1) Intraindividual Differences in Pain Relief and Functional Improvement in

Osteoarthritis with Diclofenac or Tramadol (1998)

Un estudio realizado en Repblica Checa por el Institute of Rheumatology y Alemania
por International Medical Department, Grnenthal GmbH titulado Intraindividual
Differences in Pain Relief and Functional Improvement in Osteoarthritis with Diclofenac
or Tramadol tuvieron el objetivo principal de comparar individualmente el alivio del
dolor y la mejora de la artrosis dolorosa en pacientes de los mencionados
establecimientos.

Para ello decidieron utilizar dos analgsicos de diferentes tipos un AINE que es el
diclofenaco y un opioide que es el tramado; la seleccin de pacientes fue aleatoria
pero con caractersticas comunes ya que se buscaba que tenga osteoartritis, se
incluyeron 60 pacientes con artrosis dolorosa en la cadera (19), rodilla (41) y sin una
localizacin especfica.

Al querer medir la efectividad del tratamiento se requiri la validacin la Western
Ontario y McMaster University osteoarthritis Index la cual validaba los valores
propuestos por un examen de radiologa, el cual confirmaba la osteoartritis con el
grado Kellgren de 2 a 4, el cual media el dolor, la rigidez y el deterioro funcional.

Los pacientes que recibieron tramadol (50 a 100 mg) durante 4 semanas, seguidos de
diclofenaco (25 a 50 mg) durante 4 semanas, o viceversa; el objetivo era ver la
reaccin de los pacientes frente a los 2 diferentes frmacos y los resultados dieron
que la dosis diaria media de tramadol fue de 164. 8 mg (+/- 54.1 mg) y de diclofenaco
fue 86.9 mg (+/- 21.4mg), lo cual indica una buena relacin de dichos frmacos para el
tratamiento de la osteoartritis, ya que existe un alivio tanto del dolor como del deterioro
funcional. (1)

2) Isobolographic Analysis of the Adrenergic Modulation of Diclofenac
Antinociception (2001)
En un estudio realizado en la facultad de Medicina de la Universidad de Chile por
Hugo F. Miranda, Fernando Sierralta, y Gianni Pinardi se evalu a modulacin nor
adrenrgica de los efectos del diclofenaco por medio de mecanismos adrenrgicos
por medio del writhing test. Se utilizaron ratones entre 20-25 g, en los cuales se
estudi si la actividad antinociceptiva de los frmacos adrenrgicos podan actuar
sinrgicamente con el efecto de diclofenaco. Para la evaluacin de la actividad
antinociceptiva,se administr por va intraperitoneal la dosis total en un volumen
constante de 10 ml/kg 30 minutos antes del algesiometric test . Con el objetivo de
contar el nmero de contracciones durante un periodo de 5 minutos , se administr por
va intraperitoneal 10 ml/kg al 0.6 % de cido actico . Por otro lado, en la
administracin intratecal se utiliz la tcnica Hylden & Wilcon, en donde las dosis de
los frmacos eran administrados 15 minutos antes del algesiometric test en un
volumen constante de 5 microlitros disueltos en una solucin de glucosa al 6 %.

Para el correspondiente anlisis se utiliz curvas de dosis respuesta que estaban
determinadas por el tiempo de efecto mximo, de manera que se pueda conocer las
diferentes opciones de la actividad antinociceptiva dada por el diclofenaco. La dosis
que producia en un 50 % la antinocicepcin, fue determinada utilizando el modelo
estadstico de regresin lineal en la curva de dosis -respuesta.

Para poder analizar la modulacin adrenrgica del efecto antinociceptivo del
diclofenaco se utiliz :prazosin, clonidine, wohimbin y desipramine. La interaccin
entre el diclofenaco y los frmacos adrenrgicos se utiliz ratones y se realiz un
anlisis isobologrfico para las diferentes combinaciones.

Los componentes administrados ya sea va intraperitoneal o intratecal producan
antinocicepcin de acuerdo a la dosis segn el test de contracciones , as como
tambin las curvas de dosis respuesta eran estadsticamente paralelas , siendo el
diclofenaco mas potente si era administrado por va intratecal que por va sistmica.

Los agonistas adrenrgicos, PhE y CLON interactuaron de una manera super
acumulativos, de manera que sugiere la activacin del mecanismo central
antinociceptivo del Diclofenaco. La sinergia entre los agonistas adrenoceptores y el
diclofenaco son demostrados en el estudio bibliogrfico, sin embargo, no existe
sinergia entre los efectos de los antagonistas alfa adrenrgicos y la accin
antinociceptiva del diclofenaco observado en el trabajo. De manera que se puede
concluir que el diclofenaco tiene una actividad antinociceptiva a nivel central y puede
ser potenciado por sistemas de receptores noradrenrgicos a nivel supraespinal. (2)

3) Tramadol vs. Diclofenac for Posttonsillectomy Analgesia (2001)
Mark Courtney, del Departamento de Otorrinolaringologa del Hospital Palmerston
North en Nueva Zelanda, en el ao 2001, realiz una investigacin titulada Tramadol
vs. Diclofenac for Posttonsillectomy Analgesia. Este fue un estudio simple ciego,
prospectivo y randomizado, realizado en 64 pacientes con el propsito de comparar la
eficacia del efecto analgsico del tramadol hydrochloride y diclofenaco sdico en
administracin oral para el tratamiento del dolor despus de una amigdalectoma.

El estudio fue realizado en los pacientes de 11 a ms aos que seran sometidos a
una ciruga de amigdalectoma con electrocauterizacin y se dividieron aleatoriamente
en 2 grupos segn el tratamiento que recibirn para el tratamiento del dolor
postoperatorio: el primer grupo recibi tramadol y el segundo grupo recibi
diclofenaco.

Durante 14 das desde el inicio del tratamiento, los pacientes determinaron sus niveles
de dolor en reposo segn una escala analgica visual utilizada previamente en otras
investigaciones para medir el dolor tras una amigdalectoma. Luego, el investigador
utiliz la prueba de chi cuadrado o la prueba de Fisher para el anlisis estadstico de
los datos obtenidos y hall que los niveles de dolor registrados durante 14 das no
eran estadsticamente significativos entre el grupo que fue tratado con tramadol y el
grupo que recibi diclofenaco. Bajo esta evidencia, el investigador concluy que la
administracin oral de tramadol puede ser igualmente eficaz que la administracin oral
de diclofenaco en el alivio del dolor tras una amigdalectoma, lo cual es importante
para evitar los efectos adversos del tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs). (3)

4) Neostigmine interactions with non steroidal anti-infammatory drugs (2002)
La caracterstica fisiolgica de los AINES es la de bloquear a la ciclooxigenasa para
inhibir el dolor; sin embargo, esto no sera suficiente para aliviar el dolor, para
solucionar esto en la investigacin titulada Neostigmine interactions with non steroidal
anti-infammatory drugs en el cual sugiere una co-administracin de diversos
analgsicos como el Meloxicam, Piroxicam y el Diclofenaco combinados con un
Neostigma, con lo cual podra llevar a importantes implicaciones clnicas.

Para realizar esta co-administracin, se utilizaron ratones CF-1, con un peso de 27 g.
La administracin de la inyeccin fue de un volumen constante (10 ml) diluida en una
solucin de glucosa hiperbrica al 6%. Se aplic el writhing test el cual consiste en la
inyeccin intraperitoneal de 10 ml de cido actico y contar el nmero de
retorcimientos en los prximos 5 minutos.

