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CONCEPTOS ACTUALES ACERCA DEL SHUTTLE DE LACTATO. WWW.EFDEPORTES.COM

Aunque alguna vez supo ser considerado como la inevitable consecuencia de la falta de oxgeno en el
msculo en contraccin, este producto de la gluclisis, se forma y degrada continuamente en
condiciones aerbicas.
Los conceptos de "shuttle, lanzadera o transporte de lactato intracelular" y "shuttle clula-clula",
describen los roles del lactato en el transporte de sustratos oxidativos y gluconeognicos, como as
tambin su papel en la sealizacin intercelular.
Algunos ejemplos de shuttles clula-clula incluyen los intercambios de lactato entre las fibras
blancas (glucolticas) y las rojas (oxidativas) en el msculo activo, entre el msculo esqueltico en
accin y el corazn, y entre los tejidos de liberacin de lactato y la gluconeognesis. El intercambio de
lactato entre las neuronas y los astrocitos (clulas no neuronales del sistema nervioso), que est ligado
a una sealizacin mediada por el neurotransmisor glutamato en el cerebro, es un ejemplo del shuttle
de lactato como modulador de la sealizacin entre clulas.
La captacin de lactato por la mitocondria y el intercambio piruvato/lactato en el peroxisoma son
ejemplos de shuttles de lactato intracelulares. El intercambio de lactato entre los sitios de produccin y
remocin se halla facilitado por protenas de transporte monocarboxilado, de las cuales existen varias
isoformas.
El transportador mitocondrial de piruvato/lactato parece actuar en conjuncin con la lactato
deshidrogenasa mitocondrial (LDH), enzima que permite la oxidacin del lactato en las clulas que
se hallan respirando activamente. Por lo tanto, la mitocondria funciona estableciendo la concentracin
y los gradientes de protones necesarios para las clulas con altas densidades mitocondriales (por ej. los
cardiocitos), puedan captar y oxidar lactato.
Otros ejemplos de shuttles de lactato intracelulares incluyen la captacin y oxidacin de lactato en las
mitocondrias de los espermatozoides y la facilitacin de la -oxidacin en los peroxisomas por el
intercambio piruvato/lactato.
La presencia de shuttles de lactato tanto intra como intercelulares, da lugar a la nocin de que los
caminos glucoltico y oxidativo pueden ser considerados como enlazados, en lugar de alternativos, ya
que el lactato es el producto de uno de los caminos y el sustrato para el otro.
Se sabe que junto con la glucosa sangunea, tambin se movilizan las reservas de glucgeno de
diversos tejidos, para proveer lactato, un producto glucoltico que es utilizado tanto en las clulas en las
que se origin, o transportado a travs del espacio intersticial hacia otras clulas adyacentes para su
utilizacin. Por lo tanto el lactato es un sustrato oxidable cuantitativamente importante, como as
tambin un medio por el cual se coordina el metabolismo en diversos tejidos. El ejercicio fsico, es un
ejemplo claro de esta ltima funcin, cuando la estimulacin simptica de la glucogenlisis
muscular y el reclutamiento de fibras musculares glucolticas rpidas, causan un mayor flujo de
lactato. Por otra parte el lactato funciona como regulador redox celular, va el intercambio y la
conversin a piruvato, su anlogo ms oxidado, a travs de la accin de la lactato deshidrogenasa
(LDH).
Cuando el lactato es liberado a la circulacin sistmica y capturado por tejidos distantes y rganos,
tambin se ve afectado el estado redox de las clulas, tejidos y rganos que lo liberaron.
Consecuentemente durante el ejercicio, el lactato se convierte en una pseudo-hormona, una
lactormona.
La aceptacin de que existen tanto efectos intra como extracelulares originados por la produccin y
remocin de lactato, ha conducido a reformular la "hiptesis del shuttle de lactato". Por otra parte, el
rpido progreso de las investigaciones al respecto, han propuesto una extensin de la hiptesis original,
para permitir incluir un componente intracelular. La "hiptesis del shuttle de lactato intracelular",
fue desarrollada cuando se comprob que las mitocondrias aisladas de corazn, msculo
esqueltico o hgado de rata eran capaces de oxidar lactato directamente. A pesar de la
controversia originada hace algunos aos atrs, el concepto de los shuttles de lactato dentro y entre
clulas ha sido confirmado por varios estudios que observaron intercambio de lactato entre
diversas clulas y tejidos, incluyendo astrocitos y neuronas.



