VOLUME 13 - N 4 - 2010

ISSN 1981-3449

K A R D I A
O

D E S A F I O

EM

C A R D I O L O G I A

EDITORIAL

Celso Amodeo

CASO CLNICO
Doena coronariana e sndrome metablica: possvel o seu controle
ainda que haja muito baixa aderncia a um programa de mudanas no
estilo de vida?

ATUALIZAO CLNICA
Bloqueio do receptor AT1 da angiotensina II com foco em proteo
cerebral

ARTIGO COMENTADO

Estatinas e acidente vascular enceflico. Mecanismos potenciais de proteo

cerebrovascular

Programa de estudos GALAXY1:

Cerca de 70.000 pacientes envolvidos
em 23 estudos clnicos para compreender
os efeitos das modificaes lipdicas.

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Participao do Brasil:
(PLANET I e II, SATURN, AURORA,
DISCOVERY, JUPITER E MERCURY II).

Referncia Bibliogrfica: 1. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007 Mar;5(2):177-93.

CRA.09.B.013-Produzido em Fevereiro/2009.

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K A R D I A
o

desafio

em

cardiologia

editores
Celso Amodeo

Cardiologista pelo Instituto Dante

Pazzanese de Cardiologia de So Paulo.
Nefrologista pela Universidade da
Virgnia, EUA.
Especialista em Hipertenso Arterial pela
Alton Oschner Medical Foundation, EUA.
Doutor em Nefrologia pela Universidade
de So Paulo.

Francisco A. H. Fonseca

Livre-docente e Professor Afiliado da

Disciplina de Cardiologia da Escola
Paulista de Medicina da Universidade
Federal de So Paulo (Unifesp).
Chefe do Setor de Lpides, Aterosclerose
e Biologia Vascular da Unifesp.

ndice
Editorial................................................................4
Celso Amodeo

Atualizao Clnica...............................................5

Bloqueio do receptor AT1 da angiotensina II

com foco em proteo cerebral
Celso Amodeo

Artigo Comentado................................................8

Estatinas e acidente vascular enceflico.

Mecanismos potenciais de proteo
cerebrovascular
Francisco A. H. Fonseca
Carolina N. Frana
Rui M. S. Pvoa
Maria Cristina O. Izar

Caso Clnico.......................................................12

Doena coronariana e sndrome

metablica: possvel o seu controle
ainda que haja muito baixa aderncia a um
programa de mudanas no estilo de vida?
Francisco A. H. Fonseca

Volume 13
n 4 - 2010

Editorial
Com esta edio de Kardia, estamos encerrando as
publicaes da revista no ano de 2010. Sempre com o
intuito de levar ao leitor os aspectos mais prticos da
preveno cardiovascular baseados nas evidncias clnicas
disponveis, a revista Kardia apresenta, neste nmero,
na sesso de Artigo Comentado e de Atualizao Clnica
uma excelente reviso sobre a proteo cerebral produzida
pelos bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II.
Vrios provveis mecanismos de proteo cerebrovascular
so discutidos nestes dois artigos mostrando, tambm, as
evidncias da efetiva proteo cerebral produzida por essa
classe de frmacos anti-hipertensivos.
Dentro do tratamento das doenas cardiovasculares
uma preocupao constante a adeso as recomendaes
de mudana de estilo de vida no tratamento e preveno
da doena coronria. de conhecimento geral que as
mudanas de estilo de vida diminuem ao longo do tempo,
seja em preveno primria ou secundria. Portanto,
ponto controverso o sucesso teraputico naqueles pacientes
que no seguem as orientaes para mudana do estilo
de vida. Para analisar esse lado do tratamento da doena
cardiovascular, o Caso Clnico apresentado discute se
possvel o controle da sndrome metablica e da doena
coronria em paciente que toma medicao, mas no
mantm um estilo de vida adequado. Quando o esquema
teraputico efetivo e apropriado, mesmo para os que no
seguem um estilo de vida saudvel, os pacientes podem
se beneficiar com estatinas mais potentes e agentes antihipertensivos no controle do risco cardiovascular.
Foi uma honra, um grande prazer e um aprendizado
para mim, poder dividir com o amigo Francisco Fonseca
os trabalhos das edies da revista Kardia em 2010. Espero
que os leitores tenham aproveitado os artigos e casos
clnicos apresentados nestas edies e que isso possa ter
auxiliado na melhoria da prtica clnica em benefcio dos
pacientes.
Boa leitura a todos!
Celso Amodeo
Editor

Bloqueio do receptor
AT1 da angiotensina II
com foco em proteo
cerebral
Celso Amodeo

Cardiologista pelo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia de So Paulo.

