso in un liquido, chiamato liquor o liquido cefalorachidiano, ha
funzione di protezione e di sostengo, perché il cervello letteralmente ci galleggia
dentro riducendo il suo peso a soli 25 gr.
Il liquor si trova nello spazio sub-aracnoideo, quindi tra aracnoide e pia madre, più nei
ventricoli, che sono aree vuote all’interno dell’encefalo. Essi sono uno per emisfero
(forami di Monro), che si congiungono in un terzo collegato poi ad un quarto tramite
l’acquedotto di Silvio, da qui attraverso i forami di Lushka e Magendie si riversa nella
cisterna magna e poi continua nello spazio sub aracnoideo e nel canale del midollo.
Il liquido cefalorachidiano circola con movimenti dinamici propri ma ritmati dall’attività
cardiaca.
All’interno dei ventricoli ci sono delle strutture deputate alla produzione di liquido
cefalorachidiano, chiamati plessi corioidei. Questi producono giornaliermente 800 mL
di liquor, che viene costantemente riassorbito nelle granulazioni di Pacchioni, il volume
totale di liquido cefalorachidiano è 125 mL.
E’ possibile prelevare una certa quantità di liquor per condurre analisi biochimiche,
questa procedura chiamata rachicentesi viene effettuata per sicurezza tramite una
puntura tra la 4° e la 5° vertebra lombare, in quanto il midollo si arresta alla 2°
vertebra.

CERVELLETTO

Il cervelletto è una parte del sistema nervoso centrale; è posto in posizione dorsale
rispetto al tronco encefalico, con il quale è collegato tramite 3 coppie di peduncoli:
• peduncoli cerebellari superiori (che lo collegano con il mesencefalo)
• peduncolo cerebellari medi (i più voluminosi, che lo collegano con il ponte)
• peduncoli cerebellari inferiori (che lo collegano con il bulbo)
Viene quindi ad essere separato dal tronco dal quarto ventricolo cerebrale. Si trova
collocato nella fossa endocranica posteriore. La parte superiore viene in rapporto con
il tentorio del cervelletto, che lo separa dagli emisferi cerebrali, mentre la porzione
inferiore con le fosse dell'osso occipitale. Il volume cerebellare costituisce il 10% del
volume totale dell'encefalo ma contiene più della metà dei neuroni cerebrali.
Macroscopicamente possiamo riconoscere una porzione centrale, il verme, e due
emisferi cerebellari di destra e di sinistra.

Porzioni del cervelletto

 Emisferi e verme
 Mantello corticale (folia)
 Parte interna midollare
 Nuclei profondi (fastigio, globoso, emboliforme, dentato)
 Peduncolo cerebellare inferiore, medio e superiore

Funzioni del cervelletto

 Coordinazione muscolare
 Apprendimento degli schemi motori
 Mantenimento del tono, della postura e dell’equilibrio
  Funzioni cognitive e comportamentali?
 Linguaggio?

Organizzazione filogenetica
Lobo flocculonodulare, archicerebellum
equilibrio, posizione del capo, movimenti oculari
Lobo anteriore, paleocerebellum
tono, postura
Lobo posteriore, neocerebellum
coordinazione e pianificazione del movimento, apprendimento motorio

NERVI CRANICI

I nervi cranici, o nervi encefalici, sono un gruppo di nervi che invece di avere origine
dal midollo spinale, partono direttamente dal tronco encefalico. Nell'anatomia umana
ci sono dodici paia di nervi cranici pari (destri e sinistri), numerati dall'alto verso il
basso con numeri romani:
1. nervo olfattivo (I)
2. nervo ottico (II)
3. nervo oculomotore (III)
4. nervo trocleare (IV)
5. nervo trigemino (V)
6. nervo abducente (VI)
7. nervo faciale (VII)
8. nervo vestibolococleare (VIII)
9. nervo glossofaringeo (IX)
10.nervo vago (X)
11.nervo accessorio (XI)
12.nervo ipoglosso (XII)
Hanno le stesse caratteristiche dei nervi spinali in quanto presentano fibre motrici e
fibre sensitive, viscerali e somatiche. La differenza sta nel fatto che i nervi encefalici
possono avere anche solo una di queste caratteristiche, mentre i nervi spinali sono
nervi misti.
Il nervo olfattivo (I) è di tipo esclusivamente sensitivo, la sua funzione è quella di
recepire gli stimoli olfattivi che giungono nelle cavità nasali e trasportarli all'encefalo
sotto forma di impulsi elettrici.
Il nervo ottico (II) è il nervo che trasmette le informazioni visive dalla retina al
cervello. E’ un nervo cranico infatti le fibre sono ricoperte dalla mielina prodotta dagli
oligodendrociti, e il nervo ottico è avvolto nelle meningi (dura madre, aracnoide, pia
madre) e poco dopo essere entrato nella cavità cranica, attraverso il foro ottico, le
fibre si incrociano parzialmente nel chiasma ottico. Tecnicamente, assieme al nervo
olfattivo, non sono nervi ma una continuazione del sistema nervoso centrale.
I nervi oculomotore, trocleare e abducente (III, IV, VI) si occupano del
movimento degl i occhi.
Il nervo trigemino (V) ha 2 componenti: una sensitiva e una motrice. La componente
sensitiva raccoglie stimoli riguardanti la sensibilità esterocettiva e propriocettiva di
testa, faccia e meningi. La componente motrice innerva ad esempio muscoli
masticatori e il muscolo tensore del timpano. Si divide in 3 branche: orbitale,
massetere e mandibolare.
Il nervo faciale (VII) comprende due distinti nervi: il nervo faciale propriamente detto
ed il nervo intermedio (del Wrisberg). Il primo contiene fibre motrici somatiche per i
muscoli mimici ed altri derivati del secondo arco branchiale, il secondo invece
comprende fibre sensitive somatiche e viscerali.
Il nervo vestibolo-cocleare (VIII) è nervo sensitivo, trasmette le informazioni
codificate a livello dell'orecchio: ha un ramo cocleare che porta le sensazioni uditive, e
un ramo vestibolare che porta sensazioni relative all’equilibrio.
Il nervo glossofaringeo (IX) ha una componente parasimpatica con cui controlla le
ghiandole salivari non controllate dal settimo nervo cranico (nervo facciale). Innerva il
terzo arco branchiale e i suoi derivati. Trasmettono le sensazioni del gusto tramite la
loro componente sensitiva e con la componente motoria innervano la lingua e la
faringe.
Il nervo vago (X) parte dal midollo allungato e si porta verso il basso nel torace e
nell'addome. I 2 nervi vaghi destro e sinistro sono tra i più importanti del corpo nonché
il più lunghi ed i più ramificati tra i nervi cranici. Esso controlla tutta la muscolatura
liscia non controllata dai nervi oculomotore, facciale e glossofaringeo e dai nervi
spinali. In particolare innerva cuore, polmoni, intestino, stomaco.
Il nervo accessorio (XI) innerva 2 muscoli deputati al movimento di collo e spalla: lo
sternocleidomastoideo e il trapezio.
Il nervo ipoglosso (XII) è esclusivamente motore e innerva muscoli del collo e la
lingua.

MIDOLLO

Il midollo spinale è una porzione del

sistema nervoso centrale; ha forma
pressoché cilindrica, leggermente
schiacciata in senso antero-posteriore,
con 2 rigonfiamenti a livello cervicale e
lombare, in quanto passano più nervi per
connettere gli arti superiori ed inferiori. Il
midollo spinale è posto nel canale
vertebrale.
Da ogni lato del midollo spinale emergono
31 paia di nervi spinali composti da 31
radici anteriori e 31 radici posteriori.
Nel midollo spinale vi è la materia grigia
(a forma di “h” o farfalla) circondata dalla
materia bianca. Dall'esterno della materia
grigia emergono due radici (o corna) dorsali (una dal lato sinistro ed una dal lato
destro) e due radici ventrali.
Le radici dorsali contengono gli assoni sensoriali e quelle ventrali contengono gli
assoni motori.
Le radici dorsali di ogni lato continuano verso l'esterno formando lungo il percorso il
ganglio dorsale (detto anche ganglio spinale), qui alloggia il corpo cellulare dei neuroni
“a T” (cioè con un solo prolungamento che poi si biforca, formando una T, e un ramo
costituisce il dendrite e un ramo l’assone), che collegano l’assone sensitivo al neurone
afferente sensitivo nel midollo. Nella radice ventrale tale ganglio non c’è, e il corpo del
motoneurone alloggia direttamente nella materia grigia del midollo.
Quindi le radici anteriori sono costituite essenzialmente da dagli assoni dei
motoneuroni α e γ che si trovano nella testa del corno anteriore del midollo spinale. Le
radici posteriori sono formate dalle fibre centrali dei neuroni a T, collocati nel ganglio
spinale, che trasportano impulsi sensitivi, viscerali e somatici provenienti dalla
periferia.
Le radici ventrali e dorsali dopo essere uscite dalla vertebra si fondono in un punto
successivo al ganglio. A questo punto prendono il nome di nervi spinali misti.
I rami anteriori dei nervi spinali si anastomizzano tra di loro a formare sei plessi
nervosi:
• plesso cervicale (I-IV C)
• plesso brachiale (V-VII C, I T)
• plesso lombare (I-IV L)
• plesso sacrale (IV-VL, I-III S)
• plesso pudendo (III-IV S)
• plesso coccigeo (IV-V S, I Co)
A ciascuna radice corrisponde un territorio di innervazione o metamero. Per ogni
metamero esiste un rispettivo cutaneo detto dermatomero. Per quanto riguarda i
visceri la suddivisione metamerica è meno definita; tuttavia sono identificabili anche
qui aree di corrispondenza tra afferenze splancniche e metameri che vengono
chiamate aree di Head.
In altre parole, una malattia che colpisce un organo interno può avere conseguenze
sulla zona riflessa che ad esso corrisponde. Un esempio abbastanza noto è quello
dell'infarto, che causa dolori nella parte interna del braccio sinistro.
NEURONE

Il neurone è una cellula specializzata nella conduzione di impulsi elettrici, possiamo

(sempre relativamente) affermare, che è caratterizzata da una morfologia che riflette
bene la sua funzione: possiede un corpo cellulare o soma, da cui originano numerosi
prolungamenti citoplasmatici di forma ramificata, i dendriti e un unico grosso
filamento molto più esteso degli altri, l'assone.
Questa asimmetria cellulare, riflette la sua polarizzazione e la direzione della
conduzione degli impulsi, che originano nei dendriti e vengono trasmessi fino alla
terminazione assonale.
L'albero dendritico ha appunto il compito di contattare più neuroni possibili in maniera
da ricevere il numero maggiore di stimoli, per questo motivo, ogni dendrite possiede
delle spine dendritiche, e cioè ulteriori prolungamenti in maniera da aumentare la
superficie di ricezione.
A causa della sua peculiare funzione, il corpo cellulare del neurone possiede un
imponente apparato di Golgi (visibile mediante impregnazione argentica), che si
estende tutto intorno al nucleo, per la produzione di vescicole che immagazzinano i
neurotrasmettitori, numerosi mitocondri per fornire energia alle pompe ioniche per la
conduzione dell'impulso, e un citoscheletro caratteristico per il mantenimento della
morfologia della cellula. I neuroni abbondano anche in lisosomi, perossisomi, per
l'eliminazione di proteine mal ripiegate, e reticolo endoplasmico liscio e ruvido
(evidenziabile tramite colorazione tigroide di Nissl).
L'assone origina dal corpo nel monticello assonale, e al termine della sua estensione si
sfrangia nelle terminazioni assoniche che vanno a contattare altri neuroni o organi.
FISIOLOGIA NEURONALE

