Sección 6

GENETICA

AUTOR

Dra. CRISTINA ROSADO BOLAÑOS

Residente de Medicina Interna
Hospital Clínico Universitario San Carlos
Madrid

Jefe de Servicio: Prof. Dr. D. Espinos Pérez

INDICE

GENETICA

Capítulo I. BASES MOLECULARES DE Capítulo V. PREVENCION DE LAS

LA HERENCIA ENFERMEDADES GENETICAS

Conceptos básicos Consejo genético

Síntesis de proteínas
La división celular
Capítulo II. CLASIFICACION DE LAS
ENFERMEDADES GENÉTICAS
Lesiones genéticas o mutaciones
Trastornos cromosómicos
Trastornos transmitidos por herencia
mendeliana, simple o monogénica
Trastornos poligénicos y multifacto-
riales
Diagnóstico prenatal
Capítulo VI. TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Tratamiento de las enfermedades
genéticas
BIBLIOGRAFIA
INDICE DE MATERIAS

Capítulo III. GENÉTICA MOLECULAR

Enzimas de restricción
El método de Southern
Polimorfismos en el tamaño de los
fragmentos de restricción
Reacción en cadena de la polimerasa
Hibridación in situ

Capítulo IV. BASE GENÉTICA

DEL CANCER

Predisposición hereditaria al cáncer.

Oncogenes
Genética molecular del cáncer de
colon
Anomalías cromosómicas en las
neoplasias
Genética de las neoplasias hematopo-
yéticas
 Capítulo I
BASES MOLECULARES DE
LA HERENCIA
Indice
Conceptos básicos
Síntesis de proteínas
CONCEPTOS BASICOS
Toda la información hereditaria que se transmite de los pro-
genitores a su descendencia está contenida en dos ácidos nu-
cleicos: el DNA o ácido desoxirribonucleico y el RNA o ácido ri-
bonucleico.
Ambos ácidos nucleicos están formados por nucleótidos.
Cada nucleótido contiene un fosfato, una pentosa y una base.
Estos dos últimos elementos constituyen un nucleósido.
La pentosa es desoxirribosa para el DNA y ribosa para el
RNA. Los carbonos de la pentosa se numeran del 1´ al 5´. El
C1´ se liga a un nitrógeno de una base y el C5´ al fosfato.
El DNA se compone de dos cadenas de desoxirribonucleóti-
dos enrolladas en sentido helicoidal y con direcciones opues-
tas. Las bases se encuentran en el interior de la hélice.
El RNA está formado por una sola cadena de ribonucleóti-
dos.
Las cuatro bases características del DNA son: derivadas de
la purina: adenina y guanina; derivadas de la pirimidina: timina
y citosina. En el RNA en lugar de timina encontramos uracilo.
El apareamiento de bases tiene lugar de la siguiente forma:
adenina con timina o uracilo (RNA) y citosina con guanina.
En los nucleótidos, la pentosa y los grupos fosfatos desem-
peñan un papel estructural en el mantenimiento de la hélice de
La división celular
DNA, mientras que las bases nitrogenadas son las portadoras
de la información genética.
Los cuatro tipos de bases del DNA se ordenan en grupos de
tres, constituyendo un triplete, que origina una palabra clave o
codón. De los 64 codones posibles, 61 especifican aminoáci-
dos. Los otros tres son señales de detención.
La secuencia de DNA que codifica para una cadena polipep-
tídica representa un gen.
La mayoría de los genes presentan en su secuencia de DNA
regiones codificadoras: exones, separadas por regiones no co-
dificadoras: intrones, cuya función no está todavía aclarada.
El conjunto de intrones y exones se denomina cistrón y re-
presenta, por lo tanto, la unidad funcional de DNA que contro-
la la estructura de una cadena polipeptídica.
El código genético tiene tres características fundamentales:
— Es universal: cada triplete específico equivale a un
aminoácido específico en todas las especies.
— Es degenerado: algunos aminoácidos están codifica-
dos por más de un triplete.
— Los codones no se solapan.
El material genético se localiza en el núcleo celular en for-
ma de cromatina o cromosomas.
233
BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

La cromatina consta de DNA combinado con proteínas (áci-
das y básicas o histonas ) y RNA en forma fibrilar.
Pueden distinguirse zonas de mayor espirilización a modo de
grumos denominadas heterocromatina, que contiene DNA
inactivo, bien porque no porta genes: heterocromatina consti-
tutiva, bien porque están inactivados: heterocromatina faculta-
tiva. La heterocromatina facultativa puede pasar a eucromati-
na.
La eucromatina es cromatina poco espirilizada que contiene
DNA activo.
Durante la profase las fibras de cromatina se condensan pa-
ra constituir los cromosomas.
Cada cromosoma consta de dos bastones, denominados cro-
mátides, unidos por el centrómero.
Según la posición del centrómero (lugar donde se fijan las
fibras del huso acromático para arrastrarlas hacia los polos du-
rante la anafase) los cromosomas se clasifican en:
— Metacéntricos, con el centrómero medial.
— Submetacéntrico, hacia uno de los extremos.
— Acrocéntricos, en posición terminal.
La localización exacta del gen dentro del cromosoma se de-
nomina locus.
La transmisión de un bloque de locis contiguos en un gen se
denomina haplotipo.
La célula somática contiene 46 cromosomas, dispuestos en
23 pares, cada uno heredado de un progenitor. De esta forma,
toda persona hereda dos copias de cada cromosoma y, por lo
tanto, dos copias de cada gen.
Cada forma de estos genes de denomina alelo. Cuando los
dos alelos de un gen son idénticos se dice que el individuo es
homocigoto. Si son diferentes, heterocigotos.
El gen que ejerce su efecto estando presente sólo en un cro-
mosoma se denomina dominante; si precisa de su presencia en
los dos cromosomas, recesivo; si los dos se expresan, codomi-
nantes.
De los 23 pares de cromosomas que contiene la célula so-
mática, un par son cromosomas sexuales y los 22 restantes
son autosomas.
Los cromosomas sexuales son homólogos para la mujer (XX)
y heterólogos para el hombre (XY), puesto que ambos miem-

Exón
Intrón DNA
5'
3'

Cistrón

Transcripción
5' mRNA

3'

"Splicing"

mRNA Poli A

Traducción

mRNA maduro

Proteína

NH3 COOH

Fig. 1. Representación esquemática de la síntesis de proteínas

234
 GENETICA

6
bros del par no son idénticos. El cromosoma X es más grande y
es portador de numerosos rasgos hereditarios, además de la 1
determinación del sexo. El cromosoma Y es más pequeño y Señale la respuesta correcta respecto a la composición de los ácidos nu-
transporta, casi de forma exclusiva, la determinación del sexo cléicos:
masculino.
Los autosomas son cromosomas homólogos, puesto que am- 1. Cada nucleótido se compone de un fosfato, una pentosa y una
base.
bos miembros del par suelen ser idénticos en cuanto a forma, 2. Un fosfato y una base constituyen un nucleósido.
tamaño y loci genéticos. 3. Adenina y guanina son bases derivadas de la pirimidina.
El conjunto de todos los genes que porta un individuo se de- 4. El uracilo es una base del DNA.
nomina genotipo. 5. El carbono 5 de la pentosa se une a un nitrógeno de la base.
El conjunto de todas las características observables en un
individuo (constitución anatómica, fisiológica, bioquímica y psi- .
cológica) se denomina fenotipo y es el resultado de la interac- 2
ción entre el genotipo y el medio ambiente.
Más de una quinta parte de los genes de todo ser humano ¿Qué es un cistrón?:
existe en una forma que difiere de la presente en la mayoría 1. Secuencia de DNA constituída exclusivamente por exones.
de la población. Esta variabilidad genética de la población nor- 2. Secuencias de DNA cuya expresión no está sometida a procesos
mal se conoce como polimorfismo. de regulación.
3. Secuencia de DNA implicada en la síntesis de una cadena poli-
Un polimorfismo se define como aquella variación genética peptídica.
detectable en, al menos, un 1% de la población. Muchas de 4. Secuencia de DNA no codificada.
ellas no tienen ninguna consecuencia biológica, bien porque se 5. Secuencia de DNA constituída exclusivamente por intrones.
producen fuera de las regiones codificantes o fuera de los ge-
nes o bien, menos frecuentemente, porque los cambios que
ocasionan no alteran la secuencia de aminoácidos o la estruc- 3
tura o función de la proteína. Se conoce como heterocromatina constitutiva:
La alteración de distintos genes puede originar un mismo fe- 1. La unión del DNA con proteínas básicas o histonas.
notipo: es el fenómeno de heterogeneidad genética. 2. El DNA que contiene no porta genes.
Distintas alteraciones en un mismo gen pueden originar fe- 3. Es una heterocromatina inactivada.
notipos distintos: es la heterogeneidad molecular o alélica. 4. Es la porción de cromatina que contiene DNA activo.
5. Es la zona de la cromatina a modo de grumos.
SINTESIS DE PROTEINAS
4
La información genética codificada en el DNA de los cromo-
Respecto al RNAm es cierto que:
somas se transcribe primero a una copia de RNA. Durante la
transcripción, los ribonucleótidos se alinean a lo largo del DNA 1. Se une unicamente a la porción 60s de los ribosomas.
siguiendo las reglas de apareamiento de las bases y por acción 2. Cada molécula es leída por un sólo ribosoma.
3. Se compone de dos cadenas en disposición lineal.
de la RNA polimerasa, dando lugar a una copia fiel de toda la 4. Es una molécula muy estable.
secuencia génica. 5. Se lee en la dirección 5'-3' que es la misma con la que es sinteti-
Este RNA mensajero, antes de salir del núcleo, sufre modifi- zada.
caciones. Se eliminan las secuencias intercaladas o intrones,
se agrupan las secuencias codificadoras o exones (splicing), al
extremo 5´ se une la estructura CAP y el extremo 3´ sufre una 5
poliadenilación: es el RNAm maduro (fig. 1). ¿A qué se conoce como grupo de ligamiento?:
El RNAm penetra en el citoplasma y se une a los ribosomas. 1. Bloque de locis contiguos que tienden a transmitirse unidos.
Los ribosomas son gránulos formados por RNA y proteínas, 2. Conjunto de genes responsables del mismo rasgo fenotípico.
que se presentan aislados o agrupados formando polisomas y 3. Conjunto de todos los genes que porta un individuo.
que sirven como molde para la síntesis proteica. 4. Conjunto de fenotipos consecuencia de distintas alteraciones de
En el citoplasma se encuentra el RNA de transferencia, que un sólo gen.
5. Fragmento de cromátide inicialmente perteneciente a otro cro-
contiene un triplete de bases complementario de un codón del mosoma y que aparece por entrecruzamiento.
RNAm y transporta el aminoácido correspondiente. Estas mo-
léculas de RNAt se alinean a lo largo de la molécula de RNAm,
los aminoácidos que transportan forman enlaces peptídicos y RESPUESTAS: 1: 1; 2: 3; 3: 2; 4: 5; 5:1.
la proteína completa se desprende del ribosoma.

