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ARTIGO DE REVISO 28

Rev Bras Hipertens vol.15(1): 28-33, 2008.


Tratamento medicamentoso do paciente com
hipertenso de difcil controle
Pharmacological treatment of the hard-to-control hypertension
Luiz Cludio Martins, Leandro de Matos Boer Martins, Samira Ubaid-Girioli, Heitor Moreno Jnior
RESUMO
O panorama atual e as perspectivas mostram-se melhores
com relao adeso medicamentosa e aos efeitos cola-
terais no tratamento da hipertenso arterial (HA) refratria,
porm, at o presente momento, o controle real dos nveis
de presso arterial (PA) de pacientes refratrios no pode
ser comemorado ainda. O objetivo desta reviso abordar
algumas realidades prticas no tratamento de pacientes com
HA refratria e/ou de difcil controle, tambm mostrando a
experincia de nosso Ambulatrio de Hipertenso Refratria
(Unicamp), incluindo dados ainda no publicados. Nossos
principais enfoques sero voltados a aspectos importantes,
controvertidos ou inovadores, como o uso de diurticos,
o perl dos betabloqueadores, a descrena polmica nos
vasodilatadores e, principalmente, o uso de combinaes de
frmacos anti-hipertensivos com diurticos, entre outros.
PALAVRAS-CHAVE
Presso arterial de difcil controle, tratamento farmacol-
gico, anti-hipertensivos.
Setor de Farmacologia Cardiovascular e Hipertenso Refratria do Hospital das Clnicas, Laboratrio de Farmacologia Cardiovascular da Faculdade de Cincias Mdicas da
Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Departamento de Farmacologia da Faculdade Cincias Mdicas da Unicamp.
Correspondncia para: Prof. Dr. Heitor Moreno Jr. Ambulatrio de Farmacologia Cardiovascular e Hipertenso Refratria do Hospital das Clnicas. Laboratrio de Farmacologia
Cardiovascular FCM. Departamento de Farmacologia FCM. Unicamp SP 13083-970. E-mail: hmoreno@uol.com.br
Recebido: 3/12/2007 Aceito: 4/1/2008
ABSTRACT
Nowadays, the perspectives are better than before concern-
ing adhesion to pharmacologic treatment and the presence
of new antihypertensive drugs without severe adverse
effects. However, the optimal goal of blood pressure reduc-
tion in patients with so called hard-to-control hypertension
(HCHA) is far from being achieved. The main objective of
this review is show a practical approach to treat such pa-
tients reporting our expertise developed in the Ambulatory
of Refractory Hypertension from FCM/HC, State University
of Campinas (Unicamp), including data not being published
yet. The use of diuretics, beta-blockers and the controversy
use of vasodilators drugs are debated. Also, we discussed
some important points regarding association between an-
tihypertensive drugs.
KEYWORDS
Hard-to-control blood pressure, antihypertensive pharma-
cological treatment, anti-hypertensive drugs, refractory
hypertension, resistant hypertension.
INTRODUO
bem conhecido que diversas classes de anti-hipertensivos
apresentam potenciais benefcios para reduo de eventos
cardiovasculares mesmo em pacientes sem critrios diagns-
ticos de HA, interferindo nos processos de remodelamento do
corao bem como em vasos arteriais
1,2
e venosos
3,4
. Assim,
fundamental e imprescindvel a categorizao do risco cardiovas-
cular (RCV) individual para a adequada interveno das medidas
teraputicas no-farmacolgicas e farmacolgicas a serem
prescritas. No entanto, para tal, h necessidade de adequada
taxa de adeso (> 80%) a estas. Apesar das inmeras diretrizes
instrutivas quanto adeso, na prtica clnica os resultados so
decepcionantes, tanto em pases desenvolvidos quanto em
pases em desenvolvimento. A principal causa continua a ser
a baixa adeso farmacolgica e por vrias razes complexas,
que provavelmente incluem a resistncia ao complexo esquema
posolgico e o alto custo inerente prescrio de dois ou mais
frmacos em apresentaes isoladas. Isto ainda mais evidente,
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em se tratando de hipertensos refratrios. Em estudo recente-
mente publicado, avaliamos 44 pacientes comprovadamente
refratrios, por 12 semanas e com visitas a cada duas semanas,
obtivemos 82% de adeso teraputica prescrita, sendo ape-
nas 68% mantidos como reais refratrios
5
. Esse alto valor de
taxa de adeso de forma alguma reete a realidade de outros
hipertensos da populao geral, principalmente indivduos que
necessitem posologia complexa, com vrios comprimidos, de
trs ou mais classes de anti-hipertensivos ao dia. O panorama
atual e as perspectivas mostram-se melhores, com relao
adeso medicamentosa e efeitos colaterais, porm, at o pre-
sente momento, o controle real dos nveis de PA de pacientes
refratrios no pode ser comemorado ainda.
