1) As trombofilias podem ser hereditárias ou adquiridas, sendo o acometimento venoso o mais comum. Nos EUA, a trombose venosa acomete 1 em cada 1.000 habitantes por ano, causando 50.000 mortes.
2) As trombofilias hereditárias mais frequentes são o fator V de Leiden, mutação da protrombina e deficiência das proteínas C e S.
3) As trombofilias adquiridas incluem neoplasias, síndromes mieloproliferativas, lúpus
1) As trombofilias podem ser hereditárias ou adquiridas, sendo o acometimento venoso o mais comum. Nos EUA, a trombose venosa acomete 1 em cada 1.000 habitantes por ano, causando 50.000 mortes.
2) As trombofilias hereditárias mais frequentes são o fator V de Leiden, mutação da protrombina e deficiência das proteínas C e S.
3) As trombofilias adquiridas incluem neoplasias, síndromes mieloproliferativas, lúpus
1) As trombofilias podem ser hereditárias ou adquiridas, sendo o acometimento venoso o mais comum. Nos EUA, a trombose venosa acomete 1 em cada 1.000 habitantes por ano, causando 50.000 mortes.
2) As trombofilias hereditárias mais frequentes são o fator V de Leiden, mutação da protrombina e deficiência das proteínas C e S.
3) As trombofilias adquiridas incluem neoplasias, síndromes mieloproliferativas, lúpus
- Pode ser hereditria ou adquirida - O acometimento do territrio venoso o mais predominante nas trombofilias. Nos EUA a trombose venosa acomete 1/1000 habitantes por ano, sendo responsvel por 50.000 mortes. Como acontece? A gente sabe que a hemostasia ocorre por um equilbrio entre os fatores da coagulao e os anticoagulantes naturais. Ento ou voc tem uma deficincia dos anticoagulantes naturais que levam a um estado pr-trombtico, ou tem alguns fatores da coagulao que so produzidos em maior quantidade ou so muito eficientes, capazes de levar a um estado pr-trombtico.
Durante um sangramento vo atuar fatores da coagulao, hemodinmica (clulas endoteliais produzem vasoconstritores, agregao plaquetria com formao de trombo). Depois que o trombo se forma e cessa o sangramento, age o sistema fibrinoltico. Os nossos anticoagulantes naturais so: protena S, protena C e antitrombina. Eles vo atuar cessando a formao do trombo para que no evolua para o quadro de trombose e obstruo do vaso. O objetivo da coagulao parar o sangramento. Uma vez cessado, a coagulao para.
Quais so os fatores que levam a um estado de hipercoagulao/trombose? 1. Estase venosa: por isso importante andar durante um ps-operatrio. Ficar muito tempo deitado faz que ocorra uma lentificao da circulao.
2. Leso endotelial: fraturas, politraumatizados... a leso endotelial promove adeso, ativao, agregao plaquetria e ativao dos fatores da coagulao que esto na forma de zimgenos inativos.
3. Situaes de hipercoagulabilidade: trombofilias
esperado que ocorra trombose em: - idosos: com o avanar da idade voc fica mais suscetvel a ter eventos tromboemblicos - fraturas -ps-cirrgico - gravidez: o organismo se prepara para um evento que sangra muito, o parto. Ento ocorrem alteraes que levam a um estado de hipercoagulabilidade. Quais so elas? Diminuio das protenas C e S (principalmente S), que fisiolgico. Ao mesmo tempo eleva-se a produo de fator 8 e de fibrinognio. Eleva tambm a dosagem de fatores 11 e 12. O que no de se esperar que um indivduo com menos de 50 anos tenha um evento trombtico. a que devemos suspeitar de trombofilia.
Em que situaes devemos suspeitar? - menos de 50 anos - trombose sem histria prvia de cirurgia, fratura, gravidez, puerprio, ou sem fazer uso de ACO, pois estes aumentam a chance de trombose. - recorrncia do tromboembolismo - trombose em locais incomuns (seio venoso sagital, veias mesentricas, ocular, veia porta) -ocorrncia de trombose em mais de um membro da famlia Nesses casos devemos investigar o paciente para trombofilia tanto de causa hereditria como adquirida.
