Sndrome X frgil

Sndrome X frgil
Localizacin del gen FMR-1.
Clasificacin y recursos externos
CIE-10 Q 99.2
CIE-9 759.83
OI 309550
!iseases!" 4973
edline#lus 001668
eedicine ped/800
eS$ 005600
Or%&anet 908
Sinnimos
Re!"a#o Men!al ligado al $"o%o#o%a & ' Mac"oo"()idia
*+nd"o%e de Ma"!in-,ell
*+nd"o%e del Ma"cado" &
1
'(iso m)dico
El sndrome del X frgil (SXF), tambin conocido como sndrome de Martin-Bell, es un
trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser ste desde moderado a grave,
y siendo la segunda causa gentica del mismo, slo superada por el sndrome de Down.
Afecta tanto a varones como a mueres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en
la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de ! de cada !."##, mientras que en
mueres es de ! de cada ".$##, estando esta diferencia entre se%os estrechamente
relacionada con la causa gentica del sndrome.
&a causa gentica del sndrome es un tipo de mutacin conocido como expansin de
repeticiones de trinucletidos, que supone el incremento en la descendencia del n'mero de
repeticiones de tres bases del AD(. Este tipo de mutacin est) asociado con el fenmeno de
la anticipacin, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los sntomas en
sucesivas generaciones.
&a mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sit'a
el gen FMR-1. &a e%pansin del trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen,
siendo este trinucletido CGG *Citosina+Guanina+Guanina,. -uando el n'mero de repeticiones
supera el valor umbral de ".# repeticiones se produce la metilacin del gen y, por tanto, ste
pierde su funcin, produciendo as el sndrome del / fr)gil.
El producto de este gen, la protena 0123 *siglas de Fragil X syndrome Mental Retardation
Protein,, puede encontrarse tanto en el n'cleo como en el citoplasma, y a pesar de que su
funcin es a'n poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a
determinados A2( mensaeros, por lo que dicha protena podra estar implicada en el
transporte de estos desde el n'cleo hasta el citoplasma para su traduccin.
ndice
4ocultar5
! 6istoria
o !.! 7rigen del nombre
" 8entica
o ".! -onseo gentico
. 0enotipo y sntomas clnicos
o ..! Ata%ia y tremor asociados al / fr)gil *0/9A:,
; Diagnstico
o ;.! Diagnstico prenatal
$ 9ratamiento
< =ibliografa
o <.! En castellano
o <." En ingls
o <.. 2eferencias
> ?ase tambin
@ Enlaces e%ternos
2
Historia4editar5
En !A;., Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al
cromosoma /, que hoy conocemos como sndrome del / fr)gil. Ellos ya se percataron de
ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los
pacientes presentaba cara alargada y ceas prominentes.
En !A<A, Lubs estudi una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes
presentaban retraso mental. &os estudios citogenticos de las muestras de estos pacientes
revelaron una constriccin inusual en el braBo largo del cromosoma / en el !#+..C de las
clulas en cultivo.
En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col, en !A@;, describieron rasgos faciales
inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afeccinD caras alargadas,
oreas largas con insercin m)s baa de lo habitual, rasgos faciales asimtricos y ceas
prominentes.
9ambin en !A<A, !pit" y col emplearon el trmino Esndrome de 1artin+=ellE para referirse a
un caso de retraso mental familiar con caractersticas de dicho sndrome. En aquel entonces,
nadie haba relacionado el sndrome de 1artin+=ell con el sndrome del / fr)gil de &ub.
En !A@!, Ric#ards y col demostraron que ambos sndromes eran en realidad el mismo
trastorno. 3ara ello, estudiaron a la misma familia que haban descrito 1artin y =ell y
utiliBando la tcnica de cultivo empleada por &ubs, observaron que todos los varones
afectados presentaban el sitio fr)gil del cromosoma / en el $+!>C de sus clulas en cultivo.
En !AA!, $er%er% y col describieron un gen asociado al trastornoD el gen FMR-1
!
*acrnimo
ingls de Fragile X linked MentalRetardation type 1F retraso mental ligado al X de tipo 1,. Este
descubrimiento ha trado consigo grandes meoras en el diagnstico prenatal y en la
identificacin de personas afectadas y en el rango de premutacin.
!ri&en del nombre4editar5
El nombre del sndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los
pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma /, ni siquiera hay un
sitio fr)gil real en el mismo. / fr)gil hace alusin a una anomala cromosmica estructural que
se detecta en el braBo largo del cromosoma / en algunas clulas procedentes del paciente
bao ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulacin de la muestra, puede
romperse a nivel de esta anomala, dando lugar a dos fragmentos cromosmicos. Es decir, el
sitio fr)gil es fruto de la tcnica y no se encuentra in vivo, sino slo in vitro. 3or tanto, no
puede ser la causa de la enfermedad. :in embargo, esta tcnica de cultivo que permite
observar la constriccin secundaria del / fr)gil ha sido el crterio cl)sico de diagnstico del
trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.
