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Complejo mayor de histocompatibilidad en el hombre Dr. Barra.

INMU 109
MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad)
La respuesta inmune puede ser de dos tipos: respuesta humoral, la que se representa por
las inmunoglobulinas y respuesta celular, que se representa por los linfocitos T y otras clulas.
Dependiendo de la naturaleza del antgeno, ste podra ser visualizado de distintas formas
por la inmunoglobulinas y por lo linfocitos T. Las inmunoglobulinas lo hacan directamente
interactuando con el antgeno, mientras que los linfocitos T actuaban de forma indirecta (usando
la CPA).
El antgeno es una estructura bastante compleja, al que los anticuerpos lo podan visualizar
de las formas anteriormente descritas. Sin embargo haba una parte dentro de esa molcula que
era reconocido por los linfocitos T, hacindolo de una forma indirecta a travs de la clula
presentadora de antgenos.
La membrana de un linfocito T posee una molcula con un receptor que se denomina TCR
y otras molculas de complejidad asociadas que se denominan CD-3. El linfocito B puede tener
inmunoglobulinas en su superficie o tambin las puede secretar.
Como ya se dijo, el antgeno puede ser reconocido directamente por las inmunoglobulinas;
sin embargo el linfocito T no es capaz de reconocerlas directamente, porque necesita de la clula
presentadora de antgenos, que lo que hace es presentarle al antgeno. El cmo se produce esto
se explicara en extenso en la siguiente clase.
La clula presentadora le presenta el antgeno al linfocito utilizando las molculas MHC
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad). Entonces, la clula presentadora toma al antgeno y se
lo muestra al linfocito T, sino ste no lo pesca.
La clase de hoy se centra en ver las caractersticas de estas molculas.
La molcula presentadora de antgenos es una glicoprotena, por ende estn codificadas
en alguna parte del genoma de la clula.

Restriccin gentica; Un linfocito T reconoce al Ag unido a una MHC y no reconoce al mismo
pptido unido a otra MHC.




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INMU 109
Complejo mayor de histocompatibilidad







El MHC es un conjunto de genes que codifican protenas que justamente tienen que ver con la
presentacin de antgenos. Lo que se muestra en la imagen es un esquema de lo que tenemos como
material gentico y arriba se ve el HLA, que es el nombre que recibe esta molcula en el humano y H2 es el
nombre que recibe el mismo complejo de genes en el ratn. Se habla de complejo porque los genes estn
estrechamente ligados y son heredados como unidad.
Este complejo contiene todo lo que se ve en la imagen. En primera instancia se tiene el Locus del
CPH de clase II, que posee molculas que se denominan: DP, DQ y DR. Despus el Locus del CPH de clase III,
que posee protenas del complemento: C4, factor B, C2 y citoquinas. Por ltimo el Locus del CPH de clase I,
ste posee molculas: B, C y A, adems de algunos genes y pseudogenes que generan productos similares a
los de clase I y II.
(Posible pregunta de prueba: Seria verdadero si afirmo que la
molcula MHC 1 se codifican en un cromosoma distinto que la
molcula de histocompatibilidad clase II. Seria falso porque
hay que entender que el complejo de histocompatibilidad se
ubica en una pequea porcin de un nico cromosoma)