Quais so as causas hereditrias? Deficincia dos anticoagulantes naturais ( antitrombina, protena C e protena S ) Fatores da coagulao aumentados ou hiperfuncionantes Como o caso do fator V de Leiden, que o fator 5 mutado. Em vez que produzir o normal produz esse mutado que resistente a ao da protena C e S. Quem protege da clivagem rpida do fator 8 o fator de von Willebrand, mas quem est na busca frentica de destruir o fator 5 so as protenas C e S. fator 8 protegido pelo Fvw que na doena de Von Willebrand est baixo. Esse fator 5 superpoderoso, no sofre com a atuao das protenas C e S. Ele se perpetua por mais tempo, da a condio de hipercoagulabidade. Mutao sobre a protrombina Que a deixa muito mais eficiente, muito mais capaz de levar a formao de trombo. Desfibrinogenemia
Homocistena aumentada Todo paciente com homocistena elevada tem trombose. Existe uma correlao direta entre homocistena elevada e trombose, mas no se sabe ao certo a causa. Ela pode estar elevada por falta de cido flico, falta de vitamina B12, falta de vit B6. Pode tambm estar elevada por uma alterao gentica. Quando vc tem homocistena elevada e a mutao, a homocistena vai estar elevada por causa da mutao. Mas se a mutao existe e a homocistena normal no quer dizer que ela v ocasionar trombose. como o FAN: todo paciente com lpus tem FAN+, mas nem todo FAN+ lpus. Mutao da tetra-metil-folato-redutase: No existem nveis de evidncia na literatura comprovando que essa enzima causa trombofilia. A no ser quando ela vem acompanhada de homocistena elevada. Elevao dos fatores 8, 9 e 11. polimorfismo do gene 13?
Essas ltimas so condies raras. Ela aponta no quadro as que so mais importantes, que a gente tem que saber, mas no fala. Acho que so deficincia de protena C e S e homocistena elevada e fator V de Leiden So as causas mais frequentes.
Quais so as causas de trombofilias adquiridas? Neoplasias
comum a ocorrncia de trombofilia em pacientes oncolgicos. As clulas neoplsicas liberam citocinas que levam a um dano na clula endotelial, estimulando a coagulao. Ou por ao do prprio quimioterpico, levando a um dano vascular. SAF Sndrome de hiperviscosidade
Encontrada no mieloma mltiplo. Aumento de imunoglobulinas > aumento da viscosidade sangunea > evento trombtico. Doena mieloproliferativa crnica: Policitemia vera - aumento do nmero de eritrcitos circulantes. O sangue fica mais grosso > maior chance de trombose. Trombocitopenia leva a aumento do numero de plaquetas (plaquetose). Plaquetas em grande quantidade levando a formao de trombos Sndrome nefrtica: perda de protenas, inclusive trombina. HBN: existe uma alterao gentica nas clulas... alterao gentica adquirida, que faz que haja diminuio na produo da protena ncora das clulas das hemcias, leuccitos e plaquetas, fazendo que haja ativao do complemento e da estimula a coagulao. Lpus: porque o lpus uma causa de SAF e a SAF predispe a trombose.
Quais so nossos anticoagulantes naturais? - antitrombina: inibe os fatores 9, 10, 11 e 12 - protena C e S: inibem 5 e 8 Se eu tenho deficincia dos anticoagulantes naturais eu vou deixar livre a coagulao.