Los medicamentos utilizados fueron el diclofenaco, ketoprofeno, meloxicam,
paracetamol y piroxicam y el bromuro de neostigmina. Al co-administrar estos AINES
con el neostigma, se vio un cambio a nivel del sistema nervioso central en el cual los
receptores muscarnicos participa en la activacin de los antinocicepcin colinrgica
por medio de M1 postsinptica, que regulan el dolor mediante la liberacin de
acetilcolina.

Esta activacin colinrgica permitira la activacin de los mecanismos antinociceptivos,
con lo cual se activarn circuitos colinrgicos, noradrenrgicos, serotoninrgicos,
opioides y nitro-adrenrgicos.

Siendo as, los resultados de este estudio son interesantes, ya que se podra llegar a
co-administrar el diclofenaco con un neostigma llevaran a un alivio no solo del dolor
sino tambin de una inflamacin causada por diversos factores. (4)

5) Postoperative Sensitization and Pain After Cesarean Delivery and the Effects of
Single IM Doses of Tramadol and Diclofenac Alone and in Combination (2003)
Clive H, de la Universidad de Cape Town de Sudfrica public en el 2003 una
investigacin titulada Postoperative Sensitization and Pain After Cesarean Delivery
and the Effects of Single IM Doses of Tramadol and Diclofenac Alone and in
Combination. En esta se hizo una comparacin de dosis nica entre tramadol y
diclofenaco intramuscular administrados en combinacin o solos, en 120 pacientes
que tenan programado parto por cesrea. Adems, se estudi la primera demanda de
analgesia de rescate postoperatoria, el dolor, la farmacocintica del tramadol y
umbrales sensoriales elctricos en o lejos de la incisin.

Despus de la ciruga las 120 pacientes fueron aleatoriamente divididas en 4 grupos:
el primer grupo recibi 100 mg de tramadol ms placebo, el segundo recibi 75 mg de
diclofenaco sdico ms placebo, el tercero recibi 100 mg de tramadol ms 75gr de
diclofenaco sdico y el ltimo grupo recibi doble dosis de placebo.

La mediana de tiempo al primer rescate fue 197 min con tramadol ms diclofenaco, 48
min con tramadol ms placebo, 113 min con diclofenaco ms placebo, y 55min, con
doble placebo, mostrando as una diferencia estadsticamente significativa (p<0.05)
entre el grupo tratado con tramadol ms diclofenaco y los otros 3 grupos.

Tambin se observ que la intensidad del dolor disminuy notablemente con el tiempo
en todos los grupos, y el tiempo de accin y efectos de la droga fueron significativos
(anlisis de la varianza, p <0,00001).

Los efectos secundarios fueron mnimos con todos los tratamientos y los umbrales de
dolor en o distantes de la incisin se incrementaron significativamente despus de la
ciruga slo con el tratamiento de tramadol ms diclofenaco.

As, el autor concluy que la combinacin de tramadol y diclofenaco result en la
mejora de la analgesia en comparacin con la monoterapia y que slo esta
combinacin (de dos analgsicos) pudo impedir la hiperalgesia primaria y secundaria.
(5)

6) Isobolographic analysis of interaction between cyclooxygenase inhibitors and
tramadol in acetic acid-induced writhing in mice (2004)
Padi S.V. Satyanarayana, Naveen K. Jn, Amarjit Singh, Shrinivas K. Kulkarni en su
artculo Isobolographic analysis of interaction between cyclooxygenase inhibitors and
tramadol in acetic acid-induced writhing in mice publicado en 2004 en la revista
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry estudiaron los efectos
analgsicos y antiinflamatorios entre el tramadol y diferentes tipos de AINEs en
ratones de laboratorio al inyectarles cido actico a nivel peritoneal. Los
investigadores lograron determinar que este tipo de administracin multimodal
alrededor de la M.E lograba una analgesia ms eficaz a diferencia de la administracin
perifrica u oral (que igual presentaba efectos aceptables). Adems, determinaron que
efectivamente la co-administracin de tramadol como frmaco opioide sujeto a la
administracin de AINEs excluyendo al rofecoxib s logr presentar una sinergia
significativa (supra-aditivo segn trminos usados en un examen isobologrfico). La
investigacin concluy en que s exista una relacin sinrgica entre los AINEs no
selectivos de COX y tramadol. Finalmente, la sinergia existente entre tramadol y
naproxeno se debe especficamente a la inhibicin de la COX-1 mas no de la COX-2.
(6)

7) Involvement of potassium channels and nitric oxide in tramadol antinociception.
Pharmacology, Biochemistry and Behavior (2005)
Se ha considerado que el tramadol acta a nivel central como analgsico y demuestra
su efecto en la va opiatergica, noradrenrgica y serotoninrgica. En el estudio
Involvement of potassium channels and nitric oxide in tramadol antinociception
realizado por Ipek Yalcin, Fazilet Aksu en la facultad de Medicina de Cukurova
University- Turkia; se evalu el efecto del tramadol en los canales de calcio y
sistema nitrergicos. Se ha reportado que los canales de potasio y NO-cGMP tiene
roles en la modulacin de los efectos antinociceptivos de las drogas como en la
morfina , diclofenaco y ketorolaco. Los canales centrales de potasio intervienen en la
modulacin de la percepcin del dolor. Cuando se abren los canales de potasio ,
realiza un papel muy importante en la antinocicepcin mediada por opioides , debido
al canal bloqueador especfico de ATP dependiente de potasio y la glibenclamida
antagoniza la antinocicepcin de la morfina de acuerdo a la dosis. Por otro lado, el
NO Se ha mostrado con roles nociceptivos y antinociceptivos.

A dosis de 20 , 40 , 50, 60 mg/kg de tramadol se mostr un aumento significativo.
Mientras que a 10 mg / kg no tuvo efecto. El bloqueador de los canales de potasio no
cambiaron en HPL (hypotonic pharmacological lipo-dissolution) en los ratones
cuando se compar con el grupo control.

De acuerdo a los resultado s del estudio, los canales de potasio estn envueltos en los
efectos antinociceptivos del tramadol. Es posible, sin embargo que este efecto con los
bloqueadores de Canales de Potasio, 4-AP y TEA, no sea suficiente para poder
obtener los resultados esperados.
En este estudio, la L-arginina y L name administrados en maneras independientes no
alter el HPL , mientras que la L-arginina inhibida y el Lname aument el efecto
antinociceptivo del tramadol.

En conclusin, se pudo que que no exista un voltaje especfico que afecta los canales
de potasio y al sistema nitrergic para poder causar un efecto antinociceptivo en los
ratones sometidos a un examen de plato caliente. (7)

8) Analgesia preventiva con tramadol y diclofenaco en ciruga maxilofacial (2005)
El estudio realizado en hospital Guillermo Luis Fernndez Hernndez-Baquero en
Cuba en los meses de enero a setiembre del ao 2005 titulado Analgesia preventiva
con tramadol y diclofenaco en ciruga maxilofacial se quiere tratar el dolor
postoperatorio por medio de los medicamentos analgsicos tramadol y diclofenaco
aplicndose antes del estmulo nocivo, por lo cual la funcin de estos analgsicos es
bloquear las vas nociceptivas antes de que ocurra el dao. Para ello se seleccion
aleatoriamente a 74 pacientes intervenido quirrgicamente para una ciruga
maxilofacial; estos pacientes se dividieron en 2 grupos a los cuales se les
administrara tanto diclofenaco (50mg) y tramadol (1 mg/kg); la administracin de los
analgsicos se hico 90 minutos antes de entrar a la operacin y se observ al paciente
en la sala de recuperacin para ver en las condiciones que estaba despus de la
operacin previa administracin del analgsico.