235
BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA
S
OSI
MIT
Interfase
Profase Prometafase Metafase
MIE
IOS
IS
Leptotene Cigotene Paquitene
Corta interfase 2.ª Profase
1.ª Telofase
Fig. 2. Esquema de la división celular: mitosis y meiosis.
LA DIVISION CELULAR
Las células somáticas transmiten a sus células hijas copias
idénticas de cada gen en un proceso denominado mitosis.
Las células germinales obtienen una sola copia de cada cro-
mosoma por un proceso denominado meiosis, lo que permite
se produzcan nuevas combinaciones al fundirse óvulo y esper-
matozoide en la fecundación.
El ciclo celular presenta dos fases: interfase y mitosis.
La interfase, que es el período en el que la célula no se está
dividiendo, presenta, a su vez, varios períodos: G1, S, G2.
G1 es la fase de duración más variable. Las células se detie-
nen en esta fase cuando se produce la inhibición por contacto
en los cultivos in vitro. En un determinado momento de G1, de-
nominado G0, la célula sale del ciclo celular, se diferencia y
desarrolla la función para la que está diferenciada.
En el período S se produce la síntesis de DNA. La doble héli-
ce se abre como una cremallera por ruptura de los puentes de
hidrógeno existentes entre las bases. La enzima DNA polime-
rasa I (dependiente de Mg) es responsable de la replicación,
que tiene lugar en dirección 5´-3´. Se van acoplando desoxirri-
236
Células hijas
Anafase Telofase
Diplotene Diacinesis
1.ª Metafase
1.ª Anafase
Gametos
2.ª Metafase
2.ª Anafase
bonucleótidos, con base nitrogenada complementaria, siguien-
do el molde que supone cada hemihélice. El nuevo DNA con-
tiene, por tanto, una cadena nueva y otra procedente del DNA
original: es la replicación semiconservadora.
G2 comprende desde el fin de la síntesis de DNA hasta el
comienzo de la división.
La mitosis engloba varios momentos: profase, metafase,
anafase y telofase. Durante los mismos, se produce el empare-
jamiento de los cromosomas a lo largo de la placa ecuatorial,
separación de los cromosomas hacia los polos y división celu-
lar (fig. 2).
La meiosis consta de dos divisiones sucesivas. Durante la
primera división (meiosis I) se produce el intercambio de mate-
rial genético a través de los entrecruzamientos entre cromoso-
mas homólogos situados en la placa ecuatorial, gracias a una
profase muy larga dividida en 4 etapas: leptotene, zigotene,
paquitene y diplotene. En la segunda división (meiosis II) los
cromosomas no se replican, pasando directamente a la placa
ecuatorial. La distribución de los cromosomas de cada par es
aleatoria, así que cada célula germinal recibe una combinación
distinta de cromosomas.
 Capítulo II
CLASIFICACION DE LAS
ENFERMEDADES
GENETICAS
Indice
Lesiones genéticas o mutaciones
Trastornos cromosómicos
LESIONES GENETICAS O MUTACIONES
La mutación se define como una alteración estable del DNA
que puede transmitirse desde una célula a la progenie.
Desde el punto de vista evolutivo, son esenciales para la
adaptación al medio.
La mayoría son espontáneas. Otras pueden ser secundarias
a radiaciones, virus, agentes químicos, etc.
Según la línea celular afectada las mutaciones pueden ser:
— Somáticas, que mueren con el individuo.
— Germinales, que se transmiten a la descendencia.
Según la cantidad de material genético afectado las muta-
ciones pueden ser:
— Mutaciones génicas: afectan a una sola base o a un
número pequeño de ellas. Pueden ser:
• Deleción e inserción: si se pierde o se añade una
base; cuando tiene lugar en una región codifican-
te o exón, se produce una mutación por cambio
en el código de lectura, dando lugar a una proteí-
Trastornos transmitidos por herencia mendeliana.
simple o monogenica
Trastornos poligénicos y multifactoriales
na alterada o, más frecuentemente, a la aparición
de codones de terminación.
• Sustitución de una base por otra: puede dar lugar
a tres tipos de mutaciones:
* Sinónima: la base reemplazada da lugar a un co-
dón diferente, pero que codifica para el mismo
aminoácido.
* Con cambio de sentido: en este caso el cambio
de codón va acompañado de un cambio de amino-
ácido.
* Sin sentido: la base reemplazada cambia el codón
original por uno de terminación o sin sentido, pro-
vocando la terminación prematura de la proteína
o su ausencia.
— Mutaciones cromosómicas: son mutaciones que afec-
tan a millones de pares de bases y alteran la estructu-
ra del cromosoma (duplicación, deleción, trasloca-
ción).
— Mosaicos: La mutación no afecta a todas las células.
Puede afectar sólo a las células germinales y en estos
237
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
casos la expresión del gen mutado no afecta al fenoti-
po del individuo portador sino a su descendencia.
— Fenocopia: Fenotipo de un proceso hereditario sin el
genotipo correspondiente.
TRASTORNOS CROMOSOMICOS
Una forma sencilla de obtener preparaciones cromosómicas
es a partir del cultivo de linfocitos en sangre periférica, así co-
mo de casi todos los tejidos embrionarios (líquido amniótico,
vellosidades coriónicas), médula ósea y tejidos malignos. La
colchicina interrumpe la mitosis durante la metafase, intervalo
del ciclo celular en el que se visualizan mejor los cromosomas.
Los cromosomas pueden teñirse mediante la técnica de
Giemsa (bandeado G) o mediante un colorante fluorescente:
quinacrina (bandeado Q).
Los 23 pares de cromosomas del individuo normal pueden
distinguirse por el tamaño, la situación del centrómero, que lo
divide en un brazo corto (p) y otro brazo largo (q) y su patrón de
bandas.
Con las técnicas de tinción habituales, los cromosomas se
teñían uniformemente, por lo que a su estructura visible se la
denominó eucromatina. En algunas zonas existían regiones con
distinta coloración, denominadas heterocromatina. Estas regio-
nes heterocromáticas, junto con unas pequeñas formaciones
que se extienden desde el centrómero en los cromosomas
acrocéntricos, denominadas satélites, constituyen lo que se
conoce como variantes polimórficas.
Las alteraciones cromosómicas pueden deberse a anomalías
numéricas o estructurales:
Anomalías numéricas
Se deben a un error en la división celular, por la incapacidad
de dos cromosomas homólogos para separarse en el estadio
de anafase: fenómeno de no disyunción.
Se entiende por euploidía el número cromosómico correcto
de cada especie y por aneuploidía el número alterado. Cuando
el número es mayor se habla de hiperdiploidía y si es menor,
hipodiploidía.
Algunas de las anomalías más frecuentes son:
Trisomías
Un cromosoma se encuentra por triplicado, dando lugar a un
cariotipo con 47 cromosomas. Las más frecuentes son:
— Trisomías de los cromosomas sexuales: son compati-
bles con la vida: XXY (síndrome de Klinefelter), XYY
(síndrome de Jacob), XXX.
— Trisomías de los autosomas: sólo son compatibles con
la vida intrauterina la de los cromosomas 13 (síndro-
me de Patau), cromosoma 18 (síndrome de Edwards) y
cromosoma 21 (síndrome de Down). Sólo ésta última
puede llegar a la edad adulta.
238
Monosomías:
Un cromosoma se encuentra en forma sencilla dando lugar a
45 cromosomas. La más frecuente es la monosomía X (45X) o
síndrome de Turner.
Triploidía:
Todos los cromosomas están por triplicado, existiendo un
total de 69 cromosomas. Se producen por la fertilización de un
óvulo por dos espermatozoides o por la fertilización de un óvu-
lo que no había eliminado el corpúsculo polar.
Anomalías estructurales
Están causadas por roturas transversales y el fragmento se-
parado puede seguir distintos caminos:
— Reunirse, invertido, al cromosoma del que procede: in-
versión.
— Perderse: deleción.
— Intercambiarse con otro fragmento roto de otro cromo-
soma: traslocación.
Esto da lugar a monosomías o trisomías parciales.
Algunas formas frecuentes de traslocaciones son las del
cromosoma 21, que pueden originar síndrome de Down (14-21,
21-22, 21-21), la t (8, 14) en algunos linfomas, la t (9, 22), que
da lugar al cromosoma Philadelphia en la leucemia mieloide
crónica, la t (15, 17) en la leucemia promielocítica aguda.
Algunas formas de deleción son la del brazo corto del cro-
mosoma 5 (5p-) o síndrome del maullido de gato, la deleción
de parte del brazo largo del cromosoma 15 que se asocia con
frecuencia al síndrome de Prader-Willi, deleción de parte del
brazo largo del cromosoma 13 que predispone al retinoblasto-
ma.
Isocromosoma
El centrómero se divide de forma errónea y en lugar de ha-
cerlo por el eje longitudinal lo hace por el transversal, resul-
tando dos cromosomas que contienen dos brazos iguales.
Cromosoma en anillo
Se producen roturas terminales y posterior fusión de los ex-
tremos.
TRASTORNOS TRANSMITIDOS POR HEREN-
CIA MENDELIANA, SIMPLE O MONOGENICA
Estas enfermedades están causadas por lesiones molecula-
res en el DNA que cambian la secuencia normal de bases de
un determinado gen, lo cual origina una alteración en la pro-
ducción y estructura de una determinada proteína.
El efecto fenotípico de una mutación se manifiesta en todos
aquellos órganos y funciones en los que está presente y es ne-
cesaria dicha proteína. Por ello, habrá lesiones de genes cuya
 GENETICA

