La anemia se trata de un sndrome y como tal, son varios los procesos que pueden cursar con una disminucin de la hemoglobina. Su enorme prevalencia deja traslucir la gran importancia que tiene, tanto en sus aspectos clnicos como sociales. Se calcula, segn datos de la OMS, que un 30 por ciento de la poblacin mundial la presenta y en la mitad de ellos, la carencia de hierro es su causa. La influencia de la tecnologa ha hecho que el clsico flujo que se establece ordenadamente entre presentacin de signos y sntomas, anamnesis, exploraciones, diagnstico y tratamiento se vea alterado en muchas ocasiones en los pacientes con anemia. En la actualidad, la disponibilidad de analizadores automticos de la sangre, incluso por pequeos laboratorios, y la rapidez con que estos analizadores nos ofrecen sus datos, hacen que la mayora de los pacientes que consultan lo hagan con documentacin de su anemia.
DESARROLLO
Hematopoyesis y bases fisiolgicas de la produccin de eritrocitos La Hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen los elementos formes de la sangre. Este proceso est regulado por una serie de etapas que se inicia con la clula progenitora hematopoytica pluripotente. Las clulas progenitoras dan lugar a los eritrocitos, todas las clases de granulocitos, mastocitos y plaquetas, y a las clulas del sistema inmunitario. Despus del compromiso o diferenciacin con una lnea celular, la clula hematopoytica progenitora y la precursora estn cada vez ms bajo la influencia reguladora de factores de crecimiento y de hormonas. En cuanto a la produccin de eritrocitos la hormona reguladora es la Eritropoyetina EPO. Es necesaria para conservar comprometidas a las clulas eritroides progenitoras, las cuales, en ausencia de de dicha hormona, entraran en una fase de muerte celular programada (Apoptosis). En la medula sea, el primer precursor eritroide morfolgicamente reconocible es el pronormoblasto. Esta clula puede presentar cuatro a cinco divisiones celulares que dan lugar a la produccin de 16 a 32 eritrocitos maduros. Con el incremento en la produccin de EPO, o tras su administracin exgena como frmaco, se amplifica el nmero de clulas progenitoras y, a su vez, aumenta el nmero de eritrocitos. La regulacin de la produccin de la propia EPO se relaciona con la disponibilidad de oxigeno. En los mamferos, el O 2 se transporta a los tejidos unidos a la hemoglobina contenida en los eritrocitos. El eritrocito maduro tiene un dimetro de 7 a 8 micras, es anucleado, tiene forma de disco y tiene una gran capacidad de plegamiento para poder atravesar con xito la microcirculacion, la integridad de su membrana se mantiene mediante la generacin intracelular de trifosfato de adenosina (ATP). La produccin normal de eritrocitos permite la sustitucin diaria de 0.8 al 1% de todos los eritrocitos circulantes en el organismo, dado que el eritrocito promedio tiene una vida media de 100 a 120 das. El dispositivo de la produccin de eritrocitos se denomina eritrn. El regulador fisiolgico de la produccin de eritrocitos, es la hormona glucoproteinica EPO, se sintetiza y libera por la clulas del revestimiento capilar peritubular en el rin. Estas clulas constituyen un tipo de epitelio muy especializado. Una pequea cantidad de EPO la producen los hepatocitos. El estimulo fundamental para la produccin de EPO es la disponibilidad de O 2 para las necesidades metablicas histicas. La disminucin en el aporte de O 2 al rin puede dar lugar a una disminucin de la masa de eritrocitos (anemia), a una alteracin de la capacidad de captacin del O 2 por parte de la molcula de hemoglobina (hipoxemia) o de manera infrecuente, a reduccin del flujo sanguneo del rin (estenosis de la arteria renal). La EPO controla la produccin diaria de eritrocitos y sus concentraciones pueden cuantificarse en plasma mediante tcnicas de inmunoanalisis (la concentracin normal es de 10 a 25 U/L). Cuando la concentracin de hemoglobina disminuye por debajo de 100 a 120 g/L (10 a 12 g/100 ml) la concentracin plasmtica de EPO aumenta en proporcin con la gravedad de la anemia. En circulacin, la EPO presenta vida media de 6 a 9 h. La EPO acta mediante la uni a receptores especficos situados en la