CONCEITOS, DEFINIES E TERMINOLOGIAS
A necessidade fundamental para o tratamento da hipertenso
arterial refratria (HAR) e da HA de difcil controle (hard-to-
control hypertension) de critrios universais para o diagnstico
diferencial entre a HAR biologicamente determinada e a HA
pseudo-refratria. Ou seja, aquela relacionada a condies que,
se identicadas e afastadas, possibilita o controle dos nveis de
PA. Nesta linha, o VII Report of the Joint National Committe on
Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure
6
considera como HAR aquela em que, aps duas
consultas consecutivas, os valores pressricos mantm-se
acima de 140 mmHg para a presso arterial sistlica (PAS) e
90 mmHg para a presso arterial diastlica (PAD), a despeito de
tratamento no-farmacolgico e farmacolgico trplice, incluindo
diurtico em pacientes que tiveram adeso plena ao tratamento
diettico e medicamentoso. Nossos pacientes hipertensos tidos
inicialmente como resistentes vm encaminhados dos vrios se-
tores clnicos do Hospital das Clnicas (HC) da Unicamp e outros
centros de assistncia mdica da macrorregio de Campinas
e Sul de Minas Gerais. Aps criteriosa triagem, so atendidos,
tratados e investigados, quando h dvida diagnstica, por per-
odo mnimo de seis meses. So acompanhados no Ambulatrio
de Hipertenso Refratria do HC da Unicamp somente aqueles
pacientes que apresentem HAR aps a criteriosa e padronizada
tentativa de identicao de causas conhecidas de nveis de
presso elevados. Para tanto, os critrios adotados tm base
nos VII Report of the Joint National Committee (2003) USA
6
,
Guidelines of the European Society of Hypertension 2007
e V Diretrizes Brasileiras de Hipertenso Arterial. Na realidade,
desde que criamos esse ambulatrio, em 1999, j vnhamos uti-
lizando o VI Report of the JNC -USA (1997) como diretriz para
abordagem assistencial de hipertensos refratrios, tendo sido
isso essencial para a concepo inicial da criao de um servio
no s assistencial mas tambm fonte de investigao cientca
sistematizada, o que inexistia em nosso meio. Recentemente,
foram publicadas as VI Diretrizes da Sociedade Europia de
Hipertenso que em nada alteraram essa denio, sendo isso
assunto para outra oportunidade. Assim, nesta reviso, tambm
utilizaremos a terminologia refratria, resistente e de difcil con-
trole como nica. Ressaltamos que, embora, conceitualmente,
hipertenso de difcil controle no signique o mesmo que
refratria ou resistente para ns prticos, abordaremos ambas
como tendo o mesmo signicado clnico.
A EVOLUO DOS CONHECIMENTOS
NA TERAPUTICA
Acompanhamos a literatura mdica e cientca sobre hi-
pertenso refratria e de difcil controle e seu tratamento
farmacolgico desde a publicao do trabalho de Brown et
al., em 2001, cujo ttulo chamou-nos a ateno (Is resistant
hypertension really resistant?)