El shuttle de lactato clula-clula
La hiptesis original del shuttle de lactato fue propuesta en 1984, y estaba basada en estudios
llevados a cabo con sustancias trazadoras marcadas con istopos radiactivos, y en el conocimiento de la
liberacin de lactato proveniente de tejidos metablicamente activos. Resultados de investigaciones
subsecuentes, como as tambin, la lectura ms cuidadosa de resultados publicados previamente,
apoyaron este concepto.
La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), la cual controla la formacin y utilizacin de lactato, ha sido
clasificada en cinco isoformas con distintas afinidades por el lactato. La isoforma H (isoforma
cardaca) es sensible a la inhibicin por piruvato y se ha sugerido que cataliza la transicin de
lactato a piruvato, mientras que la isoforma M (isoforma muscular) posee una mayor afinidad
por la conversin de piruvato a lactato.
Las fibras glucolticas poseen la mayor actividad total de LDH, y un alto porcentaje de la isoforma M
(LDH4 y LDH5), mientras que las fibras oxidativas tiene una actividad total de LDH menor y un alto
porcentaje de la isoforma H (LDH1 y LDH2).

Liberacin y captacin de lactato en la clula muscular
Mediciones del flujo sanguneo y de las concentraciones de lactato arterial y venoso en la sangre que
baa al msculo, permiten la cuantificacin de la liberacin neta de lactato in situ e in vivo. La hiptesis
de que la produccin de lactato es causada por la limitacin del suministro de oxgeno a la mitocondria
fue estudiada por primera vez en el msculo esqueltico de perros. En estos estudios se observ que la
NAD+ /NADH se oxidaba ms durante las contracciones, en forma suficiente como para iniciar una
liberacin neta significativa de lactato. Estudios posteriores, en los que se midieron los niveles de
oxgeno en el msculo en contraccin, demostraron que la produccin de lactato ocurra en el
msculo plenamente oxigenado. Estos resultados confirmaron las observaciones iniciales de que la
produccin de lactato ocurre en los msculos en contraccin oxigenados en los que el transporte de
electrones en la mitocondria no se encuentra limitado por la falta de O2.
Tambin se realizaron estudios en humanos utilizando protocolos progresivos de ejercicio,
resonancia magntica nuclear y espectroscopa para medir la saturacin en la mioglobina y las
diferencias de concentracin arteriovenosa, el consumo de O2 y el balance de lactato en el cudriceps
humano. Luego fue posible calcular la presin parcial de O2 intramuscular (PO2), y los resultados
indicaron que la PO2 intracelular es bastante alta en los msculos en reposo de sujetos sanos
respirando aire atmosfrico a nivel del mar. Sin embargo, al comienzo del ejercicio, se observ un
descenso dramtico en la PO2 muscular (cerca de 533 pascales), un valor an por encima de la PO2
mitocondrial crtica. Adems la PO2 intracelular se mantuvo por encima de la PO2 mitocondrial crtica, a
medida que se incrementaba la respuesta muscular al esfuerzo. El msculo en contraccin libera lactato
a un valor equivalente aproximado al 50% del VO2max a pesar de no haber signos de escasez de O2
muscular.

Cintica del lactato sanguneo en mamferos durante el ejercicio
Estudios realizados por el grupo del Dr. Depocas, fueron fundamentales para conocer el metabolismo
integral del lactato en el cuerpo. Estos hallazgos muestran que 1) existe un recambio activo de lactato
durante la condicin de reposo; 2) una gran fraccin (aprox. 50%) del lactato formado durante el
reposo es removido por oxidacin; 3) la tasa de recambio de lactato se incrementa durante el ejercicio
en comparacin con la de reposo, an si slo existe un pequeo cambio en la concentracin sangunea
de lactato; 4) la fraccin de lactato removida a travs de la oxidacin aumenta aproximadamente 75%
durante el ejercicio; y 5) una fraccin menor (1025%) del lactato removido se convierte en glucosa va
el ciclo de Cori durante el ejercicio. En trminos cuantitativos, cuando se miden los flujos de glucosa y
lactato con trazadores radiactivos, y los valores se comparan en ratas en reposo y en ejercicio, se vuelve
obvio que mucho del flujo glucoltico ocurre a travs del lactato, especialmente cuando la tasa
metablica es alta. A pesar de que los valores estn sujetos a diferencias de especies y variaciones
experimentales, se hallaron resultados esencialmente similares en estudios con ratas, perros y caballos,
y la observacin de que el lactato se produce y remueve bajo condiciones de plena aerobiosis, ha sido
demostrado muchas veces, en diferentes investigaciones.