Los resultados que se obtuvieron en esta investigacin fueron favorables, se demostr
que el uso de analgsicos sean AINES y opioides administrados preoperatoriamente
mejoran la calidad de la analgesia postoperatoria, no solo reduciendo el dolor, sino
tambin en disminucin de analgsicos postoperatorios.

El analgsico diclofenaco (AINE) inhiben a la ciclooxigenasa, mientras que el
tramadol (opioide) inhibe a la neurona de la captacin de epinefrina y serotonina en la
sinapsis; al saber esto se vio que la utilizacin del tramadol caus nuseas en una
persona y vmitos en dos.

Gracias a esta investigacin se llega a la conclusin que aunque la prctica de
analgsicos preoperatorios no est muy difundida se demuestra que al realizar la
analgesia preventiva se ve un cambio favorable para los pacientes en cuanto a la
reduccin del dolor postoperatorio. (8)

9) Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve
chronic pain due to osteoarthritis: A randomized controlled trial (2008)
En el 2008, se public un artculo original acerca de Once-daily, controlled-release
tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: A
randomized controlled trial. Donde se presenta un estudio aleatorizado, paralelo y
doble ciego para la comparacin entre la administracin de tramadol de liberacin
controlada con el de diclofenaco de liberacin sostenida en pacientes con dolor
crnico por osteoarthritis de caderas o rodillas.

En conclusin se pudo demostrar que ambos medicamentos son eficaces para el
tratamiento del dolor, con el potencial de presentar menor cantidad de efectos
secundarios que caracteriza la administracin de los medicamentos en estudio, por lo
que resalta la importancia del estudio de las distintas formas de administracin que
reduzcan los efectos secundarios que implique su uso, en especial luego de
comprobado la efectividad similar de ambas para el tratamiento adecuado del dolor.
(9)

10) Estudio cInico para comparar Ia eficacia y Ia seguridad de una combinacin de
anaIgsicos, en doIor posoperatorio (2008)
En ese mismo ao, la revista Medicina lanz en su volumen 14 un artculo original
titulado Estudio clnico para comparar la eficacia y la seguridad de una combinacin
de analgsicos en dolor postoperatorio, con el objetivo de evaluar comparativamente
la eficacia analgsica y rapidez de accin de la combinacin de tramadol y diclofenaco
para el tratamiento de dolor agudo inflamatorio, as como comparar su tolerabilidad y
seguridad.

En el estudio, no se observ cambios en la cintica del tramadol al combinarlo con
diclofenaco, demostrando tambin que la adicin de tramadol al diclofenaco, acelera
la aparicin del efecto analgsico.

La combinacin, en dosis fija, de diclofenaco 25mg ms tramadol 25mg es efectiva y
segura como analgsico, se pudo observar que la pendiente del efecto analgsico es
similar al medicamento de referencia diclofenaco 50mg, pero el inicio de accin es
ms lento. La combinacin de diclofenaco 50mg ms tramadol 50mg, ofrece alivio del
dolor ms rpido, ms intenso y ms homogneo que el diclofenaco como tratamiento
nico, los resultados en resumen son

- Tiempo requerido para que Diclofenaco/tramadol dosis fija combinada con
25mg de cada componente logre una disminucin del 20% en la intensidad del
dolor: 4 horas
- Tiempo requerido para que Diclofenaco/tramadol dosis fija combinada con
50mg de cada componente logre una disminucin del 20% en la intensidad del
dolor: 0.75 horas (45 minutos)
- Tiempo requerido para que solo la administracin de Diclofenaco 50mg logre
una disminucin del 20% en la intensidad del dolor: 2 horas.

Finalmente se pudo demostroar que la adicin de tramadol al diclofenaco, acelera la
aparicin del efecto analgsico. 10

11) Additive interaction between peripheral and central mechanisms involved in the
antinociceptive effect of diclofenac in the formalin test in rats (2008)
Se conoce que el efecto del diclofenaco se da como resultado de acciones a nivel
central y perifrico. En el estudio Additive interaction between peripheral and central
mechanisms involved in the antinociceptive effect of diclofenac in the formalin test in
rats elaborado por Mario Ortiz et al, se investiga si en ratas wistar se busc
examinar si es que el diclofenaco sistmico poda alcanzar concentraciones efectivas
a nivel local y espinal y caracterizar la interaccin entre la accin local y espinal.

En el experimento se utiliz diclofenaco sdico y L-NAME disueltos en un medio
salino isotnico. La Glibenclamida fue disuelto dimetilsulfxidoido al 20 % muy diluido
en una solucin salina isotnica. El diclofenaco fue administrado por medio de una
cnula intragstrica.

En las primeras series experimentales, el diclofenaco ( 25-200 microgramos) fue
inyectado de manera local en el mismo lugar que fue inyectado la formalina, luego de
20 minutos de la administracin de esta. En la segunda serie experimental, el
diclofenaco fue administrado en la teca a nivel de la espina dorsal, 10 minutos
despus de la inyeccin de la formalina . Las dosis fueron administradas de esta
manera : (local ED30+spinal ED30); (local ED30+spinal ED30) / 2; (local ED30+spinal
ED30) / 4; (local ED30+spinal ED30) / 8; and (local ED30+ spinal ED30).

La inyeccin de subcutnea de formaline produjo el tpico patrn de dolor. Esta fase
de dolor comenz inmediatamente despus de la administracin de formalina y
desapareci 10 minutos despus. La segunda fase comenz luego de 15 minutos y
dur 1 h.

La administracin oral de diclofenaco produjo una reduccin en el dolor luego de la
inyeccin de formalina. El diclofenaco redujo el nmero de encogimientos por dolor
durante la fase dos , pero no durante la fase 1. Cuando se administr el diclofenaco
oral a las ratas que ya haban recibido la inyeccin de L-NAME o glibenclamida, el
efecto antinociceptivo desapareci de acuerdo a la dosis administrada. Mientras que
la administracin local o espinal de L-NAME o Glibenclamida sin el diclofenaco oral no
produjo variacin alguna en el dolor de las ratas.

La administracin de diclofenaco a nivel local y espinal mostr una reduccin
importante en el comportamiento a causa del dolor durante la primera fase , pero
produjo un efecto antinociceptivo dependiente de la dosis en la segunda parte del
ensayo.

Asimismo, se observ el efecto antinociceptivo del diclofenaco a nivel perifrico
puede ser suprimido por la administracin de L-NAME que es un inhibidor del xido
ntrico sintetasa o por la inyeccin de glibenclamida que acta como bloqueando los
canales sensible de atp potasio. Esto se da debido a que luego de la administracin
sistmica de un AINE, un porcin del medicamento puede llegar a la barrera
hematoenceflica , logrando alcanzar los sitios de activacin espinal y antinociceptiva
logrando que se activen los canales de N-cGMP potasio.(11)

12) Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve
chronic pain due to osteoarthritis: A randomized controlled. Pain Res Manage
(2008)
Este es un estudio realizado por Andr D Beaulieu en el cual, con una muestra de
129 pacientes con dolor crnico a causa de la osteoartritis, se estudi el poder
analgsico de diclofenaco y tramadol de manera independiente.