7
. Dessa forma, pudemos ob-
servar sua evoluo de problema de adeso para problema
biolgico, bem como de nomenclaturas e conceitos relacio-
nados. Tambm pudemos testemunhar o rpido e crescente
interesse cientco e mdico em medidas no-farmacolgicas
e farmacolgicas pertinentes. Alis, historicamente, o tra-
tamento dessas sndromes biolgicas j constitua motivo
de preocupao muito provavelmente pela relativa falta de
anti-hipertensivos potentes disponveis no arsenal teraputico
farmacolgico poca. Mais recentemente, avanos foram
obtidos utilizando-se modicaes nas molculas-mes das
principais classes de anti-hipertensivos, beneciando seu uso
mais racional sob o ponto de vista farmacocintico e farmaco-
dinmico na hipertenso refratria ou de difcil controle. Novos
frmacos (antagonista da renina, o alisquireno), ou outros,
antigos e quase em desuso (antagonista de mineralocortici-
de, a espironolactona) para hipertenso refratria, vm sendo
prescritos na tentativa de reduzir a presso arterial sistmica
e o remodelamento cardiovascular, protegendo corao, rins e
crebro. Mas, sem dvida, o avano mais palpvel e recente foi
a utilizao de associaes e combinaes xas de frmacos
j existentes, quase sempre em doses mais baixas, reduzindo
a diculdade posolgica, os efeitos colaterais, sem diminuir a
eccia teraputica, assim aumentando a taxa de adeso ao
tratamento anti-hipertensivo.
ABORDAGEM CLNICA E
LABORATORIAL INICIAIS
Como previsto, taxas de pesos mais elevadas, idade avanada
e maior utilizao de substncias exgenas que aumentam a
presso esto relacionadas a uma elevao da prevalncia da
hipertenso resistente.
A avaliao de pacientes com hipertenso resistente exige,
ao menos, seis meses para caracterizao diagnstica clnica
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da real HAR e est necessariamente focada em identicar
as causas contribuintes e secundrias de hipertenso. Exames
sofisticados e de alto custo no necessariamente devem
fazer parte da triagem inicial e diagnstica de rotina, exceto
se houver necessidade de encaminhamento ao especialista.
O tratamento inclui remoo de fatores contribuintes, geren-
ciamento apropriado de causas secundrias e uso efetivo de
regimes multidrogas.
RECOMENDAES FARMACOLGICAS GERAIS
O tratamento farmacolgico da hipertenso resistente requer o
uso efetivo de regimes multidrogas. A combinao seqencial
de agentes com diferentes mecanismos de ao intuitiva e
permanece a forma de tratamento geralmente recomendada.
Um grande nmero de estudos documenta o benefcio anti-
hipertensivo adicionado de combinar um diurtico tiazdico com
a maioria das outras classes de agentes. Isto particularmente
relevante no tratamento da HA, j que tratamentos tm sugerido
que a reteno persistente do volume intravascular geralmente
a base da resistncia ao tratamento anti-hipertensivo
8
.
Temos prescrito maioria dos pacientes o cido acetilsaclico
(AAS, 80 a 100 mg), pois consideramos os hipertensos refrat-
rios como pacientes de alto risco cardiovascular. Os cuidados
no so diferentes daqueles tomados com outros pacientes com
indicao e sem contra-indicao ao frmaco.
DIURTICOS E BETABLOQUEADORES
Analisaremos a abordagem teraputica de hipertensos refra-
trios ou de difcil controle proposta pelo Prof. Sheldon Hirsch,
publicada em meados de 2007, no Cleveland Clinic Journal of
Medicine. Segundo este, o levantamento de prescries desses
pacientes demonstra, freqentemente, o uso de diversos vasodi-
latadores, com pouca nfase em diurticos e betabloqueadores.
Pacientes com pobre resposta a vrios vasodilatadores seriam
insensveis a estes, ou seja, uma parcela que requer maior
diurese ou reduo da ao de catecolaminas para reduo
ou controle da presso. Essa avaliao, embora possa parecer
antiquada, racional e nos parece cienticamente sustentada.
Em outras palavras, quando se prescrevem preferencialmente
vasodilatadores, pode-se identicar, pela falta de resposta
teraputica adequada, pacientes que seriam no-responsivos
a estes, ou seja, volume-dependentes. De fato, classicamente,
cerca de 40% a 60% de hipertensos refratrios so classicados
como tal. Em estudo ainda no completado, em hipertensos
refratrios, ao contrrio do que ocorre em hipertensos graus
I e II
9
, no vericamos claramente subpopulaes (volume-
dependente e renina-dependente). Assim, a princpio, no
identicamos pacientes que possam ser classicados como
vasodilator insentive. Entretanto, reconhecemos que, por razes
ticas e por denio, 94% de nossos pacientes j fazem uso
de diurticos tiazdicos, alm de vasodilatadores.