Un estudio realizado recientemente demostr que existe una significativa produccin y oxidacin de
lactato en reposo y en ejercicio en hombres. Durante el ejercicio, la mayor parte (7580%) del lactato
fue removido va oxidacin, y gran parte del resto, convertido en glucosa.




Transporte de lactato facilitado a travs de las membranas celulares
El transporte de lactato es llevado a cabo por una familia de protenas de transporte
monocarboxiladas (MCTs), que se expresan diferencialmente en clulas y tejidos.
En el msculo esqueltico de rata, el transportador MCT1 ha sido encontrado predominantemente en
msculos mayormente oxidativos, y slo en pequeas cantidades en los msculos con predominio
glucoltico, mientras que el MCT2 parece estar ausente o presente en muy bajas concentraciones en
ambos tipos. Recientemente se identificaron los MTC3 al MCT7, y la isoforma MCT4 (antes denominada
MCT3) ha sido observada tanto en msculo de rata oxidativo como en el glucoltico.
Algunos estudios han mostrado los efectos del entrenamiento en la expresin de estos
transportadores. Estos cambios en la expresin del MCT1 de la membrana plasmtica muscular
(sarcolema) y en la expresin de protenas mitocondriales, desembocan en un aumento del lavado
(clearance) de lactato durante el ejercicio.
Adems es bien sabido que la mayor parte del flujo de lactato a travs del sarcolema, es mediado por
sistemas de transporte lactato/H+, tanto en msculo de animales como de humanos, y este tipo de
transportadores son los que poseen mayor capacidad para remover los H+ en msculo de rata. Algunas
investigaciones llevadas a cabo, muestran que el entrenamiento fsico de alta intensidad, incrementa la
capacidad de transporte de lactato/H+ en el msculo esqueltico humano, como as tambin la
habilidad del msculo para liberar lactato y H+ durante las contracciones, y el contenido de las protena
transportadoras MCT1 y MCT4.
Es bien sabido que las fibras musculares oxidativas comienzan a captar lactato a una concentracin
sangunea del mismo ms baja y a velocidades mayores en comparacin con las fibras musculares
glucolticas, y que las fibras oxidativas predominantemente oxidan lactato, mientras que las glucolticas
principalmente convierten lactato en glucgeno.
Tambin se ha demostrado que el transporte de lactato es significativamente ms rpida
(aproximadamente entre 37-109%) en las fibras oxidativas que en las glucolticas. A primera vista este
hecho contradice la idea de que las fibras musculares glucolticas son proclives a velocidades de
produccin de lactato ms altas durante las contracciones/ejercicio y que deberan estar preparadas
para un transporte rpido del lactato hacia el espacio extracelular. Sin embargo, las fibras oxidativas
producen lactato y usualmente son activas por perodos de tiempo mayores que las glucolticas. Una
mayor capacidad para transportar lactato (y H+ al mismo tiempo) fuera de las fibras oxidativas podra
explicar parcialmente la mayor resistencia a la fatiga de estas fibras. Por otra parte, la velocidad de
transporte mayor en las fibras oxidativas podra reflejar el rol del lactato como un sustrato energtico
para estas fibras, mientras que la velocidad de transporte menor en estas ltimas, podra contribuir a
una retencin mayor de lactato durante la recuperacin del ejercicio intenso, haciendo mucho ms
probable que el lactato postejercicio retenido en las fibras glucolticas sea resintetizado en glucgeno.