Nefrologista pela Universidade da Virgnia, EUA.
Especialista em Hipertenso Arterial pela Alton Oschner
Medical Foundation, EUA.
Doutor em Nefrologia pela Universidade de So Paulo.

O acidente vascular enceflico (AVE)

uma das principais causas de morte e invalidez na civilizao ocidental.1,2 Estima-se que
cerca de 40% dos pacientes que sobrevivem
a um AVE demonstram algum nvel de
incapacidade cognitiva ou motora que os
levam a necessitar auxlio de cuidadores.3
Portanto, o objetivo principal tem sempre que ser a preveno desse importante
agravo sade. O meio de se prevenir
buscando a eliminao ou controle dos
principais fatores de risco para o AVE.
Alm da idade, a hipertenso arterial representa esses principais fatores de risco para
AVE. Muitos estudos demonstraram que o
controle da presso arterial principalmente
da hipertenso sistlica isolada tem impacto importante na preveno do AVE.4-7
Quando a preveno no possvel e o
evento acontece, em muitos centros, se o
paciente consegue chegar at trs horas do
incio do AVE, o uso de tromblise pode
ser uma soluo. Entretanto, na maioria
dos pases isso ainda no possvel devido

a vrios fatores que impedem o paciente

de chegar a centros especializados nesse
tipo de interveno.8 Portanto, a abordagem mais pertinente nesses casos a
neuroproteo, isto , minimizar a injria
causada pela isquemia.
Atualmente, tem sido bem evidenciado nos pacientes de alto risco para AVE
que o bloqueio do sistema renina-angiotensina pelos bloqueadores da enzima de
converso da angiotensina I (IECA) e
pelos bloqueadores dos receptores AT1
da angiotensina II (BRAs) podem efetivamente diminuir a incidncia de AVE.9,10
Estudos em humanos e animais demonstraram que os BRAs apresentam um efeito
protetor adicional que vai alm daquele
devido a reduo da presso arterial.11-14
Essa neuroproteo farmacolgica possvel dentro das seis horas que seguem o
evento agudo. As clulas nervosas da rea
do evento isqumico (espasmo ou hemorragia) ao morrerem liberam substncias
txicas que comprometem as clulas da

atualizao clnica

K A R D I A

Volume 13
n 4 - 2010

vizinhana, levando a formao de uma

rea denominada de penumbra. Essa zona
de penumbra apresenta intensa atividade
inflamatria.15 Portanto, a rea de penumbra onde os agentes farmacolgicos
podero mais intensamente agir.16,17
O sistema renina-angiotensina tem
na angiotensina II um dos principais e
mais potentes vasoconstritores do organismo. Essa vasoconstrio se realiza
por meio da ativao do receptor AT1.
A densidade de receptor AT1 e AT2 no
organismo no uniforme. Entretanto,
em muitos tecidos a expresso do receptor AT1 muito maior do que do
receptor AT2.18 Entretanto, em situaes
de alteraes teciduais provocadas por
eventos clnicos como infarto miocrdico ou acidente vascular enceflico, a
isquemia induz a uma maior expresso
dos receptores AT2, que parodoxalmente
induzem vasodilatao e inibem atividade inflamatria e fibrose.14
Os BRAs agem inibindo a ao da
angiotensina II via receptor AT1. Alm
desse efeito os BRAs atuam aumentando a
expresso do receptor AT2, que mimetiza
o mecanismo natural de proteo tecidual
com produo de substncias vasodilatadoras, principalmente do xido ntrico.
Este mecanismo de ao poderia explicar
essa ao protetora cerebral dos BRAs que
vai alm da reduo da presso arterial.

Figura 2. Estudo SCOPE. Reduo de 42% de AVE em idosos com hipertenso sistlica isolada

Outro mecanismo de proteo cerebral dos BRAs especulado seria a reduo

no aparecimento de fibrilao atrial,
principalmente nos pacientes portadores
de insuficincia cardaca. conhecido
que uma das principais causas de AVE
o tromboembolismo determinado pelo
desenvolvimento de fibrilao atrial. O
estudo CHARM19 mostrou que candesartana administrada a pacientes com insuficincia cardaca diminuiu o aparecimento
de fibrilao atrial (Figura 1). Tal efeito,
portanto, poderia tambm ter impacto na
preveno cerebrovascular.