Deficincia da antitrombina c: - descoberta em 1935 - a mais grave, a que d maior risco de trombose. - indivduos com 50 anos vo ter trombose em 50% dos casos. - padro de herana autossmico dominante. - forma heterozigtica capaz de causar trombose (risco 10x maior que a populao geral). - forma homozigtica rara, incompatvel com a vida. Trombos desde a vida intrauterina. -manifestaes: TVP, TEP, tromboembolismo em reas incomuns (vasos cerebrais, mesentricos, etc). - diagnstico: dosagem de antitrombina
Deficincia de protena C: - descoberto em 1981 - tanto a protena C como a S so produzidas no fgado. E para que o fgado as produza necessrio vitamina K. - a deficincia de vitamina K pode falsear um resultado de exame. No d pra saber se as protenas C e S esto baixas por uma condio hereditria ou se est havendo deficincia de vitamina k. Ento convm pedir ao paciente que coma alimentos ricos em vitamina k (folhas verdes escuras) 1 semana antes de fazer o exame. - a protena C est 50% normal nos indivduos heterozigticos - indivduos homozigticos evoluem com uma prpura fulminante neonatal. Essa prpura acontece porque ele induz a condio de hipercoagulabilidade tamanha que h um consumo das plaquetas, como no caso de CIVD. E da o paciente vai ter um sangramento importante. - diagnstico: dosa protena C
Deficincia de protena S: - tambm produzida no fgado, dependente de vitamina K. - a maior parte dela NO est ativa, NO est agindo na anticoagulao. 60% da protena S est acoplada a uma protena do plasma. S 40% ficam livres no plasma para fazer anticoagulao. - a dosagem da protena S um pouco falha, pois n d pra quantificar quanto dela est ligado a protenas plasmticas e quanto est livre para funcionar. - os mtodos utilizados para dosar so mtodos imunolgicos e imunoenzimticos. - lembrar de sempre pedir ao paciente para se alimentar de folhas ricas em vitamina k. - no tem estudo gentico para ver mutaes de genes relacionados produo de protena c e protena s. T na moda entre os ginecologistas fazer a investigao p/ trombofilias em pacientes que querem engravidar. s vezes solicitam os exames quando a mulher j est grvida. No adianta mais. Na gravidez o fibrinognio fica alto, a protena S vai estar baixa... e no d pra saber se protena S baixa uma condio prvia, ou fisiolgica da gravidez.
Fator V de Leiden: - descoberto recentemente, na dcada de 90 - foi observada uma famlia que tinha prolongamento de TTPA mesmo quando se adicionava protena C ao tubo. Incialmente foi pensado que existia uma resistncia a protena S. Essa resistncia de protena S realmente acontecia porque essa famlia em especial produzia uma molcula diferente de fator 5, uma molcula anormal. - essa mutao no fator 5 a causa gentica mais comum de trombofilia. - possuem risco 3 a 8x maior que o da populao geral de desenvolver trombos.
Recapitulando: - fator 5 de Leiden a causa hereditria mais comum - a segunda mais comum a mutao da protrombina - a mais grave deficincia de antitrombina - segunda mais grave a deficincia de protenas C e S
A mutao da protrombina: decorre de uma alterao gentica (posio do gene 20206 A?) que faz com que seja produzida uma molcula de protrombina mais pr-coagulante. A desfibrinogenemia: uma condio congnita onde ocorre produo anmala de fibrinognio. A maioria dos pacientes so sintomticos e tem sangramentos no trombticos, pois essa molcula de fibrinognio no consegue se adequar/moldar ao emaranhado de fibrina, ento termina produzindo sangramentos na maioria dos casos. Por outro lado, quando ela consegue de ligar/moldar, difcil de se desligar. Porque quando o sistema fibrinoltico, plasminognio-plasmina, vai agir para quebrar essas fibrinas, ele no consegue, porque uma molcula anmala. Assim vai ocorrer uma perpetuao maior desse trombo. Homocisteinemia: - sabe-se que est relacionada a maior ocorrncia de trombose, mas ningum sabe ao certo o mecanismo pelo qual isso ocorre. Causas de aumento da homocistena - gentica (mutao da metil-tetra-hidro-folato-redutase). - adquirida: deficincia de cido flico, vitamina B12 e vitamina B6 Mostra uma imagem com ciclo da metionina e da cistena. Homocistena vai ser transformada em metionina. Pra ela ser transformada, precisa da vit B12. Dessa forma, deficincia de vit B 12 vai provocar acmulo de homocistena. Ento, com reposio de vit B 12, voc consegue fazer que a homocistena seja transformada em metionina, diminuindo o pico de homocistena no sangue. A homocistena vai ser transformada em cistena pela vitamina B6. Deficincia de vit B6 promove acumulo de homocistena. Por outro lado, voc pode ter vitamina B12, mas pra homocistena ser transformada em metionina precisa da metil tetra hidro folato redutase. Uma mutao nessa protena impede que o processo acontea, fazendo que a homocistena se eleve. Existem alguns medicamentos podem fazer isso tambm por alterar o metabolismo do folato e da vit B12. Como o caso dos anti-metablicos (metotrexate) outras como fenitona carbamazepina, etc.. promovem consumo de vit B 12 ) - A mutao que pesquisada da metil-tetra-hidro-folato-redutase a c667 B e 1298 c?