Finalmente, concordamos que alguns pacientes devam ter
como implementao ou substituio teraputica no ecaz
com vasodilatadores a prescrio de diurticos tiazdicos em
doses adequadas. Alm do excesso de volume como sio-
patologia, sabe-se que usualmente os mesmos hipertensos
resistentes tm ao aumentada de catecolaminas que pode
manter nveis pressricos elevados. Este ltimo fato demons-
tra tambm que o uso de betabloqueadores pode ser til. Por
outro lado, a introduo ou o aumento de doses de frmacos
vasodilatadores na presena de hipervolemia compromete sua
eccia hipotensora. Finnerty, em 1971
10
, j armava, referindo-
se aos vasodilatadores, que aumentar a dose de outros anti-
hipertensivos, na presena de volume do uido do extracelular
expandido, no afetava a PA.
Vrios mecanismos podem contribuir para o excesso de
volume, sendo o mais comum o aumento de volume extracelular,
e freqentemente o mesmo fenmeno pode ser induzido por
reteno hdrica causada por vasodilatadores. Isso pode levar
ao excesso de volume (e insensibilidade a vasodilatadores)
que no estavam, inicialmente, presentes. Apenas, como des-
taque, o trabalho de Taler et al.
11
foi muito importante, porque
estabeleceu o sucesso da prescrio individualizada com base
na hemodinmica no-invasiva (pletismograa) para pacientes
com HAR sobre o tratamento anti-hipertensivo indicado por
especialistas em hipertenso (no cientes dos resultados da
avaliao hemodinmica). No se trata, no entanto, de trans-
pormos o mtodo pletismogrco utilizado na citada pesquisa
para nossos consultrios, mas, sim, os critrios hemodinmicos
clinicamente identicveis associados experincia clnica
tradicional, compondo a melhor opo para o tratamento far-
macolgico desses pacientes.
Por m, lembramos que a eccia anti-hipertensiva superior
de 24 horas da clortalidona indubitavelmente reete em grande
parte a meia-vida maior da clortalidona comparada com hidro-
clorotiazida (HCTZ). Assim, no tratamento da hipertenso resis-
tente, particularmente se a PAS permanece sem controle com o
uso da HCTZ deve-se preferir o uso da clortalidona. Entretanto a
clortalidona no est amplamente disponvel em combinaes
em doses xas e, portanto, seu uso requer prescrio de plulas
separadas. Tambm, a clortalidona, como se sabe, est mais
propensa a causar hipocalemia do que a HCTZ, requerendo maior
monitorao dos nveis sricos de potssio.
TERAPIA DA HIPERTENSO RESISTENTE
O tratamento de um paciente com hipertenso resistente inclui
mudana dos fatores de risco, tratamento apropriado das causas
secundrias e uso de efetivos tratamentos multifrmacos. Te-
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rapias no-farmacolgicas, tais como perda de peso, exerccio,
dieta com reduo de sal e moderao na ingesto de lcool,
devem ser encorajadas em todos os pacientes. Substncias
interferentes devem ser retiradas ou reduzidas gradualmente
tanto quanto possveis e apnia obstrutiva do sono deve ser
tratada. Mesmo no considerando como reais refratrios por
ns, esses fatores de risco cardiovascular devem ser abolidos
ou controlados.
Fatores relacionados baixa adeso ao tratamento devem
ser avaliados. Anlise do custo e dos efeitos adversos dos medi-
camentos, nmeros de comprimidos e objetivos do tratamento
podem melhorar a adeso ao tratamento. Equipes multidisci-
plinares, incluindo enfermeiras, farmacuticos, nutricionistas,
psiclogos e treinadores fsicos, podem melhorar os resultados
do tratamento
12
.