Se administr CR tramadol oral en dosis de mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg por da,
mientras que el SR diclofenaco en dosis de 75 y 100 mg una vez en la maana o 75
mg dos veces al da. Sesenta y dos pacientes recibieron CR tramadol de 200 mg y
Placebo de SR diclofenaco de 75mg; y 66 pacientes fueron asignados al tratamiento
de SR diclofenaco de 75 mg y placebo de tramadol de 200mg cada maana.

Se asign las dosis a los pacientes de manera aleatoria, en donde se realiz la
prueba doble ciego, con un grupo paralelo para la comparacin de la eficacia,
seguridad y efectos clnicos en un tratamiento de 6 semanas.

Cada maana antes de la primera dosis del tratamiento y durante la evaluacin del
tratamiento, los pacientes respondieron a la escala de dolor WOMAC (Western
Ontario and McMastre Universities), cuestionario de dolor y sueo, y el Drug linking
Index.

Se pudo concluir que no hubo alguna diferencia significante en el WOMAC y el
cuestionario de dolor y sueo.

En lo correspondiente a la efectividad, el 67 % del grupo de Tramadol y el 54 % del
grupo de SR diclofenaco manifestaron en los tests que sintieron mejora; mientras
que los investigadores indicaron que la mejora en el manejo del dolor de los
pacientes vari en un 49 % en el grupo de CR tramadol y 54 % en el grupo de SR
diclofenaco.

Por otro lado, la incidencia de los eventos adversos se dio de manera similar en
ambos tratamientos., con un 78 % en el grupo de CR tramadol (165 eventos adversos)
y un 59 % en el grupo de SR diclofenaco (101 eventos adversos). Uno de los
pacientes tratados con SR diclofenaco fue hospitalizado por sangrado gastrointestinal
luego de 45 das de tratamiento; entretanto, otro paciente fue hospitalizado por una
severa pancreatitis a 14 das de iniciado el tratamiento. (12)

13) Diclofenaco vs metamizol en analgesia preventiva para ciruga ginecolgica
(2009)
Durante el 2009, el Dr. Carlos de la Paz Estrada del Hospital General Docente
Guillermo Luis Fernndez Hernndez-Baquero en Cuba, realiz una investigacin
titulada Diclofenaco vs metamizol en analgesia preventiva para ciruga ginecolgica.
Este fue un estudio prospectivo-comparativo y se llev a cabo con el fin de comparar
la eficacia analgsica postoperatoria de diclofenaco frente a metamizol en ciruga
ginecolgica.

Para esto se seleccion a 108 pacientes que fueron divididos en 2 grupos de 54 cada
uno. El primer grupo recibi una dosis de 75 gr de diclofenaco mientras que el
segundo grupo recibi 2 gr de metamizol, ambos por va intravenosa posterior a la
anestesia.

En el postoperatorio se midi la intensidad del dolor en la sala de recuperacin y a las
2, 4 y 6 horas mediante la escala visual anloga (EVA). Adems se registr la tensin
arterial media y frecuencia cardaca en varias etapas del perioperatorio as como los
efectos adversos ms frecuentes.

En ambos grupos se observ disminucin del dolor en el postoperatorio, pero. Esta
fue ms marcada en los pacientes del primer grupo pero a las 6 horas la diferencia
entre ambos grupos ya no era estadsticamente significativa (p=0.13). Adems, no se
registraron efectos adversos asociados a los medicamentos. Con esto, el autor
concluy que ambos medicamentos fueron eficaces al ser utilizados como analgesia
preventiva en ciruga ginecolgica. (13)

14) Antinociceptive and anti-exudative synergism between dexketoprofen and
tramadol in a model of inflammatory pain in mice (2010)
Todos conocemos la efectividad de diversos analgsicos como los AINES y los
opioides individualmente; diversos estudios demuestran la sinergia de estos
analgsicos y en el estudio titulado Antinociceptive and anti-exudativesynergism
between dexketoprofen and tramadol in a model of inflammatory pain in mice
realizado por Hugo F. Mirandaa, Maria Asuncin Romero y Margarita M. Puig en la
facultad de medicina de la Universidad de Chile, Santiago el cual estudia la sinergia
entre el dexketoprofeno y tramadol en animales con inflamacin inducida.

Ya que las pruebas con humanos estn prohibidas se eligi trabajar con ratones
machos CF-1 entre 28 a 30 g ubicados en un lugar apropiado con 12 horas de luz y
oscuridad, a una temperatura de 22C.

La inflamacin es inducida por una inyeccin subplantar de un adyuvante completo de
Freund (CFA); para lo cual se dividieron a los ratones en 3 grupos, el primer grupo es
el de control al cual no se le genera inflamacin, el segundo grupo es el de inflamacin
agua al cual se le administra el CFA en un da y el tercer grupo es el de inflamacin
crnica al cual se le administra el CFA en 7 das.

Durante el experimento, para poder medir los signos de nocicepcin se utiliz prueba
de placa caliente para poder medir la hiperalgesia trmica; se colocaban a los ratones
sobre la placa caliente y se esperaba a ver los signos de la nocicepcin que son
lamerse una o ambas patas delanteras o saltar fuera de la superficie caliente. Otra
prueba utilizada para medir los signos de nocicepcin fue la de formalina para lo cual
se inyect previamente la CFA en una pata y se observ dando puntajes de 0 cuando
la pata inflamada est en contacto con el piso, de 1 si est en contacto con el suelo
pero el peso de su cuerpo descansa sobre la otra pata y 3 cuando la pata inflamada
no est en contacto con el piso y el ratn la lame.

En presencia de una inflamacin existe una extravasacin de plasma la cual es
medida con el colorante azul de Evans, por lo cual para poder medir la extravasacin
de plasma se sacrific a los ratones y se les cort las patas inflamada y la no
inflamada, se pesaron y se midi por espectrofotometra el azul de Evans de las patas;
as se puede se vio que solo existe extravasacin en los ratones con inflamacin
aguda y crnica y no en el grupo control.

Al interactuar el dexketoprofeno y el tramadol se vio una notable mejora en los
diversos experimentos; ya sea en la prueba de placa caliente en la cual la inflamacin
basal antes de la administracin del dexketoprofeno y tramadol fue de 19.05 +/- 0.98
la cual fue disminuyendo progresivamente durante los siguientes das. Al igual en las
otras pruebas donde al haber el uso de los frmacos se disminuy notablemente los
valores iniciales. As se prueba la efectividad de esta interaccin de AINE y opioide.
(14)

15) Efectividad de las mezclas acetaminofn codena versus diclofenac codena
en el control del dolor postoperatorio en el paciente adulto sometido a ciruga
electiva (2010)
En el 2010, en la ciudad de Maracaibo, el doctor lvaro Jos Amaris realiz la
investigacin Efectividad de las mezclas acetaminofn codena versus diclofenaco
codena en el control del dolor postoperatorio en el paciente adulto sometido a ciruga
electiva. Este fue un estudio estudio descriptivo, prospectivo y comparativo, con
diseo cuasi-experimental en el cual se incluy a 50 pacientes adultos de ambos
sexos, programados para ciruga electiva.