TROMBOFILIAS ADQUIRIDAS - neoplasias (s vezes a trombose pode ser a primeira manifestao da neoplasia. Um idoso que tem trombose no se esquecer de investigar a neo). - sndrome nefrtica - SAF (sndrome do anticorpo antifosfolpide): desordem sistmica autoimune, onde o organismo produz um anticorpo da classe IgG, IgA ou IgM contra substncias que se ligam s clulas endoteliais. Isso faz que as protenas ligadas, que so carregadas negativamente, como o caso das clulas endoteliais, causando trombose arterial ou venosa. Na trombofilia o leito acometido o venoso em 90% dos casos. Na SAF existe um predomnio do leito venoso, mas pode ocorrer tb no arterial. As causas de trombose arterial so outras, o mecanismo outro. So causas de trombose arterial: dislipidemia, obesidade, tabagismo, hipertenso, diabetes... - SAF uma doena autoimune que causa plaquetopenia. - SAF pode causar estado de hipercoagulabilidade, aborto, morte fetal e at plaquetopenia. - a plaquetopenia ocorre porque as plaquetas so consumidas na formao de trombos. - SAF primria: quando no desencadeada por uma doena de base - SAF secundria: secundrias a doenas autoimunes (principalmente lpus). Neoplasias e infeces tambm podem induzir a SAF. - Exame mais especfico que temos para SAF: pesquisa de Beta 2 glicoprotena 1 Outras protenas que podem funcionar com antgenos: as protenas S e C podem ser atacadas, diminuindo os anticoagulantes naturais. Pode ter tambm ataque contra os fatores 10 e 11. Isso poderia diminuir a coagulao, no entanto em focos diferentes eles terminam ativando mais do que danificando a coagulao. Os anticorpos tambm agridem plaquetas. Principalmente atacando aqueles antgenos de superfcie, receptores de plaqueta, podendo induzir a plaquetopenia. Ento quando a gente vai estudar plaquetopenia num paciente... pode ser um hiperesplenismo, pode ser uma doena autoimune tireoidiana, pode ser por lpus, pode ser por SAF
- Quanto a epidemiologia, a SAF diagnosticada em 1 a 5% da populao geral. - Quando uma SAF secundria ao lpus essa incidncia bem maior. 50% dos pacientes com Lpus desenvolvem SAF. - 50 a 70% dos pacientes com lpus tm os anticorpos. No desenvolveram a trombose ainda, mas tem os anticorpos circulantes. - SAF pode surgir em qualquer idade, mas a mdia de idade 34 anos. - 70% dos eventos trombticos ocorrem em leito venoso. 30% em arterial - existe predomnio do sexo feminino sobre o masculino (100 mulheres/ 1 homem).