TRATAMENTO FARMACOLGICO
Doses plenas de combinaes apropriadas, tais como um inibidor
de enzima conversora de angiotensina (IECA) ou antagonista de
receptores de angiotensina (ARA), bloqueador de canal de clcio
(BCC) e um diurtico tiazdico, so geralmente muito efetivas e
bem toleradas. Pacientes com hipertenso resistente freqen-
temente tm reteno de lquidos e a terapia diurtica efetiva
essencial para o controle da PA
13,14
. Diurticos tiazdicos de
longa ao so efetivos em muitos pacientes com hipertenso
resistente. Diurticos de ala so preferveis em pacientes
com insucincia renal crnica se o clearance de creatinina
for menor que 30 mL/min. A furosemida tem meia-vida curta e
conseqentemente ao tambm curta, devendo ser prescrita
em, no mnimo, duas vezes ao dia. O potssio srico necessita
ser monitorado, principalmente para pacientes em uso de doses
elevadas de diurticos, idosos e com disfuno renal.
Antagonistas de receptores de mineralocorticide promovem
signicante reduo adicional na PA independentemente dos
nveis de aldosterona/renina em pacientes com hipertenso
resistente
15-18
. Pesquisadores tm descrito os efeitos de baixas
doses (12,5 a 25 mg/dia) de espironolactona em pacientes com
PA no controlada apesar de estarem tomando quatro outras
medicaes, incluindo um IECA ou ARA e um diurtico
17
. Aps
seis meses de seguimento, a PAS foi reduzida em 25 mmHg
e a PAD, em 12 mmHg. Redues na PA foram similares em
pacientes com e sem hiperaldosteronismo, e a resposta da PA
espironolactona no foi predita pela CAP e ARP basais ou por
excreo urinria de 24 horas de aldosterona. Os benefcios
foram similares em pacientes afro-americanos e caucasianos.
Dados do estudo ASCOT tambm demonstraram um signicante
efeito da espironolactona na reduo da PA
15
.
A espironolactona foi geralmente bem tolerada nesses
estudos, embora ginecomastia tenha ocorrido em cerca de
10% dos homens. A eplerenona, um antagonista seletivo de
receptor de mineralocorticides, mais bem tolerada do que
a espironolactona, com menor incidncia de ginecomastia,
disfuno sexual e irregularidades menstruais, e tem mostrado
efetividade na reduo da PA. Hipercalemia, com ou sem insu-
cincia renal aguda, foi incomum apesar do uso concomitante de
um IECA ou ARA, embora pacientes mais velhos, com diabetes
e com doena renal crnica, apresentem risco aumentado de
hipercalemia. Nveis sricos de potssio e creatinina devem
ser monitorados em pacientes tratados com antagonistas de
receptores de mineralocorticides, principalmente se eles esto
recebendo concomitante terapia com IECA ou ARA. Suplemen-
tao de potssio ou substitutos que contenham potssio deve
ser descontinuada ou reduzida em pacientes que esto iniciando
terapia com antagonistas de receptor de mineralocorticide.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA
DE ANGIOTENSINA, ANTAGONISTAS DE
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II E
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CLCIO
Os IECAs e os ARAII so, comumente, prescritos para o ma-
nuseio da hipertenso. Ademais, cada uma destas classes de
drogas tem sido demonstrada como efetiva no tratamento da
insucincia cardaca congestiva, doena renal crnica protei-
nrica e, mais recentemente, no paciente com perl de alto
risco para eventos cardacos. O sucesso individual de cada uma
dessas classes de anti-hipertensivos impulsionou a teoria de
que elas, sendo administradas conjuntamente, obteriam efeito
sinrgico em relao administrao isolada. A fundamenta-
o dessa premissa, embora biologicamente plausvel, ainda
necessita ser provada para a adoo sistematizada da terapia
combinada dessas duas classes de anti-hipertensivos
19
.
A eccia de ambos, IECA e ARA como agentes anti-
hipertensivos est bem estabelecida
20
. Em comparaes head-
to-head, os IECAs e os ARAII reduziram a PA igualmente
20
.
Entretanto, h grande contraste em relao quantidade de
informao disponvel para essas duas classes em monoterapia
quando comparada reduzida quantidade de trabalhos sobre
a eccia da combinao entre IECA e BRA
21-23
. Os trabalhos
publicados no podem ser generalizados, visto que muitos
deles estudaram pequena quantidade de pacientes seguidos
por curto perodo de tempo. As limitaes inerentes a esses
estudos incluem seleo de dose no adequada prtica cl-
nica, fracasso na comparao da combinao de IECA e BRA
em relao a outras combinaes mais comumente usadas,
como tambm a diversidade racial e de idade dos sujeitos de
pesquisa das amostras populacionais
21
. Corroborando os fatos,
deve-se lembrar que dietas com altas taxas de sdio atenuam o
efeito de ambas as classes dos frmacos dadas individualmente
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como tambm o efeito vasodepressor da combinao de um
IECA e um BRA
22,23
.