6
repercusión queda restringida a un solo órgano o función, mien-
tras que las lesiones de otros genes que codifican para proteí- 6
nas más extendidas en nuestro organismo producirán un efecto Muy raras veces aparece un individuo con un síndrome no diferenciable
múltiple o pleiotrópico, afectando a numerosas funciones. del provocado por una mutación, pero que no transmite el trastorno
No todas las enfermedades genéticas se manifiestan siem- y, aparentemente, no presenta dicho gen mutante. El fenómeno se
pre que existe una mutación. Algunas sólo ejercen su efecto conoce como:
patológico si además actúan factores ambientales u otras mu- 1. Heterogeneidad genética.
taciones: son enfermedades de penetrancia incompleta. 2. Heterogeneidad alélica.
Una misma mutación puede producir síntomas diferentes en 3. Polimorfismo genético.
distintas personas: expresividad variable. 4. Fenocopia.
Pueden clasificarse en: 5. Mosaico.

— Autosómicos dominantes.
— Autosómicos recesivos. 7
— Ligados al cromosoma X.
Una mutación en la que una base reemplaza a otra dando lugar a un co-
dón diferente que codifica una proteína con un cambio de aminoáci-
Enfermedades de herencia autosómica dominante do se denomina:
Son aquellas que se manifiestan en estado de heterocigo- 1. Traslocación.
sis, por un alelo mutante que se localiza en uno de los autoso- 2. Delección.
mas (fig. 3). 3. Sustitución con cambio de sentido.
Tienen las siguientes características: 4. Sustitución sinónima.
5. Mutación somática.
— Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado
(salvo que la enfermedad haya surgido por mutación
nueva o se exprese de forma atenuada en dicho pro- 8
genitor). No se pueden obtener preparaciones cromosómicas de:
— La persona afectada tendrá hijos afectados y no afec-
tados en la misma proporción (50%). Si es homocigoto 1. Leucocitos.
se afecta el 100% de la descendencia. 2. Hematíes.
3. Líquido amniótico.
— Los hijos normales de un individuo afectado sólo ten-
4. Médula ósea.
drán hijos normales. 5. Tejidos malignos.
— Hombres y mujeres se afectan en la misma propor-
ción.
— Ambos sexos tienen las mismas probabilidades de
9
transmitir la enfermedad a hijos varones o hembras.
— Se produce transmisión vertical de la enfermedad a La incapacidad de dos cromosomas homólogos para separarse en el esta-
través de generaciones sucesivas. dio de anafase va a dar lugar a:
1. Euploidías.
La proporción de pacientes con enfermedades dominantes 2. Translocación.
que representan mutaciones nuevas es inversamente propor- 3. Isocromosoma.
cional al efecto de la enfermedad sobre la aptitud biológica: 4. Hiperdiploidías.
capacidad del individuo afectado de generar hijos que sobrevi- 5. Isocromosoma.
van hasta la edad adulta y se reproduzcan. Así, si una muta-
ción dominante ha producido esterilidad absoluta, todos los
casos observados serán, a la fuerza, mutaciones nuevas. 10
Se observan muchas mutaciones nuevas en las células ger- Una de las siguientes no es una alteración cromosómica estructural:
minales de padres de edad relativamente avanzada.
La mayor parte de las enfermedades autosómicas dominan- 1. Inversión.
tes muestran dos características clínicas: la edad tardía de 2. Triploidía.
aparición y la expresividad variable. 3. Delección.
Generalmente se producen anomalías en dos tipos de proteí- 4. Traslocación.
5. Cromosoma en anillo.
nas: reguladoras y estructurales (tabla I).

Enfermedades de herencia autosómica recesiva

RESPUESTAS: 6: 4 ;7: 3; 8: 2; 9: 4; 10: 2.
Son aquellas que se manifiestan en estado de homocigosis,

239
 CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

A B

X• Y XX XY X•X

• •
XY XY X•X X•X XY XY XX XX

fig. 3. Transmisión de un gen patológico dominante: A). Si el enfermo es el padre, todas sus hijas estarán enfermas y todos sus hijos
estarán sanos. B). Si la enferma es la madre, la mitad de la descendencia, tanto hijos como hijas, estará enferma.

A B
•
XY XX XY X•X

• •
XY XY XX XX X•Y XY X•X XX

C D
• • • •
XY XX XY XX

• • • • • • • •
XY XY XX XX XY XY XX XX

fig. 4. Transmisión de un gen patológico recesivo. A). Si el padre está enfermo y la madre está sana, todos los hijos estarán sanos y
todas las hijas serán portadoras. B). Si el padre está sano y la madre es portadora la mitad de los hijos estará enfermo y la mitad de
las hijas serán portadoras. C). Si el padre está enfermo y la madre es portadora la mitad de los hijos estará enfermo, la mitad de las
hijas serán portadoras y la otra mitad estarán enfermas. D). Si el padre está sano y la madre enferma todos los hijos estan enfermos
y todas las hijas son portadoras.

es decir, cuando ambos alelos de un locus genético son mutan-
tes (fig. 4).
Características:
— Los padres son clínicamentes normales.
— Sólo se afectan los hermanos y no se produce trans-
misión vertical, a no ser que la pareja sea portadora o
esté afecta.
— Hombres y mujeres se afectan en la misma propor-
ción.
— Cuanto más infrecuente es el gen mutante en la po-
blación, mayores son las probabilidades de que los in-
dividuos afectados sean producto de uniones cosan-
guíneas.
— Si tanto el marido como la mujer son portadores del
mismo gen autosómico recesivo, el 25% de los hijos
será normal, el 50% será portador heterocigótico y el
25% restante homocigótico y sufrirá la enfernedad.
— Si un individuo afectado se une a un heterocigoto la

240
 GENETICA

6
mitad de los hijos estará afectada y aparecerá un ár-
bol genealógico que simula la herencia dominante. 11
— Si un individuo afectado se une a otro afectado, todos Una de las siguientes enfermedades no tiene herencia autosómica domi-
sus hijos estarán afectados. nante:
1. Enfermedad de Pick.
El cuadro clínico de las enfermedades autosómicas recesi- 2. Enfermedad de Von Recklinghausen.
vas tiende a ser más uniforme que el de las dominantes y la 3. Enfermedad de Hippel-Lindau.
edad de comienzo suele ser más temprana. 4. Enfermedad de Tay-Sachs.
Suelen afectarse las enzimas que participan en vías cata- 5. Enfermedad de Alport.
bólicas.
Por lo general, las enfermedades recesivas son raras debido
a la reducida aptitud biológica de los homocigotos. Sin embar-
go, algunos trastornos son frecuentes y esto se ha intentado 12
explicar mediante una mayor aptitud biológica de los heteroci- ¿Cúal de las siguientes enfermedades digestivas no tiene herencia auto-
gotos sobre los sujetos que no poseen estos genes. Así, pare- sómica dominante?:
ce que los heterocigotos para el gen de la anemia falciforme
1. Enfermedad de Dubin-Johnson.
muestran mayor resistencia al paludismo que los sujetos no 2. Enfermedad de Gilbert.
portadores ( tabla II). 3. Poliposis colónica familiar.
4. Megacolon congénito.
Herencia autosómica codominante 5. Enfermedad de Crigler-Najjar tipo II.
Se expresa al mismo tiempo el fenotipo determinado por los
dos alelos.
Ejemplos de codominancia son: 13
— Grupos sanguíneos. La enfermedad que se hereda de forma autosómica dominante y cuya al-
— Sistema HLA. teración se localiza en el cromosoma 4 es:
— Hemoglobinopatías cualitativas: C, E, S. 1. Enfermedad de Rendu-Osler.
— Hemoglobinopatías cuantitativas: alfa y betatalasemia. 2. Corea de Huntington.
3. Déficit de alfa1-antitripsina.
Los genes que codifican para cadenas alfa se encuentran en 4. Glucogenosis de Von Gierke.
el cromosoma 16 y para las cadenas beta en el 11. 5. Enfermedad de Nieman-Pick.
Los genes que codifican paraproteínas del complejo HLA se
encuentran en el brazo corto del cromosoma 6. Hay 4 locis: A,
B, C y D. 14
Se ha encontrado cierta asociación entre ciertos alelos del ¿Cuál de las siguientes enfermedades cutáneas se transmiten de forma
sistema HLA y determinadas enfermedades: autosómica dominante?:
— HLA B5: enfermedad Behçet. 1. Enfermedad de Ehler-Danlos.
— HLA B8: enfermedad celíaca. 2. Ictiosis vulgar.
— HLA B27: espondilitis anquilopoyética, síndrome de 3. Edema angioneurótico de Quincke.
Reiter, uveítis anterior. 4. Epidermiolisis congénita.
5. Todas.
— HLA DR2: esclerosis múltiple.
— HLA DR3: lupus, DM tipo I.
— HLA DR4: artritis reumatoide, DM tipo I. 15
— HLA Dw3: síndrome Sjögren, enfermedad celíaca.
Una de las siguientes enfermedades neurológicas no tienen herencia au-
— HLA A3, B14: hemocromatosis. tosómica dominante:

Enfermedades ligadas al sexo 1. Corea de Huntington.