El MHC est presente en todas las especies
de vertebrados, se ha encontrado probables
equivalencias en invertebrados.
Es un corto segmento cromosmico que
contiene diferentes genes que tienen importantes
funciones inmunolgicas y adems presenta una alta
homologa funcional y estructural entre especies.
Esta ltima aseveracin quiere decir que una
molcula de clase I de humano es estructuralmente y
funcionalmente similar a la molcula del ratn, sin embargo las molculas difieren tanto una de otra que
resulta imposible trasplantar un tejido de un individuo a otro, sino que tengo que buscar si por si acaso
aparece alguien compatible. Esto se explica porque estn formando una estructura que es similar, pero a la
vez tiene una parte esa molcula que es distinta una de otra en distintos individuos.
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Composicin MHC
Clase IA (clsicos): involucrados en la presentacin
de antgenos: HLA-A, -B y C.
Clase IB (no clsico)
Clase II : involucrado en presentacin de antgeno:
HLA-DP, -DQ Y DR
Clase III: Contiene genes que codifican protena del
complemento (C2, C4 y factor B).
La regin entre los genes de MHC codifican, entre
otros, para citoquinas.
Presentacin del antgeno
El tipo de presentacin antignica determina la respuesta celular especfica. Las ms
importantes dentro del sistema del complemento son la Clase I y II, ya que se encarga de la
presentacin de antgenos.
En la imagen el antgeno est representado por
un pptido que se encuentra en el medio (rojo); y se
encuentran dos molculas de histocompatibilidad: en la
imagen de la izquierda se tiene la molcula de MHC I y a
la derecha la molcula de MHC II y ambas estn
presentando ese pptido a un linfocito. El linfocito de la
izquierda es citotxico y el de la derecha es coadyuvante,
esto quiere decir que dependiendo de la molcula vamos
a presentrselo a un linfocito T citotxico o a uno
coadyuvante.
Por lo tanto
la molcula MHC I
presentara a un
linfocito que son
CD8
+
o citotxico y la
molcula MHC II presentara a un linfocito CD4
+
o coadyuvante
(conocidas como T-helpers o cooperadoras). Estas
nomenclaturas (CD4 Y CD8) son unas protenas
transmembrana que existen en el linfocito y estn asociadas
en esta repuesta.

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Localizacin de las molculas MHC
Este cuadro muestra la
expresin de la MHC y como difiere en
distintos tejidos
Estas clulas no se encuentran
en los glbulos rojos. Este hecho se
puede entender de la siguiente forma:
al momento de transfundir sangre de
un individuo a otro lo nico que se
prueba es el grupo sanguneo y nada
ms, porque los glbulos rojos no
poseen molculas de
histocompatibilidad y por esto no
producen rechazo.
Las molculas MHC I estn en todas las clulas nucleadas. En contraste a esto, la expresin
de las molculas MHC II est restringida bsicamente a un grupo particular de clulas
(macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B, clulas retculo epiteliales del timo). En muchos
textos aparece que los linfocitos T no tiene MHC-II, pero no se afirma de un modo tajante, porque
la informacin gentica est, que no la exprese es otra cosa.
Constitucin de las molculas del complejo
Molcula de Histocompatibilidad clase I;

Los clsicos son A, B y C y codifican un
nico polipptido llamada cadena alfa de alrededor
de 45 kD. Se expresan en la superficie de todas las
clulas nucleadas, pero se encuentran asociados no
covalentemente a
2
microglobulina (
2
M), que
es otra protena que es producida por la misma
clula y expresada en su superficie en conjunto con
las molculas de histocompatibilidad. Adems son
altamente polimrficas [numerosos alelos/locus].
Pueden presentar HLA-A,B y C materno y paterno.



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Esquema general de la actuacin de la molcula MHC
clase I en el reconocimiento del antgeno:
Presentacin del pptido antignico en la fosa o
canal de la molcula MHC clase I a un linfocito T CD8+ o
citotxico.
Se puede observar una membrana plasmtica de un
linfocito T CD8
+
y se tiene dos estructuras que representan el
receptor del linfocito T (TCR), que reconoce la especificidad
del pptido y adems interacta con parte de la molcula de
histocompatibilidad. Hacia el otro de lado se encuentra la
clula blanco [cualquier clula nucleada].
La clula del medio va a tener el polipptido de 45 kD
y a su lado se encuentra pegado lo que es la
2