Os bloqueadores de canais de sdio tm demonstrado ser
to ecazes quanto os IECAs e ARAII em hipertensos refratrios.
Aps o uso de BCCs com farmacocintica e farmacodinnica
apropriadas, a hipertenso arterial tornou essa classe de
frmacos muito til nas associaes com diurticos e outras
classes de anti-hipertensivos, porm, em pacientes refratrios,
persistem o edema, o rubor facial e palpitaes como efeitos
adversos relevantes. Estes podem estar mais relacionados
sobrecarga hdrica, um mecanismo siopatolgico principal
na HAR, mesmo que no presente em todos os pacientes.
Mudanas das taxas de efeitos colaterais no ocorrem com o
aumento de dosagem de diurticos.
INIBIDORES DE RENINA
Embora estas molculas sejam tidas como apenas outras que
agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o alisqui-
reno visa a ser o primeiro representante de uma nova classe
de anti-hipertensivos orais com esse mecanismo
24
. Embora a
atividade biolgica do alisquireno seja aumentar a produo de
renina, a atividade da renina secretada inibida e sua capacidade
de formar angiotensina I mensurada pela atividade da renina
plasmtica (ARP) reduzida, ao oposta aos IECAs, aos ARAII
e aos diurticos tiazdicos que aumentam a concentrao de
renina plasmtica e sua atividade (APR), levando ao aumento
da produo de angiotensina I como substrato disponvel para
ser clivada em angiotensina II. Outra caracterstica relevante
a no-interferncia no metabolismo das cininas. Desta forma,
no so esperados os efeitos adversos decorrentes da alterao
da homeostase das cininas plasmticas, como a tosse seca e
o edema angioneurtico
24
.
O alisquireno mostrou-se, consistentemente, ecaz na
reduo da presso sangunea em taxas maiores que 10
mmHg em monoterapia e apresentou redues aditivas quando
administrado combinado a outras drogas. Os efeitos adversos,
comumente relatados, so diarria, cefalia e nasofaringite.
Nenhuma interao farmacocintica foi identicada quando o
alisquiireno foi utilizado em conjunto com outras drogas usual-
mente prescritas a pacientes hipertensos
24
. Se os resultados
iniciais forem comprovados, pode vir a ser mais uma arma do
arsenal teraputico na HAR.
O alisquireno, em monoterapia ou em combinao com HCTZ
em pacientes hipertensos, mostrou-se ecaz na reduo da PA
e pde manter a PA em nveis baixos por mais de um ano de
interveno farmacolgica
25
.
Quando associado ao anlodipino, promoveu signicativa
reduo adicional da PA sem o aumento da incidncia de edema,
comumente associado ao uso de anlodipino
26
.
Tambm foi associado ao ramipril em pacientes hipertensos
com diabetes. Os resultados deste estudo demonstraram que
o tratamento por oito semanas com alisquireno combinado ao
ramipril apresenta benefcios no manejo teraputico anti-hiper-
tensivo. Entretanto, o estudo conclui que a monoterapia com
alisquireno freqentemente insuciente para se atingirem os
nveis pressricos requeridos nessa populao de alto risco
27
.
A combinao de alisquireno e ramipril foi bem tolerada e
mostrou-se ecaz na reduo da tosse seca associada ao uso
de IECA
27
.
At o momento, esta molcula tem-se mostrado til para
compor o arsenal teraputico anti-hipertensivo na hipertenso
leve a moderada como terapia adjuvante
28
.