Gentica4editar5
El hallaBgo de los sitios fr)giles contribuy al descubrimiento de un nuevo tipo de mutacinD la
e%pansin de repeticiones de trinucletidosF aunque no todas las mutaciones de este tipo
producen sitios fr)giles.
&a herencia de esta mutacin es de tipo dominante ligada al /, aunque no responde a las
reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mueres
portadoras no afectadas que dear)n su impronta *necesaria para la amplificacin, e
individuos afectados por el sndrome *mayoritariamente varones, entre la progenie de estas
'ltimas.
3
Diagrama de herencia ligada al cromosoma / dominante *madre afectada,. El :/0 presenta una mayor compleidad en su
transmisin, ya que se produce la e%pansin de trinucletido -88.
Distribucin de e%ones en el gen 012+! y posicin de las repeticiones del trinucletido -88 *sealada por flecha,. -uando
se supera el valor umbral, se produce el :/0.
Este sndrome presenta un fenmeno de anticipacinD aumenta la penetrancia y la
e%presividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al
aumento del n'mero de repeticiones de trinucletidos -88 en el gen 012+!.
El origen del sndrome del / fr)gil est) en la inactivacin de la transcripcin de dicho gen.
Esta inactivacin se debe a la metilacin del gen y ocurre cuando el n'mero de repeticiones
supera un valor umbral a partir del cual las enBimasmetiladoras pueden llevar a cabo su
funcin sobre dicho gen.
Al analiBar mediante tcnicas moleculares el AD( de pacientes del / fr)gil se observ que
presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucletido
-88. Estas repeticiones se encuentran en una regin no traducida *:A(9, anterior al
primer e%n ! del gen 012+!, localiBado en el sitio FR'X', en la regin /q">... En personas
4
no afectadas el n'mero de repeticiones en esta regin constituye un polimorfismo, siendo
habituales valores de entre $ y $$ repeticiones. &a mutacin consiste, por tanto, en la
amplificacin del n'mero de repeticiones de triplete -88.
Esta mutacin no se e%presa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las
generaciones, aumentando el n'mero de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa
denominada EpremutacinE *entre $$ y ".# repeticiones,, en la que no se e%presa la
sntomatologa o est) es leve, presentando solamente algunos de los sntomas y con menor
gravedad. -uando el n'mero de repeticiones supera el umbral de ".# repeticiones, se
manifiesta el sndrome del / fr)gil, siendo frecuentes valores entre ".# y !.### o incluso
superiores.
&as mueres portadoras de una premutacin corren el riesgo de tener hios con el sndrome,
siendo m)s probable cuanto mayor sea el n'mero de repeticiones. A la hora de calcular la
probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la
repeticiones -88 por otras secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la
e%pansin. 3or ello es importante el an)lisis de la secuencia de la regin /q">.. en las
familias en las que se ha diagnosticado alg'n caso. En las familias en las que ha habido un
caso de / fr)gil, alrededor del !#C de los varones normales portan la premutacin. 9odas las
hias de estos portadores heredar)n la premutacin, las cuales ser)n normales, pero sus
descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el sndrome, debido a que
durante la ovognesis la madre dea su impronta gnica en esta regin cromosmica, la cual
facilita la amplificacin durante el desarrollo embrionario temprano de sus hios, entre el $G y el
"#G da de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificacin
puede producirse durante la meiosis femenina.
-uando el n'mero de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enBimas,
e%tendindose esta metilacin a la isla -p8 en la regin reguladora del gen 012+!. &a
transcripcin se inhibe
!

"
y como consecuencia se origina el sndrome.
.
:e ha comprobado que es la inhibicin de este gen la responsable del trastorno, ya que
estudiando otros tipos de mutaciones gnicas en el mismo,
;
se ha observado que estas
tambin producen el sndrome, aunque cabe destacar que son mucho m)s infrecuentes que la
amplificacin.
&os individuos que son citogenticamente positivos por el sitio fr)gil en /q">.., pero son
negativos por la e%pansin de -88 *lo cual est) asociado con la mutacin 02A/A,, pueden
tener una mutacin m)s distal, incluyendo FR'X( o FR'XF.
$
El descubrimiento del gen 012+! supuso un esfuerBo internacional que involucr a los
laboratorios de )tep#en *arren en Atlanta,+avid ,elson en =aylor, y de Ben
!ostra en 6olanda. 0ue descrito por $er%er% y col, en !AA!. :e e%presa activamente en las
espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos
celulares. :u producto, la protena 0123, se localiBa en el citoplasma y su funcin es poco
conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al A2(, regulando
la traduccin de apro%imadamente el ;C de estos. :e piensa que esta protena puede ser
clave en la regulacin de los cambios estructurales neuronales y en la maduracin mediante la
estimulacin ambiental, particularmente en la seleccin de las cone%iones neuronales.
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