Figura 1. Possveis explicaes para melhores resultados em AVE com BRAs

O estudo SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) mostrou

que 4 anos de tratamento com candesartana reduziu em 28% a incidncia dos
AVE no fatais (p<0,05) e em 24% dos
AVE totais (p=NS) quando comparados
com o placebo (Figura 2).20,21 Portanto,
esse estudo mostra as vantagens do bloqueador do receptor AT1 da angiotensina
II, candesartana, em preveno primria
do acidente vascular enceflico em idosos.
Tambm existem dados de preveno secundria de AVE com o uso da
candesartana. O estudo ACCESS (Acute
Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke
Survivors study)22 foi desenhado para
estudar a segurana de uma reduo
discreta da presso arterial com candesartana na fase inicial do tratamento do
AVE, isto , tempo mdio de incio do
evento de 30 horas (Figura 3). O estudo
foi interrompido prematuramente devido
aos efeitos mais favorveis observados
com a candesartana na preveno de um
novo evento enceflico. Os pacientes que
receberam a candesartana desde o primeiro
dia aps o acidente vascular enceflico
mostraram uma reduo significante na
mortalidade no primeiro ano, bem como
no nmero dos eventos vasculares. Houve
uma diferena no significativa em favor
da candesartana na reduo de acidente
vascular enceflico (13 no grupo candesartana contra 19 no grupo placebo, p=NS).

K A R D I A
Figura 3. ACCESS: Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors

neuroprotective? Curr Hypertens Rep.

2004;6:257-66.
13. Wilms H, Rosenstiel P, Unger T, Deutschl
G, Lucius R. Neuroprotection with angiotensin receptor antagonists. A review of
the evidence and potential mechanisms.
Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:245-53.
14. Steckelings UM, Kaschina E, Unger T.
The AT2 receptor a matter of love and
hate. Peptides. 2005;26:1401-9.
15. Mergenthaler P, Dirnagl U, Meisel A. Pathophysiology of stroke: lessons from animal
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16. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic
penumbra. Stroke. 1981;12:723-5.
17. Ginsberg MD. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra,
gene expression, neuroprotection: The
2002 Thomas Willis Lecture. Stroke.
2003;34:214-23.

Portanto, existem evidncias do

envolvimento dos receptores AT2 da
angiotensina II nos provveis mecanismos
de neuroproteo dos BRAs em preveno
primria e secundria do acidente vascular
enceflico. Esse mecanismo foi melhor
demonstrado em estudos experimentais
que mostraram uma ao de contra ponto
com os efeitos deletrios da angiotensina
II via receptor AT1, principalmente no
que se refere a aes anti-inflamatrias,
antiproliferativa, antifibrtica e estmulo
a regenerao dos neurnios.23 Provavelmente esses mecanismos explicam, em
parte, as possveis aes dos bloqueadores
dos receptores AT1 da angiotensina II
sobre a neuroproteo que vo alm da
simples reduo da presso arterial.24

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reduction in hypertension study (LIFE):
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results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-9.

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11. Culman J, Blume A, Gohlke P, Unger T.

The rennin-angiotensin system in the
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of AT1-receptor blockers.
J Hum Hypertens. 2002;16:64-70.

5. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R,

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12. Thne-Reineke C, Zimmermann M,

Neumann C, Krikov M, Li J, Gerove N,
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19. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB,
Held P, McMurray JJ, Michelson EL, et al.
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failure: the CHARM-Overall programme.
Lancet. 2003;362(9386):759-66.
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D, Hofman A, Olofsson B, et al. For the
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(SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J
Hypertens. 2003;21:875-86.
21. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt
D, Hofman A, Lithell H, Olofsson B, et al.
Stroke prevention with the angiotensin
II type 1-receptor blocker candesartan
in elderly patients with isolated systolic
hypertension: the Study on Cognition
and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J
Am Coll Cardiol. 2004;44(6):1175-80.
22. Schrader J, Lders S, Kulschewski A,
Berger J, Zidek W, Treib J, et al, on
behalf of the ACCESS Study Group.
The ACCESS Study: evaluation of Acute
Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke
Survivors. Stroke. 2003;34:1699-703.
23. Xu J, Culman J, Blume A, Unger T. Treatment with telmisartan and lithium for
stroke-prone spontaneously hypertensive rats survival study [abstract 255].
24. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002;365(suppl 1):R67.
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Stroke. 2005;36:1083-8.

artigo comentado

Volume 13
n 4 - 2010

Estatinas e acidente
vascular enceflico.
Mecanismos potenciais de
proteo cerebrovascular
Francisco A. H. Fonseca
Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular. Disciplina de Cardiologia,
Universidade Federal de So Paulo.

Carolina N. Frana
Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular. Disciplina de Cardiologia,
Universidade Federal de So Paulo.