Los pacientes fueron divididos en 2 grupos: A y B. El grupo A estaba conformado por
25 pacientes a quienes se indic en la consulta pre-anestsica acetaminofn y
codena va oral, 24 horas antes de la ciruga. El grupo B, conformado por los otros 50
pacientes, recibi la combinacin de diclofenaco y codena va. En ambos casos la
ltima dosis se suministr 2 horas antes del acto quirrgico.

Se realiz seguimiento del dolor al final de la anestesia, midiendo el momento de su
aparicin y evaluando su intensidad a travs de una escala visual anloga y se
determin la aparicin de efectos adversos.

Para la comparacin entre grupos se analizaron estadsticamente los datos obtenidos
mediante la prueba T de Student. Se observ que el inicio del dolor se daba a los 30
minutos en el 60% de los casos del grupo A y en el 64% del grupo B. La puntuacin
obtenida en la evaluacin visual anloga al final de la anestesia fue de 4,6 +/- 1,3
puntos en el grupo A y de 3 +/- 0,7 puntos en el grupo B, mostrando una diferencia
significativa (p<0.05) entre los grupos. Tambin se obtuvo que la gastritis fue el efecto
adverso ms relevante (12% grupo A y 32% grupo B).

Al final del estudio, el investigador pudo concluir que ambas mezclas analgsicas son
eficaces, sin embargo, la combinacin de diclofenaco y codena tiene mejor inicio de
accin, pero se dan menos efectos adversos con la mezcla de acetaminofn y
codena. (15)

16) Preoperative Intravenous Tramadol Versus Diclofenac. J. Maxillofac. Oral Surg
(2011)
En otros estudios en pacientes que haban sido sometidos recientemente a una
operacin, se logr demostrar que el inicio y la duracin de accin y el efecto mximo
alcanzado vara, en un estudio comparativo se investig los efectos de ambos
frmacos en nuestro estudio por separado: Tramadol intravenoso preoperatorio y
Diclofenaco como prevencin de dolor postoperatorio luego de una ciruga del tercer
molar, publicado en el 2011 por la Asociacin de cirugas orales y maxilofaciales de
India.

Se caracteriza al Tramadol como un anlogo sinttico de la codena, con una baja
afinidad con los receptores opioides, siendo su mecanismo de accin la inhibicin
neuronal de norepinefrina y serotonina en las sinapsis de la va descendente aferente
del dolor y al Diclofenaco como inhibidor selectivo de la COX-2 que influye en el
metabolismo del cido araquidnico.

Se utilizaron las dosis estndares utilizadas para ambos frmacos siendo 50 mg en
tramadol y 75mg para diclofenaco, el estudio fu realizado en 44 pacientes que fueron
quirrgicamente intervenidos en la extraccin del tercer molar, las cuales fueron
separadas en un grupo control a las cuales se les administr placebo y dos diferentes,
una al cual se le administr el tramadol y al otro el diclofenaco.

Los resultados evidenciados mostraron que el efecto analgesico promedio del
Diclofenaco es de aproximadamente 10 horas, mientras que el tramadol tiene efecto
de aproximadamente solo 8 horas, lo cual podemos considerar en nuestro trabajo al
establecer las dosis en estudio.

En conclusin, se demostr que el diclofenaco intravenoso prevea una mayor eficacia
en la prevencin analgsica que el tramadol, reduciendo significativamente el dolor
postoperatorio. (16)

17) Experimental study of analgesic activity of selective COX-2 inhibitor with
conventional NSAIDs (2011)
Por otro lado, un estudio experimental realizado en el 2011 sobre el uso de NSAIDs
con actividad inhibidora selectiva de la COX-2 realizada en India resalta la importancia
del uso de este tipo de analgsicos ya que se cree que reduce el efecto secundario de
debilitar la mucosa gstrica produciendo lceras y sangrado, sin embargo no se puede
descartar los efectos adversos en el sistema renal y cardiovascular.

En la investigacin se utiliz el Etoricoxib, en combinacin con el Diclofenaco e
Ibuprofeno por separado y se inyect cido actico a ratones albinos de ambos sexos
entre 220250 g en los cuales se hicieron pruebas de Writhing, Hot plate y de Tail
immersion, todas para evaluar el efecto analgsico de los frmacos, como se puede
predecir, el efecto analgsico se di en todas, pudiendo resaltar un mejor efecto
significativo en la combinacin del Etoricoxib con el Diclofenaco, lo cual sugiere una
sinergia entre ambos en el cual sus diferentes mecanismos de accin complementan o
potencian el del otro.

Sin embargo en este estudio no se comprob si ambos en combinacin podra traer
mayores efectos adversos que la administracin de solo uno de ellos.

En nuestro trabajo nosotros pretendemos evaluar el efecto antinociceptivo del
diclofenaco como inhibidor selectivo de la COX-2 en combinacin con el tramadol
como opioide, el cual no tendra los mismos efectos secundarios que el etoricoxib
reduciendo el riesgo de aumentar la posibilidad de dao si es que su combinacin es
efectiva.

El umbral del dolor aument de forma estadsticamente significativa solamente en el
grupo que recibi tramadol con diclofenaco, demostrando el efecto antinociceptivo de
la combinacin. La farmacocintica del tramadol o de su metabolito O-desmetil
tramadol no sufri cambios por la combinacin con diclofenaco. Asimismo se ha
demostrado que la combinacin de estos frmacos tambin logran un efecto
preventivo tanto de la hiperalgesia primaria y de la hiperalgesia secundaria. (17)

18) Evaluation of the interaction between tramadol and diclofenac in several models
of nociception in the rat (2011)
En el 2011, en Mxico, se desarroll un trabajo de investigacin llamado Evaluation of
the Interaction Between Tramadol and Diclofenac in Several Models of Nociception in
the Rat, donde se realizaron pruebas de nocicepcin en distintos modelos, en la cual,
en el test de inyeccin de formalina, tanto tras la administracin oral de diclofenaco y
tramadol produca una reduccin de las contracciones dependiendo de la dosis
administrada, asimismo, una interaccin aditiva entre ambas fue observada ya que no
hubo una diferencia estadstica significativa entre el ED40 experimental y terico,
siendo el ndice de la combinacin 0.6785.

En el modelo de hiperalgesia trmica, la administracin de diclofenaco y tramadol no
salino, produjo un significativo efecto anti hiperalgsico, curvas de dosis-respuesta
fueron construidas para ambas drogas calculando el ED40, asimismo, una
combinacin de ambos medicamentos fueron administrados y un anlisis
isobologrfico fue llevado a cabo siendo observado una interaccin sinrgica ya que el
ED40 experimental fue mucho menor que el terico, siendo el ndice de interaccin de
0.2181.

En el modelo de plato caliente, la administracin de ambos produjo un efecto
antinociceptivo significante, sin embargo, el diclofenaco tuvo un efecto bajo en este
modelo, por lo que fue calculado un ED30, se comprob que se produjo una
interaccin sinrgica entre ambas drogas ya que su valor experimental fue mucho
menor que el terico, con un ndice de interaccin de 0.1062.

Se pudo concluir que en todos los modelos evaluado, tanto el tramadol y diclofenaco
produjeron un efecto antinociceptivo, siendo la eficacia del tramadol similar en todos
los modelos siendo un opioide, sin embargo, el diclofenaco fue ms efectivo en
modelos en el que fue inducida la hiperalgesia, como en la prueba de formalina y de
hiperalgesia trmica.