Probabilmente a causa dell'elevata specializzazione e della morfologia complessa del

neurone, questa cellula è incapace di dividersi, ad eccezione dei neuroni olfattivi che
invece si dividono.
Quindi, poiché tale cellula non può essere rimpiazzata, deve essere capace di durare
per tutta la vita. Per avere una così lunga durata, il neurone deve essere capace di
degradare in maniera molto efficiente sia le proteine extracellulari, che quelle
intracellulari mal ripiegate.
Le proteine extra-cellulari vengono internalizzate in vescicole endocitotiche, che poi si
fondono con un lisosoma primario che contiene enzimi litici. Tale vescicola matura in
un fagosoma o lisosoma secondario. I residui degradati vengono riciclati dalla cellula,
tutti i materiali non degradabili vengono invece immagazzinati in lisosomi terziari
(visibili come granuli di lipofucsina).
Le proteine intra-cellulari mal ripiegate, o destinate alla degradazione vengono
marcate con una coda di poli-ubiquitina. Il complesso che lega l'ubiquitina è composto
da 3 enzimi: E1 attiva l'ubiquitina, E2 la coniuga ed E3 la lega. La proteina marcata
viene così riconosciuta dal proteasoma, che è un complesso enzimatico di numerosi
enzimi litici, capace di degradare la proteina. Talvolta alcune proteine assumono una
conformazione tale da essere riconosciute dal proteasoma, ma non venire degradate,
pertanto restano sottoforma di aggregati proteici.
Quindi entrambi i sistemi non sono efficaci al 100% e l'accumulo di sostanze non
degradate nel neurone, a lungo andare, ne causa la morte. Alterazioni in questo
meccanismo sono spesso alla base delle malattie neurodegenerative.

Il citoscheletro è particolarmente sviluppato nei neuroni e le proteine del citoscheletro

costituiscono un terzo del totale. Esso è importante per il mantenimento della forma,
per la compartimentazione intracellulare e per il trasporto assonale.
Il citoscheletro submembranoso è costituito essenzialmente da fodrina che funziona
come proteina d’ancoraggio per i canali ionici ed è uno dei principali costituenti delle
densità subsinaptiche. E’ anche concentrata nelle terminazioni sinaptiche ed in
corrispondenza dei nodi di Ranvier.
Nei neuroni il citoscheletro si estende anche nella profondità del corpo cellulare ed è
costituito da tre tipi di neurofibrille: microtubuli (o neurotubuli), neurofilamenti (o
filamenti intermedi) e microfilamenti.

I microtubuli sono composti da 13 filamenti di subunità alfa e beta, più altre proteine
come MAP e tau, disposte a formare un cilindro cavo. Sono organizzate
longitudinalmente negli assoni ma disordinatamente nel pericarion, servono al
movimento delle vescicole all'interno del neurone. I neurofilamenti sono costituiti da
subunità a bastoncello, non si trovano nei dendriti ma sono abbondanti nei grossi
assoni. I microfilamenti sono nient'altro che i filamenti di actina, sono piuttosto
dispersi, ma aiutano a mantenere l'organizzazione immediatamente sottostante la
membrana plasmatica, e la morfologia “fine” della membrana dei terminali
presinaptici e delle spine dendritiche. L'actina è essenziale nei di coni di
accrescimento cioè nella formazione di nuovi prolungamenti citoplasmatici (sprouting).
La proteina Tau favorisce la polimerizzazione dei microtubuli, è abbondante
nell'assone ma assente nei dendriti. Mutazioni in questa proteina causano demenza
fronto-temporale. Si ipotizza un suo coinvolgimento anche nella malattia di Alzheimer,
in quanto i paired helical filaments, che costituiscono i neurofibrillary tangles tipici
della malattia, sono formati da proteina Tau.

TRASPORTO ASSONALE

Il monticello assonale contiene abbondante sostanza di Nissl e quindi ribosomi,

mitocondri, neurofilamenti, è la sede di orgine del potenziale d'azione, perché è la
zona in cui si sommano tutti gli impulsi provenienti dal neurone e infatti quelli
innescati in zone spazialmente più vicine al monticello assonale hanno più peso nella
generazione del potenziale d'azione.
L'assone vero e proprio contiene mitocondri, RE liscio, e soprattutto microtubuli (talora
cross-linked) e neurofilamenti per il trasporto di vescicole.
La terminazione assonale contiene le vescicole presinaptiche.
Il trasporto assonale può procedere in senso anterogrado o retrogrado.
Il trasporto anterogrado va dal soma verso la terminazione assonale, e può essere
rapido (400mm/die) per il trasporto di microorganelli con proteine, vescicole e
mitocondri, o lento (1-4mm/die) per il trasporto di proteine enzimatiche e strutturali
del citoscheletro nel caso venga reciso e coincide infatti col tempo richiesto alla
ricostituzione dell'assone.
Il trasporto retrogrado (200-300mm/die) porta sotanze di riciclo e fattori di crescita
verso il corpo cellulare dalla sinapsi ed è anche sfruttato da virus, e proteine prioniche.
Le chinesine sono alla base di quello anterogrado, mentre le dineine di quello
retrogrado. Le proteine responsabili del trasporto anterogrado lento non sono
conosciute, ma si ipotizza siano dineine, tubulina, clatrina, calmodulina.
Si pensa che alterazioni del trasporto assonale siano causa di neuropatie dying-back in
cui il neurone degenera a partire dalla periferia dell'assone, o sia coinvolta nella paresi
spastica in quanto i neuroni colpiti sono quelli con assone più lungo.

VESCICOLE SINAPTICHE

La trasmissione dell'impulso nervoso da un neurone all'altro avviene tramite la sinapsi,

che costituisce una interazione specializzata tra 2 cellule. Questa può essere elettrica
o chimica.
Nella sinapsi elettrica gli ioni passano direttamente da un neurone all'altro tramite gap
junctions tra le 2 cellule, è molto veloce, ma non permette una
modulazione/regolazione del passaggio.
Nella sinapsi chimica, il segnale passa da un neurone all'altro sottoforma di intermedio
chimico, rappresentato da piccole molecole o peptidi.
Questi vengono immagazzinati in vescicole, che sono tanto più grandi quanto
maggiore è il loro contenuto in neurotrasmettitore.
La fusione delle vescicole con la membrana e il conseguente rilascio di
neurotrasmettitore nella sinapsi è intimamente connesso allo spostamento ionico della
depolarizzazione. Infatti la fusione è innescata dalla presenza di Ca, che entra con la
depolarizzazione. Lo ione calcio attiva le PKA e la CAM chinasi 2, la sinapsina 1 viene
fosforilata, questa riduce la sua affinità per l'actina, e le vescicole così migrano verso
la membrana, e viene innescata l'esocitosi.
Dopo il rilascio del NT nella sinapsi questo o viene degradato o ricaptato.
Lo stimolo del neurotrasmettitore può essere eccitatorio o inibitorio.
Se eccitatorio il legame del NT col recettore causa un aumento di permeabilità al sodio
e potassio causando depolarizzazione, mentre se inibitorio si ha un aumento della
permeabilità al cloro causando iperpolarizzazione.

RECETTORI

1° gruppo
Recettori composti da subunità multiple che costituiscono canali ionici i quali per
azione del neurotrasmettitore vanno incontro a modifiche conformazionali che ne
facilitano l’apertura. Azione molto rapida
2° gruppo
Recettori che hanno un dominio con attività di guanil-ciclasi e che generano cGMP
quando attivati dal neurotrasmettitore .
3° gruppo
Recettori che hanno intrinseca attività chinasica e che si autofosforilano quando
attivati dal neurotrasmettitore dando luogo successivamente ad una catena di reazioni
metaboliche.
4° gruppo
Recettori la cui azione è mediata da una G protein.

GLIA

La glia è costituita da tutte le cellule non neuronali del sistema nervoso.

Gli astrociti sono le principali cellule della glia, fungono da sostegno, hanno un ruolo
trofico e metabolico, inducono e mantengono le tight junctions delle cellule endoteliati
a formare la barriera emato-encefalica, proliferano in seguito a lesioni.
Gli oligodendrociti sono piccole cellule con modesti prolungamenti che svolgono la
funzione di rivestimento isolante degli assoni dell'SNC, come le cellule di Schwann nel
sistema nervoso periferico.
La microglia, infine, consiste nel sistema di sorveglianza immune del SNC, infatti sono
cellule a funzione fagocitaria e originano dal mesoderma e non dall'ectoderma.

POTENZIALE D'AZIONE
Esiste un particolare equilibrio di concentrazioni ioniche tra l'interno e l'esterno della
cellula. Questo causa una differenza di potenziale, o potenziale di riposo, che
solitamente è di 50-70 mV, questa è dovuta alla presenza di grossi anioni organici
(proteine e amminoacidi), che non sono capaci di attraversare la membrana, buona
permeabilità a K e Cl e non al Na, pompa Na/K, che trasporta Na all'esterno e K
all'interno.
Quindi alla fine il citosol risulta ricco di proteine (negative) e potassio, mentre al di
fuori c'è molto Na e un lieve eccesso di Cl.
Rispetto al potenziale di riposo, possiamo calcolare il potenziale di equilibrio di ogni
ione che è +50 per il Na, -70 per Cl e -90 per K, quindi il sodio è molto spinto a
spostarsi attraverso la membrana a differenza del cloro, che è praticamente immobile.
Il potenziale d'azione consiste in una repentina inversione del potenziale di
membrana, a causa dell'apertura di canali ionici che lasciano passare liberamente gli
ioni positivi dall'esterno verso l'interno della membrana.
Tali canali possono essere aperti da stimoli chimico/metabolici o anche stimoli elettrici,
per cui un'apertura localizzata dei canali, comporta un'inversione del potenziale
altrettanto localizzata, ma la diffusione degli ioni immediatamente sotto la membrana,
causa l'apertura di altri canali nei dintorni, e un'ulteriore entrata di ioni, a catena. In
questo modo la depolarizzazione della membrana cammina lungo la membrana, in
una ondata che una volta innescata, non può più fermarsi. Poiché poi la parte di
membrana appena depolarizzata non può farlo nuovamente, e siccome l'impulso inizia
sempre nei dendriti, anche se il flusso di corrente tenta di diffondersi in tutte le
direzioni, l'impulso può viaggiare solo verso la parte di membrana ancora non-
depolarizzata e quindi sempre dai dendriti verso l'assone.
A causa del meccanismo intrinseco che sfrutta, il potenziale d'azione infatti costituisce
un fenomeno del tipo tutto-o-nulla, quindi esiste una soglia di potenziale, oltre la quale
la depolarizzazione locale è capace di causare un'entrata di ioni tale da poter
innescare l'ondata.
Quando gli assoni sono mielinizzati la corrente non può propagarsi dove c’è il
rivestimento di mielina e salta al successivo nodo di Ranvier (conduzione saltatoria)
che non è rivestito, facendo progredire l'impulso con una velocità molto maggiore.