microglobulina. A esto se encuentra unido el antgeno o el
pptido.
Estructura Molcula clase I
Se puede ver una colita muy pequeita intracelular, un dominio citoplasmtico, una parte que
queda metido dentro de la membrana plasmtica [dominios transmembrana] y luego la parte externa.
Se puede observar una enzima
llamada papana, pero no es que esa parte se
llame papana, sino que esa enzima puede
cortar a la molcula en esa parte.
Despus estn enrolladas formando
diversas estructuras. Finalmente se forman
ciertas estructuras que se denominan
dominios (protenas terciarias), en este caso
la molcula est formando tres dominios (1,
2 y 3) y son como especies de estructuras
globulares que estn muy bien definidas y se
conservan en todas las molculas de
histocompatibilidad clase I.
Todas estas molculas se enrollan de la misma forma y son estructuralmente similares en todas las
especies, pero a su vez son polimrficas. El polimorfismo o variacin se puede observar en la parte que dice:
lugar de unin al pptido, que consiste en los dominios entre 1 y 2. El domino 3 es constante.
Todas las molculas se arman particularmente iguales, pero tienen este bolsillito que las
diferencia. Todo el resto de la estructura es similarmente parecido con algunas variaciones que se
encuentran en ese bolsillito, con eso todas nuestras clulas pueden unir distintos pptidos, que son
distintos en cada uno. Lo ltimo descrito es el gran dilema que surge a la hora de trasplantar un tejido.
Este bolsillito no tiene la especificidad que tiene el linfocito T, que reconoce un determinante
antignico. Este bolsillito se une un panel de pptidos distintos, entonces el panel que reconoce mi molcula
de histocompatibilidad clase I es distinto al panel que reconoce tu molcula clase I).
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Presentacin del antgeno por la MHC-1; Antgenos de origen endgeno son presentados a
travs de la molcula clase I

Imaginemos por un momento que esta molcula est en la superficie de la clula y est
mostrando el pptido pero, De dnde saca el pptido para mostrarlo?, pues no lo saca del
extracelular, lo obtiene desde dentro de la clula, porque es un pptido que es producido dentro
de la clula. Estos pptidos se producen, tal como aparece en el esquema.
Se puede observar una protena que est en el citoplasma de la clula, protena
ubicuitinada, [las ubiquitinas es un pequeos residuos que tiene como funcin marcar protenas y,
la ubicuitinacin consiste en que se unen a una protena defectuosa para llevarlas al proteosoma y
ser destruidas]. Esta protena ingresa al proteosoma, que es como una trituradora, por esto en la
imagen se ve que ingresa una protena entera y salen solo trocitos de ella (de 8 a 9 aminocidos,
que es lo que su bolsillo puede acomodar).
Despus esa protena se transforma en simples pptidos en el citoplasma de la clula y
simultneamente en la clula tenemos una serie de compartimentos, uno de ellos es el retculo
endoplsmico, donde se sintetizan muchas de las protenas que van a entrar a la membrana.
En el citoplasma hay una puertecita por la que comienzan a pasar los pptidos y una vez
dentro son unidos a las molculas de histocompatibilidad, siguiendo su curso al Golgi y de esa
forma queda en la superficie celular. As es como un pptido que se genero en el citoplasma se
uni a la molcula de histocompatibilidad y quedo en la superficie externa de la clula.
Un pptido no puede llegar ser secretado al citoplasma, sino que hay una maquinaria
especializada que le permite salir. Es as como la molcula de histocompatibilidad factura a todo
aquello que no est bien ensamblado dentro del citoplasma. Nuestras clulas siempre estn
rastreando su citoplasma, detectando sustancias extraas. Por ejemplo, clulas infectadas con
virus o bacterias van a empezar a producir protenas, quienes van a ingresar al MHC y van a
quedar en la superficie para ser reconocida por el linfocito.
Se expresan en prcticamente todas las clulas nucleadas del organismo.
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Molcula de Histocompatibilidad Clase II
Estas molculas desde el punto de vista
funcional hacen casi la misma cosa, pero los genes
DP, DQ y DR codifican para dos polipptidos: una
cadena y una cadena . Ambas se sintetizan
independientemente, pero se asocian mutuamente
de un modo no covalente. Se expresan mltiples
loci de clase II, es decir, puede haber distintas
combinaciones.
Se expresan constitutivamente en Clulas
Presentadoras de Antgenos: macrfagos, astrocitos,
monocitos, clulas dendrticas y linfocitos B. Tambin
pueden expresarse en otros tipos celulares bajo
ciertas condiciones y son altamente polimrficas.