superficie de los precursores eritroides de la medula, induciendo su proliferacin y maduracin. Bajo el estimulo de la EPO, la produccin de eritrocitos puede aumentar cuatro a cinco veces durante un periodo de una a dos semanas, pero solo en presencia de los nutrientes apropiados, en particular el hierro. Por lo tanto, la capacidad funcional del eritrn requiere de una produccin renal normal de EPO, una medula eritroide funcional y un aporte apropiado de los sustratos necesarios para la sntesis de hemoglobina. Un defecto en cualquiera de estos componentes claves puede dar lugar a anemia. Por lo general la anemia se diagnostica en el laboratorio cuando la concentracin de hemoglobina o el hematocrito del paciente disminuyen por debajo de un valor esperado. El valor del hematocrito medio en el varn adulto es de 47% y en la mujer adulta de 42%. Cualquier valor individual del hematocrito o de la hemoglobina conlleva a la posibilidad de una anemia asociada. As, un hematocrito <39% en un varn adulto o <35% en una mujer adulta presenta una probabilidad de solo 25% de ser normal. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define anemia como el nivel de hemoglobina menor de 130 g/L (13 g/100 mi) en varones, y menor de 120 g/L (12g/100 mi) en mujeres. Anemia Presentacin Clnica Signos y Sntomas. La anemia se suele diagnosticar mediante pruebas de deteccin sistemtica de laboratorio con valores patolgicos. Solo de manera ocasional es necesario atender a los pacientes con anemia avanzada acompaada de sus signos y sntomas. La anemia aguda se debe casi siempre a hemorragia o a hemolisis. Si la perdida hematica es leve, el aumento en el aporte de oxigeno se logra por cambios en la curva de disociacin de O 2 hemoglobina, mediada por la disminucin del pH (Acidificacin) o por incremento de CO 2. Si la perdida hematica es aguda, el cuadro clnico es denominado por la hipovolemia y el valor del hematocrito y los niveles de hemoglobina no reflejan el volumen sanguneo perdido. Surgen signos de inestabilidad vascular si la prdida aguda es de 10 a 15% del volumen sanguneo total. En los pacientes en cuestin, el problema no es la anemia, si no la hipotensin y el menor riego a rganos. Cuando se pierde repentinamente ms de 30% del volumen hematico, la persona no podr compensar esa situacin con los mecanismos usuales de contraccin vascular y cambios del flujo sanguneo regional. El individuo prefiere estar decbito y mostrara hipotensin postural y taquicardia. Si la perdida volumtrica de sangre excede a 40% (como serian ms de 2 L en el adulto de talla promedio), surgiran signos de choque hipovolmico que incluyen confusin, disnea, diaforesis, hipotensin y taquicardia. En este caso el individuo mostrara dficit notable en el riego a rganos vitales y necesitara reposicin de volumen. En la enfermedad hemoltica aguda, los signos y sntomas dependen del mecanismo que da lugar a la destruccin de los eritrocitos. La hemolisis intravascular con liberacin de hemoglobina libre se puede acompaar de dolor agudo en la espalda, presencia de hemoglobina libre en el plasma y la orina, e insuficiencia renal. Los sntomas que acompaan a la anemia de carcter ms crnico o progresivo depende de la edad del paciente y de la suficiencia del aporte de sangre a los rganos ms importantes. Los sntomas vinculados a la anemia de grado moderado son fatiga, sensacin de debilidad, disnea y taquicardia (en particular al realizar ejercicio). No obstante, dados los mecanismos intrnsecos de compensacin que gobierna la curva de disociacin O 2 hemoglobina, la instauracin gradual de la anemia, particularmente en los pacientes jvenes, puede no acompaarse de signos o sntomas hasta que la propia anemia es grave (hemoglobina <70 a 80 g/L / 7 a 8 g/100 mi). Cuando la anemia se instaura en un periodo de das o semanas, el volumen total de sangre es normal o est ligeramente aumentado, y los cambios que se producen en el gasto cardiaco y en el flujo sanguneo regional facilitan la compensacin de la prdida global y la capacidad de transporte de O 2 . Los cambios de la posicin de la curva de disociacin O 2 -hemoglobina explican parte de la respuesta compensatoria frente a la anemia. En los