Dal punto di vista dei movimenti ionici

quando l’impulso raggiunge un certo
valore soglia (depolarizzazione di 20-
30mV) i canali del Na+ si aprono per un
periodo di circa 0.7 ms e poi si chiudono
(influsso di Na+)
I canali per il K+ di tipo ritardato si
aprono più lentamente e rimangono
aperti per tutto il tempo in cui la cellula è
depolarizzata (efflusso di K+)
Altri canali per il K+ di tipo rapido entrano
in funzione per piccole depolarizzazioni
della membrana.
Nel periodo refrattario si ha attivazione dei canali del K+ ed inattivazione dei canali
del Na+, ciò causa iperpolarizzazione ed ineccitabilità del neurone.
La pompa Na/K ATPasi ripristina il potenziale di riposo agendo in senso contrario a
come gli ioni Na e K si sono spostati.

DEMENZA

Compromissione acquisita e persistente di multiple funzioni cognitive, di entità tale da

interferire con le attività della vita quotidiana, in assenza di disturbi della coscienza.
Le sindromi demenziali sono frequenti e per lo più croniche, irreversibili e progressive.
Acquisita → perdita di funzione
Persistente → duratura nel tempo a differenza di amnesia globale transitoria
Multiple funzioni cognitive → la tendenza a scordare le cose con la vecchiaia non è
demenza (benign forgetfulness)
Frequente → in vita adulta e in anziani, soprattutto in occidente
Neurodegenerativa → progressiva sofferenza del neurone fino a morte dello stesso

Le sindromi demenziali più diffuse sono:

− Malattia di Alzheimer (lobo temporale = memoria, più del 50% dei casi)
− D. fronto temporale (funzioni cognitive, capacità di eseguire, progettare = fronto;
memoria = temporale)
− D. con corpi di Lewy (tipici dell'Alzheimer ma non sono Alzheimer)
− D. vascolare (causata da arteriosclerosi)

MALATTIA DI ALZHEIMER

Malattia progressiva, a decorso fatale, caratterizzata da deficit della memoria recente,

del linguaggio, delle funzioni visuospaziali, disturbi psichiatrici e comportamentali.
Nelle fasi iniziali l’esame neurologico è negativo.

Fatale → l'allettamento in sé porta alla morte in ~10 anni

Memoria recente → si intende ultime 24h, ultimi gg, il passato lo ricorderà benissimo
Linguaggio → anomia, sfuggono le parole, uso di poche parole, di linguaggio povero
Visuospaziali → difficoltà ad orientarsi, fino a non riconoscere più le stanze di casa
Comportamento → inversione ritmo sonno/veglia, allucinazioni, delirio

E' una malattia progressiva divisa in 3 fasi: la fase iniziale dura 2-4 anni e mostra solo
sintomi lievi riguardanti la memoria, segue poi una fase intermedia di altri 2-10 anni in
cui i sintomi aumentano e peggiorano fino ad arrivare a una fase avanzata di 1-3 anni
in cui il paziente è allettato, alimentato artificialmente, ha un pannolone, è
completamente dipendente.

Prevalenza 4% dopo i 60 anni; 30-40% dopo gli 85 anni; >85 raddoppia ogni 5 anni.
Incidenza (n° di nuovi casi / anno) // Prevalenza (casi totali / popolazione)
L'Alzheimer è la forma di demenza più comune, la malattia neurodegenerativa più
frequente.
Le donne sono più colpite, il loro rischio aumenta esponenzialmente con l'età.
Tra i fattori di rischio individuati ci sono genotipo e4 dell'APO-E (per la forma ad
esordio tardivo), bassa scolarità, storia familiare, malattia coronarica, traumi cranici.
Esistono fattori genetici accertati per alcune forme.
La forma ad esordio precoce (<65 anni) ha trasmissione autosomica dominante e
costituisce il 5-10% dei casi di Alzheimer. Tra i geni probabilmente responsabili ci sono
la presenilina 1 e 2 (coinvolti nel catabolismo dell'amiloide) e APP (precursore
dell'amiloide che si accumula nei pazienti). Per quella ad esordio tardivo c'è una certa
clusterizzazione familiare ma nessuna chiara ereditarietà.
Interessante notare come le persone affette da sindrome di Down, dopo i 30 anni
sviluppano Alzheimer nel 90% dei casi, e il fatto che il gene APP si trova sul
cromosoma 21.

La diagnosi si fa tramite RMI e PET, la risonanza mostra atrofia corticale e sotto-

corticale (non sempre segno di alzheimer) e atrofia dell'ippocampo, la PET invece
ipometabolismo dei lobi parietali.

MALATTIA DI ALZHEIMER - PATOGENESI

La malattia è causata da atrofia cerebellare e perdita neuronale. Si riscontrano

placche neuritiche costituite da accumuli di beta-amiloide nel neuropilo; alterazioni
neurofibrillari a causa di accumulazione intracitoplasmatica di proteine Tau
abnormemente fosforilate.
L'accumulo di amiloide è il meccanismo più indagato e approfondito e sembra essere
causato dal core di beta-sheet che innesca l'aggregazione e in seguito la
precipitazione degli aggregati insolubili.

Mutazioni del precursore dell’amiloide causano AD ad esordio precoce e tutte le

mutazioni di APP associate ad AD causano aumentata produzione di amiloide (nella S.
di Down c'è triplicazione del gene).
La beta amiloide è tossica in vitro causando morte cellulare e topi transgenici con
aumentata espressione di beta amiloide presentano accumuli, placche neuritiche e
deficit di memoria ed apprendimento
Il genotipo ε4 del gene ApoE è fattore di rischio per AD e provoca aumentata
deposizione di amiloide in quanto sembra agire come uno chaperone del frammento
alfabeta (vedi in seguito).
La produzione di anticorpi anti amiloide migliora topi transgenici e pazienti con AD.
L’accumulo di beta amiloide nelle placche neuritiche è quindi l’evento primario: la
formazione di grovigli neurofibrillari, ossidazione, eccitotossicità glutammatergica,
infiammazione, e attivazione della apoptosi sono probabilmente eventi secondari
dell'accumulo.

APP è la proteina precursore dell'amiloide, è di 700 Aa e ha 2 domini dentro e fuori il

Golgi.
Questa proteina può essere clivata da 3 enzimi: alfa, beta e gamma secretasi. L'alfa
secretasi è l'unica a fare un clivaggio normale, che non porta problemi. Beta e gamma
secretasi creano nella maggior parte dei casi un frammento di 40 Aa che aggregano
lentamente, e con una certa frequenza creano frammenti di 42 Aa che aggregano più
velocemente. In condizioni fisiologiche i frammenti non aggregano e restano solubili,
ma una risposta infiammatoria o altri fattori che alterno omeostasi ionica e stress
ossidativo possono favorirne la deposizione. Per una normale solubilità dei frammenti
deve esserci un rapporto alterato di alfa-beta42/alfa-beta40.
Mutazioni del gene APP coprono il 10-15% dei casi di AD ad esordio precoce, mentre la
presenilina 1 il 20-70% dei casi. La presenilina 1 è la componente essenziale per la
catalisi della gamma-secretasi. Agisce probabilmente con effetto dominante negativo.
Sono state ritrovate sia mutazioni loss of function con abbassamento dell'attività della
gamma-secretasi, sia gain of function con aumento del rapporto alfa-beta42/alfa-
beta40.

I grovigli neurofibrillari (neurofibrillary tangles) sono un altro segno distintivo della

malattia, abbiamo detto che sono formati da aggregati di proteina tau abnormemente
fosforilati. Tale anomalia nella fosforilazione causa il distacco di Tau dai microtubuli e
la sua aggregazione in filamente elicoidali appaiati (paired helical filaments) e
precipitazione.
La proteina Tau è probabilmente coinvolta anche nella demenza frontotemporale, che
somiglia all'AD per certi versi ma esordisce con anomalie del comportamento e non
della memoria.

VIA PIRAMIDALE

Il sistema piramidale (o via piramidale) è un sistema di

vie nervose che provvedono ai movimenti volontari dei
muscoli, permettendo la pianificazione del movimento
attraverso un circuito neuronale costituito da due neuroni. Il
sistema è costituito da fibre motrici che originano dalla parte
posteriore dei lobi frontali della corteccia cerebrale e
terminano nel midollo allungato, nelle corna anteriori del midollo spinale; tali fibre a
livello del bulbo si incrociano parzialmente. E' una via monosinaptica in quanto la
cellula piramidale della corteccia contatta direttamente il neurone nel midollo che
stimola il muscolo e questo garantisce velocità nell'esecuzione dei comandi, esistono
poi altre vie polisinaptiche che sono deputate al controllo del movimento.
L'area del cervello deputata al movimento volontario è la circonvoluzione frontale
ascendente o Area 4, organizzata somatotopicamente (ovvero partendo dall'apice
della circonvoluzione e procedendo verso il basso troviamo i neuroni deputati al
movimento dei muscoli del piede, arto inferiore, tronco arto superiore, mano, collo e
testa).

PARALISI CENTRALE

La paralisi centrale è causata dall'interruzione della via piramidale. Se viene interrotta

a livello del primo neurone di moto (cellula piramidale e suo assone) la paralisi è di
tipo spastico (i muscoli sono tonici), e può essere tetraplegica o paraplegica a seconda
di dove l'interruzione avviene (a monte o a valle delle vertebre da cui partono i nervi
che controllano gli arti); se l'interruzione è nell'area della corteccia A4, la paralisi è
flaccida.
Tetraplegia: paralisi dei quattro arti
Emiplegia: paralisi di una metà del corpo
Diplegia: paralisi degli arti superiori
Paraplegia: paralisi degli arti inferiori
Monoplegia: paralisi di un solo arto

SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE

l sistema extrapiramidale è un insieme di vie e di centri nervosi che agiscono

direttamente o indirettamente sulla corretta azione motoria, controllando le reazioni
istintive orientate e adattandole al movimento volontario, coordinato dal sistema
piramidale.
Le connessioni del sistema extrapiramidale sono molto complesse: gli impulsi
periferici, giunti al talamo, sono smistati al corpo striato, vero complesso
organizzatore degli impulsi, trasmessi poi alle formazioni extrapiramidali sottostanti.
Grazie ai rapporti con la corteccia, queste strutture possono regolare la motilità
piramidale, di origine corticale. Il sistema extrapiramidale è quindi un sistema a più
sinapsi, che influenza in ultima istanza i motoneuroni spinali, regolando il tono
muscolare e la motilità.
In sostanza la corteccia con la via piramidale indica i movimenti, questo crea
sensazioni relative al movimento che vengono inviate al talamo, il talamo trasferisce
questi impulsi ai nuclei della base che fanno tutte le correzioni necessarie per
controllare al meglio il movimento, e inibiscono la corteccia fino ad ottenere il
movimento corretto. Queste vie utilizzano tutte connessioni glutammatergiche ad
eccezione di una GABAergica.
La substantia nigra (che è una sotto-struttura del talamo) inibisce a sua volta i nuclei
della base per evitare una azione inibitoria sulla corteccia troppo spinta e facilitare il
movimento. Questa via nigrostriatale utilizza come neurotrasmettitore principale la
dopamina.