2. Atrofia cerebral senil.
Los genes responsables de estas enfermedades se sitúan en 3. Neurofibromatosis.
el cromosoma X. 4. Ataxia de Friedreich.
5. Esclerosis tuberosa.
Dado que la mujer tiene dos cromosomas X, puede ser hete-
rocigota u homocigota para un gen mutante y el rasgo puede
mostrar expresión recesiva o dominante. RESPUESTAS: 11: 4; 12: 1; 13: 2; 14: 5; 15: 4.
El hombre sólo tiene un cromosoma X, por lo que presenta

241
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS
TABLA I
Enfermedades autosómicas dominantes
— Malformaciones craneoencefálicas:
• Enfermedad de Crouzon
(disostosis craneofacial).
• Enf. de Apert (acrocefalosindactilia).
• Enf. de Franceschetti
(disóstosis mandibulofacial).
• Querubismo (displasia fibrosa del maxilar).
— Malformaciones de las extremidades:
• Enf. de Holt-Oram (síndr. digitocardiaco).
• Malformaciones de los dedos.
• Malformaciones del radio.
— Malformaciones del esqueleto:
• Acondroplasia.
• Enf. de Marfan (crom. 15).
• Enf. de Lobstein u osteogénesis imperfecta.
• Enf. de Alberg-Schonberg u osteopetrosis.
• Disóstosis cleidocraneal.
• Exóstosis osteogénicas.
— Enfermedades del sistema nervioso:
• Enf. de Pick o atrofia cerebral senil.
• Corea de Huntington (crom. 4).
• Facomatosis:
* Neurofibromatosis o enf. de
von Recklinghausen.
* Esclerosis tuberosa o enf. de Bourneville.
* Angiomatosis retinocerebelosa o enf.
de Hippel-Lindau (crom.3).
— Afectación de órganos de los sentidos:
• Otosclerosis.
• Glaucoma familiar.
• Hemeralopía.
• Degeneración macular.
• Enf. de Alport: sordera asociada a
glomerulonefritis hematúrica.
— Enfermedades de piel y faneras:
• Enf. de Ehler-Danlos o hiperlaxitud articular.
la enfermedad siempre que herede el gen, independientemen-
te de su comportamiento recesivo o dominante en la mujer.
242
• Ictiosis vulgar.
• Epidermolisis congénita.
• Queratosis palmoplantar.
• Edema angioneurótico de Quincke.
— Enfermedades del aparato circulatorio:
• Enf. de Rendu-Osler o telangiectasias
hereditarias.
• Miocardiopatía hepertrófica asimétrica.
• Estenosis subaórtica hipertrófica.
• Linfedema congénito.
— Enfermedades del aparato digestivo:
• Poliposis colónica familiar y variantes
(crom. 5).
• Enf. de Hirschsprung o megacolon congénito.
• Enf. de Gilbert.
• Enf. de Crigler-Najjar tipo II.
— Enfermedades hematológicas:
• Microesferocitosis.
• Eliptocitosis.
• Enf. de Von Willebrand (crom. 12).
• Enf. de Bernard-Soulier.
• Metahemoglobinemia hereditaria.
— Enfermedades del aparato muscular:
• Miopatía facioescapulohumeral de Dejerine.
• Miositis osificante de Munchmayer.
• Miotonía atrófica de Steinert.
— Enfermedades del aparato nefrourinario:
• Poliquistosis renal del adulto (crom. 10).
— Enfermedades metabólicas:
• Porfirias, excepto la congénita de Gunter.
• Parálisis periódica de Westphal.
• Hipercolesterolemia familiar (crom. 19).
• Diabetes tipo adulto del joven o Mody.
• Pseudohipoparatiroidismo tipo I.
Hay ausencia de transmisión de varón a varón, puesto que
siempre les transmite a éstos el cromosoma Y (ver tabla III).
 GENETICA

6
Herencia recesiva ligada al sexo
16
Características:
Se heredan de forma autosómica recesiva todas, excepto:
— Se produce transmisión oblicua debido a la aparición
de la enfermedad en los hijos de portadoras sanas, 1. Todas las mucopolisacaridosis excepto el tipo II.
2. Las anomalías del metabolismo de la bilirrubina.
hermanas de hombres afectados, es decir, se afectan 3. Hipercolesterolemia familiar.
tíos y sobrinos. 4. Las anomalías del metabolismo de los aminoácidos.
— La descendencia masculina de una mujer portadora 5. Las anomalías del metabolismo de los hidratos de carbono.
tiene una probabilidad del 50% de verse afectada.
— Todas las hijas de los hombres afectos son portado-
ras.
— Sólo aparecen mujeres homocigóticas afectadas
cuando un varón afectado se une con una mujer porta- 17
dora. La ataxia de Friedreich se debe a una alteración del cromosoma:
— Hay predominio de estas enfermedades en el varón,
ya que la mujer para estar afecta tiene que ser homo- 1. 3.
2. 6.
cigota.
3. 5.
4. 8.
Herencia dominante ligada al sexo 5. 9.
Características:
— Las mujeres se afectan dos veces más que los hom-
bres. 18
— Una mujer afectada transmite la enfermedad a la mi- No se transmite de forma autosómica recesiva:
tad de sus hijas e hijos.
— Un hombre afectado transmite la enfermedad a la mi- 1. Poliquistosis renal del adulto.
2. Enfermedad de Wilson.
tad de sus hijas. 3. Alcaptonuria.
— El síndrome es más variable y menos grave en las mu- 4. Homocistinuria.
jeres heterocigotas que en los varones afectados he- 5. Fenilcetonuria.
micigotos.

En la mujer, la expresión de los rasgos ligados al cromoso-

ma X tiende a ser variable debido al fenómeno de inactivación 19
de dicho cromosoma. En una fase temprana del desarrollo em- La mucopolisacaridosis que se hereda de forma autosómica dominante es
brionario, uno de los cromosomas X de cada célula somática la de tipo:
se inactiva de forma aleatoria y pierde su función de forma 1. I.
permanente. Así, cada mujer es un mosaico: unas células ex- 2. II.
presan el cromosoma X materno y otras el cromosoma X pater- 3. III.
no y, por lo tanto, dentro de cada tejido habrá células normales 4. IV.
y otras células que manifiestan el fenotipo mutante. Según la 5. V.
proporción de células normales y afectas así habrá manifesta-
ciones clínicas leves o severas.
Este cromosoma X inactivado muestra en metafase un as-
20
pecto condensado y se replica tardíamente. En las células que
no se dividen, este cromosoma puede observarse como un acú- Una enfermedad que transmite una madre a la mitad de sus hijas y a la
mulo de cromatina en la periferia del núcleo: corpúsculo de mitad de sus hijos es de tipo:
Barr. En los casos anómalos en los que existen más de dos cro- 1. Autosómico dominante.
mosomas X, todos los cromosomas menos uno se inactivan. 2. Autosómico recesivo.
3. Dominante ligada al sexo.
Transmisión de genes ligados al cromosoma Y 4. Recesiva ligada al sexo.
5. Autosómica codominante.
El cromosoma Y tiene muy pocos genes. Entre las mutacio-
nes patológicas que los afectan se encuentran cierta membra-
na interdigital de los pies y algún tipo de hipertricosis e ictio- RESPUESTAS: 16: 3; 17: 5; 18: 1; 19: 2; 20: 3.
sis.