casos de anemia crnica, aumenta la concentracin intracelular de 2,3- bifosfoglicerato, desplazando a la derecha la curva de disociacin y facilitando la descarga de O 2 . Este mecanismo de compensacin permite mantener el aporte histico de O 2 en valores normales solo cuando el dficit de la concentracin de hemoglobina es de 20 a 30 g/L (2 a 3 g/100 mi). Por ltimo, otro mecanismo de proteccin del aporte de O 2 a los rganos vitales consiste en el cortocircuito de la sangre desde los rganos que tienen un aporte sanguneo relativamente abundante, en particular el rin, el intestino y la piel. Ciertos trastornos se acompaan con frecuencia de anemia. Los cuadros de inflamacin crnica (eje, infeccin, artritis reumatoide) se vincula con una anemia de frado leve a moderado, mientras que los procesos linfoproliferativos como la leucemia linfocitica crnica y algunas otras neoplasias de clulas B se pueden asociar a una hemolisis autoinmunitaria. Estudio del Paciente La evaluacin del paciente con anemia requiere una anamnesis y una exploracin fsica cuidadosa. Siempre se debe de tener en cuenta los antecedentes nutricionales relacionados con la ingestin de frmacos o alcohol, as como los antecedentes familiares de anemia. Otra informacin que puede resultar til es la exposicin a determinados agentes o frmacos txicos y los sntomas relacionados con otras enfermedades que se acompaan por lo comn de anemia. Entre ellos se incluyen los sntomas y signos de hemorragia, fatiga, malestar, fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna y otros sntomas de carcter generalizado. Los datos ms tiles relativos a los mecanismos de la anemia puede aportarlos la exploracin fsica mediante la deteccin de infeccin, sangre en heces, linfadenopatia, esplenomegalia o petequias. La esplenomegalia y linfadenopatia sugieren la presencia de una enfermedad linfoproliferativa subyacente, mientras que las petequias sugieren una disfuncin plaquetaria. Para establecer el momento de inicio suelen resultar tiles estudios de laboratorio anteriores. En el paciente anmico, la exploracin fsica puede permitir la deteccin de latido cardiaco vigoroso, pulsos perifricos intensos y un soplo sistlico de flujo. La piel y las mucosas pueden presentar palidez cuando la hemoglobina es menor de 80 a 100 g/L (8 a 10 g/100 mi). Esta parte de la exploracin fsica se debe centrar en aquellas zonas en las que los vasos estn cerca de la superficie, como las mucosas, los lechos ungueales y los surcos palmares. Si los surcos palmares tiene una coloracin ms clara que la piel adyacente cuando la mano esta en hiperextension, por lo general la concentracin de hemoglobina es menor de 80 g/L (8 g/100 mi). Evaluacin Analtica Como parte de la evaluacin es necesaria una biometra hematica completa (complete blood count, CBC) sistemticas que incluya la concentracin de hemoglobina, el hematocrito y los ndices eritrociticos: volumen corpuscular medio, MCV en femtolitros, hemoglobina corpuscular media MCH en picogramos por clula, y concentracin media de hemoglobina corpuscular por volumen de eritrocitos MCHC en gramos por litro. Diversos factores fisiolgicos influyen en los valores de la CBC, como la edad, el sexo el embarazo, el consumo de cigarrillos y la altitud. En los varones y las mujeres que viven en grandes altitudes o que fuman intensamente se pueden observar valores de hemoglobina en el lmite alto de la normalidad. Las elevaciones que presentan los fumadores reflejan la compensacin normal debida al desplazamiento del O 2 por el CO 2 en su unin a la hemoglobina. Otra fuente importante de informacin la constituyen el recuento de reticulositos y las mediciones relativas al hierro como hierro srico. La capacidad total de fijacin de hierro; una medida indirecta de la concentracin de transferrina y la concentracin srica de ferritina. Por lo comn, las alteraciones importantes en los ndices eritrociticos reflejan trastornos de la maduracin o dficit de hierro. En los pacientes con anemia grave y alteraciones de la morfologa de los eritrocitos, el aspirado o la biopsia de la medula sea pueden ser importantes para establecer el diagnostico. La microcitosis se refleja por un MCV menor del