Le sindromi che colpiscono il sistema extrapiramidale possono essere:

ipercinetiche distonia, corea, ballismo, tic
ipocinetiche parkinsonismo

COREA DI HUNTINGTON

Il morbo di Huntington è una malattia degenerativa del sistema extrapiramidale che

rientra nel capitolo delle sindromi ipercinetiche. Tale patologia si presenta la corea
come sua caratteristica principale e cioè una serie di movimenti bruschi ed involontari,
migranti, afinalistici ed aritmici. E' causata dal danno a neuroni striatali, soprattutto
del caudato, ma successivamente anche di quelli della corteccia, infatti porta anche
demenza (di tipo sottocorticale). Altri disturbi psichici sono depressione, disturbi del
comportamento, allucinazioni e paranoia. Negli stadi avanzati il paziente diventa
bradicinetico, rigido e distonico. Il paziente muore 15-20 anni dopo l’insorgenza dei
primi sintomi. L’età d’esordio si colloca attorno ai 40-50 anni.

PATOGENESI

È una malattia rara, con prevalenza di circa 3 - 7 casi per 100.000 abitanti con
discendenza europea occidentale e 1 per 1.000.000 con discendenza asiatica,
trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa.
La malattia è causata dalla degenerazione dei neuroni striatali GABAergici, con morte
prima dei neuroni D2 che proiettano al globo pallido esterno (via indiretta), e poi del
neuroni D1 che proiettano a globo pallido interno / substantia nigra (via diretta).
Il ruolo di questi neuroni GABAergici era di inibire gli stimoli al movimento provenienti
dalla corteccia, per cui la loro assenza causa una sindrome ipercinetica.

Tutti i pazienti affetti dal morbo di Huntington presentano una mutazione del gene per
l'Htt, situato come detto sul braccio corto del cromosoma 4. Il gene normale presenta
una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG ripetuta da 11 a oltre 34 volte.

Il numero delle ripetizioni negli affetti è aumentato e la malattia è tanto più precoce
quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. Esiste una soglia più o meno precisa nel
numero di triplette oltre la quale gli individui manifestano la malattia.
10-26 ripetizioni sono considerate wt.
27-35 intermedi pre-mutati
36-41 penetranza ridotta
>42 penetranza completa
La sequenza ripetuta è instabile, per cui durante la replicazione del DNA può
amplificarsi ulteriormente o contrarsi.
Se questa l'amplificazione avviene durante la spermatogenesi il nascituro con l'allele
mutato svilupperà prima la malattia. Quindi l'instabilità germinale è all'origine del
fenomeno dell'anticipazione della malattia, che si verifica se trasmessa da parte
paterna.

L'huntingtina è una proteina di 3140 Aa e 67 esoni. E' espressa in tessuti sia neurali
che non neurali, ma le espansioni di triplette causano sofferenza soprattutto nei
neuroni.
E' una proteina citoplasmatica e non ha omologia con proteine precedentemente
caratterizzate. L'unico indizio è la presenza di un dominio HEAT per l'interazione
proteina-proteina a valle delle ripetizioni.
Infatti l'Htt sembra interagire con proteine coinvolte in endocitosi mediata da clatrina,
apoptosi, trasporto vescicolare, signaling, morfogenesi.
La Htt wild-type è anche anti-apoptotica e favorisce la produzione del BDNF.

In un lavoro del 2004 pubblicato su Cell, gli studi condotti hanno mostrato un importante
coinvolgimento della Htt nel meccanismo di trasporto vesciloare assonico. Essa fungerebbe da
acceleratore del complesso della Dineina, e la sua mutazione va a limitare se non annullare
questo effetto propulsivo, sebbene non sia stato possibile comprendere a fondo come l'elevato
numero di Glutammine incida su questa deficienza. Ciò che invece sembra certo è il composto
proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenrazione, ossia il BDNF (Brain Derived Neuronic
Factor). Questo, prodotto dalla corteccia cerebrale, è un composto che mantiene in vita i
neuroni evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia alla zona dello striatum per
esempio, non può che avvenire tramite il trasporto assonico, perciò se intercorre una
mutazione dell'Htt, tale fattore non arriva a destinazione e causa in breve tempo sia accumulo
di materiale proteico che conseguente morte cellulare.

Le ripetizioni CAG sono in frame e corrispondono a ripetizioni di poliglutammina,

comunque non alterano i processi di trascrizione o traduzione.
Il KO del gene IT 15 del topo omologo dell'Htt non causa malattia, mentre il doppio KO
non sopravvive durante lo sviluppo. L'espressione di forme mutate di IT 15 causano
degenerazione neuronale.
Le ripetizioni di poliglutammina sembrano essere tossice di per sé, in quanto anche se
portate da un'altra proteina causano sofferenza neuronale.
Le ripetizioni di poliglutammina possono essere substrato delle transglutaminasi che
potrebbero formare residui non degradabili nei proteasomi o aggregati proteici. Inoltre
i tratti di PoliG si comportano come un dominio zipper, aggregandosi tra loro.
Tutto ciò è infatti confermato dalla presenza di aggregati proteici nel citoplasma,
evidenziabili con anticorpi anti ubiquitina e anti poliQ, anche se non c'è un grande
overlap tra neuroni con inclusioni e neuroni degeneranti.
I tratti di poliG (a differenza delle ripetizioni nucleotidiche) possono interferire nella
trascrizione e in altri processi cellulari in quanto possono sequestrare proteine e fattori
di trascrizione, possono interferire col turn-over cellulare, e possono ostacolare il
trafficking assonale. Inoltre l'huntingtina mutata lega quella wild-type probabilmente
ostacolandone la funzione tramite un effetto dominante negativo.
MALATTIA DI PARKINSON

Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa del sistema extrapiramidale che

colpisce i neuroni della substantia nigra, causando una sindrome ipocinetica.
L'eziologia è sconosciuta: si crede a una collaborazione tra fattori ambientali e
genetici.
Incidenza 10-20/100,000
prevalenza 100-150/100,000 dopo i 50 1/100
Età di esordio 60-65 anni
Non ci sono sessi, etnie, luoghi o classi sociali più colpite, anche se i dati sono
controversi; esiste una certa incidenza familiare.

La substantia nigra è composta da soli 400 mila neuroni. Normalmente si perde l'1% di
questi all'anno, mentre chi è affetto da Parkinson ne perde il 6-7%. La sintomatologia
si sviluppa solo quando si sono persi il 60% dei neuroni.
Quindi il principale fattore di rischio è l'invecchiamento, o l'allungamento della vita
media.
La deplezione è selettiva per i neuroni dopaminergici, e si è visto che anche se la
substantia nigra è la zona del cervello che è evidentemente più colpita, c'è perdita
neuronale anche nei nuclei caudato, putamen e pallido.
La diagnosi può essere certa solo per via anatomopatologica, in cui si riscontra questa
perdita neuronale con annessa depigmentazione della substantia nigra e la presenza
di corpi di lewy.
Il corpi di lewy sono il gold standard per la diagnosi di parkinson anche se esiste un
tipo di parkinson genetico che non li presenta, e un tipo di demenza diverso dal
parkinson che li ha. I corpi di lewy sono inclusioni citoplasmatiche con centro eosinofilo
ed alone più chiaro.
La tomoscintigrafia con farmaci DAT permette di evidenziare la perdita selettiva di
neuroni dopaminergici nel cervello, per cui ci aiuta nella diagnosi di parkinsonismo (e
non della malattia di parkinson).

Nei gangli della base lo striato rappresenta la stazione di ingresso del segnale (dalla
corteccia motoria), GP interno e SN pars reticularis rappresentano le stazioni di uscita
del segnale (a talamo e corteccia motoria)
La funzione dei gangli della base è di controllo sull’attività di talamo e corteccia
motoria
La degenerazione della SN pars compacta provoca aumentato output al talamo dei
nuclei della base e conseguente aumento dell’inibizione talamo-corticale
Il tremore è dovuto ad un’attività ritmica di cellule talamo-corticali.
In sintesi la substantia nigra esercita un ruolo inibitorio sui gangli della base, per cui la
degenerazione di questa parte comporta un aumento dell'attività dei nuclei e poiché
l'attività di questi è ritmica, si nota il tremore ritmico.

La triade dei sintomi cardine della malattia è costituita da: tremore, rigidità ed
acinesia, con variabile gravità.
L'acinesia (o ipocinesia) è la complessiva riduzione della motilità volontaria ed
involontaria, e di regola si associa a lentezza dei movimenti (bradicinesia).
Scompaiono i movimenti automatici come l'ammiccamento, la deglutizione,
gesticolazione, mimica facciale.
Il tremore è tipicamente "a riposo" scompare durante i movimenti volontari, è assente
durante il sonno. Nelle fasi iniziali è localizzato soprattutto alle mani e alle dita.
La rigidità è un segno caratteristico e costante e a volte costituisce per lungo tempo il
solo segno di malattia. Si apprezza aumentata resistenza al movimento passivo.
Per eseguire movimenti il paziente necessita di molta concentrazione e tipicamente la
gestualità e la mimica sono molto scarse. La mimica facciale è scarsa, l'espressione
impassibile. La deambulazione è tipicamente a piccoli passi, strisciati.
Nelle fasi ultime della malattia ci sono anche disturbi psichici e declino cognitivo.

TERAPIA

La terapia consiste nel somminsitrare levo-dopa di cui il paziente è ovviamente

deficitario, tuttavia poiché la terapia abbia effetto è necessaria comunque la presenza
di neuroni dopaminergici nella substantia nigra.
Poiché la dopammina non attraversa la BEE si somministra levo-dopa, ma siccome
questa può essere metabolizzata anche a livello periferico, per evitare che questo
avvenga si somministrano anche inibitori delle decarbossilasi (che non passano la BEE
e quindi agiscono solo a livello periferico).
Altri tipi di terapie:
Somministrazione di agonisti della dopammina, che non hanno bisogno della presenza
di neuroni dopaminergici per funzionare e ritardano la sindrome da assunzione
cronica, ma hanno maggiori effetti collaterali.
Anticoligergici o amantidina: riducono l'iper-stimolazione da parte dei nuclei e aiutano
nei sintomi psichiatrici.
Inibitori COMT: prolungano l'azione della levo-dopa
Nessuna terapia è definitiva in quanto nessuna di queste ferma la perdita neuronale.
Questo significa che col tempo l'efficacia farmacologica diminuisce sempre più e
aumentano gli effetti collaterali.
Esistono anche terapia di tipo chirurgico in quanto si è visto che lesionando i nuclei
della base migliorava la sintomatologia perché appunto viene interrotto il circuito
iperstimolante.
Autotrapianto surrenalico: elevata mortalità, scarsa efficacia
Trapianto di mesencefalo fetale: efficace, rare le complicanze gravi, problemi etici
Stimolazione dei nuclei profondi (VIM, Gpi, NST) (deep brain stimulation): efficace,
reversibile, si tratta di stimolazioni con elettrodi.

FATTORI DI RISCHIO GENETICI ED AMBIENTALI

FATTORI AMBIENTALI
Esistono altre forme di Parkinsonismo che non sono la malattia di Parkinson la mimano
e possono aiutarci a comprendere il meccanismo della malattia.
Il parkinsonismo da manganese è uno di questi e si manifesta in seguito a
intossicazione da manganese, ad esempio in lavoratori esposti in miniere, saldatori,
batterie, insetticidi. Alla RMI si riscontra una iperintensità dei nuclei pallidi.
Il meccanismo patogenetico ipotizzato è quello di una incrementata auto-ossidazione
della levo-dopa.