243
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

TABLA II
Enfermedades autosómicas recesivas

— Hemacromatosis idiopática (crom. 6). — Anomalías del metabolismo de los aminoáci-

— Mucopolisacaridosis: todas, excepto el tipo II. dos:
— Enfermedad de Wilson. • Aromáticos:
— Anomalías del metabolismo de la bilirrubina: * Fenilcetonuria: fenilalaninahidroxilasa
• Enf. de Criger-Najar. (crom. 12).
• Enf. de Dubin-Johnson. * Tirosinosis: tirosina transaminasa.
• Enf. de Rotor. * Alcaptonuria: homogentísico oxidasa.
— Anomalías del metabolismo de los lípidos: * Albinismo: tirosinasa.
• Hiperlipoproteinemias: todas, excepto
el tipo II. • Azufrados:
• Déficit de lipoproteínas: * Hipermetioninemia.
* Enf. de Tangier: ausencia de α-lipoproteína. * Homocistinuria: cistatinsintetasa.
* Enf. de Bassen-Kornweig: * Cistinosis.
abetalipoproteinemia.
• Esfingolipoidosis: • Trastornos del ciclo de la urea.
* Enf. de Nieman-Pick: déficit de • Otras aminoacidopatías:
esfingomielinasa. * Leucinosis o enfermedad del jarabe de arce.
* Enf. de Gaucher: déficit de * Enf. de Hartnup.
glucocerebrosidasa.
* Enf. de Tay-Sachs o idiocia amaurótica — Trastornos de la digestión y de la absorción:
congénita: déficit de hexosaminidasa. • Anomalías de disacaridasas.
* Leucodistrofia metacromática: déficit • Mucoviscidosis o fibrosis quística (crom. 7).
de arilsulfatasa A. • Lipomatosis pancreática de Schwachmann.
* Enf. de Refsum: déficit de hidroxilasa • Malabsorción de vitamina B12 o enf.
del ácido fitánico. de Imerslund Grasbeck.
* Gangliosidosis generalizada.
* Xantomatosis cerebrotendinosa. — Enfermedades endocrinas:
— Anomalías del metabolismo de los hidratos de • Hipoaldosteronismo congénito por déficit de
carbono: 18-deshidrogenasa.
• Galactosemia (crom. 9). • Hiperplasia suprarrenal congénita.
• Glucogenosis: • Algunas anomalías de la síntesis tiroidea:
* Hepáticas: síndr. de Pendred.
- Tipo I o de Von Gierke: glucosa 6
fosfatasa. — Cuadros neurológicos:
- Tipo III o de Forbes • Ataxia de Friedreich (crom. 9).
- Tipo VI o de Hers.
* Sistémicas: — Otras:
- Tipo II o de Pompe: maltasa ácida • Déf. de alfa-1-antitripsina.
lisosomal. • Fiebre mediterránea familiar .
* Musculares:
- Tipo V o de Mac Ardle: fosforilasa
muscular.

244
 GENETICA

6
Excepciones al mendelismo
21
Existen varias excepciones a la transmisión según las leyes
de Mendel: Una de las siguientes enfermedades no tiene herencia ligada al sexo:
1. Raquitismo vitaminorresistente idiopático.
Impresión génica: 2. Síndrome de Lesch-Nyhan.
3. Miopatía de Duchenne.
Consiste en la eliminación o inactivación de un cromosoma 4. Enfermedad de Hunter.
o fragmento de cromosoma de uno u otro progenitor. El proce- 5. Enfermedad de jarabe de arce.
so supone la preferencia de expresión de un gen.

Edición del RNA 22

Consiste en la inclusión de una base en el RNA que no esta- ¿Cuál de las siguientes enfermedades ligadas al sexo tienen herencia do-
ba representada en el DNA. minante?:
1. Hemofilia A.
Expansión génica:
2. Hemofilia B.
Se produce la multiplicación de una secuencia de bases 3. Raquitismo.
dentro del gen anómalo, de manera que cuanto mayor sea el 4. Déficit de glucosa-6P-deshidrogenasa.
número de copias más grave se manifestará la enfermedad. 5. Enfermedad de Fabry.

Anticipación genética:
Por este mecanismo determinadas enfermedades heredita- 23
rias parecen progresar en gravedad y precocidad de presenta-
La inactivación de un fragmento de cromosoma de alguno de los progeni-
ción con el paso de generaciones. tores se denomina:

Herencia mitocondrial: 1. Impresión génica.

2. Expansión génica del cromosoma no inactivado.
Las mitocondrias derivan de organismos procariotas que 3. Anticipación genética.
fueron atrapados en el citosol de las eucariotas, las cuales 4. Expresión genética.
transfirieron a sus propios cromosomas parte del DNA del pro- 5. Edición del RNA.
cariota, pero dejándole conservar un pequeño trozo de DNA
circular, denominado cromosoma 25. Los genes mitocondriales
codifican 13 proteínas, fundamentalmente citocromo-oxidasas 24
y ATP-asas. Como las mitocondrias se heredan casi exclusiva-
mente por vía materna, ya que el espermatozoide habitualmen- Una de las siguientes afirmaciones acerca de la herencia mitocondrial no
te no las contiene, estas enfermedades se heredan a través de es cierta:
la madre. 1. Las mitocondrias contienen un pequeño fragmento de DNA.
2. Contienen el cromosoma 25.
TRASTORNOS POLIGENICOS Y 3. Codifican proteínas citocromo-oxidasas y ATPasas.
MULTIFACTORIALES 4. No transmiten enfermedades.
5. Se transmite de forma materna.
Están causados por el efecto aditivo de diversas mutaciones
genéticas y la acción de factores extrínsecos.
Como ejemplos se pueden mencionar los defectos frecuen- 25
tes del nacimiento, como cardiopatías congénitas, defectos del No es característico de los trastornos poligénicos:
cierre del tubo neural, paladar hendido, estenosis pilórica del
lactante; enfermedades crónicas comunes del adulto, como hi- 1. Dependen de factores genéticos y ambientales.
2. Los parientes de un sujeto afecto tienen un riesgo similar al de
pertensión arterial, enfermedad coronaria, diabetes mellitus,
las enfermedades monogénicas.
úlcera péptica, esquizofrenia; rasgos, como la talla, cociente 3. Puede presentar una desviación sexual.
intelectual, color de la piel y el iris. 4. Depende del grado de parentesco.
Los parientes del sujeto afecto tienen un riesgo mayor que 5. Está influido por el número de afectos en la familia.
la población normal de presentar la misma enfermedad. Este
riesgo es, no obstante, menor que en las entidades monogéni-
cas y depende del grado de parentesco. RESPUESTAS: 21: 5; 22: 3; 23: 1; 24: 4; 25: 2.
Si la anomalía presenta una determinada desviación sexual,

245
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

TABLA III
Enfermedades ligadas al sexo

— Herencia dominante:
• Raquitismo vitaminorresistente idiopático.

— Herencia recesiva:
• Déf. de glucosa-6P-deshidrogenasa.
• Síndr. de Lesch-Nyhan.
• Hemofilias A y B.
• Miopatía de Duchenne.
• Enf. de Fabry.
• Mucopolisacaridosis tipo II o de Hunter.
• Retraso mental ligado a X frágil.
• Enf. granulomatosa crónica.
• Daltonismo.

el riesgo es mayor para los parientes del mismo sexo que el
afecto.
Las probabilidades de que un familiar herede la combina-
ción de genes de riesgo disminuyen a medida que aumenta el
número de genes necesarios para que se exprese un rasgo de-
terminado.
Empíricamente, se ha observado que los trastornos poligéni-
cos afectan sólo al 5-10% de los familiares y está influido por
el número de personas afectas en la familia y la gravedad del
trastorno. Cuantos más familiares estén afectos y más grave
sea la lesión, más riesgo tienen los demás miembros de la fa-
milia.
Los loci genéticos más claramente asociados con predispo-
sición a padecer determinadas enfermedades son los del siste-
ma HLA.
Muchas enfermedades son resultado de la interacción de
mutaciones monogénicas y un factor ambiental. Es el caso de
las reacciones idiosincrásicas a fármacos. Otros ejemplos son:
el efecto del tabaco sobre sujetos con déficit de alfa-1-antitrip-
sina, la luz solar sobre sujetos con xeroderma pigmentoso, el
calor en sujetos con displasia ectodérmica anhidrótica.