Esquema general de la
actuacin de la molcula
MHC clase I I
Se observa los receptores de la clula T y arriba una clula
presentadora y la molcula de histocompatibilidad, que son dos cadenas.
Se tiene el CD4
+
porque estas presentan antgenos al linfocito T CD4
+
.
Al igual que la clase I posee un bolsillo, en la cual hay
polimorfismo, entre los dominio 1 y 1.


Estructura Molcula Clase I I
Son dos cadenas: 1, 2 y 1, 2. Al
igual que la MHC - I posee un bolsillo, que es
polimrfico, en este caso entre el dominio 1 y
1.
Esta tambin puede ser cortada con
papana, tiene tres dominios transmembrana,
etc.

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Presentacin del antgeno por la MHC-2; Antgenos exgenos son presentados a travs de la
MHC Clase I I

Las molculas clase II no pasan el antgeno de la misma forma que la de clase I. Estas molculas se
encuentran cubiertas/bloqueadas durante el paso de la entrada de protenas endgenas a travs de las
molculas clase I. En la medida que la protena extracelular empieza a emigrar hacia la membrana celular y
pasa por el Golgi (las molculas clase II llegan aqu pero siguen tapadas), aqu se fusionan con un
fagolisosoma y une pptidos o protenas generadas por el fagolisosoma; as el MHC -2 lo sacan/expresan en
la superficie.
Cmo se generan los pptidos en el fagolisosoma? Los macrfagos fagocitan formando una
vescula que se une con otra vescula que tienen dentro llamada lisosoma (que contiene enzimas
proteolticas) y as se produce la destruccin de lo que fagocitan. Una vez que se destruye lo que comieron,
la vescula decide emigrar y se junta con el compartimento que tiene a las molculas clase II, y as las clase II
captan los restos de lo que se fagocito y continan su viaje a la membrana celular.
La MHC - I va a unir antgenos o pptidos endgenos, generados en el interior de la clula y la MHC
- II, antgenos exgenos captados en la superficie. Entonces de esta forma, el macrfago capta una bacteria,
la rompe y los pedacitos lo muestra a travs de la molcula de clase II. La bacteria como tal es muy difcil,
aunque igual existen excepciones, que pueda ser presentada en el contexto de las molculas de clase I,
generalmente es a travs de las molculas clase II.
Las MHC clase II se expresan en linfocitos B, clulas dendrticas y macrfagos.
*Otra pregunta x La nica funcin de la
2
M, que se ha descrito, es estabilizar la estructura. Si la
2

Microglobulina no se genera como tal, no se logra ensamblar la molcula clase I, pero no tiene una funcin
ms all que servir de soporte].
Ya vimos que esto tena una restriccin, CD8
+
Molcula clase I y CD4
+
Molcula clase II. La
molcula clase I posee los dominios 1, 2 y 3, siendo 3 con el cual interacta CD8
+
. En el caso de las
molculas clase II tenemos 1, 2 y 1, 2, siendo 2 con quien interacta CD4
+
.
El bolsillo de las molculas clase I es bastante cerrado y estrecho, en el cual caben siete u ocho
aminocidos; en cambio el bolsillo de la molcula clase II que se forma es mucho ms abierto, por lo que
caben 25 aminocidos aprox.
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Variacin del MHC
Se produce una expresin Co dominante;
esto quiere decir que los dos alelos [pudiendo estar
uno al lado del otro] se expresan, uno expresa para
una molcula de histocompatibilidad y el otro para
otra.
Poligenia (mltiples loci homlogos);
tenemos A, B y C por ende se produce A
1
, A
2
; B
1
, B
2
y
C
1
, C
2
.
Polimorfismo (mltiples alelos/locus); sera
como recibir un panel de los mltiples alelos que
puedan existir.
Complementacin Cis Trans (solo de clase
II, por cadena y ).