Durante l'epidemia spagnola ci fu un ulteriore complicazione dovuta probabilmente ad

un ulteriore virus che causava encefalite letargica (o sindrome di Von Economo), come
esplose con la spagnola così sparì con essa. Era letale, ma chi sopravvisse ad essa
rimaneva in stato letargico (dormiente) per tutta la vita. Accanto a questa letargia
c'erano altri sintomi di tipo parkinson, e questa similitudine spinse un medico a
trattare questi pazienti con levo-dopa. Essi si risvegliarono a distanza di 30 anni,
tuttavia a causa del danno permanente (ai centri del sonno) dopo un certo tempo
ritornavano letargici , e la levo-dopa dopo un po' causava sindrome da
somministrazione cronica.

Un tipo di parkinsonismo molto interessante è quello causato da MPTP.

L'MPTP è una sostanza chimica con cui si può venire realmente a contatto in quanto è
un contaminante dell'eroina sintetizzata in laboratori clandestini, ed esistono inoltre
molecole MPTP-simili nell'ambiente. Questa sostanza causa una sindrome
parkinsoniana, con assenza di Lewy bodies.
L'MPTP causa morte selettiva dei neuroni dopaminergici, e la somministrazione di
questa sotanza in animali crea modelli di parkinsonismo abbastanza fedeli.
L'MPTP non è tossico di per sé, ma è capace di attraversare la BEE, ed entrare nelle
cellule gliali. Qui diviene substrato dell'enzima MAO B e trasformato in MPP+. L'MPP+
viene riconosciuto dal DAT e trasportato selettivamente all'interno del neurone
dopaminergico (in quanto è l'unico a possedere il DAT). Qui inibisce il complesso I
della fosforilazione ossidativa, incrementando la produzione di radicali liberi, che porta
a morte il neurone.

I fattori di rischio per il parkinson sono tali e tanti che è difficilissimo orientarsi fra essi
e capire in che modo contribuiscano: agenti infettivi, trauma cranico, erbicidi,
pesticidi, metalli, solventi, campi magnetici, alcune professioni... Il fumo sembra
invece avere un effetto protettivo.
 L’invecchiamento è il principale fattore di rischio
 Agenti virali potrebbero essere causa di parkinsonismo
 Il manganese può causare parkinsonismo atipico
 L’ambiente rurale potrebbe essere un fattore di rischio
 Gli idrocarburi potrebbero essere un fattore di rischio
 Il fumo potrebbe avere un effetto protettivo
 Tossine mitocondriali possono indurre parkinsonismo

FATTORI GENETICI
Lo studio di fattori genetici ha permesso di individuare 13 loci PARK su 8 geni in totale.
Però il parkinson è ritenuto a causa monogenica solo nel 5% dei casi, c'è clustering
familiare nel 15%, mentre è considerato sporadico nel restante 80% dei casi.
Comunque, alcuni di questi geni causano un parkinson tipico, altri un parkinson
aggressivo, altri uno giovanile (povero Marty McFly).
I geni PARK 3,5,8,13 causano un parkinson tipico a trasmissione autosomica
dominante, ma penetranza incompleta. L'esordio è intorno ai 60, sono presenti corpi di
Lewy e i pazienti hanno buona risposta alla levo-dopa.
I geni PARK 1,4 causano un parkinson aggressivo, trasmissione autosomica dominante
e penetranza completa. Esordio verso i 50, anche qui ci sono corpi di Lewy e risposta a
levo-dopa, ma il decorso è più rapido e porta anche demenza.
I geni PARK 2,6,7 causano un parkinson giovanile, la trasmissione è autosomica
recessiva, esordio prima dei 50, progressione lenta, buona risposta a levo-dopa, ma
presenta numerosi altri sintomi psichiatrici aggiuntivi.

Siccome questi geni hanno anche una penetranza molto alta, significa che il
meccanismo di morte neuronale deve essere legato intrinsecamente al difetto
genetico.
I meccanismi principali sono disfunzione del sistema ubiquitina-proteasoma, e
disfunzioni mitocondriali con stress ossidativo e apoptosi.
Questi dati sembrano indicare che lo stress da radicali liberi e da accumulo di proteine
che tendono all’aggregazione potrebbe spiegare la morte di neuroni di per sé
vulnerabili a questi fattori anche nell’anziano normale.

SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA
Riguardo le disfunzioni del sistema ubiquitina-proteasoma, la proteina alfa-sinucleina è
di fondamentale importanza. Infatti i Lewy-bodies e le inclusioni citoplasmatiche gliali
sono costituite da alfa-sinucleina. Il locus PARK-1 comprende il gene codificante per
l'alfa-sinucleina, mentre PARK-4 è correlato alla sua iper-produzione. L'alfa-sinucleina
ha una struttura prevalentemente di alfa-eliche, ma fattori ambientali come stress
ossidativo, interazioni con altre proteine possono farla cambiare in struttura a beta-
sheet, causandone l'aggregazione nelle inclusioni.
Le mutazioni nel gene PARK-1 (alfa-sinucleina) causano:
 aumentata tendenza all’aggregazione e alla formazione di fibrille
 favoriscono la depolarizzazione mitocondriale
 favoriscono l’attivazione dell’apoptosi
 inibiscono l’attività del proteasoma e i meccanismi di autofagia
PARK 2 invece è una E3-ligasi.

STRESS OSSIDATIVO E APOPTOSI

PARK6 codifica per la proteina PINK-1, che è una chinasi mitocondriale della famiglia
della calmodulina, protegge i neuroni dallo stress indotto dalla disfunzione
mitocondriale e dalla apoptosi.
PARK7 codifica per DJ-1 coinvolta in risposta a stress ossidativo e protezione stress
cellulare, forse ha un ruolo nella trasmissione dopaminergica.
Le mutazioni in questi 2 geni causano parkinson giovanile e sono di tipo loss-of-
function e sono disponibili test genetici per le famiglie colpite.
PARK 8 è una chinasi, mutazioni in questo gene ne aumentano l'attività. La frequenza
di queste è elevata in alcune popolazioni e causa parkinson con penetranza del 30%.
SINDROMI CEREBELLARI

La funzione principale del cervelletto è quella di coordinare le uscite motorie, in base a

sensazioni propriocettive, vista e cocleo-vestibolari (udito ed equilibrio): infatti, le
lesioni cerebellari compromettono la coordinazione dei movimenti degli arti e degli
occhi ma anche l'equilibrio.
Mantiene tono, postura ed equilibrio.
Apprende gli schemi motori: si ritiene che il cervelletto riceva dalla corteccia cerebrale
una "copia" del comando motorio che un soggetto intende volontariamente eseguire,
e che riceva dagli arti informazioni relative all'effettivo svolgimento dello schema
motorio impartito dalla corteccia cerebrale. Qualora sussistano delle differenze tra il
movimento programmato e quello effettivamente realizzato, il cervelletto è in grado di
correggere, con un meccanismo di feedback negativo, il movimento durante il suo
realizzarsi. Per tale motivo si dice che il cervelletto è un "comparatore". Ricerche
recenti hanno ipotizzato che tale compito di coordinazione del cervelletto sia
generalizzabile anche alle funzioni cognitive. Un danno cerebellare quindi non
impedisce l'utilizzo di una determinata funzione ma ne riduce l'efficienza.

Le sindromi cerebellari possono comprendere:

Atassia della marcia e della stazione eretta
Disartria
Ipotonia
Asinergia e scomposizione del movimento (a scatti)
Dismetria (mancanza di precisione nel movimento)
Adiadococinesia (incapacità di effettuare con un ritmo rapido dei movimenti in
direzioni opposte)
Tremore intenzionale
Frenage (fenomeno del rimbalzo)
Nistagmo (movimento oscillatorio occhi)
Alterazioni movimenti oculari
Difficoltà del linguaggio (in quanto necessita molta coordinazione)
Tutti questi sintomi sono facilmente riconducibili ad alterazioni nel funzionamento del
cervelletto.
Le malattie cerebellari principali sono:
Sclerosi multipla (o a placche)
Degenerazione spino-cerebellare
Tumori fossa cranica posteriore
emato/infarto
Atassia di Friedreich
SCA (spino cerebellar ataxia)

Esistono numerosi tipi di atassie genetiche. Alcune hanno causa metabolica, altre sono
associate a difetti nel riparo del DNA, altre ancora sono degenerative collegate a
folding e degradazione delle proteine, altre sono canalopatie.
Le atassie a trasmissione autosomica recessiva hanno insorgenza prima dei 20 anni,
ma non è una regola assoluta. E comunque anche le atassie a trasmissione
autosomica dominante, X-linked e matrilineare hanno esordio prima dei 20 anni.
ATASSIA DI FRIEDREICH (friidraichh)
L'atassia di Friedreich FRDA è una atassia genetica ad insorgenza infanto-giovanile,
solitamente pubertà, è la più frequente tra quelle genetiche, prevalenza 1:50000
portatori 1:100. Colpisce anche il sistema piramidale e il secondo motoneurone. Nella
sua patogenesi sembra implicata la deficienza di una proteina, la fratassina, che
avrebbe il compito di smaltire i metaboliti di rifiuto dei processi energetici all'interno
del mitocondrio: triplette GAA nel primo introne impediscono l'adeguato
"srotolamento" del DNA che favorisce la sintesi della fratassina e che infatti è
deficitaria. Maggiore è il numero di queste minore è l'esordio, l'espansione della
tripletta è più frequente nella mdare. Anche mutazioni non-senso e missenso sono
state descritte.
Siccome il problema è all'interno del mitocondrio, può essere classificata come atassia
mitocondriale.
I neuroni del cervelletto sono soprattutto neuroni di Purkinje. L'etanolo è
selettivamente tossico per questi neuroni, infatti quando ci si ubriaca si va incontro ad
una atassia acuta: l'ubriaco ha difficoltà di equilibrio, parlato e coordinazione dei
movimenti.

ATASSIA-TELEANGIECTASIA
E' una atassia causata da mutazioni nel gene ATM (ataxia-teleangiectasia mutated)
che è coinvolto nella riparazione del DNA.
La perdita di neuroni di Purkinje nel cervelletto e in altri distretti neuronali è molto
precoce, tant'è che l'atassia si instaura già entro i 3 anni. Quelli neuronali sono solo
una parte dei sintomi perché la perdita di ATM comporta gravi squilibri nel controllo
del ciclo cellulare e nella stabilità genomica.

ATAXIA OCULOMOTOR APRAXIA

E' un'altra atassia collegata alla riparazione del DNA, stavolta a singolo filamento. Il
sintomo principale è l'atassia oculo-motrice per cui il movimento dell'occhio non segue
quello della testa.

ARSACS
Autosomal recessive spastic ataxia charlevoix-saguenay
Il gene SACS è quello responsabile, codifica per la sacsina, che è una chaperone.

SCA – SPINO CEREBELLAR ATAXIA

La SCA non è una malattia, piuttosoto un gruppo di atassie tutte a trasmissione
autosomica dominante caratterizzate da una patogenesi comune: la degenerazione
selettiva del cervelletto e delle sue connessioni afferenti ed efferenti.
Si manifestano in età adulta e sono tutte causate da tratti di poli-glutammina, ne sono
state descritte 40 forme:
La SCA-2 è la più frequente in Italia (50%)
La SCA-3 assente in Italia è la più frequente in assoluto.
La SCA-6 agisce tramite effetto dominante-negativo, il gene codifica per un canale del
Ca specifico delle cellule del Purkinje.
Esistono modelli di SCA-1.
Le triplette sono CAG sono tossiche di per sé come nella corea di Huntington, anche
qui c'è instabilità mitotica e meiotica con anticipazione più probabile se a trasmettere
l'allele è il padre. La grossa variabilità dell'espansione sembra poter spiegare la
variabilità intra e interfamiliare.
E' disponibile l'analisi genetica e prenatale . Siccome non c'è terapia il test predittivo
si può effettuare solo con supporto psicologico se post-natale, e solo in caso i genitori
vogliano abortire se pre-natale. In qualunque caso non si fornisce previsione sull'età di
esordio.