246
 Capítulo III
GENETICA MOLECULAR
Indice
Enzimas de restricción
El método de Southern
Polimorfismos en el tamaño de los fragmentos
de restricción
La genética molecular trata de establecer cuál es la estruc-
tura y secuencia de los genes normales, para poder estudiar y
comprender las mutaciones de los mismos y sus efectos en el
individuo.
ENZIMAS DE RESTRICCION
Son endonucleasas capaces de reconocer secuencias espe-
cíficas de bases en el DNA bicatenario y cortarlo en ese punto.
Su papel biológico consiste en la degradación de cualquier
DNA extraño. El DNA propio no es escindido gracias a un sis-
tema de protección conocido como modificación mediante el
cual las bases nitrogenadas están metiladas en los puntos sus-
ceptibles de ser cortados por la enzima.
EL METODO DE SOUTHERN
Una vez fragmentado el DNA a estudio mediante enzimas
de restricción, se procede a la separación de estos fragmentos
mediante electroforesis.
Reacción en cadena de la polimerasa
Hibridación in situ
El DNA es una molécula con carga negativa debido a los
grupos fosfato, por lo que, colocado sobre un gel de agarosa y
aplicando un campo eléctrico, migrará hacia el polo positivo.
La velocidad de migración depende del tamaño del fragmento,
de forma que los más pequeños avanzan más deprisa.
Si, además, se pone en el gel un marcador o conjunto de
fragmentos de DNA de tamaños conocidos, podemos determi-
nar el tamaño de cualquier secuencia de DNA.
Incluso, bajo determinadas condiciones, es posible separar
fragmentos del mismo tamaño que difieren en la composición
de sus bases.
Una vez separados los fragmentos, se desnaturaliza el DNA
con una solución alcalina, obteniéndose secuencias monocate-
narias. Este DNA desnaturalizado se transfiere a un filtro y se
fija a él mediante radiación ultravioleta o calentamiento.
Posteriormente, se introduce el filtro en una solución que
contiene un fragmento de DNA monocatenario o sonda, cuya
secuencia de bases es complementaria a la del gen que quere-
mos analizar.
Bajo determinadas condiciones ambas secuencias comple-
247
GENETICA MOLECULAR
mentarias se unen. Si la sonda introducida está marcada ra-
diactivamente podremos detectar a qué fragmento del filtro es
complementaria la sonda y si aquél presenta el tamaño y la se-
cuencia normal o ha sufrido alguna mutación.
Un procedimiento análogo se utiliza para el estudio del
RNA: método Northern y para el estudio de proteínas: método
Western.
POLIMORFISMOS EN EL TAMAÑO DE LOS
FRAGMENTOS DE RESTRICCION
Existen casos en los que no se conoce la secuencia del gen
implicado en una enfermedad genética y, por lo tanto, no se
dispone de una sonda específica.
Mediante el estudio de un árbol familiar se puede relacionar
la presencia de una determinada enfermedad con la presencia
de un polimorfismo concreto.
Los polimorfismos, variaciones al azar en la secuencia del
DNA, pueden producir variaciones de los sitios de corte para
una enzima de restricción, dando lugar a fragmentos de restric-
ción de distinta longitud a los obtenidos en otro sujeto.
Estos polimorfismos en la longitud de los fragmentos de res-
tricción (PLRF) se heredan según las leyes de Mendel.
Si el polimorfismo se encuentra en el mismo cromosoma
que el gen en cuestión, se dice que están ligados y la distancia
entre ellos se mide por la frecuencia con la que ocurre recom-
binación durante la meiosis gamética. Cuanto menor sea esta
distancia, mayor será la probabilidad de que ambos rasgos (en-
fermedad y polimorfismo) se transmitan unidos a la descen-
dencia. Si ambos genes se encuentran muy separados en el
mismo cromosoma se heredan como si se encontraran en cro-
mosomas distintos, debido a la alta probabilidad de que se
produzcan entrecruzamientos entre dos loci distantes.
248
REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA
Es un método de síntesis enzimática in vitro para conseguir
grandes cantidades de DNA. Es necesario conocer la secuen-
cia de pares de bases que se desea analizar. Comprende 3
etapas básicas:
— Desnaturalización de las cadenas del DNA mediante
calentamiento (90-95° C).
— Unión de dos oligonucleótidos iniciadores o cebado-
res, que flanquean la secuencia concreta de DNA que
interesa replicar (45-60° C).
— Síntesis del fragmento entero mediante copiado de la
secuencia de DNA molde por una DNA polimerasa
(Taq) (72° C).
Puesto que el producto sintetizado en un ciclo sirve como
molde para el siguiente ciclo, el número de copias de DNA dia-
na se duplica en cada ciclo.
Este proceso se lleva a cabo en un tubo que se introduce en
un termociclo capaz de variar la temperatura a gran velocidad
para que se produzcan alternativamente cada uno de los tres
pasos.
HIBRIDACION IN SITU
Los fragmentos monocatenarios de DNA o RNA marcados
(sondas) se hibridan a una cadena complementaria de DNA o
RNA celular, incluso presente en una proporción 1:10.000. Esta
técnica permite demostrar la presencia de secuencias específi-
cas de DNA o RNA.
 GENETICA

6
26
Para el estudio del RNA la técnica utilizada es:

Notas 1.
2.
3.
4.
El método Southern.
PLRF.
El método Northerm.
El método Western.
5. PCR.
27
Determinados rasgos fenotípicos tienden a heredarse en bloque al implicar
a genes que constituyen grupos de ligamiento. Se conoce como grupo
de ligamiento:
1. Conjunto de genes que al estar localizados en el mismo cromoso-
ma tienden a transmitirse unidos.
2. Conjunto de genes implicados en la determinación de un rasgo
fenotípico.
3. Conjunto de genes con penetrancia variable.
4. Conjunto de variantes alélicas que puede presentar un gen.
5. Nueva cromátide resultado de una recombinación.
28
Para el estudio de una enfermedad genética de cuyo gen se desconode la
secuencia:
1. No es posible el diagnóstico prenatal.
2. Se puede determinar su presencia a través del estudio de poli-
morfismos ligados.
3. Se puede amplificar el gen por PCR.
4. Es útil el empleo de enzimas de restricción.
5. Pueden ser determinados por el método Southern.
29
¿En qué consiste el fenómeno de recombinación genética que ocurre du-
rante la meiosis y es responsable de la diversidad de las especies?:
1. Intercambio de material genético entre cromátides de cromoso-
mas homólogos, afectando a las dos cromátidas de cada cromo-
soma.
2. Intercambio de material genético entre cromosomas no homólo-
gos.
3. Intercambio de material genético entre cromátides hermanas.
4. Intercambio de material genético entre cromosomas homólogos
afectando a una cromátida de cada cromosoma.
5 Inserción de secuencias nuevas en cromosomas homólogos.
30
Si dos genes se encuentran en el mismo cromosoma muy separados se he-
redan:
1 De forma ligada siempre.
2 Como si estuvieran siempre en cromosomas distintos.
3 La distancia entre ellos se mide por la frecuencia con la que ocu-
rre recombinación.
4 Cuanto menor sea la distancia mayor probabilidad de que se
transmitan separados.
5 La frecuencia de recombinación es independiente de la distancia
entre genes.

RESPUESTAS: 26: 3; 27: 1; 28: 2; 29: 1; 30: 3;

249
 Capítulo IV
BASE GENETICA DEL
CANCER
Indice
Predisposición hereditaria al cáncer
Oncogenes
Genética molecular del cáncer de colon
El cáncer se caracteriza por una multiplicación celular anor-
mal, consecuencia de una alteración del mecanismo ordinario
de reproducción y crecimiento de las células.
En la actualidad, y aun cuando los mecanismos determinan-
tes del cambio neoplásico no están completamente estableci-
dos, se puede asegurar que el cáncer, excepto en raras ocasio-
nes, no es una enfermedad hereditaria.
Los estudios epidemiológicos, demostrativos del cambio de
tipo de cáncer en emigrantes y el análisis de los cánceres pro-
fesionales, obligan a pensar en la importancia de los factores
ambientales en la aparición y desarrollo de la enfermedad. Su
daño será mayor en determinados individuos con una predispo-
sición constitucional a padecer cáncer. No todas las personas
tienen la misma actividad enzimática para metabolizar carcinó-
genos, la misma capacidad para reparar el daño que continua-
mente sufre el DNA ni la misma respuesta inmunológica.
PREDISPOSICION HEREDITARIA AL CANCER
Entre estos individuos se encuentran aquellos que padecen
un síndrome de inestabilidad cromosómica, una inmunodefi-
ciencia o una anomalía cromosómica constitucional.
Los pacientes con xeroderma pigmentoso, ataxia-telangiec-
tasia, anemia de Falconi y síndrome de Bloom tienen una ele-
250
Anomalías cromosómicas en las neoplasias
Genética de las neoplasias hematopoyéticas
vada predisposición a padecer cáncer, por la falta de capaci-
dad de las células para reparar el DNA dañado.
Hay familias cuyos miembros padecen varios tipos de cán-
cer, generalmente con distinta localización. Se sospecha que
en estas familias existen cambios heredados a nivel molecular
que favorece el desarrollo neoplásico.
En algunos tipos de anomalías constitucionales también se
ha referido una clara predisposición al desarrollo de cáncer,
como en el síndrome de Down (leucemia), síndr. Klinefelter
(cáncer mama) o disgenesias gonadales 46XY.
ONCOGENES
Definición
Son una clase de genes cuya expresión en una célula puede
dar lugar a un fenotipo neoplásico.
Pueden considerarse varios tipos:
Oncogenes retrovirales
Los retrovirus contienen RNA y, una vez introducido éste en
la célula huésped, elaboran una copia de DNA, gracias a la ac-
ción de la transcriptasa inversa. Así, el DNA viral, conocido co-
mo provirus, se integra en el DNA celular.
 GENETICA