Expresin Co-dominante
Se representa una pareja y las posibilidades de
distintas combinaciones de los hijos, lo que hace que las
probabilidades de homologa con nuestros hermanos no sean
tan altas.
Polimorfismo o variabilidad en las molculas MHC
La variabilidad o polimorfismo en la molcula clase I, se
encuentra en la cadena 1 y 2. En el caso de la
molcula de clase II tanto de la como de la se
produce variacin.
La posibilidad de encontrar un individuo con
la cantidad de variabilidad igual a la ma es muy
difcil. Es por esto lo catico que son los trasplantes.



El polimorfismo gentico es la estrategia
para generar polimorfismo en las MHC, esto se
traduce en un eficiente mecanismo de
supervivencia de la especie humana, por la
improbabilidad que exista algn antgeno, frente al
cual no se genere una RI.
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Cada individuo es, ms o
menos, as. Cada uno tiene un
alelo materno y uno paterno.
Si se identificara el HLA
como un C.I., se producira un
problema tico.
Por ejemplo, qu hacer
si hay uno compatible en todo
Chile?
... Os dejo al criterio de Uds.







Desequilibrio de Ligamiento
Estos genes se heredan como bloques y
no de forma individual cada uno de los alelos.
Lo normal es que se hereden solitos,
pero en este caso siempre estn asociados.
Si el padre tiene dos alelos, se produce una
recombinacin de estos, y no necesariamente tienes
el mismo alelo que tena tu padre. Pero estos alelos
se heredan en bloque.
Asociacin racial
Por eso si tenemos aqu a un paciente
oriental, la probabilidad que encuentre un
donante compatible para l, que si estuviera en
medio de la poblacin occidental.
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INMU 109
Utilidad del estudio del sistema HLA
Biologa de la respuesta inmune
Trasplantes de rganos y tejidos






Resistencia/susceptibilidad a enfermedades;
Hasta ahora hemos visto la ventaja que significa para la especie humana el
polimorfismo del HLA en relacin a patgenos ambientales. En contraste, se ha
encontrado que la presencia de ciertos alelos representa para el individuo un mayor riesgo
de contraer ciertas enfermedades, especialmente de naturaleza autoinmune
Por ejemplo se dice que individuos que
poseen los dos alelos DR3 y DR4 tienen una alta
probabilidad de desarrollar diabetes, pero si alguien
posee el alelo DR2 tiene muy pocas probabilidades
de desarrollar diabetes autoinmune. Esto es porque
el DR3 y el DR4 es capaz de unir un pptido que
provoca la destruccin de los componentes que
impiden generemos diabetes y, el DR2 aunque se
genere ese pptido, no es capaz de unirse.

Gentica de poblaciones

Estudios de paternidad





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El tremendo esfuerzo biolgico realizado a lo
largo de millones de aos para generar este
polimorfismo debe tener alguna compensacin
Cul es la funcin de estas molculas?
Presentar antgenos.
Entorpecer os trasplantes?
Se podra pensar que si, pero NO el trasplante de
rganos es una intervencin no biolgico.

Aumentar la susceptibilidad a las enfermedades?
No, sino aumentar la resistencia a estas. Esto se explica porque la gran variacin de las
molculas de histocompatibilidad genera o asegura la sobrevivencia de nosotros.
Si aparece un virus, el cual un individuo no puede combatirlo no va a poder nadie, es decir
desaparece la poblacin. Para defendernos tenemos el sistema inmunolgico y la nica forma de
defendernos es que tome las molculas adecuadas y monte una respuesta inmunolgica adecuada.
Los microorganismos estn constantemente mutando de aqu para all, pero la poblacin
tambin est cambiando en una menos capacidad, pero igual estamos cambiando. Los alelos van
sufriendo pequeas modificaciones en el tiempo (en tiempos largos~~), que nos ayudan a la
sobrevivencia del da a da.
Este es el riesgo que puede producir la clonacin y tener los mismos genes.