Rui M. S. Pvoa
Setor de Cardiopatia hipertensiva. Disciplina de Cardiologia, Universidade
Federal de So Paulo.

Maria Cristina O. Izar

Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular. Disciplina de Cardiologia,
Universidade Federal de So Paulo.

Resumo
medida que aumenta a vida mdia
da populao em todo o mundo, o acidente vascular enceflico (AVE) se torna
uma das maiores causas de mortalidade
e morbidade, particularmente para os
pases emergentes.
Nos ltimos anos, tornou-se evidente a significativa reduo das taxas

de primeiro ou recorrente a AVE pelo

uso de estatinas, com base em grandes
estudos ou metanlises.
De forma interessante, do ponto de
vista epidemiolgico, existe uma fraca
associao entre os nveis de colesterol
ou de LDL-C com o AVE, sugerindo
que outros mecanismos, alm da reduo lipdica possam estar envolvidos.

K A R D I A
De fato, alm de modificaes lipdicas, algumas propriedades destes
frmacos, relacionadas com inflamao,
hemostasia, funo endotelial, estabilizao de placas, mobilizao de clulas
endoteliais progenitoras, tm sido
propostas em conjunto para explicar o
benefcio destes frmacos. Alm disso,
recente metanlise e ensaios clnicos
controlados tambm mostram que as
estatinas reduzem a presso arterial sistlica e diastlica, renovando o interesse
nesta classe de frmacos.
Palavras-chaves: Acidente Vascular Enceflico, Estatinas, Hemostasia,
Inflamao, Clulas Progenitoras Endoteliais, Presso Arterial.

Preveno dos acidentes

vasculares enceflicos
com base em grandes
estudos com estatinas
Em 2005, os colaboradores do
Cholesterol Treatment Trialists (CTT)
publicaram metanlise de 14 estudos
randomizados de estatinas, controlados
por placebo disponveis at aquela data.
Os autores descreveram 2.957 AVE
ocorridos nestes estudos que incluram
90.056 indivduos, e relataram reduo
significante de 17% na incidncia do
primeio AVE de qualquer tipo entre
os pacientes alocados para o uso de
estatinas (RR 0,83; 99% IC 0,78-0,88,
p<0,0001).1 De acordo com os autores,
a reduo do AVE foi principalmente
atribuda ao AVE isqumico, o qual
foi reduzido em 22% (RR 0,78; 99%
IC 0,70-0,87, p<0,0001) por mmol/L
de reduo de LDL-C.1 Durante um
perodo mdio de cinco anos, o uso
de estatinas pode ser traduzido como
responsvel por oito AVE a menos
(95% IC 4-12) por 1.000 indivduos
em preveno secundria da doena
coronariana e em cinco AVE a menos
(95% IC 1-8) para os indivduos sem
prvia doena coronariana, por mmol/L
de LDL-C de reduo. 1 Os mesmos
investigadores publicaram em 2008
os efeitos da terapia com estatinas em
18.686 indivduos com diabetes inclu-

dos nesta metanlise. Neste subgrupo,

eles relataram 21% de reduo no
risco relativo para o primeiro AVE
para os pacientes alocados para tratamento com estatinas (RR 0,79; 99%
IC 0,67-0,93, p=0,0002).2
Em 2006, o estudo The Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels (SPARCL) foi publicado e adicionou novas informaes
do papel das estatinas na preveno
secundria do AVE.3 Este estudo em
particular incluiu 4.731 pacientes
com AVE ou AIT (acidente isqumico
transitrio)prvio ocorrido entre um e
seis meses antes da incluso ao estudo.
Nenhum destes pacientes possua
histria prvia de doena coronariana
e foram tratados com atorvastatina
80 mg/dia ou placebo. Aps uma
mediana de 4,9 anos de seguimento,
o objetivo primrio do estudo, recorrncia de AVE fatal ou no fatal
foi reduzido em 16% (hazard ratio
ajustado 0,84; 95% IC 0,71-0,99,
p=0,03). 3 Novamente, o benefcio
foi devido a uma reduo significante
na reduo das taxas de AVE isqumico. Outros benefcios incluram
significante reduo nos desfechos
coronarianos principais (hazard ratio
ajustado 0,65; 95% IC 0,49-0,87;
p=0,003), e desfechos cardiovasculares principais (hazard ratio ajustado
0,80; 95% IC 0,69-0,92, p=0,002).3
O benefcio do tratamento com estatina no estudo foi demonstrado na
preveno do AVE isqumico (hazard
ratio 0,75; 95% IC 0,66-0,94), mas
existiu um aumento na taxa de AVE
hemorrgico (hazard ratio 1,66; 95%
IC 1,08-2,55). Entretanto, no houve
diferena significativa na mortalidade
por AVE hemorrgico (17 no brao
atorvastatina e 18 no grupo placebo)
bem como na mortalidade total.
Mais recentemente, outro importante estudo4 testou os benefcios da
terapia com estatina na preveno
do AVE em pacientes na preveno
primria da doena cardiovascular.
Esse estudo4 avaliou os benefcios da