- Mecanismo de ao dos anticorpos antifosfolpides: Quando ele agride a beta 2 glico protena 1 que est ligada ao endotlio vascular ele estimula esse endotlio a produzir substncias, principalmente a endotelina que um potente vasoconstrictor. H liberao de molculas de adeso que estimulam a adeso das clulas ao endotlio para que forme o trombo. H produo de citocinas inflamatrias, h um processo inflamatrio que agride ainda mais o endotlio, estimulando a produzir e liberar fator de Von Willebrand, que produzido pela clula endotelial. Estimulao da plaqueta pela ligao da protena 2b3a, ativando a plaqueta, fazendo que esta tambm libere Von Willebrand e ativando todo o sistema de coagulao. Lembram quando eu falei que, na hemostasia secundria, esses fatores da coagulao esto circulando na forma inativa, mas uma vez que ativa a plaqueta a ativao daqueles zimgenos acontecia na superfcie mesmo da plaqueta e na superfcie das clulas endoteliais. Aquela cascata n acontece do nada. Ela t acontecendo na superfcie da membrana plaquetria, na superfcie da membrana do endotlio vascular. As molculas de adeso so secretadas para promover a adeso das clulas que chegam O endotlio, uma vez lesado, termina expondo o colgeno e estimulando a adeso plaquetria. Cascata de coagulao: fator tissular ou leso tecidual. Fator tecidual exposto. Na figura o fator 7 comea a via extrnseca
Da mesma forma que eu posso ter formao de trombo na perna (TV ) eu posso ter formao na placenta, que uma causa de aborto. Perdas fetais precoces podem ser decorrentes de um mau desenvolvimento do trofoblasto atacado por esse autoanticorpo j, em nvel de trofoblasto j. Mais tarde na placenta a gente pode ter vrias obstrues vasculares que levam ao bito fetal. Quais critrios clnico-obsttricos fazem a gente pensar que a paciente tem SAF? - pelo menos 1 episdio de trombose venosa ou arterial - complicaes de gestao. Pelo menos 1 aborto de feto morfologicamente normal com mais de 10 semanas, sem causa aparente. OU pelo menos um parto prematuro de feto morfologicamente normal antes de 34 semanas, decorrente de eclmpsia, pr-eclmpsia ou insuficincia placentria. - 3 abortos consecutivos espontneos, sem causa aparente, sem m formao, sem alterao gentica que justifique.
ALTERAES LABORATORIAIS. Como a gente faz o diagnstico? A gente vai pensar em SAF num paciente que desenvolveu ou uma trombose venosa profunda ou arterial ou que tenha algum daqueles antecedentes obsttricos. Todos os pacientes com trombofilia alm das alteraes que a gente viu tem que pesquisar SAF. Ento dosagem de protombina 3 , dosagem de protena C, protena S, pesquisa do fator 5 de Leiden, pesquisa de mutao na protrombina, dosagem de homocistena, dosagem de fibrinognio. Pode ou no fazer tambm a pesquisa da mutao da metil-tetra- hidro-folato-redutase. Vamos investigar SAF e lpus Lpus: dosar FAN, anti SM, anti DNA SAF: pesquisa do anticorpo anticardiolipina. Cardiolipina so fosfolpides da membrana do endotlio. Ento vai fazer anticorpo anticardiolipina ou antifosfatidilserina do tipos igM, igG e igA. S positivo se tiver uma titulao maior do que 40. E s uma titulao no d diagnstico de SAF. Vc tem que ter resultados positivos num intervalo de 12 semanas, ou seja, de 3 meses. 1 s exame positivo n faz exame diagnstico. Pesquisa do anticorpo contra a beta 2 lipoprotena 1 da classe igM e igG. E tambm a pesquisa do anticoagulante lpico.
Anticoagulao: Teve um evento trombtico tem que anticoagular (explica melhor na aula de anticoagulao). H uma corrente que uma vez que a pessoa tenha um SAF e no teve nenhum evento trombtico voc no vai anticoagular, pois, teoricamente, ela tem risco de fazer trombose. Mas pode acontecer de ele passar a vida inteira sem ter. H corrente que orienta usar o AAS, mas voc s vai usar se o paciente no tiver plaquetopenia. Porque a gente viu que no mecanismo de ao da doena o paciente pode ter plaquetopenia pela ao do anticorpo na plaqueta ou pela ativao do consumo de plaquetas. Ento vc s vai usar AAS se o paciente tiver mais de 50.000 plaquetas. Menos que isso no usa. Nesses pacientes com plaquetopenia importante vc pode usar corticoide ou imunoglobulina. Ento se o paciente tiver apenas o anticorpo positivo, vc fez o anticoagulante lpico deu positivo, a beta 2 lipoprotena positiva, anticardiolipina positivo, mas o paciente nunca teve um evento trombtico, ento recomendado o AAS em mulheres. AAS recomendado em mulheres que nunca tiveram evento trombtico. Mas se ela tiver trombose ou tiver uma histria de AVC ou infarto, vc deve fazer a anticoagulao no perodo agudo e depois ficar usando o corticoide ou o AAS. Se ela tiver mais de 50.000 plaquetas vc pode ficar usando AAS. Nas grvidas que nunca tiveram evento trombtico vc pode ficar usando AAS. Se ela j teve histria de aborto a vc vai ter que fazer clexane (heparina de baixo peso molecular).