normal (<80), mientras que sus valores altos (>100) indican macrocitosis. La MCH y la MCHC pueden reflejar defectos de la sntesis de hemoglobina (hipocroma). Frotis de sangre perifrica Aporta informacin importante relativa a los defectos de la produccin de eritrocitos. Como complemento a los ndices eritrociticos, el frotis sanguneo tambin revela variaciones de tamao (anisocitosis) y de forma (poiquilocitosis) celulares. En este frotis tambin se puede descubrir una policromasia, es decir, la presencia de eritrocitos que son ligeramente mayores de lo normal y que presentan una coloracin azul griscea en la tincin de Wright-Giemsa. Estas clulas son reticulocitos que han salido prematuramente de la medula sea, y su color se debe a la presencia de cantidades residuales de RNA ribosmico. Estas clulas aparecen en la circulacin como respuesta a la estimulacin con EPO o cuando se ha producido una alteracin arquitectnica de la medula sea (por fibrosis, infiltracin por clulas malignas, etc.) que da lugar a su liberacin desordenada desde la propia medula. Recuento de reticulocitos. Los reticulositos son eritrocitos que se han liberado recientemente de la medula sea. En condiciones normales, el recuento de reticulositos oscila entre 1 y 2%, y refleja la sustitucin diaria de 0.8 a 1.0% de la poblacin eritrocitica circulante. La liberacin prematura de los reticulositos se debe normalmente al incremento de la estimulacin por la EPO. Sin embargo, cuando la integridad del proceso de liberacin medular se pierde debido a una infiltracin tumoral, fibrosis u otros trastornos, la aparicin de eritrocitos nucleados o de macrfagos policromatofilos todava hace necesaria la segunda correccin de los reticulositos. Determinantes del aporte y la reserva de hierro Las determinaciones analticas que reflejan la disponibilidad de hierro para la sntesis de hemoglobina son la concentracin srica de hierro y el porcentaje de saturacin de la transferrina. La concentracin srica de hierro normal oscila entre 9 y 27 pmo l/L (50 a 150 pg/100 mi) la saturacin de transferrina vara entre 25 a 50%. La concentracin srica de ferritina se utiliza para evaluar la reserva corporal total de hierro. El varn adulto presenta una concentracin srica de ferritina promedio de 100 pg/L. corresponde a una reserva de hierro cercana a 1g. La mujer adulta presenta una concentracin de solo 30 pg/ L en correspondencia una reserva menor de 300 mg. No obstante la ferritina es tambin un reactivo de fase aguda y, en situaciones de inflamacin aguda o crnica puede aumentar varias veces por encima de su concentracin basal. Como norma, una concentracin srica de ferritina >200 pg/L indica que existe por lo algo de hierro en la reserva histica. Estudio de la Medula sea. Los datos del material de la medula sea (aspirado) y la extensin o biopsia con aguja son tiles en la evaluacin de algunos sujetos normales con anemia. En individuos con anemia hipoproliferativa y nivel de hierro normal, conviene estudiar la medula sea. El estudio en cuestin permite diagnosticar mielopatias primarias como la mielofibrosis, algn defecto en la maduracin de eritrocitos o una enfermedad infiltrante. El aumento o la disminucin de alguna de las lneas celulares (mieloide frente a eritroide) en comparacin con las otras se pude detectar mediante el recuento diferencial de clulas nucleadas en un frotis de medula sea (el coeficiente mieloide/eritrocito (M/E)). Clasificacin de la Anemia. La clasificacin funcional de la anemia la divide en tres categoras. 1. La causada por defectos en la produccin medular (Hipoproliferacion) 2. Defectos en la maduracin de eritrocitos (Eritropoyesis ineficaz) 3. Acortamiento de la vida de los eritrocitos (Perdida hematica/hemolisis) La anemia hipoproliferativa se observa caractersticamente en los casos con un ndice de produccin de reticulocitos bajo, junto con modificaciones mnimas o ausentes de la morfologa de los eritrocitos (anemia normocitica, normocromica). Tpicamente, los trastornos de la maduracin conllevan una elevacin ligera o moderada del ndice de produccin de reticulocitos junto a ndice eritrociticos macrociticos o microciticos. El aumento de la destruccin de eritrocitos