rosuvastatina 20 mg/dia entre 17.802

indivduos com nveis relativamente
normais de LDL-C (< 130 mg/dL)
no basal, mas que estavam sob risco
cardiovascular aumentado devido ao
aumento dos nveis de protena Creativa ( 2 mg/L). Aps um perodo
de seguimento de 1,9 anos (mediana)
uma reduo inesperada de 48% na incidncia do primeiro AVE fatal ou no
fatal foi observada entre os pacientes
sob terapia com a estatina (hazard ratio
0,52; 95% IC 0,34-0,79, p=0,002). Os
autores relataram que o benefcio foi
devido a 51% de reduo na taxa do
primeiro AVE isqumico (hazard ratio
0,49; 95% IC 0,30-0,81, p=0,004) sem
diferenas entre os grupos nas taxas de
AVE hemorrgico.
Finalmente, Amarenco e Labreuch
publicaram uma interessante reviso
e metanlise dos efeitos das estatinas
que incluiu 165.792.5 De acordo com
os autores, para preveno primria do
AVE, o risco relativo para AVE fatal
e no fatal foi reduzido em 19% (RR
0,81; 95% IC 0,75-0,84, p<0,0001), e
para a preveno secundria do AVE o
risco relativo foi reduzido em 12% (RR
0,88; 95% IC 0,78-0,99, p=0,003), entre os pacientes tratados com estatinas.
Considerando-se todos os estudos de
forma conjunta existiu uma reduo
no risco relativo de AVE em 18% (RR
0,82; 95% IC 0,77-0,87, p<0,0001).
Para o AVE hemorrgico existiu um
efeito no significante pela terapia
com estatinas na preveno primria
(RR 0,81; 95% IC 0,60-1,08, p=0,15).
Por outro lado, existiu um significante
aumento de AVE hemorrgico para os
pacientes em preveno secundria do
AVE (RR 1,73; 95% IC 1,19-2,50,
p=0,004). Mas este aumento no AVE
hemorrgico desaparece quando se
considera todos os estudos de preveno
primria e secundria em conjunto (RR
1,03; 95% IC 0,75-1,41, p=0,88). A
Tabela 1 mostra os principais achados
e algumas caractersticas clnicas dos
estudos mencionados.

Volume 13
n 4 - 2010

Tabela 1. Terapia com estatinas e preveno do acidente vascular enceflico.1-5

Estudo

Qualquer AVE

AVE isqumico

AVE hemorrrico

(n=90,056)

$ 17% (RR 0,83)

$ 22% (RR 0,78)

# 5% (RR 1,05)

IC

(95%; 0,78-0,88)

(99%; 0,70-0,87)

(99%; 0,78-1,41)

$ 16% (RR 0,84)

$ 22% (RR 0,78)

# 66% (RR 1,66)

(95%; 0,71-0,99)

(95%; 0,66-0,94)

(95%; 1,08-2,55)

(n=17,802)

$ 48% (RR 0,52)

$ 51% (RR 0,49)

$ 33% (RR 0,67)

CTT*

SPARCL
(n=4,731)
atorvastatina IC
JUPITER
rosuvastatina IC

(95%; 0,34-0,79)

(95%; 0,30-0,81)

(95%; 0,24-1,88)

Amarenco

$ 18% (RR 0,82)

NA

NS, RR 1,03

(n=165,792)

(95%; 0,77-0,87)

(95%; 0,75-1,41)

* Inclui: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study),
CARE (Cholesterol And Recurrent Events); Post-CABG (Post Coronary Artery Bypass Grafting), AFCAPS/TexCAPS (Air
Force-Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease), GISSI prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico), LIPS (Lescol
Intervention Prevention Study), HPS (Heart Protection Study), PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly
at Risk), ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ASCOT-LLA (AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm).