As mismo se demostr que interacciones aditivas fueron observadas en el modelo de
test de formalina, mientras que interacciones sinrgicas fueron observados en el
modelo de hiperalgesia trmica y de plato caliente, sugiriendo que la combinacin de
ambas pueden ser tiles en el tratamiento de dolor agudo e inflamatorio. (18)

19) Preoperative Intravenous Tramadol Versus Diclofenac for Preventing
Postoperative Pain After Third Molar Surgery:A Comparative Study (2011)
El estudio comparativo titulado Preoperative Intravenous Tramadol versus Diclofenac
for Preventing Postoperative Pain After Third Molar Surgery realizado en la India por
Manish Kumar Pandit, Suhas Godhi y Amit B. Lall, el cual centra su investigacin en la
comparacin del uso de analgsicos como los son el tramadol y el diclofenaco en el
tratamiento postoperatorio de la extraccin del tercer molar; para ello se realiz un
estudio de doble ciego en la cual tanto los mdicos como los pacientes no conocan a
quien se le administraba cual medicamento.
La aplicacin del frmaco era por va intravenosa por lo cual la entrada del frmaco al
organismo es ms directa y tienen un menor tiempo de ejecucin. Para poder evaluar
a los pacientes se utiliz cuatro medidas de intensidad del dolor sea de forma visual,
el tiempo para la remediacin para cuando volviese a sentir dolor, el consumo de
analgsicos totales sea tramadol o diclofenaco y por ltimo se realiz una evaluacin
global en al cual el paciente daba su opinin sobre el tratamiento si le pareci efectivo
o no.

Cuando se vieron los resultados de la investigacin se observ lo que todos
esperaban; un favorable disposicin a la analgesia postoperatoria del tercer molar, por
lo expuesto por los pacientes que se senta ms cmodos el dolor era menos y de una
menor intensidad.

Tambin se comprob que la administracin preoperatorio de diclofenaco dio mayor
alivio del dolor que el tramadol en la prevencin postoperatoria, porque la duracin
analgsica del diclofenaco es ms duradera, aproximadamente 9 horas a diferencia
del tramadol que tiene una duracin media de 8 horas.

Al mismo tiempo en estudios similares a ste se vio que al comprar el diclofenaco con
un placebo sea antes o despus de la operacin, el diclofenaco reduce el dolor con
ms eficacia que administrarlo despus de la operacin del tercer molar. (19)

20) Dissociation of rewarding, anti-aversive and anti-nociceptive effects of different
classes of antinociceptives in the rat (2011)
Se sabe que la morfina es muy efectiva en la nocicepcin; sin embargo, en el artculo
titulado Dissociation of rewarding, anti-aversive and anti-nociceptive effects of
different classes of antinociceptives in the rat realizado por Kris Rutten, Jean De Vry,
Angela Robens, Thomas M. Tzschentke y Elizabeth L. van der Kam, en el cual se
halla la posibilidad de generalizar otras clases de medicamentos anti-nociceptivos
como el tramadol, oxicodona, ibuprofeno y pregabalina combinados con la carragenina
que acta como un potenciador de la actividad antinociceptiva.

Para poder realizar este estudio se requiri de dos parmetros de medicin; primero
se evalu el efecto negativo y la hipersensibilidad mecnica en la nocicepcin
inflamatoria mediante el lugar acondicionado de aversin (CPA); y segundo el efecto
gratificante de estos frmacos se evalu a travs de la preferencia del lugar
condicionado (CPP) aplicado los dos tanto en ratas normales y ratas inducidas con
dolor.

Utilizando las ratas adultos machos se distribuyeron de cuatro a seis por jaula cada
da; estos grupos fueron separados por los parmetros ya establecidos (CPA y CPP).
El experimento se dividi en tres fases; la primera fase se dej explorar las jaulas
donde se encontraban en un plazo de 15 minutos; en la segunda y tercera fase
empezaron las restricciones para los ratones por medio de compartimientos tanto
externos como internos durante 40 minutos; y una cuarta fase en el que las ratas se
les permiti explorar libremente la jaula durante 15 minutos. Durante la segunda y
tercera fase se les inyect carragenano al azar a las ratas capaces de inducir la CPA.
Despus se administr oxicodona, tramadol, ibuprofeno y pregabalina en las ratas a
las cuales ya se les inyectaron carragenano para ver lo que pasaba con el parmetro
CPA.

Para poder examinar la hipersensibilidad mecnica inducida por la carragenina no
hubo diferencias entre los grupos antes de aplicar la oxicodona. La oxicodona
aumenta la dosis de carragenina; as se demostr que la oxicodona reduce la
hipersensibilidad mecnica inducida por carragenina. El tramadol, al igual que la
oxicodona, reduce la hipersensibilidad mecnica inducida por carragenina. En los
grupos a los cuales se les aplic ibuprofeno y el pregabalina no hubo diferencias antes
significativas antes de la aplicacin; pero al aplicarse el ibuprofeno o la pregabalina
disminuye la hipersensibilidad mecnica inducida por carragenina. A diferencia de los
otros frmacos la pregabalina, en condiciones dolorosas produca CPP.

As podemos inferir que si se puede reemplazar la morfina con frmacos opioides
(tramadol y oxicodona), a diferencia de los no opioides (ibuprofeno y pregabalina) que
no son tan efectivos. (20)

21) Evaluacin de los efectos antinociceptivos en la coadministracin de tramadol
con diclofenaco va intraperitoneal en ratones (2011)
En un estudio realizado en ratones hembras se compar el efecto del tramadol y
diclofenaco va intraperitoneal. En el estudio Evaluacin de los efectos
antinociceptivos en la administracin de tramadol con diclofenaco va intraperitoneal
en ratones, donde fueron evaluados los efectos antinociceptivos del tramadol y
diclofenaco se compararon los efectos de la administracin del tramadol y diclofenaco
administrados solos y en combinacin.

El tramadol mostr una actividad antinociceptiva en los ratones, en donde fue el
tiempo que duro la cola en inmersin en agua caliente sin presentar estmulo despus
de la administracin de tramadol, la cual fue comparada a la respuesta basal.

Cuando se aument la dosis dependiente hubo un incremento en los efectos
antinociceptivos. As como cuando se increment la dosis de tramadol, se determin
una potenciacin en el efecto antinociceptivo.

Algunos tiempos basales fueron mayores que los obtenidos en sus latencias, como la
dosis de 1mmg /kg haciendo que hubiera un cambio significativo en el promedio de la
a dosis.

Posiblemente, los errores de han atribuido a que el animal no toleraba el dolor, fue
debido a las caractersticas metablicas del ratn, grado de estrs o como tambin
puede haberse dado debido a que no se esper el tiempo necesario para inducir el
dolor .Asimismo, la dosis de 100 mg/kg present efectos adversos, donde 3 de 6
ratos murieron. (21)

22) Analgesia multimodal postoperatoria en ciruga ginecolgica y obsttrica
urgente (2011)
El Dr. Vctor Jos Vasallo, Comendeiro,Dra. Susel Arjona Fonseca en su artculo
Analgesia multimodal postoperatoria en ciruga ginecolgica y obsttrica urgente
publicado el ao 2011 en la Revista Cubana de Anestesiologa y Reanimacin se
estudi la efectividad de la combinacin multimodal de opioides con AINES.