ICTUS

L'ictus, o apoplessia, o stroke è l'improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a

deficit globale (coma) o focale delle funzioni cerebrali di durata >24 ore o ad esito
infausto (altrimenti è un ictus transitorio) non attribuibile ad altra causa apparente se
non a vasculopatia cerebrale.
E' la terza causa di morte al mondo dopo cardiopatia ischemica e tumori. Nel 75% dei
casi si verifica in persone >65 anni.
Il recupero attualmente può essere discreto o buono, oppure può portare a grave
disabilità (causa più comune di disabilità in adulti), oppure può essere letale.
Esistono vari tipi di ictus:
 Ictus ischemico 80% (infarto cerebrale) consiste nell'occlusione di unvaso per
trombosi o embolia (fibrillazione atriale) o meno frequentemente da improvvisa
e grave riduzione della pressione di perfusione del circolo ematico (per esempio
in seguito a un infarto del miocardio, anche se il cervello è capace di regolare
bene ipo e iperperfusione).
 Ictus emorragico 15-20% dovuto a una emorragia intracerebrale non traumatica
come nel caso di un aneurisma o angiopatia amiloidea.
 Attacco ischemico transitorio (TIA) che dure <24h solitamente pochi minuti,
probabilmente dovuto a un trombo che poi viene degradato mediante fibrinolisi.
 Emorragia subaracnoidea 3%.

CIRCOLAZIONE CEREBRALE

Il cervello consuma il 28% del glucosio e il 20% dell'ossigeno giornaliero. Viene

perfuso da 850 mL di sangue al minuto, cioè il 15% del totale di cui 700 dal circolo
carotideo e 150 dal circolo vertebro-basilare.
La circolazione cerebrale è divisa in un circolo anteriore e uno posteriore.
Il circolo anteriore parte dall'arteria carotide comune (sono 2 destra e sinistra) che
origina dall'arco aortico a sx, e dal tronco brachiocefalico a dx.
L'arteria carotide comune si divide in arteria carotide interna ed esterna.
L'arteria carotidea interna si ramifica nell'arteria cerebrale media e arterie cerebrali
anteriori, quella esterna si occupa di altri organi.
Dalle arterie cerebrali anteriori originano le comunicanti anteriori che collegano i
circoli destro e sinistro.
Il circolo posteriore parte dalle arterie vertebrali o succlavie.
Le succlavie si riuniscono nell'arteria tronco basilare.
L'arteria tronco basilare si ramifica in arteria cerebrale posteriore, cerebellare antro-
posteriore e superiore che costituiscono il circolo interno: irrorano le strutture del
ponte e cervelletto.
L'arteria cerebrale posteriore ha circoli anastomotici le comunicanti posteriori che la
mettono in comunicazione con la carotide interna, che costituiscono il circolo esterno:
irrorano il cervello.
Il complesso di questi 7 vasi anastomotici che mettono in comunicazione circoli
anteriore e posteriore, e sinistro e destro si chiama eptagono di willis.

Le cause di ischemia possono essere occlusioni di questi grossi vasi a causa di

arteriosclerosi o emolie.
Malattie dei piccoli vasi possono causare ictus lacunari.
Altre cause sono le vasculiti e una riduzione sistemica del flusso.
Gli effetti dell'ictus sono:
 alterazione metabolica (30’’)
 disfunzione neuronale (1’)
 infarto irreversibile (5’)
 necrosi e rammolimento (giorni/settimane)
 gliosi (settimane/mesi)
La zona più colpita è chiamata nucleo ischemico e per quella non c'è nulla da fare, il
danno è irreversibile. Esiste poi tutta la zona circostante, chiamata di penombra
ischemica,

I fattori di rischio sono gli stessi dell'infarto coronarico:

Ipertensione (danneggia parete arteriosa)
 Fumo
 Diabete
 Obesità
 Ipercolesterolemia (x10)
 Cardiopatie (infarto recente)
 Familiarità
Fattori preventivi sono invece l'attività fisica e l'alcool

Una TAC al cranio basta per fare diagnosi di ictus. Si nota una zona densa bianca che
rappresenta un versamento di globuli rossi, oppure una zona ipodensa, che
rappresenta necrosi o edema. Talvolta si nota una zona ipodensa con al centro una
densa che rappresenta la necrosi da infarto con sanguinamento.

Il trattamento è volto a salvare la zona di penombra ischemica, ma per farlo deve

essere possibile intervenire entro 3 ore.
Durante la fase acuta dell'infarto si mira a correggere i parametri ematici alterati
(glucosio ed elettroliti), l'ipoperfusione e la concentrazione di ossigeno.
Si prevengono ulteriori complicanze spingendo il paziente a una mobilizzazione
precoce e al recupero delle sue attività.
La riabilitazione passa per fisio e logoterapia.
Per eliminare la causa dell'infarto si somministra aspirina e attivatore tissutale del
plasminogeno per eliminare il trombo che occlude il vaso, nel caso di ictus ischemico.
Si procede all'evacuazione chirurgica in caso di ictus emorragico, o somministrazione
di fattore VIIa ricombinante.
In caso di TIA raramente si interviene chirugicamente in quanto si crea poi stenosi in
>70% dei casi. Si preferisce somministrare aggreganti come aspirina, ticlopidina,
clopidogel oppure anticoagulanti per i casi più gravi, in più si controllano fattori di
rischio.

L'ischemia consiste essenzialmente in una ridotta perfusione cerebrale, che vuol dire
meno glucosio e O2 a disposizione per il cervello.
L'ischemia può essere focale nel caso di trombi, traumi ed emorragie, o globale in
caso di infarto o ipotensione.
Il core ischemico rappresenta la zona di massimo danno, priva di circolazione
collaterale e perciò totalmente senza nutrimento. Qui il danno è marcato e le cellule
muoiono per necrosi in seguito all'incapacità di mantenere l'omeostasi osmotica.
La zona di penombra ischemica, invece, possiede una irrorazione residua, ha un danno
limitato ed è possibile migliorarne il recupero con terapia neuroprotettiva. Qui i
neuroni più sofferenti a causa di ROS, citochine infiammatorie, danno genotossico
innescano il processo di apoptosi, che sappiamo è possibile bloccare se trattato in
tempo.
Esistono anche fenomeni a metà strada tra necrosi ed apoptosi indicati col nome di
“necroptosi”.

Altre cause di suscettibilità possono essere particolari caratteristiche della circolazione

cerebrale, elevata attività metabolica, limitate riserve energetiche, dipendenza dal
metabolismo aerobico del glucosio.
La corteccia, il cervelletto e quindi le cellule neuronali piramidali corticali e neuroni di
purkinje sono quelli più suscettibili.
Svariati meccanismi di danno cellulare (squilibri ionici, neurotossicità
glutammatergica, stress ossidativo, attivazione di signalling intracellulare, rottura
della BEE, fenomeni infiammatori), ma anche meccanismi di neuroprotezione si
connettono e si influenzano reciprocamente durante l'ischemia. L'esito può essere la
lisi cellulare aspecifica, la morte programmata o la soppravvivenza del neurone.
La conoscenza parziale di questi eventi molecolari ha permesso di sviluppare
molteplici strategie di intervento terapeutico neuroprotettivo in modelli animali, ma
non è stato possibile trasferirle sull'uomo.
Il deficit energetico causa un improvviso calo di ATP nella cellula. Siccome il 50%
dell'energia del neurone è impiegata per la Na/K ATPasi, questa pompa è la prima a
soffrirne. Il suo mancato funzionamento porta alla depolarizzazione della membrana, e
apertura dei canali ionici specialmente del potassio.
La bassa pressione di O2 causa lo shift verso metabolismo anaerobico con caduta del
pH.
Questi ultimi 2 eventi causano l'entrata di Ca nella cellula e efflusso di glutammato.
Il Ca entra a causa della depolarizzazione e dell'attivazione del recettore NMDA del
glutammato, esso attiva proteasi (calpaina danneggia citoscheletro), lipasi (PL-A2 →
acido arachidonico), chinasi ca-calmodulina dipendenti, endonucleasi, produzione di
ROS, liberazione di NO, fino alla morte cellulare.
Il glutammato viene rilasciato in risposta all'influsso di calcio, a causa dell'alterata
omeostasi non viene più recuperato né dalle cellule neuronali né da quelle gliali.
Questo neurotrasmettitore libero ovviamente causa depolarizzazione dei neuroni
circostanti. (spreading depression). L'iperattivazione del recettore NMDA causa un
ulteriore aumento del Ca intracellulare.
Se da un lato Ca e Glutammato causano numerosi danni, dall'altro attivano anche la
cascata delle MAPK, che è di cruciale importanza per favorire la sopravvivenza
neuronale: ERK infatti stimola neuroprotezione tramile CREB e BDNF, mentre JNK e
p38 inibiscono l'apoptosi.

RADICALI LIBERI
Oltretutto quando il tessuto colpito viene riperfuso si crea ulteriore danno per
produzione di radicali liberi
La ripresa del metabolismo mitocondriale, l'attività della NOS, della PL-A2, e
l'ossidazione della xantina in ipoxantina (xantinossidasi), sono tutti sorgenti di ROS,
che causano perossidazione lipica, ossidazione di proteine e DNA, attivazione MAPK
attivazione metalloproteinasi di matrice.
I radicali più importanti:
Reactive Oxygen Species (ROS)
 anione superossido (O2¯· )
 radicale idrossilico (·OH)
 perossido di idrogeno (H2O2)
 perossidi lipidici

Reactive Nitrogen Species (RNS)

 ossido nitrico (NO·)
 perossinitrito (ONOO-)

NO· reagisce con O2¯· e forma ONOO- che provoca perossidazione dei lipidi e
nitrosilazione delle proteine

Reazioni che incrementano la produzioen di radicali liberi:

Molti enzimi possono produrre ROS. L’anione superossido (O2¯· ) si converte in H2O2,
che è più stabile, spontaneamente o tramite la superossido dismutasi (SOD). H2O2 è
decomposta in H2O ed O2 dalla catalasi o dalla perossidasi. ·OH è generato tramite la
reazione di Fenton

I neuroni sono più suscettibili ai ROS per una serie di motivi: elevato contenuto in
lipidi, substrato per la perossidazione, elevato contenuto in Ferro, soprattutto in
substantia nigra, che favorisce la reazione di Fenton, elevata attività metabolica
mitocondriale, metabolismo della levo-dopa e bassi libelli di antiossidanti.
Le difese dai ROS sono ovviamente SOD e catalasi che da un lato producono ROS, ma
dall'altro, in ultima analisi, favoriscono la trasformazione di questi in H2O e O2.
Glutatione e glutatione perossidasi, il cui ruolo è appunto quello di contrastare l'effetto
dei ROS, e infine antiossidanti come Acido ascorbico, vit E e flavonoidi.