Mecanismos potenciais
relacionando estatinas
proteo cerebrovascular
Lpides e AVE
No estudo the Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT),6 uma positiva associao com AVE isqumico foi
observada com os nveis de colesterol.
Subsequentemente, no the Copenhagen
City Heart Study,7 um estudo observacional
envolvendo 19.698 indivduos, os autores
relataram uma relao positiva com nveis
de colesterol e AVE no hemorrgico e
uma relao inversa com eventos hemorrgicos com nveis baixos de HDL-C.
No mesmo estudo, nveis elevados de
triglicrides medidos sem jejum tambm
se associaram com AVE isqumico.8
Em outro importante estudo observacional The Prospective Cardiovascular
Muenster Study (PROCAM),9 nenhuma
clara relao entre os nveis de colesterol
com AVE foi evidenciada, assim como
no estudo Stroke Prevention by Aggressive
Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL),
onde os nveis de LDL-C no foram preditores de AVE mesmo entre os pacientes
com doena carotdea.10 De fato, baseado
neste ltimo estudo, apenas os nveis

10

basais de HDL-C estiveram associados

com a recorrncia do AVE.11
Assim, os dados destes estudos de
forma conjunta mostram uma relao
positiva, mas fraca entre os nveis de colesterol, de LDL-C e de triglicrides com
acidentes vasculares enceflicos e inversa
para os AVE hemorrgicos. Uma relao
inversa tambm ocorre com nveis de
HDL-C. Baseado nestes aspectos e tendo
em conta que a ao predominante das
estatinas ocorre nos nveis de LDL-C,
a presena de efeitos no lipdicos das
estatinas parece envolvida na proteo
destes frmacos para o AVE.

Efeitos alm das

modificaes lipdicas
Nos anos mais recentes, pesquisas
sobre estatinas na aterosclerose tm mostrado novos mecanismos para explicar
todo o espectro de benefcios. Assim, a
melhora da funo endotelial e reduo do
risco trombtico parecem aspetos chaves
na proteo vascular. Alm disso, estes
agentes farmacolgicos parecem mediar
a mobilizao de clulas progenitoras
endoteliais e at mesmo a imunidade

inata e adaptativa, o que pode determinar

uma resposta reparadora, cicatricial das
leses da aterosclerose e no de sinalizao
pr-inflamatria, hemorragia intraplaca e
fenmenos de eroso endotelial ou ruptura
de placas. Todos estes chamados efeitos
pleiotrpicos das estatinas constituem um
fascinante campo de investigao atual.12,13
Acidente vascular enceflico e clulas
progenitoras endoteliais
Recentes estudos tm mostrado que as
clulas progenitoras endoteliais (EPC) esto
reduzidas nos pacientes na fase aguda do
AVE,14 e que a extenso do mesmo pode
ser reduzida com aumento das EPC.15
Pacientes com maior nmero de EPC circulantes possuem melhor evoluo clnica,
sugerindo que a quantificao das EPC
pode se constituir em um marcador de risco
na evoluo destes pacientes aps AVE.
Efeitos das estatinas na presso arterial
Mais da metade dos AVE podem ser
atribudos elevao da presso arterial16 e
os riscos de recorrncia tambm so muito
influenciados pelos nveis pressricos.17,18
Alm disso, com base em metanlise de
nove estudos randomizados, mesmo pequenas alteraes nos nveis de presso arterial
(1 a 3 mmHg) esto associadas com uma
surpreendente reduo de 20-30% no risco
de AVE.19 Assim, um possvel mecanismo
de preveno do AVE por estatina poderia
estar relacionado com a habilidade destes
frmacos em reduzir a presso arterial.
Recentemente, grandes estudos clnicos e
metanlise confirmaram que uma pequena,
mas significativa reduo da presso arterial
foi mostrada para pacientes tratados com
estatinas.20,21 Os possveis mecanismos
para a reduo da presso arterial incluem
melhora da funo endotelial, reduo da
inflamao,22,23 declnio na ativao do
sistema renina-angiotensina-aldosterona24
e reduo na curva de presso carotdea.25

Concluso
A terapia com estatina emerge como
uma til estratgia para se reduzir as taxas
de AVE. Primariamente considerada uma
medicao hipolipemiante, esta classe de
medicamentos parece atenuar sobre mlti-

K A R D I A
Figura 1. Principais mecanismos relacionados preveno do AVE pelas estatinas

13. Zhou Q, Liao JK. Rho kinase: an important mediator of atherosclerosis

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plos mecanismos relacionados ocorrncia

do AVE, sua extenso e evoluo clnica.
A Figura 1 sumariza as mltiplas vias envolvidas na proteo cardiovascular pelas
estatinas. Alm disso, deve ser lembrada a
frequente concomitncia de aterosclerose
em outros territrios vasculares, alm do
cerebrovascular, o que implica em proteo
adicional de eventos cardiovasculares para
muitos pacientes.