Se pudo observar que las pacientes que reciben ambos medicamentos no sufran en
absoluto dolores post-operacionales (o casi imperceptibles). En esta investigacin de
las combinaciones multimodales utilizadas se pudo determinar que la combinacin de
tramadol y diclofenaco sdico ofreci una analgesia postoperatoria ms adecuada y
prolongada, con una mejor evolucin postoperatoria y con escasos efectos adversos a
diferencia de Petidina y Dipirona por ejemplo. (22)

23) Analgesic Effects of Dashamula, an Ayurvedic Preparation, versus Diclofenac
Sodium in Animal Models (2012)
En un estudio realizado durante el ao 2012, por Ravi Shekhar Singh en la
universidad Mahatma Gandhi Medical College, titulado Analgesic Effects of
Dashamula, an Ayurvedic Preparation, versus Diclofenac Sodium in Animal Models se
compararon los efectos analgsicos del Diclofenaco sdico y la preparacin
ayurvdica Dashamula.

Para esto se utilizaron 24 ratones albinos de ambos sexos, con un peso entre 30 a 50
gr en un test antinociceptivo: el test de Writhing. Los ratones fueron divididos en 4
grupos de 6: el primer grupo fue utilizado como grupo control por lo cual recibi
solucin salina, el segundo grupo recibi Dashamula en bajas dosis, el tercero recibi
Dashamula en altas dosis y el cuarto recibi Diclofenaco sdico.

Tras la administracin de las dosis determinadas para cada grupo, se evalu el efecto
analgsico mediante el conteo de las contracciones abdominales producidas en cada
grupo.

Para el anlisis estadstico se utiliz la prueba T de Student, donde un valor
probabilstico menor de 0.05 (p<0.05) fue considerado como estadsticamente
significativo. Bajo estos parmetros, encontraron una reduccin altamente significativa
(p<0.001) del nmero de contracciones abdominales en los grupos que recibieron
altas dosis de Dashamula y Diclofenaco sdico; y una diferencia menos significativa
(p<0.01) entre el grupo que recibi bajas dosis de Dashamula y el grupo control.

Adems compararon al grupo que recibi Dashamula en altas dosis y al grupo que
recibi Diclofenaco sdico y vieron que el grado de analgesia era mayor en el primer
caso, sin embargo, esta diferencia (p<0.05) no era estadsticamente significativa. En
estos dos grupos, la actividad analgsica iniciaba a los 30 minutos de haber recibido la
dosis, pero en el grupo que recibi altas dosis de Dashamula las contracciones
cesaban por completo a los 60 minutos, mientras que en el otro grupo lo hacan a los
90 minutos, sin embargo esta diferencia (p<0.05) tampoco fue estadsticamente
significativa.

Con todo esto pudieron concluir que la actividad analgsica del Dashamula era
comparable a la del Diclofenaco sdico y por ende, el Dashamula podra ser una
posible alternativa para los AINEs. (23)

24) Effectiveness of Tramadol Epidural or Intravenous for Postoperative Analgesia
in Obstetric Patients (2012)
En Diciembre del mismo ao, en la ciudad de Maracaibo, Laura Fereira realiz el
estudio Efectividad del tramadol por va peridural o endovenosa para analgesia
postoperatoria en pacientes obsttricas. Esta investigacin, de diseo cuasi-
experimental, tena como propsito comparar la efectividad del tramadol por va
peridural o endovenosa para analgesia postoperatoria en pacientes obsttricas.

Se seleccion a 40 pacientes las cuales fueron divididas en 2 grupos: A y B. Las
pacientes del grupo A fueron tratadas con tramadol va peridural y las pacientes del
grupo B con tramadol va endovenosa. Al finalizar el acto quirrgico, las pacientes
fueron trasladadas a la sala de recuperacin, donde se evalu el nivel de analgesia
con la escala visual anloga (EVA) cada media hora durante dos horas.

Adems se vigilaron ciertos parmetros hemodinmicos como la presin arterial,
frecuencia cardaca y saturacin de oxgeno transoperatoria en ambos grupos.

Al comparar los datos recolectados con respecto al nivel de dolor postoperatorio, se
observ que en ambos grupos correspondan a un nivel leve de dolor, por lo cual no
se hall diferencia estadsticamente significativa entre los grupos A y B. Respecto a
los parmetros hemodinmicos, se evidenci equidad entre los valores de ambos
grupos. Qued demostrado as que el efecto analgsico de la administracin de
tramadol por va peridural o endovenosa fue el mismo. (24)

25) Diclofenactramadol vs. diclofenacacetaminophen combinations for pain relief
after caesarean section (2012)
S. Mitra, P. Khandelwal and A. Sehgal en su artculo Diclofenactramadol vs.
diclofenacacetaminophen combinations for pain relief after caesarean section en
Chandigarh, India, estudiaron, organizaron y ejecutaron prcticas analgsicas
multimodales.

El estudio fue realizado bajo el Department of Anaesthesia & Intensive Care,
Government Medical College & Hospital, Chandigarh, India en el ao 2012 en la
revista Acta Anaesthesiologica Scandinavica.

En esta investigacin se compar la efectividad analgsica entre el Tramadol-
Diclofenaco vs. Diclofenaco-Acetaminofn. Como resultado se observ en ambos
casos una mejora significativa ante dolores provocados por intervenciones quirrgicas
como por ejemplo, mujeres en situaciones post-parto. Sin embargo, se concluy que
el tramadol-diclofenaco fue mejor analgsico a largo plazo pero, con mayor incidencia
de nuseas en madres postparto. (25)

26) A comparison of the therapeutic efficacy of diclofenac in osteoarthritis: a
systematic review of randomised controlled trials (2012)
K. Pavelka, en su artculo Comparison of the therapeutic efficacy of diclofenac in
osteoarthritis: a systematic review of randomised controlled trials publicado en el ao
2012 en la revista Current Medical Research & Opinion. Esta investigacin tuvo como
objetivo comparar la eficacia del diclofenaco en pacientes con osteoartritis con otro
tipo de medicamentos como por ejemplo, otro tipo de AINES, medicamentos
inhibidores del COX-2, entre otros. El mtodo utilizado para llevar a cabo esta
investigacin fue la de pruebas clnicas randomizadas. A pesar, que otros
medicamentos utilizados como comparadores tuvieron en muchas ocasiones
resultados positivos y muy similares a los producidos por el diclofenaco, se concluy
en la investigacin que el diclofenaco era actualmente uno de los mejor frmaco de
tipo AINEs en el mercado para el uso analgsico en pacientes que sufren de
osteoartritis. (26)

27) Analgesic activity of fixed dose combinations of paracetamol with diclofenac
sodium and paracetamol with tramadol on different pain models in healthy
volunteers - A randomized double blind crossover study (2012)
En el 2012, en la revista de anestesiologa farmacologa clnica, se public un artculo
sobre Analgesic activity of fixed dose combinations of paracetamol with diclofenac
sodium and paracetamol with tramadol on different pain models in healthy volunteers
A randomized double blind crossover study. En esta investigacin, no se llev a cabo
directamente la combinacin de los frmacos en estudio, sin embargo, es importante
ya que demuestra que la administracin de ambas en combinacin (con paracetamol
en el estudio) es clnicamente efectiva, especialmente en personas sanas sometidas
voluntariamente a prueba a modelos de dolor para humanos. El estudio se llev a
cabo con el objetivo principal de evaluar la actividad analgsica de tramadol con
paracetamol en dosis ajustadas y de diclofenaco con paracetamol tambin en dosis
ajustadas, siendo esta ltima combinacin ya ampliamente utilizada en el mercado
indio para el tratamiento del dolor, sin embargo, no habiendo sido comprobado la
combinacin del efecto de dos NSAIDs.