ANTAGONISTAS DA ALDOSTERONA
Embora a aldosterona tenha sido descoberta h mais de 50 anos,
apenas na ltima dcada seu papel na patognese da doena
cardiovascular foi mais bem compreendido
29,30
. Pesquisas con-
cernentes ao da aldosterona desaaram o paradigma de
que a aldosterona age, unicamente, em receptores epiteliais
tissulares e na modulao do balano hdrico e eletroltico via
mecanismo genmico. Verdadeiramente, a biossntese extra-
adrenal, alvos tissulares no-epiteliais alternativos e mecanis-
mos no-genmicos rpidos foram revelados. Aparentemente,
h sinergia entre os efeitos clssicos da aldosterona e esses
novos mecanismos. Apesar da grande gama de tecidos-alvo
e mecanismos de ao, todos os efeitos da aldosterona so
focados na regulao do sistema cardiovascular. O papel da al-
dosterona como hormnio-chave cardiovascular foi evidenciado,
especialmente na presena de alta ingesto de sal. Pesquisas
tm focado a aldosterona e suas aes sobre os rins, na induo
da disfuno endotelial, inamao vascular, brose e necrose.
O processo patolgico ocasiona mudanas funcionais e estru-
turais de pequenas e grandes artrias, levando, conseqente-
mente, ao aumento da PA que pode ser resistente maioria
dos tratamentos anti-hipertensivos. Essas evidncias sugerem
que o bloqueio dos efeitos da aldosterona na vasculatura por
bloqueadores seletivos dos receptores de aldosterona podem
beneciar a teraputica na hipertenso resistente
31-33
.
Finalmente, como os estudos REASON e TROPHY demons-
traram que possvel, prevenir ou corrigir o remodelamento
vascular, em pr-hipertensos e hipertensos limtrofes, cremos
ser vlido extrapolar que o mesmo ocorra em pacientes com
HAR. O desao, sem dvida, gigante, mas a dvida inicial
de Brown nos parece estar respondida: A HAR existe. Existem
quadros que tendem a ser considerados como tal, como a
hipertenso de difcil controle. Talvez, resultem aparentemente
diferentes apenas por a periodicidade e a variabilidade temporal
da PA, no serem passveis de investigao/identicao pelos
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mtodos vigentes disponveis hoje. De qualquer forma, trata-se
de quadro biolgico complexo e cujo tratamento, com toda a
certeza, depende no s de cincia e experincia, mas princi-
palmente da persistncia do especialista.
REFERNCIAS
1. de Sousa MG, Yugar-Toledo JC, Rubira M, et al. Ascorbic acid improves impaired
venous and arterial endothelium-dependent dilation in smokers. Acta pharma-
cologica Sinica 2005;26:447-52.
2. Rubira MC, Consolim-Colombo FM, Rabelo ER, et al. Venous or arterial endothe-
lium evaluation for early cardiovascular dysfunction in hypertensive patients?
J Clin Hypertens 2007;9:859-65.
3. Chalon S, Bedarida GV, Moreno Jr. H, Tejura B, Urae A, Hoffman BB, et al. Inhibi-
tion of angiotensin-converting enzyme in human hand veins. Clin Pharm Ther
1999;65:58-65.
4. Chalon S, Moreno Jr. H, Hoffman BB, Blaschke TF. Angiotensin-converting
enzyme inhibition improves venous endothelial dysfunction in chronic smokers.
Clin Pharm Ther 1999;65:295-303.
5. de Souza WA, Yugar-Toledo JC, Bergsten-Mendes G, Sabha M, Moreno Jr. H.
Effect of pharmaceutical care on blood pressure control and health-related
quality of life in patients with resistant hypertension. Am J Health Syst Pharm
2007;64:1955-61.
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.
7. Brown MA, Buddle ML, Martin A. Is resistant hypertension really resistant? Am
J Hypertens 2001;14:1263-9.
8. Muxfeldt ES, Bloch KV, Nogueira Ada R, Salles GF. True resistant hypertension:
is it possible to be recognized in the ofce? Am J Hypertens 2005;18:1534-40.
9. Yugar-Toledo JC, Bonalume Tacito LH, Ferreira-Melo SE, et al. Low-renin (vol-
ume dependent) mild-hypertensive patients have impaired ow-mediated and
glyceryl-trinitrate stimulated vascular reactivity. Circ J 2005;69:1380-5.
10. Finnerty Jr. FA, Cashion WR. The diagnostic value of salt depletion and salt
loading in screening for secondary hypertension. Am J Cardiol 1971;27:710-1.