6
Se conocen dos tipos de retrovirus:
31
— Retrovirus no oncogénico: el provirus se compone de
Se conoce como provirus a:
tres genes: gag, que codifica la proteína estructural
interna; pol, que codifica la transcriptasa inversa; env, 1. Virus portador de un oncogén.
que codifica la glucoproteína de la cubierta viral. 2. Virus que contienen RNA como material genético.
— Retrovirus oncogénicos: contienen, además, un gen 3. DNA viral que se integra en la célula huésped.
adicional con propiedades oncogénicas, que ha sido 4. Conjunto de proteínas y material genético que una vez ensambla-
dos en el interior de una célula originan un virus.
adquirido por el virus por recombinaciones con el 5. Se denomina también virus defectivo.
huésped y que tiene su homólogo en el genoma celu-
lar normal.
32
La nomenclatura utilizada para su descripción hace referen-
Uno de los siguientes elementos no forman parte del provirus:
cia al tipo celular que produce el virus (src: sarcoma; myc: mie-
loblastosis; etc.) anteponiendo una v si se refiere al oncogen 1. Gen gag, que codifica la proteína estructural interna.
viral o una c si se hace mención a su homólogo celular. 2. Gen pol, que codifica la transcriptasa inversa.
3. Gen env, que codifica la cubierta viral.
4. Oncogén, responsable de la transformación maligna de la céula.
Los virus tumorales no actúan de manera uniforme sino que 5. Transcriptasa inversa, que sintetiza DNA a partir de RNA en los
pueden manifestarse como: retrovirus.
— Transformantes completos, que inducen tumores rá-
pidamente y con alta frecuencia.
— Transformantes lentos, que lo hacen con baja frecuen- 33
cia y tras largos períodos de latencia. Una de las siguientes afirmaciones no es cierta para los protooncogenes:
— Transformantes defectivos, que necesitan virus de
ayuda. 1. Son genes encargados de los procesos de replicación y diferen-
ciación celular.
2. No están presentes en las células normales.
Protooncogenes 3. Su capacidad de inducir tumores requiere la presencia de altera-
Son genes presentes en las células normales y desempeñan ciones funcionales.
4. Pueden ser homólogos de oncogenes virales.
un papel importante en el crecimiento, desarrollo y diferencia- 5. Los virus no oncogénicos pueden alterarlos.
ción celular. Su potencial oncogénico se adquiere sólo tras una
alteración funcionalmente significativa. Algunos de ellos son
homólogos de oncogenes virales conocidos y la transformación 34
ocurre tras la recombinación de ambos.
Los oncogenes se caracterizan:
La activación de protooncogenes celulares sería el meca-
nismo por el cual retrovirus que carecen de oncogenes pueden 1. Los recesivos requieren la inactivación de las dos copias del gen
inducir la aparición de neoplasias a largo plazo. para la transformación maligna.
2. Son ejemplos de antioncogenes el gen Rb y el p53.
3. La anulación del gen Rb da lugar al retinoblastoma.
Oncogenes recesivos o antioncogenes 4. Los virus oncogénicos han perdido parte de su provirus y, en lu-
Se caracterizan porque es necesario su buen funcionamien- gar de los genes env, pol y gag, contienen un oncogén.
to para limitar el crecimiento celular. Cuando se inactivan am- 5. Todas son ciertas.
bas copias del gen pueden aparecer los tumores.
Algunos ejemplos son: el gen Rb en el brazo largo del cromo- 35
soma 13, cuya anulación da lugar al retinoblastoma; la altera- Son virus defectuosos:
ción del gen p53 en el cromosoma 17 origina sarcomas, tumo-
1. Aquéllos que no son capaces de salir de la célula huésped sin ci-
res cerebrales y cáncer de colon. El gen p53 es, en la actuali-
tolisis.
dad, el gen más frecuentemente mutado en el cáncer humano. 2. Aquellos que no son capaces de completar su ciclo vital.
3. Aquéllos que no pueden introducirse en la célula.
Funciones de los oncogenes 4. Aquéllos que no pueden introducir su material genético en el
DNA de la célula.
Existen oncogenes que codifican para: 5. Aquéllos que no tienen capacidad oncogénica.

Factores de crecimiento y sus receptores

RESPUESTAS: 31: 3; 32: 5; 33: 2; 34: 5 35: 2.
Algunos factores de crecimiento son polipéptidos que esti-

251
BASE GENETICA DEL CANCER
mulan la proliferación celular uniéndose a receptores de mem-
brana. Estos receptores actúan intracelularmente generando
una respuesta en cascada, que finalmente llega al núcleo y
promueve la transcripción génica.
Los factores de crecimiento más conocidos son:
— Factor de crecimiento de origen plaquetario (FCOP):
promueve el crecimiento de células del tejido conecti-
vo y músculo liso;
— Factor de crecimiento epidérmico (FCE): necesario pa-
ra el crecimiento de células epiteliales;
— Factor de crecimiento fibroblástico.
Los receptores del FCOP y FCE transmiten el mensaje a través
de una tirosina-cinasa, que se activa al unirse estos factores.
El oncogen erbB es una forma alterada del receptor de FCE
que puede producir una señal transformadora del crecimiento
sin que se produzca la unión normal con el factor de crecimiento.
Los oncogenes trk, met y ret poseen propiedades similares
a las de los receptores de factores de crecimiento.
Por otra parte, las células tumorales pueden secretar sus
propios factores de crecimiento como son los factores de cre-
cimiento tumoral alfa y beta.
Proteínas citoplasmáticas
Tienen actividades de traducción, estabilizando el RNAm o
incrementando su velocidad de degradación; pueden actuar
como factores de iniciación o elongación.
La proteína, p21 codificada por el oncogen ras, tiene activi-
dad GTPasa y actúa como segundo mensajero inactivando la
proteína. Las mutantes tienen disminuida la actividad GTPasa,
con lo que la proteína queda activa y desregula el crecimiento.
Proteínas nucleares
Participan en la replicación del DNA y en numerosos proce-
sos de desarrollo, proliferación y diferenciación celular. Los
oncogenes nucleares incluyen la familia myc, mub, fos, ski y
p53.
GENETICA MOLECULAR DEL
CANCER DE COLON
Es uno de los tumores mejor estudiados a nivel molecular.
En el primer paso para el desarrollo del cáncer colorrectal se
observa una mutación en el oncogen APC (adenomatous poly-
posis coli), situado en el brazo largo del cromosoma 5, que
conduce a la formación de la poliposis adenomatosa.
En un segundo paso se produce la activación de los protoon-
cogenes k-ras (cr. 12) y N-ras (cr. 1), que ocurre en una fase
temprana en el paso de adenoma a carcinoma.
En el carcinoma se encuentran muy frecuentemente muta-
ciones del gen p53 y deleción del gen DCC (deleted in colorec-
tal carcinoma).
252
ANOMALIAS CROMOSOMICAS EN
LAS NEOPLASIAS
La mayoría de los tumores malignos y algunos benignos tie-
nen alteraciones en el cariotipo que son adquiridas y se pre-
sentan por igual en todas las células neoplásicas.
La gran mayoría de las alteraciones tienen como base una
rotura cromosómica. Se está tratando de averiguar si en los in-
dividuos existe una predisposición a padecer roturas cromosó-
micas en esos puntos o se producen al azar, o si esos puntos
son selectivamente atacados por los agentes mutagénicos co-
nocidos (virus, radiaciones, productos químicos).
Respecto a la predisposición genética se han visto zonas
cromosómicas especialmente predispuestas, denominadas
puntos frágiles: es el caso del cromosoma X-frágil, asociado a
retraso mental.
GENETICA DE LAS NEOPLASIAS
HEMATOPOYETICAS
Leucemia mieloide crónica
Aparece el cromosoma Philadelphia por traslocación 9;22,
de forma que el protooncogen c-abl, localizado normalmente
en 9q34, se desplaza a la región bcr (breakpoint cluster re-
gion) en el cromosoma 22, formándose un gen híbrido de fu-
sión que codifica una proteína anormal con actividad tirosin-
quinasa elevada.
Leucemia mieloide aguda
Las asociaciones más establecidas son:
— Alteraciones del brazo largo del cromosoma 3 a nivel
de las bandas q21q26: se asocia a un aumento de pla-
quetas y presencia de megacariocitos anormales.
— Anomalías del cromosoma 16: asociada a leucemia
promielocítica (M4) y a eosinofilia.
— Trastornos en los brazos largos del cr. 11 a nivel de la
banda q23: se asocian a diferenciación monocítica
(M5).
— Traslocación 8;21 q22-q22: asociado a mieloblástica
con maduración (M2) con abundantes bastones de
Auer y eosinofilia.
— Traslocación 6;9 p23-q24: en M2 con basofilia.
— Traslocación 15;17: en el 100% de los casos de leu-
cemia promielocítica (M3). En esta traslocación se
rompe el gen que codifica el ácido retinoico.
— Trastornos cromosómicos múltiples (MAKA).
Leucemia linfoblástica aguda
— Cr. Philadelphia: idéntico citogenéticamente al de la
leucemia mieloide crónica. En la mitad de los casos el
c-abl se inserta en otra región diferente del bcr, codi-
ficando una proteína de mayor actividad.
 GENETICA

6
— Traslocación 4; 11: más frecuente en la leucemia con-
génita y en niños. 36
— Traslocación 8; 14, 2; 8 y 8; 22: en el linfoma Burkitt. Respecto al mecanismo de acción de los oncogenes, no es cierto:
— Traslocación 14; 18: en procesos linfoproliferativos de 1. Algunos se comportan como receptores de factores de creci-
células B. miento y se activan sin necesidad de unión con dichos factores.
2. Algunas células tumorales pueden sintetizar sus propios facto-
res de crecimiento.
3. El oncogén erbB es una proteína que actúa a nivel nuclear.
4. Pueden ser proteínas citoplasmáticas y actuar sobre el RNA
mensajero.
5. Pueden comportarse como proteínas nucleares y controlar la re-
plicación del DNA.

37
¿Cuál es la anomalía citogenética más frecuente en los linfocitos del linfo-
ma de Burkitt africano?:
1. Traslocación 9:22.
2. Trisomía del cromosoma 21.
3. Traslocación 8:14.
4. Monosomía del cromosoma 9.
5. Traslocación 14:18.

38
En la genética molecular del cáncer de colon no se ha implicado a:
1. Oncogén APC.
2. Protooncogén K-ras.
3. Protooncogén N-ras.
4. Gen Rb.
5. Gen p53.

39
Las anomalís en el cromosoma 19 origina una variedad de leucemia agu-
da:
1. Leucemia linfoblástica.
2. Leucemia promielocítica y eosinofílica.
3. Linfoma de Burkitt.
4. Leucemia mieloblástica.
5. Leucemia monocítica.

40
No es cierto para el cromosoma Philadelphia:
1. Se produce por traslocación 8:14.
2. El protooncogén c-abl se desplaza a la región bcr.
3. Codifica una proteína tirosinquinasa con una actividad elevada.
4. Es característico de la leucemia mieloide crónica.
5. Puede aparecer en la leucemia linfoblástica aguda..

RESPUESTAS: 36: 3; 37: 3; 38: 4; 39: 2; 40: 1.