In caso di ischemia causata da danno microvascolare, sorge un ulteriore problema e

cioè quello dell'infiammazione. Infatti un vaso danneggiato richiama sul posto
piastrine e leucociti, stimola la produzione di molecole di adesione, citochine
infiammatorie e l'attivazione di metalloproteinasi. Anche gli astrociti sono spinti a
produrre citochine, ma al tempo stesso secernono fattori neuroprotettivi.
Questo però finisce per danneggiare la BEE e permettere l'entrata di leucociti e cellule
normalmente tenute fuori, e di acqua causando edema.
Inoltre le citochine IL-1,6, TNFa, TGFb, stimolano il rilascio di Acido arachidonico, NOS
e aumentano l'eccitotossicità da glutammato e la produzione di ROS.
Viene stimolata la proliferazione delle cellule della microglia che mostrano anche una
spiccata attività fagocitotica, è interessante notare come alcuni monociti provenienti
dal sangue poi differenzino a loro volta in cellule della microglia.

STRATEGIE NEUROPROTETTIVE
Servono ad impedire la morte apoptotica dei neuroni nella zona di penombra
ischemica e limitare il danno al minimo.
Si può prima di tutto somministrare trombolitici però entro 3 ore in quanto solo entro
questo tempo si evitano i danni da riperfusione che abbiamo descritto.
Altre strategie applicate solo in modelli animali sono:
Poi si possono utilizzare anti-ossidanti per limitare i danni dei ROS.
Si possono somministrare antagonisti dell'NMDA ed AMPA/KA in modo da contrastare
l'eccitotossicità da glutammato.
Somministrazione di anti-apoptotici.

MIASTENIA GRAVIS

E' una malattia autoimmune caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e

affaticamento dei muscoli scheletrici causata da trasmissione alterata al livello della
giunzione neuromuscolare.
Esiste anche una forma neonatale transitoria dovuta alla passaggio degli Ab dalla
madre miastenica al feto attraverso la placenta. Ovviamente dopo la nascita scompare
per degradazione degli Ab a conferma che si tratta di una malattia autoimmune.
Colpisce le donne in 2-3 decade, mentre gli uomini in 6-7.
Esiste anche una forma congenita causata da mutazioni dominanti e recessive di
proteine della placca neuromuscolare.
La patogenesi è dovuta all'alterazione della giunzione neuromuscolare, tuttavia non ti
tratta di una patologia del neurone, infatti l'alterazione è post-sinaptica e consiste in
un ridotto numero di recettori acetilcolinergici alla giunzione, inoltre è visibile un
cambiamento morfologico: mentre la giunzione wt possiede numerose invaginazioni
della membrana per aumentare la superficie di membrana e quindi il numero di
recettori disponibili, nella giunzione mutata questi ripiegamenti sono assenti.
Esiste una correlazione tra riduzione del numero dei recettori e gravità.
Il recettore per l'Ach, ricordiamo, è formato da 2 subunità alfa, 1 subunità beta più una
subunità gamma o eta. Il canale si apre quando entrambe le subunità alfa legano
l'Ach.
Gli Ab dosabili presenti nell'80-90% dei casi si legano ai recettori Ach e se trasferiti in
modelli animali causano miastenia in questi, al tempo stesso indurre
immunosoppressione o plasmaferesi migliora la malattia.
Gli Ab causano un danno perché inducono il legame del complemento, che si lega
covalentemente ad essi, ne aumenta l'endocitosi e la degradazione infine possono
anche causare un blocco funzionale.
I pazienti sieronegativi, che cioè non presentano Ab anti recettore Ach, nel 40% dei
casi presentano anticorpi anti MuSk, che è una chinasi muscolo specifica.
Il 75% dei pazienti miastenici ha alterazioni, anomalie al timo, la timectomia si
dimostra utile in terapia. Un ipotesi patogenetica prevede che il timo possa contenere
cellule mioidi che portano il recettore Ach sulla membrana e indurre la risposta
autoimmune. Spesso questi pazienti sono affetti anche da altre patologie autoimmuni.

La diagnosi è possibile effettuarla tramite:

Test dell'aceticolinesterasi con cloruro di eprofonio: il cloruro di epofronio è un
inibitore delle AchE per cui aumenta la [Ach] in circolo e si ha un miglioramento
improvviso dei sintomi anche se molto breve, in quanto è un farmaco instabile.
Anti-Ach-rec Ab assay: per ovvi motivi.
Stimolazione ripetitiva nervi: a ogni impulso segue un potenziale muscolare senza
variazioni, mentre in miastenici si riduce l'ampiezza del potenziale ad ogni
stimolazione.
Single-fiber EMG: boh.

Il trattamento si effettua tramite:

Agenti anti-AchE (piridostigmina): diminuiscono il catabolismo dell'Ach
Immunosoppressione (ciclosporina, azatioprina,e soprattutto corticosteroidi):
impedisce la risposta T autoimmune
Plasmaferesi (in casi di miastenia acuta o grave)
Infusione intravenosa di Ig: provoca riduzione della produzione di Ab endogeni
(l'effetto di questi ultimi 2 dura solo 2-3 mesi)
Timectomia

SCLEROSI MULTIPLA

La sclerosi multipla o a placche è una malattia demielinizzante infiammatoria

multifocale del sistema nervoso centrale a patogenesi disimmune ed a decorso
progressivo.
Demielinizzante: perdita del rivestimento isolante di mielina degli assoni, che nell'SNC
è prodotto dagli oligodendrociti e non dalle cellule di schwann.
Infiammatoria: C'è presenza di reazione del sistema immunitario
Multifocale: presenza lesioni multiple come dimostrato dalla RMI
Disimmune: la causa non è un alterazione del sistema immunitario, sebbene sia
coinvolto.
Progressiva: con il tempo peggiora, anche se la velocità di progressione è molto
variabile

E' la più frequente delle malattie demielinizzanti

freq 2-4/100000 prevalenza 50/100000 picco incidenza 30 anni (15-45) F/M = 2/1
La triade si sintomi principali è: nistagmo, tremore intenzionale, parola scandita.

REPERTI DIAGNOSTICI
A livello macroscopico:
La patologia mostra rottura della BEE, infiammazione multifocale, e placche, cioè aree
di demielinizzazione, che si presentano come aree di sostanza bianca di colore diverso
in corpo calloso, cervelletto e midollo spinale, spesso in vicinanza di una piccola vena.
A livello microscopico:
L'infiammazione è causata da presenza di linfociti T e B e macrofagi oltre la BEE.
La demielinizzazione è causata sia dalla distruzione attiva delle guaine mieliniche (da
parte dei macrofagi) e deficit di oligodendrociti, per cui è assente la produzione di
mielina de novo.
I disturbi neuronali sono causati dalla perdita assonale probabilmente dovuta
all'infiammazione e perdita del rivestimento di mielina.
La sclerosi ossia le cicatrici sono causate da proliferazione astrocitaria e produzione di
fibre gliali per rimpiazzare le zone di necrosi.

DECORSO CLINICO
Il decorso clinico è caratterizzato da una progressiva disfunzione neurologica
progressiva.
 85% forma recidivante-remittente (relapsing-remitting): è caratterizzata da
episodi di distrubi neuronali isolati e diversi che si risolvono spontaneamente, i
sintomi sono dovuti alla formazione di placche che poi scompaiono quando la
placca si risolve. Le ricadute ci sono in media ogni 2 anni, i primi episodi non
causano deficit permanente, ma il soggetto guarisce via via meno bene ad ogni
recidiva fino al recupero incompleto.
 Dopo circa 25 anni di malattia il 90% sviluppa la forma secondariamente
progressiva in cui non c'è più remissione ma solo un peggioramento
progressivo.
 La forma primariamente progressiva è particolare in quanto inizia direttamente
senza remissioni.
Molte placche possono crearsi anche in zone silenti per cui non ci sono segni clinici e il
paziente non se ne accorge.
I sintomi clinici possono riguardare
Cervello disturbi motori, cognitivi, sensitivi, affettivi
N. ottico neurite
cervelletto atassia
Midollo disturbi motori, sensitivi, sfinterici, genitali
Tronco disfagia, disartria
DIAGNOSI
La RMI permette di fare diagnosi: le placche appaiono come aree di elevato segnale.
Ci sono 2 criteri principali spaziale e temporale: spaziale perché la malattia deve
presentare multifocalità e quindi si devono vedere più aree colpite, temporalità perché
queste lesioni guariscono e quindi si notano in più episodi diversi.
L'esame del liquido cefalo-rachidiano (normalmente trasparente, color ghiaccio-
sciolto) mostra infiammazione e presenza di Ig oligoclonali.
Indagini neurofisiologiche come la misura dei potenziali neuronali visivi, ottici, ecc,
mostra alterazioni nella conduzione centrale.

TERAPIA
La terapia è in parte sintomatica, per esempio si somministra baclofen in casi di
spasticità, e in parte patogenetica, in cui si mira a sopprimere l'infiammazione.
Nalizumab: è un anticorpo anti-molecole di adesione che impedisce ai leucociti di
attraversare la BEE. Non è più usato perché causava encefalite virale.
Bolo steroideo: cortisone ad altissima quantità per indurre immunosoppressione (così
è più tollerato)
IFNbeta: riduce il numero di ricadute però non c'è un gran miglioramento

EZIOLOGIA
Esiste concordanza nel 31% dei gemelli monozigoti e 5% nei gemelli dizigoti, inoltre i
pazienti di 1° grado hanno un rischio 20-40 volte maggiore: questo fa pensare a un
substrato genetico, probabilmente legato all'allele HLA-DR2.
Esistono aree di prevalenza in emisfero nord e Australia, sono state registrate anche
epidemie di SM, come sulle isole Faroe in seguito all'arrivo degli inglesi nella WWII:
questo fa pensare alla probabile presenza di un virus che facilita lo sviluppo della SM.
Il rischio di un'area è acquisito in caso di migrazione prima della pubertà (esposizione
a virsu in periodo pre-puberale?).
Esistono alcune somiglianze con l'encefalite allergica sperimentale causata
dall'inziezione in modelli animali di tessuto cerebrale con adiuvante di freund, che
causa una risposta immune contro la proteina basica della mielina.

PATOGENESI
Danno mielinico e assonale:
Il danno mielinico è caratteristico della malattia, mentre quello assonale è la causa dei
disturbi e correla con la gravità. Il danno assonale è un fenomeno precoce nella
malattia e la densità degli assoni è ridotta del 50% nelle aree di sostanza bianca
apparentemente normale. La perdita assonale potrebbe essere correlata all'atrofia
cerebrale osservata alla RMI.
Linfociti
Si pensava che i linfociti coinvolti fossero i linfociti T, ma si è notata poi la produzione
di Ig oligoclonali all'interno della teca cranica, ad esempio la neurite ottica è causata
da Ab anti aquaporina. I linf T CD4+ mantengono comunque un ruolo come nella
encefalite allergica sperimentale.
Tappe del processo patogenetico:
 attivazione dei linfociti T in periferia
 legame alla BEE
  passaggio della BEE
 attacco immunitario
 regolazione della risposta immunitaria
 rigenerazione e rimielinizzazione
 riorganizzazione funzionale
 danno assonale
La risposta dei linfociti T probabilmente è attivata da: proteina basica della mielina,
proteina proteolipidica, glicoproteina mielinica oligodendrocitica. In effetti gli Ab per
queste proteine presentano una certa cross reaction con antigeni di vari virus: HSV,
HPV, EBV, Ad12 (molecular mimicry).
Tappe dell'attacco immunitario:
 le cellule della microglia (presentazione dell’antigene; attivazione di cellule che
secernono citochine proinfiammatorie; rilascio di composti neurotossici;
eliminazione delle cellule danneggiate)
 le cellule T-helper CD4+ (rilascio di prodotti proinfiammatori, si trovano
soprattutto negli infiltrati perivascolari)
 i linfociti citotossici CD8+ (lisi cellulare, invadono il parenchima cerebrale)
 i macrofagi (fagocitosi e presentazione antigene)
 i mastociti (rilascio istamina ed altre sostanze)

LEGAME ALLA BEE

Ovviamente per l'attraversamento della BEE sono necessarie molecole di adesione.
L'IFNbeta è capace di migliorare la prognosi dei pazienti in quanto inibisce l'adesione
dei linfociti e l'attraversamento della barriera, allo stesso modo il Natalizumab (anti
VLA4) spiazza l'interazione linfocita-cellula endoteliale.
Per il passaggio della BEE è necessaria anche l'attivazione delle metalloproteinasi di
matrice per la degradazione della membrana basale sottostante l'epitelio. Possono
essere prodotte sia da cell immuni che gliali e nei pazienti SM la loro attività è
aumentata.
Cortisone e IFNbeta inibiscono la loro attivazione.