11. Taler SJ, Textor SC, Augustine JE. Resistant hypertension: comparing hemody-
namic management to specialist care. Hypertension 2002;39:982-8.
12. Goessens BM, Visseren FL, Olijhoek JK, Eikelboom BC, van der Graaf Y. Multidis-
ciplinary vascular screening program modestly improves the medical treatment
of vascular risk factors. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:429-35.
13. Garg JP, Elliott WJ, Folker A, Izhar M, Black HR. Resistant hypertension revisited: a
comparison of two university-based cohorts. Am J Hypertens 2005;18:619-26.
14. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Larson MG, ODonnell CJ, Roccella EJ, Levy D. Dif-
ferential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with
lack of blood pressure control in the community. Hypertension 2000;36:594-9.
15. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of spironolactone on blood pressure
in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007;49:839-45.
16. Mahmud A, Mahgoub M, Hall M, Feely J. Does aldosterone-to-renin ratio predict
the antihypertensive effect of the aldosterone antagonist spironolactone? Am J
Hypertens 2005;18:1631-5.
17. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efcacy of low-dose spironolactone in
subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003;16:925-30.
18. Ouzan J, Perault C, Lincoff AM, Carre E, Mertes M. The role of spironolactone
in the treatment of patients with refractory hypertension. Am J Hypertens
2002;15:333-9.
19. Sica DA. Combination angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin recep-
tor blocker therapy: its role in clinical practice. J Clin Hypertens 2003;5:414-20.
20. Elliott WJ. Therapeutic trials comparing angiotensin converting enzyme inhibitors
and angiotensin II receptor blockers. Curr Hypertens Rep 2000;2:402-11.
21. Finnegan PM, Gleason BL. Combination ACE inhibitors and angiotensin II receptor
blockers for hypertension. Ann Pharmacotherapy 2003;37:886-9.
22. Grifths CD, Morgan TO, Delbridge LM. Effects of combined administration of
ACE inhibitor and angiotensin II receptor antagonist are prevented by a high NaCl
intake. J Hypertens 2001;19:2087-95.
23. Weir MR, Smith DH, Neutel JM, Bedigian MP. Valsartan alone or with a diuretic
or ACE inhibitor as treatment for African American hypertensives: relation to
salt intake. Am J Hypertens 2001;14:665-71.
24. Brooks L. New data on rst-in-class oral renin inhibitor, aliskiren. Medscape Con-
ference Coverage of the American Society of Hypertension 21st Annual Scientic
Meeting and Exposition; May 16-20, 2006; New York, NY. Medscape Cardiology.
2006. Disponvel em: http://www.medscape.com/viewprogram/5431. 2006.
25. Sica DA, Gradman A, Lederballe O. Aliskiren, a noven rennin inhibitor, is well
tolerated and has sutained BP-lowering effects alone or in combination with
HCTZ during long-term (52 weeks) treatment of hypertension. Eur Heart J
2006;25(suppl)(121).
26. Munger MA, Drummond W, Essop MR. Aliskiren as add-on to amlodipine provides
signicant additional blood pressure lowering without increased oedema associ-
ated with doubling the amlodipine dose. Eur Heart J 2006;25(suppl):117.
27. Kilo C, Taylor A, Tschoepe D. Aliskiren, a novel rennin inhibitor for treatment of
hypertension, enhances rennin system suppression by reducing plasma rennin
activity alone or in combination with ramipril in patients with diabetes. Eur Heart
J 2006;25(suppl)(118).
28. Frampton JE, Curran MP. Aliskiren: a review of its use in the management of
hypertension. Drugs 2007;67(12):1767-92.
29. Dluhy RG, Williams GH. Aldosterone-villain or bystander? NEJM 2004;351:8-10.
30. Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol
Metabol 2003;88:2364-72.
31. Carl D, Sica DA. Spironolactone use in resistant hypertension. Curr Hypertens
Rep 2007;9:297-8.
32. Pimenta E, Calhoun DA. Resistant hypertension and aldosteronism. Curr Hyper-
tens Rep 2007;9:353-9.
33. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S. Mechanisms and treatment of resistant
hypertension. J Clin Hypertens 2008;10:239-44.