Se realizaron 3 pruebas, uno en el test de estrs en fro, donde luego de haberse
pedido que el participante sumerge su mano no dominante en agua tibia (34.5-35.5oC)
por dos minutos, se peda luego que su mano fuera transferida inmediatamente en
otro contenedor de agua helada (0.5 1.5oC) hasta que el dolor sea tolerable, siendo
tomado el tiempo en que se toler tanto antes como despus de administrado el
medicamento. El segundo trata de un mtodo de calor radiante, donde un instrumento
que emanaba calor por radiacin era puesto a 25 cm del antebrazo de la persona,
siendo permitido que retire su brazo cuando el dolor ya no pueda ser soportado. La
ltima prueba consista en poner un manguito del esfingomanmetro a inflar con una
botella de agua helada entre el brazo y el instrumento, siendo este insuflado hasta que
se sintiera dolor, siendo desinflado cuando ya no era tolerado ms, en todas estas
pruebas se vendaron a las personas para no producir distraccin visual ni reflejos
visuales de retirada.

Finalmente, en las tres pruebas se pudo observar el efecto eficaz de ambas
combinaciones de medicamento para aliviar el dolor al ser los sujetos en
experimentacin mucho ms tolerantes al dolor luego de administrado el
medicamento, sin embargo, no se encontr mayor diferencia estadsticamente
significante entre el efecto de la combinacin de paracetamol con diclofenaco y
paracetamol y tramadol, excepto slo en el modelo de calor radiante, donde la
combinacin de paracetamol con tramadol (NSAID + opioide) fue mucho ms efectivo
que la otra combinacin, sin embargo, las causas de la diferencia con otros modelos
es desconocida. Estos resultados coinciden con el estudio antes citado, donde la
combinacin de un NSAID y opioide tiene mayor efecto en modelos donde son
inducidos dolor por calor. (27)

28) Antinociceptive synergy between diclofenac and morphine after local injection
into the inflamed site (2013)
Jorge E. Torres-Lpez, Elizabeth Carmona-Daz, Jos L. Corts-Pealoza, Crystell G.
Guzmn-Priego, Hctor I. Rocha-Gonzlez en el artculo Antinoceceptive synergy
between diclofenac and morphine after local injection into the inflamed site publicado
en la revista Pharmacological Reports se explica que el dolor inflamatorio es
caracterizado por dolor espontneo e hipersensibilidad ante estmulos dolorosos y no
dolorosos. El tejido daado o inflamado inicia la sntesis de prostaglandinas en exceso
provocando una gran sensibilizacin de las terminaciones nerviosas libres
(nociceptivas). El diclofenaco, se dice que tiene como principal funcin inhibir la
expresin de la enzima COX (es un no-selectivo COX inhibidor y es considerado uno
de los AINES ms efectivos en uso clnico y preclnico a manera perifrica). Al inhibir
la COX se retira el factor inflamatorio provocado por las prostaglandinas. Por otro lado,
los opioides trabajan ms a nivel de receptores ubicados en mayor cantidad en el
sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal teniendo buenos resultados
analgsicos. Se menciona que la aplicacin de ambos medicamentos por va directa
dentro del tejido daado provoca efectos sinrgicos. Adems, se dice que
investigaciones han sugestionado que la inhibicin de la COX puede activar el ciclo
del xido-ntrico GMP canales de potasio. Finalmente, se menciona que existen
estudios clnicos que han postulado que el uso simultneo de AINES con opioides
reduce en un 30%-50% la cantidad que debe suministrarse de los opioides al
individuo. Las drogas utilizadas para observar los efectos antinociceptivos fueron
diclofenaco sdico y morfina sulfatada. Se inyectaba a nivel de la pata de la rata y
luego se proceda a la medicin de contorsiones del miembros posteriores de 0 15
minutos (fase 1) y de 15 60 minutos (fase 2). Se demostr que si exista sinergia
cuando se aplicaba diclofenaco junto con morfina en el tejido daado. (28)

29) Preventive and Alleviative Effect of Tramadol on Neuropathic Pain in Rats: Roles
of a2- Adrenoceptors and Spinal Astrocytes. Journal of Pharmacological
Sciences (2014)
El efecto analgesico del tramadol en dolor agudo ha sido comnmente investigado,
sin embargo, el efecto a largo plazo en dolor neuroptico no est muy claro aun. En el
estudio Preventive and Alleviative Effect of Tramadol on Neuropathic Pain in Rats:
Roles of alfa 2-Adrenoceptors and Spinal Astrocytes realizado por Minoury
Sakakiyama et al, se examinaron los efectos de la administracin del tramadol en
dolor inducido a ratas en el la ligadura parcial del nervio citico. Para ello, se
utilizaron ratas Saprague Dawley de 180-220 gramos. Cada droga fue administrada
de 0 a 6 dias para un efecto preventivo o de 7 a 14 das para un efecto paliativo va
intraperitoneal. La alodinia mecnica fue evaluada antes de la administracin del
frmaco y una hora despus de la administracin del mismo.Como la morfina. La
administracin del tramadol (20 mg/kg) mostr un efecto analgsico agudo en el
desarrollo de la alodinia mecnica , que disminuye con la administracin de naloxona.
Como la amitripilina, la administracin repetida de tramadol muestra efectos
preventivos y paliativos en la adolinica que es disminuida por yohimbine mas no
naloxona. Los efectos paliativos del tramadol duraron incluso despus del cese de la
administracin o en presencia de la yohimbine. La repetida administracin de
tramadol incrementa la dopamina beta hidroxulasa inmunoreactivitadad de la mdula
espinal. Asimismo, el tramadol inhibi la ligazn del nervio por medio de los astrocitos,
la cual fue reducida por la yohimbine. Los resultados demostraron que tramadol tiene
un poder analgsico agudo a partir de los receptores opiceos y los receptores alfa
adrenrgicos para la prevencin y alivio del dolor neuroptico, que despus se dar
gracias al a los receptores adrenrgicos mediados por la activacin de los astrocitos.
(29)

30) Management of Chronic Musculoskeletal Pain (2014)
Richard L. Uhl, MD Timothy T. Roberts, MD Dean N. Papaliodis, MD Michael T.
Mulligan, MD Andrew H. Dubin, MD en su artculo de revisin Management of Chronic
Musculoskeletal Pain publicado en 2014 en la revista Journal of the American
Academy of Orthopaedic Surgeons (revisin sistemtica) hacen un compilado de los
conocimientos actuales respecto a situaciones en donde se presenta dolor muscular
esqueltico crnico y adems, como entenderlo para poder tratarlo. En el artculo se
explica cmo el dolor (la nocicepcin) es transmitido en los tres niveles existentes;
Nivel perifrico, nivel espinal y nivel supraespinal y como cada tipo de frmaco (Sobre
todo los AINEs y opioides) se comportan en el sujeto, explicando sus posibles efectos
secundarios. (30)