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11

Doena coronariana e
sndrome metablica:
possvel o seu controle
ainda que haja muito
baixa aderncia a um
programa de mudanas
no estilo de vida?
Francisco A. H. Fonseca
Livre-docente e Professor Afiliado da Disciplina de Cardiologia da Escola
Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp).
Chefe do Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular da Unifesp.

Identificao
55 anos, administrador de empresas,
aposentado, casado, dois filhos, natural
e procedente de So Paulo.

Histrico
Falta de preparo fsico que associa a
ganho de 14 kg nos ltimos seis anos.
Negou sintomas de doena coronariana, mas h quatro anos foi submetido
a um cateterismo cardaco devido dor
abdominal com irradiao retroesternal,
depois identificada como decorrente de
litase renal. O cateterismo cardaco

12

poca foi considerado normal. Com a

inteno de fazer exerccios em academia,
realizou teste ergomtrico que foi interrompido devido elevao da presso
arterial (PA = 220/140 mmHg), sendo
encaminhado para avaliao cardiolgica. Refere que a presso arterial se elevou
nos ltimos dois anos, mas no fez uso
de nenhum medicamento.

Antecedentes familiares
Pai falecido aos 91 anos de complicaes da doena de Parkinson; me

caso clnico

Volume 13
n 4 - 2010

K A R D I A
falecida aos 76 anos durante cirurgia
ortopdica. Possua prtese mecnica
mitral implantada h 27 anos. Referia
ainda uma irm de 59 anos diabtica e
hipertensa e um irmo de 50 anos com
dislipidemia.

AP
Litotripsia h quatro anos. sedentrio, mas pratica automobilismo, tendo
sido campeo paulista h dois anos e
tambm piloto de kart.

Hbitos
Foi tabagista (10 anos/mao), parou
h 32 anos. Etilismo nos ltimos dois
anos (duas taas de vinho ou 1-2 doses
de usque, dirias).

Exame fsico inicial

Corado, eupneico, aciantico, arco
corneal +.
PA MMSS sentado: 145 x 100
mmHg; PAS MMII = 140 mmHg.
FC = P = 74 bat/min; circunferncia
abdominal = 106 cm, peso = 95 kg.
ndice de massa corprea = 32,5 kg/
m2.
Ritmo cardaco regular, bulhas normofonticas sem sopros, pulmes livres,
abdome e extremidades sem alteraes.
ECG repouso sem anormalidades
Exames laboratoriais sem medicao
(2001):
Parmetro

Valores em
jejum

Comentrios iniciais
Paciente teve poca seu risco estimado como elevado, agravado por sndrome
metablica. Foi encaminhado para orientao nutricional, medicado com atorvastatina 10 mg/dia e perindopril 4 mg/dia.
Paciente retornou para nova avaliao
apenas aps dois anos (2003), referindo
ter feito uso contnuo da medicao prescrita (atorvastatina e perindopril). No
seguiu as recomendaes sobre mudanas
no estilo de vida, ganhou peso e mantevese sedentrio. Mantinha-se assintomtico
do ponto de vista cardiovascular e continuava a correr, disputando ao redor de
uma prova automobilstica/ms.
O exame fsico nesta ocasio mostrou
IMC = 33,5 kg/m2; a presso arterial sentado em repouso foi de 120 x 90 mmHg, e
os exames laboratoriais solicitados foram:
Colesterol total=159 mg/dL; LDLC=88 mg/dL; HDL-C=33 mg/dL;
triglicrides=190 mg/dL. A conduta foi
mantida.
O paciente se ausentou de controles
nos quatro anos seguintes, retornando ao
final de 2007.
Nesta ocasio, mantinha-se assintomtico, mas realizou teste de esforo
que foi positivo no pico do exerccio. Foi
submetido a escore de clcio coronrio e
cintilografia miocrdica e exames laboratoriais descritos a seguir. Estava em uso
de perindopril 8 mg/dia; metformina 500
mg/dia e atorvastatina 20 mg/dia
Parmetro ADA ACX ACD

Total

246

516
(percentil
91)

Escore
de clcio
coronrio
(unidades
Agatston)

31

240

Colesterol total, mg/dL

268

LDL-colesterol, mg/dL

173

HDL-colesterol, mg/dL

44

Triglicrides, mg/dL

253

Creatinina, mg/dL

0,9

Parmetro

Resultado

Glicose, mg/dL

113

TSH, microUI/L

1,0

Teste de
esforo

Positivo em CM5, infra

de ST 2 mm horizontal

Potssio, mEq/L

4,9

Protena C-reativa de alta

sensibilidade, mg/L

1,2

Cintilografia
miocrdica,
MIBI

ALT, U/L

15

VE normal, FEVE = 58%

Discreta hipocaptao
transitria na parede
apical do VE, podendo
corresponder a isquemia