253
 Capítulo V

PREVENCION DE LAS
ENFERMEDADES
GENETICAS
Indice

Consejo genético Diagnóstico prenatal

CONSEJO GENETICO • Anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, xero-

derma pigmentoso.
Comprende varias fases:
— De una pareja con:
— Diagnóstico de la enfermedad.
— Historia familiar. • Alteración de la fertilidad: abortos de repetición,
— Estudio genético de la familia. esterilidad, muerte neonatal no explicada;
— Asesoramiento genético. • Antecedentes familiares de retraso mental y sín-
dromes polimalformativos;
Indicaciones y técnicas para el estudio genético • Diagnóstico prenatal cromosómico en:
* Gestante mayor de 35 años.
Estudio cromosómico
* Progenitor portador de una anomalía cromo-
— De un enfermo con: sómica estructural o numérica.
* Hijo anterior afecto de una anomalía cromo-
• Retraso mental. sómica.
• Síndrome polimalformativo. * Diagnóstico del sexo fetal en enfermedades
• Recién nacido con retraso del crecimiento intrau- ligadas al sexo.
terino y dismorfia craneofacial. * Malformación fetal detectada ecografica-
• Anomalías del desarrollo sexual: hipogonadismos mente.
hipergonadotrópicos, azoospermia, amenorrea * Valores de alfa-fetoproteína y beta-gonado-
primaria, genitales ambiguos. tropina coriónica humana maternas anorma-
• Retinoblastoma y tumor de Wilms. les.

254
 GENETICA

6
Estudio molecular
De todas las enfermedades mendelianas que puedan diag- 41
nosticarse mediante técnicas de DNA recombinante en indivi- El diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas no se hace mediante:
duos afectos y posibles familiares portadores. 1. Biopsia corial.
2. Cultivo de células de líquido amniótico.
Riesgo de recurrencia 3. Cordocentesis.
4. Estudio de células fetales en sangre materna.
Los sujetos con una enfermedad autosómica dominante tie- 5. Determinación de alfafetoproteína.
nen un 50% de hijos afectos si la penetrancia del gen es com-
pleta.
Los sujetos con una enfermedad autosómica recesiva tienen
hijos portadores sanos si su pareja no es portadora. 42
Los varones con una enfermedad ligada al cromosoma X tie- Son indicaciones para la realización de un estudio cromosómico:
nen un 100% de hijas portadoras. Las mujeres con la misma
1. Esterilidad.
enfermedad tiene al 50%, tanto varones como mujeres, afec- 2. Abortos de repetición.
tos. 3. Anomalías del desarrollo sexual.
Las alteraciones cromosómicas numéricas suelen aparecer 4. Antecedentes familiares deretraso mental.
de novo. 5. Todas.
El riesgo de trisomías está en relación con la edad materna.
Cuando ha habido trisomía en una gestación anterior el riesgo
aumenta un 1% en los sucesivos embarazos.
Respecto a alteraciones estructurales depende del tipo y del 43
cromosoma afecto. No es indicación de diagnóstico prenatal cromosómico:
1. Gestación en mayores de 35 años.
DIAGNOSTICO PRENATAL 2. Progenitor portador de una anomalía cromosómica.
3. Diagnóstico del sexo fetal.
Existen varias posibilidades: 4. Malformación fetal detectada ecográficamente.
5. Valores de alfafetoproteína alterados.
Amniocentesis
Consiste en la extracción de líquido amniótico mediante
punción transabdominal. Se realiza entre la 13-20 semana de 44
gestación. El riesgo de aborto posterior es del 1%. No es cierto de la amniocentesis:

Biopsia de corion 1. Consiste en la extracción de líquido amniótico mediante punción

transvaginal.
Consiste en la obtención de vellosidades coriónicas por vía 2. Se necesitan 10-20 ml. de líquido.
transvaginal o transabdominal. Se realiza a partir de la 10 se- 3. Se realiza entre las 13-20 semanas de gestación.
mana de gestación. El riesgo de aborto en el primer trimestre 4. Las células de origen fetal pueden ser cultivadas para estudios
citogenéticos y bioquímicos.
de embarazo es del 3% y del 1% en el segundo trimestre.
5. El riesgo de aborto es del 1%.
Cordocentesis
Es la obtención de sangre fetal mediante la punción del cor-
dón umbilical. Se realiza a partir de la 17 semana de gesta- 45
ción. Tiene mayor riesgo de aborto fetal que las anteriores. La determinación del grado de afectación fetal en casos de isoinmuniza-
ción Rh se realiza mediante:
Biopsia embrionaria preimplantación 1. Valoración de bilirrubina en líquido anmiótico.
2. Test de Cooms indirecto.
Diagnóstico fetal en sangre materna 3. Amnioscopia.
4. Determinación del cariotipo de la pareja.
Existen algunas células fetales en el torrente circulatorio 5. Determinación del índice lecitina-esfingomielina en líquido am-
materno. niótico.

Valores de alfafetoproteína, estriol conjugado y

gonadotropina coriónica en suero materno. RESPUESTAS: 41: 5; 42: 5; 43: 3; 44: 1; 45: 1;

255
 Capítulo VI

TRATAMIENT O DE LAS
ENFERMEDADES

Indice
Tratamiento de las enfermedades genéticas

TRATANIENTO DE LAS ENFERMEDADES Terapia génica

GENÉTICAS
Permite clonar genes y reintroducirlos en células animales
Se puede realizar a distintos niveles: para corregir enfermedades genéticas. Por una parte están los
vectores, que son retrovirus a los que se incorpora dentro del
Sintomático o fenotípico
genoma la secuencia del gen que se quiere introducir en la cé-
Comprende las terapias convencionales médico-quirúrgicas lula huésped, y, por otro lado, la célula diana. No todas las cé-
para paliar los síntomas de la enfermedad.
lulas son capaces de expresar los genes insertados; las idóneas
Metabólico o enzimático son las células madre hemopoyéticas, los fibroblastos, los he-
patocitos y los mioblastos.
Puede ser:
— Restricción del sustrato. Terapia génica germinal
— Utilización de vías metabólicas alternativas para la
eliminación de metabolitos tóxicos. Consiste en obtener un embrión, extraer unas células, inser-
— Inhibidores metabólicos. tar el gen deseado y manipular el embrión, que se transforma
— Administración del producto deficiente. de esta manera en un mosaico formado por células deficitarias
y células manipuladas. En la siguiente generación, una parte
Bioquímico
de la descendencia porta en todas sus células el gen inserta-
Mediante la activación o administración de la proteína anó- do: es un animal transgénico.
mala o deficiente.

Trasplante de órganos Terapia génica somática

El injerto aporta al huésped la proteína deficitaria y el gen Se introduce el gen normal a una célula somática, con lo
que la codifica no mutado. que no se resuelve el problema de la descendencia.

256
 GENETICA

6
BIBLIOGRAFIA

ESPINOS, D., y DIAZ-RUBIO, M.: «Tratado de Medicina Interna».
Ed. Panamericana, 1994.
FARRERAS-ROZMAN: «Tratado de Medicina Interna». 12 edi-
ción. Ed. Doyma, 1992.
HARRISON, T. R.: «Principios de Medicina Interna». 13 edición.
Ed. Interamericana.
MERCK: «Manual de diagnóstico y terapéutica». 8 edición espa-
ñola. Ed. Doyma, 1989.
SAN ROMAN COS-CAYON, C.: «Genética». Medicine. 5 edición.
Vol. 100. Ed. Idepssa, 1991.
SANCHEZ CASCOS, A.: «Manual de Genética Médica». Ed. Cien-
tificomédica, 1980.
VILLACAMPA CASTRO, T.: «Genética». Manual Intensivo para el
nuevo M.I.R. Ed. Luzán 5, 1993.

257
 Sección 6

INDICE
DE
MATERIAS

Amniocentesis, 255 Fragmentos de restricción, 248

antioncogenes, 251 fragmentos monocatenarios, 248
Biopsia de corion, 255 Herencia autosómica,
Cáncer de colon, 252 codominante, 241
ciclo celular, 236 autosómica dominante, 239
citoplasma, 2358 autosómica recesiva, 239
código genético, 233 Herencia dominante ligada al sexo, 243
Consejo genético, 254 Herencia mitocondrial, 245
Cordocentesis, 255 Herencia recesiva ligada al sexo, 243
cromatina, 234 Hibridación in situ, 248
Cromosoma en anillo, 238 información genética, 235
cromosoma X, 241 información hereditaria, 233
cromosoma Y, 243 interfase, 236
Diagnóstico prenatal, 255 Isocromosoma, 238
división celular, 233, 236 Lesiones genéticas, 237
DNA, 233, 235 Leucemia linfoblástica aguda, 252
Enfermedades genéticas, tratamiento, 256 Leucemia mieloide aguda, 252
Enfermedades ligadas al sexo, 241 Leucemia mieloide crónica, 252
Enzimas de restricción, 247 loci genéticos, 246
Estudio cromosómico, 254 locus genético, 240
Estudio molecular, 255 meiosis, 236
Expansión génica, 245 mendelismo, 245
Fenocopia, 238 Métodos de Southern, 247
fenómeno de inactivación, 243 mitosis, 236
fenotipo, 235 Monosomías, 238

259
INDICE DE MATERIAS

mosaicos, 237 Protooncogenes, 251

mutaciones, 237 RNA, 235, 245
génicas, 237 síndrome de inestabilidad cromosómica, 250
Neoplasias, 252 síntesis de proteínas, 234, 235
hematopoyéticas, 252 sistema HLA, 241
Oncógenes, 250, 251 Terapia génica, 256
recesivos, 251 germinal, 256
retrovirales, 250 somática, 256
Polimerasa, 248 Trastornos cromosomicos, 238
polimorfismo, 235, 248 Trastornos poligénicos multifactoriales, 245
Proteínas citoplasmáticas, 252 Triploidía, 238
Proteínas nucleares, 252 Trisomías, 238

260