debido a hemolisis da lugar a un incremento del ndice de produccin de reticulocitos hasta por lo menos a un valor tres veces superior al normal, a condicin de que exista el hierro necesario para la sntesis de hemoglobina. La anemia de origen hemorrgico no suele acompaarse de ndices de produccin superiores de 2.0 a 2.5 veces el valor normal debido a las limitaciones que impone la disponibilidad de hierro sobre la expansin de la medula eritroide. Anemias Hipoproliferativas La anemia hopoproliferativa refleja un fracaso absoluto o relativo de la medula, en la que el componente eritroide no ha proliferado adecuadamente con respecto al grado de anemia. La mayor parte de las anemias de tipo hipoproliferativo se debe a un dficit de hierro de grado leve a moderado, o bien a inflamacin. Puede deberse a lesin medular, dficit de hierro o estimulacin insuficiente de la EPO. La ltima posibilidad puede reflejar una alteracin de la funcin renal. Las anemias hipoproliferativas se caracterizan por la presencia de eritrocitos normociticos y normocromicos, aunque en situaciones de dficit de hierro de grado leve o de inflamacin crnica de larga evolucin se pueden observar clulas microciticas e hipocromicas. Las determinaciones analticas clave para distinguir las diferentes formas de anemia hipoproliferativa son la concentracin srica de hierro y la capacidad de fijacin de hierro, la evaluacin de las funciones renales y tiroidea, la biopsia o el raspado de medula sea para descartar una lesin medular o un proceso infiltrativo, y la concentracin srica de ferritina para evaluar la reserva de hierro. Trastornos de la maduracin. La presencia de una anemia con ndice de produccin de reticulositos bajo, o macro o microcitosis en el frotis de sangre perifrica, e ndices eritrociticos anmalos sugiere un trastorno de la maduracin. Los trastornos de la maduracin se clasifican en: defectos de la maduracin nuclear que conllevan macrocitosis y alteracin del desarrollo medular, y defectos de la maduracin citoplasmtica vinculados a microcitosis e hipocroma que suelen deberse alteraciones de la sntesis de hemoglobina. El ndice inadecuadamente bajo de la produccin de reticulocitos refleja la eritropoyesis ineficaz que es consecuencia de la destruccin intramedular de eritroblastos en desarrollo. Los defectos de la maduracin nuclear se deben a dficit de vitamina B12 o de acido flico, a lesin producida por frmacos o a mielodisplasia. Los defectos de la maduracin citoplasmtica se deben a un dficit grave de hierro o a alteraciones de la sntesis de la globina o del grupo hemo. Hemorragia y anemia hemoltica. Al contrario de las anemias que se relacionan con un ndice de produccin de reticulocitos excesivamente bajo, la hemorragia y la hemolisis se vinculan con ndices de produccin >2.5 veces el valor normal. En estos casos no se recomienda el estudio de medula sea. La hemorragia aguda no se acompaa de un aumento del ndice de produccin de reticulocitos, debido al tiempo que requiere el aumento de la produccin de EPO y, por lo tanto, la proliferacin medular. La hemorragia subaguda se puede asociar a una reticulocitosis ligera. La anemia debida a una hemorragia crnica suele evolucionar como dficit de hierro ms que con el cuadro de una mayor produccin de eritrocitos. La enfermedad hemoltica, constituye una de las formas menos frecuentes de anemia. En situacin de hemolisis extravascular, como el caso de la hemoglobinuria paroxstica nocturna, la perdida de hierro puede limitar la respuesta medular. El nivel de respuesta depende de la intensidad de la anemia y de la naturaleza del cuadro patolgico primario. Las hemoglobinopatas, como la enfermedad drepanocitica y las talasemias, generan un cuadro mixto. El ndice reticulocitico puede ser alto, pero es indebidamente bajo en relacin con el grado de hiperplasia de la medula eritroide. Las anemias hemolticas se presentan de diferentes formas. Algunas aparecen de manera sbita como episodios agudos y autolimitados de hemolisis intravascular o extravascular, un modelo de presentacin que se observa a menudo en los pacientes con hemolisis autoinmunitaria o con defectos hereditarios de la ruta de la reductasa de glutatin.