El shuttle de lactato intracelular
En los estudios llevados a cabo en los ltimos aos de la dcada del 80, Brandt, Kline y colegas
demostraron que las mitocondrias asiladas del hgado eran capaces de oxidar lactato, al menos tan
rpidamente como piruvato. Ellos interpretaron sus resultados postulando un shuttle de lactato.
Seguidamente se confirm la capacidad de oxidar lactato de las mitocondrias aisladas del msculo, y se
identific al MCT1, como el transportador mitocondrial de lactato/piruvato. Como los protones y los
gradientes de concentracin son necesarios para el flujo de lactato va difusin y transporte facilitado, y
como la remocin de lactato ocurre va oxidacin y gluconeognesis (ambos, procesos mitocondriales),
son esenciales las mitocondrias respirando activamente para que el shuttle de lactato opere.
En la actualidad se sabe que algunos tipos de clulas facultativas pueden ser cultivadas con lactato
como combustible de preferencia, porque sus mitocondrias poseen los medios para consumir y oxidar
lactato directamente, sin la conversin a piruvato en el citosol, (por ejemplo las clulas de la levadura
Saccharomyces cerevisiae contienen un flavocitocromo, que acopla la deshidrogenacin del lactato a la
reduccin del citocromo c)
Adems del shuttle de lactato citosol-mitocondria, parecen existir otros shuttles intracelulares, por
ejemplo entre el citosol y los peroxisomas, donde se sabe que un sistema para la re-oxidacin del NADH
es esencial para el funcionamiento de la -oxidacin. De hecho la LDH es la nica enzima glucoltica
localizada en los peroxisomas. Para que haya un balance redox peroxisomal, se debe llevar a cabo el
intercambio lactato/piruvato a travs de la membrana peroxisomal, y estudios preliminares del grupo
del Dr. Brooks, sugieren que un MCT est involucrado en dicho mecanismo.
Aunque resultados de estudios realizados con resonancia magntica nuclear (RMN), apoyan el
concepto de los shuttles de lactato in vivo, los datos sugieren que el conocimiento del intercambio de
lactato intra y clula-clula, se encuentra en sus inicios.
De hecho, un estudio realizado por Rasmussen y colegas en el ao 2002, utilizando un cuidadoso
mtodo de fraccionamiento subcelular y de aislamiento mitocondrial, no pudieron hallar actividad de la
enzima LDH (la enzima que cataliza la formacin de piruvato a partir de lactato), en la fraccin
correspondiente a las mitocondrias, proponiendo que la LDH no es una enzima mitocondrial en el
msculo vasto lateral de humanos y ratones, con lo cual esta organela sera incapaz de metabolizar
lactato, y por lo tanto tambin puso en dudas la nocin del shuttle intracelular de lactato, el cual
involucra el transporte de lactato hacia la matriz mitocondrial, seguido de oxidacin a piruvato.
En sntesis se puede decir que el entendimiento actual acerca del rol del metabolismo del lactato ha
cambiado dramticamente desde aquella visin clsica que lo mostraba como una consecuencia
inevitable de la falta de oxgeno en el msculo esqueltico en contraccin. Se sabe ahora que el lactato
se produce y se utiliza continuamente bajo condiciones plenamente aerbicas.
Se oxida activamente en todo momento, especialmente durante el ejercicio, cuando la oxidacin se
hace cargo del 7075% de la remocin, ocupndose la gluconeognesis de la mayor parte de lo que
resta de lactato. El msculo en contraccin produce y utiliza lactato como combustible, mucho del cual
es formado en la fibras glucolticas y luego captado y oxidado en fibras oxidativas adyacentes. Como se
encuentra en un estado ms reducido que su ceto-cido anlogo (el piruvato), el secuestro y la
oxidacin de lactato a piruvato afecta el estado redox de la clula, promoviendo tanto el flujo de energa
como eventos de sealizacin celular.
El transportador mitocondrial lactato/piruvato parece trabajar en conjunto con la LDH mitocondrial,
permitiendo que el lactato se oxide en las clulas que estn respirando activamente, estableciendo los
gradientes que conducen al flujo de lactato.
A la luz de un nuevo siglo, podemos afirmar que an sigue siendo correcto que la hipoxia tisular
conduce a un aumento en la concentracin de cido lctico, pero que no necesariamente la elevada
produccin y acumulacin del mismo, indica una condicin de hipoxia.