RIGENERAZIONE E DANNO ASSONALE

Il glatiramer acetato (GA) stimola l’azione di cellule Th2 e Th3 che riducono
l’infiammazione e stimolano rigenerazione e riparazione.
In particolare le cellule Th2 rilasciano molecole regolatorie e producono BDNF che
induce la crescita assonale, la mielinizzazione, la rigenerazione.

La capacità rigenerativa dei neuroni è poco nota, comunque non significativa, quindi è
opportuno stimolare la sopravvivenza e il riparo di quelli restanti. Il neurotrophin brain-
derived neurotrophic factor (BDNF) può prevenire il danno assonale e neuronale e
stimolare la crescita assonale.

La rimielinizzazione può ristabilire la conduzione nervosa ed avere un effetto

protettivo sull’assone, cellule progenitrici degli oligodendrociti rimpiazzano quelli
perduti. Il processo è più intenso nelle lesioni iniziali e decade nelle fasi avanzate.
La plasticità corticale potrebbe avere un ruolo utile nella riduzione della disabilità.
Studi di RM funzionale hanno dimostrato fenomeni di riorganizzazione funzionale nella
SM

Il danno assonale è stato dimostrato non solo nella placca ma anche nel resto del
cervello apparentemente normale. C'è infiltrazione di macrofagi e accumulo di
proteine nell'assone che recede degradandosi fino a lasciare l'involucro vuoto degli
oligodendrociti. Nei neuroni demielinizzati invece l'assenza dei nodi di ranvier causa
una ridistribuzione dei canali del sodio lungo tutto l'assone con alterata omeostasi
Na/Ca, entrata di Ca e danno neuronale.

EPILESSIA

L'epilessia è la predisposizione ad avere crisi epilettiche.

La crisi epilettica è un disturbo transitorio della funzione cerebrale dovuto ad
un'abnorme scarica ipersincrona dell'attività elettrica di una popolazione di neuroni
(hughlings jackson); ne possono derivare effetti motori, sensoriali, mentali, che
dipendono dal focolaio da cui orgina il firing.

Il focolaio epilettogenico è un insieme di neuroni, solitamente della corteccia, che

effettua uno scoppio di attività elettrica, chiamato firing. Sono deafferentati (i dendriti
non sono connessi a nessun assone), in stato di depolarizzazione parziale, hanno
aumentata permeabilità agli ioni, sono cirdondati da neuroni GABAergici inibitori.
All'EEG si notano le scariche periodiche come punte che aumentano progressivamente
ampiezza e frequenza. Quando la scarica coinvolge i neuroni della corteccia e i nuclei
sottocorticali si ha una manifestazione clinica in relazione alle aree coinvolte.

La convulsione è un attacco parossistico di contrazioni muscolari involontarie, che

rappresenta solo una del range di manifestazioni epilettiche. Può essere sintomatica
cioè dovuta a febbre, ipertermia, ipoglicemia, ecc.

La sindrome epilettica consiste in un insieme di caratteri clinici che tendono a ricorrere

insieme come il tipo di crisi, l'età di esordio, alterazione neurofisiologiche e
elettroencefalografiche tipiche, eziologia.

La prevalenza è dell'1%, ne sono affetti 40-50 individui su 100000, esordisce già dai
2/3 anni in infanzia o dopo i 60 anni.

Tipi di epilessia:
 idiopatica (primaria)
 sintomatica (secondaria)
Oppure, altra classificazione:
 parziale esordio in area focale
 primariamente generalizzata esordio contemporaneo nei 2 emisferi
 secondariamente generalizzata esordio focale poi si estende a corteccia
CRISI EPILETTICA PRIMARIAMENTE GENERALIZZATA
Sono varie:
 Grande Male caratterizzato da crisi tonico e/o cloniche: contrazioni prolungate e
ritmiche. Solitamente c'è una fase tonica di pochi secondi, seguita da una
clonica di circa 1 minuto.
 Piccolo Male semplice e complesso (assenze)
 Sindrome Lennox-Gastaut
 Epilessia mioclonica giovanile
 Spasmi infantili (tic di salam)
 Crisi atoniche

CRISI EPILETTICHE FOCALI (PARZIALI)

 Semplici - il paziente resta cosciente, assiste alla crisi, sa defnirla,
manifestazioni somatomotorie o somatosensitive e sensoriali (sensazioni di
sogno, particolari sapori)
 Complesse - alterazioni non gravi della coscienza temporali (+ freq) o
frontali
 Crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate

CRISI EPILETTICHE SECONDARIE

Possono avere molteplici cause: tumori, malformazioni, traumi cranici, sostanze
tossiche, farmaci, ictus, malattie degenerative, sospensione acuta alcool.

DIAGNOSI
C'è bisogno di fare diagnosi differenziale da altre patologie come lipotimia (sincope),
drop attack, cataplessia, stupor, coma, crisi psicogena.
Bisogna inolte descrivere bene il tipo di crisi e verificare le alterazioni all'EEG, RM, TC,
esame del liquor.

TERAPIA
Lo scopo della terapia è quella di rendere il paziente libero dalle crisi senza effetti
collaterali. Questo obiettivo è raggiunto nel 60% dei casi, nel restante 40% si parla di
epilessie refrattarie alla terapia. Solitamente 1 solo farmaco basta nel fermare le crisi,
raramente si usano combinazioni di essi.
Prima si utilizzavano barbiturici, fenitoina o carbamazepina, oggi sono disponibili altre
strategie:
 Prolungamento del tempo di recupero da inattivazione dei canali Na+ voltaggio-
dipendenti (carbamazepina, fenitoina, valproato)
 Aumento dell'inibizione da parte del GABA (benzodiazepine, barbiturici)
 Inbizione del flusso di Ca nei canali T (etosuccimide, valproato)
Il trattamento farmacologico è consigliato se il paziente ha avuto più di una crisi,
inoltre esistono 3 fattori di rischio principali per la ricorrenza delle crisi: alterazioni alla
RMI, anomalie EEG dopo veglia protratta, crisi focale.
Senza nessuno di questi fattori il rischio di ricorrenza è 15%, con tutti 80%.

PATOGENESI
La caratteristica principale delle crisi epilettiche è la massiccia depolarizzazione e
firing ad alta frequenza di un gruppo di neuroni.
In modelli animali si è notata riduzione dell'inibizione gabaergica, e di fatti antagonisti
gabaergici causano convulsioni, mentre le benzodiazepine che hanno effetto opposto
sono anti-convulsivanti.
Lo stesso vale per agonisti del glutammato che causano crisi, e viceversa antagonisti
del glutammato.
Esistono modelli animali di epilessia sia spontanei, sia knock-in e knock-out, sia un
modello particolare chiamato Kindling, sia stati epilettici indotti chimicamente o
elettricamente.
Nell'uomo esistono predisposizioni genetiche all'epilessia, in particolare >50% delle
mutazioni correlate causano canalopatie, colpiscono le subunità recettoriali alfa e beta
della nicotina, canali del sodio, del calcio, recettore del gaba. <5% hanno trasmissione
mendeliana.

CONVULSIONI NEONATALI FAMILIARI BENIGNE

Si tratta di una patologia a trasmissione autosomica dominante, che porta convulsioni
nei primi giorni di vita che poi recedono spontaneamente: si pensa siano coinvolti geni
per i canali del K+, con diminuito flusso di K+ e allungata depolarizzazione.

PICCOLO MALE
Ci sono evidenze che suggeriscono la collaborazione tra fattori ambientali e 1 o 2 geni
di suscettibilità. La causa è nel talamo o nella corteccia cerebrale, perché si tratta di
alterazioni nel circuiti talamo-corticale, che regolano lo stato di coscienza/sonno.
Ci sono 3 popolazioni neuronali coinvolte in questi circuiti:
 neuroni talamici di relay
 neuroni reticolari talamici
 neuroni corticali piramidali
I neuroni talamici di relay possiedono canali del Ca di tipo T, che sono a bassa
intensità di corrente e transienti, ma possono attivarsi in seguito a minime variazioni
di voltaggio (favorendo lo spike), consentendo la modalità burst.
Questi possono attivare i neuroni piramidali in 2 modalità: tonica (veglia e sonno REM)
o burst (sonno non REM).
I neuroni reticolari sono capaci di iperpolarizzare i neuroni di relay mediante recettori
GABA B, e di inibire sé stessi mediante recettori GABA A.
Molti dei farmaci anti-epilettici agiscono sui recettori del GABA: etosuccimide,
utilizzata soprattutto nelle assenze, e acido valproico causano il blocco dei canali T,
inibendo il firing dei neuroni di relay; mentre le benzodiazepine inibiscono l'attivazione
del GABA-A, lasciando i neuroni reticolari liberi di iperpolarizzare quelli di relay.
Poiché durante il sonno si ha un'attivazione corticale ritmica così come nelle assenze,
si pensa che siano proprio alterazioni questo circuito ad essere responsabili del piccolo
male, a causa di anomalie nei canali T o nei recettori del GABA.

KINDLING
Il Kindling è un modello sperimentale di epilessia del lobo temporale indotta da
somministrazione periodica di brevi stimoli elettrici all'amigdala o altre strutture del
lobo limbico. Con le scariche ripetute man mano si hanno manifestazioni motorie fino
a una crisi tonico-clonica. Una volta instaurata la sensibilità allo stimolo, questo
permane nel tempo e basta una piccola scarica per provocare la crisi.
Alla base di questo fenomeno c'è l'instaurazione di nuove connessioni neuronali.

STATO EPILETTICO INDOTTO

Differisce dalle condizioni “normali” in quando non ci sono intervalli tra le crisi. Si
ottiene mediante somministrazione di kainato o pilocarpina, o mediante stimolazione
elettrica continua.

EPILESSIA DEL LOBO TEMPORALE

Le crisi parziali complesse a partenza dal lobo temporale sono la forma di
epilessia più frequente. La crisi ha origine nella zona mesiale del lobo
temporale, in cui si nota perdita neuronale e gliosi. La resezione di
quest'area può controllare la crisi.
I neuroni ippocampali piramidali CA3 sono
particolarmente suscettibili a un firing di tipo burst e sono inibite
dalle cellule dei granuli.
Effettivamente si è notato sprouting di fibre
nelle cellule dei granuli e formazione di nuove cellule dei
granuli. Le fibre nate in eccesso vanno a connettere altre cellule dei granuli, creando
un circuito che si auto-alimenta.