Parmetro

Valores
obtidos

Glicose, mg/dL

119

HbA1c, %

6,5%

Colesterol total, mg/dL

125

LDL-C, mg/dL

58

HDL-C, mg/dL

36

Triglicrides, mg/dL

153

Creatinina, mg/dL

0,98

TSH, microUI/L

1,5

ALT, U/L

27

Optou-se por tratamento clnico e a

medicao foi intensificada, passando a
fazer uso de: perindopril 8 mg/dia; rosuvastatina 20 mg/dia; metformina 500
mg/dia; ezetimiba 10 mg/dia
Com esta interveno, manteve-se
totalmente assintomtico nos trs anos
seguintes e aos 66 anos, mantm nveis
pressricos ao redor de 120 x 80 mmHg.
Realizou testes ergomtricos anuais que
mostraram reduo da isquemia no pico
de exerccio.
No ltimo perfil laboratorial apresentava: colesterol total=103 mg/dL; LDL-C
= 46 mg/dL; HDL-C = 32 mg/dL; triglicrides = 123 mg/dL; HbA1c =6,3%,
PCRas = 2,5 mg/L; creatinina = 0,98
mg/dL; glicemia em jejum = 122 mg/dL.

Comentrios
A sndrome metablica tem uma
incidncia cada vez maior na sociedade
moderna. Embora seja discutvel sua
condio como sndrome de uma nica
base fisiopatolgica (principalmente
relacionada resistncia insulina),
pois muitos pacientes que preenchem
os critrios de sua definio, na verdade
possuem apenas uma reunio de fatores
de risco no necessariamente relacionados
com a resistncia insulina. Por outro,
parece indiscutvel o reconhecimento da
sndrome como condio de risco para
desfechos cardiovasculares.1,2
Neste paciente, com histria familiar
de diabetes e hipertenso arterial, a inatividade fsica, o possvel estresse das competies esportivas, o ganho considervel
de peso e o aparecimento de distrbios da

13

Volume 13
n 4 - 2010

glicemia, sem dvida constituiriam uma

condio de alto risco para desfechos
coronarianos ou cerebrovasculares.
Entretanto, ainda que uma primeira
opo pudesse se basear em efetiva mudana no estilo de vida, o teste de esforo
e cintilografia miocrdica positivas e o
elevado escore de clcio coronrio sugeriam uma situao de risco elevado3 e a
necessidade de uma terapia farmacolgica
mais efetiva.
Hoje sabe-se que as estatinas e os bloqueadores do sistema renina-angiotensina
atuam de maneira sinrgica, melhorando a
reposio de clulas endoteliais, diminuindo a inflamao e o risco trombtico.4,5
Sabe-se que a incidncia de acidente
vascular enceflico isqumico significantemente reduzida pelo uso de estatinas, em que
pese sua fraca relao epidemiolgica com os
nveis de colesterol, sugerindo que este benefcio seja decorrente de efeito pleiotrpico.6
Metanlises recentes tm mostrado
que o uso de estatinas reduz a presso arterial sistlica e diastlica em populaes
em uso de anti-hipertensivos ou em uso
de dose estvel de anti-hipertensivos.7,8
Esta reduo tanto maior quanto maior
o nvel basal de presso arterial o que
pode ser particularmente benfico em
portadores de sndrome metablica, uma
vez que a elevao da presso arterial
uma condio comum a estes pacientes.
Os pacientes com sndrome metablica possuem aumento no risco trombtico,
sendo tpica a elevao dos nveis de vrios
componentes da coagulao (fibrinognio, inibidor do ativador do plasminognio tecidual, fator tecidual, entre

14

outros). Hoje sabe-se que a inibio da

sntese endgena de colesterol se associa
a reduo de substncias que diminuem
a transcrio de genes relacionados com
inflamao e hemostasia.9,10
Portadores de sndrome metablica
possuem caracteristicamente nveis baixos
de HDL-C e altos de triglicrides, uma
condio frequentemente associada com
partculas pequenas e densas de LDL,
muito mais aterognicas.11 Com a utilizao de estatinas de meia vida mais longa
como a atorvastatina e a rosuvastatina
pode-se obter maior efetividade sobre lipoprotenas ricas em triglicrides.12 Alm
disso, com a rosuvastatina pode-se obter
maior efetividade na reduo de LDL-C
e no aumento do HDL-C.13

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K A R D I A

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