Diagnosing Celiac Disease

UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR
Cincias da Sade

Doena Celaca Atualizada

Nelson Fernando Gavina Teixeira

Dissertao para obteno do Grau de Mestre em
Medicina
(ciclo de estudos integrado)

Orientador: Dr. Carlos Manuel Casteleiro Alves

Covilh, Maio de 2012

ii
Agradecimentos

No poderia deixar de prestar o meu sincero agradecimento a todos aqueles que
participaram na reviso desta dissertao de mestrado. Em primeiro lugar, ao meu
orientador, o excelentssimo Dr. Carlos Casteleiro, diretor do Servio de Gastrenterologia do
Centro Hospitalar Cova da Beira. O tempo que me disponibilizou e o apoio e a liberdade que
me forneceu no desenvolvimento desta reviso bibliogrfica foram preciosos. Agradeo
tambm minha colega de infncia Ana Teixeira de Sousa, nutricionista pela Faculdade de
Cincias da Nutrio e Alimentao da Universidade do Porto, Dora Mariano Leal e
Zsuzsanna Guimares, professora de ingls no ensino particular.
Por ltimo, esta pgina no estaria completa se no agradecesse minha me,
Adosinda Teixeira, cujo apoio moral e pacincia nunca escassearam ao longo de todos estes
anos. A ela, mulher genuna e lutadora, eu devo tudo.


iii
Resumo

A doena celaca uma enteropatia autoimune, induzida pela ingesto de glten
presente no trigo, centeio, cevada e em menor proporo na aveia, estando subjacente uma
predisposio gentica. A leso intestinal nesta doena caracteriza-se pela infiltrao
linfocitria intraepitelial, atrofia vilosa e hiperplasia das criptas do intestino delgado. A
grande maioria dos pacientes expressa anticorpos contra a enzima transglutaminase tecidular.
Outrora considerada uma patologia limitada populao peditrica, o espectro variado de
manifestaes clnicas da doena hoje melhor conhecido e, graas aos avanos nas tcnicas
de diagnstico, atualmente possvel detetar a doena celaca em adultos com formas de
apresentao atpicas ou oligossintomticas. As complicaes mais graves so o
desenvolvimento de neoplasias, nomeadamente linfomas. Uma dieta sem glten continua a
ser o nico tratamento da doena celaca, o que conduz na maioria dos casos remisso
clnica, laboratorial e histolgica. Contudo, a medicina est em constante inovao,
explorando novas alternativas tais como o uso de inibidores da permeabilidade intestinal,
imunomoduladores biolgicos e farmacolgicos e a degradao enzimtica do glten.
O objetivo desta reviso proporcionar informao atualizada sobre a doena
Celaca, a sua forma de apresentao clnica e crescente prevalncia, a complexa
fisiopatologia e forte predisposio gentica da doena, bem como sobre os mtodos para o
seu diagnstico e tratamento.
Para a sua realizao recorreu-se pesquisa de artigos na base de dados da B-on, em
ingls e referentes aos ltimos 5 anos, utilizando as seguintes palavras-chave: celiac disease;
glten; genetics; clinical manifestations; diagnosis; treatment; anti-DGP e anti-tTG. Foram
includas nesta reviso as orientaes mais recentes da American Gastroenterology
Association, da National Institute Health and Clinical Excellence, da European Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutricion e da American Dietetic Association,
no se excluindo referncias comuns.

Palavras-chave

Doena celaca, glten, apresentao clnica, diagnstico, tratamento


iv
Abstract

Celiac disease is an immune-mediated enteropathy triggered by the ingestion of
gluten found in wheat, rye, barley and to a lesser extent in oats, affecting genetically
predisposed individuals. Intestinal damage from celiac disease is characterized by
intraepithelial lymphocytosis, villous atrophy and crypt hyperplasia of the small intestine
mucosa. Almost all patients harbor antibodies against the enzyme tissue transglutaminase.
Once thought to be restricted to the pediatric population, its wide spectrum of clinical
manifestations is well known today and owing to advances in diagnosing, it is now possible to
recognize atypical or oligosymptomatic forms of celiac disease in adults. The most feared
complications are the development of neoplasms, namely lymphomas. A gluten free diet is
still the only treatment for Celiac Disease and in most cases leads to clinical, laboratorial and
histological resolution. Nevertheless, medicine constantly tries to explore new solutions
including the use of intestinal permeability inhibitors, biological and pharmacological
immunomodulators and enzymatic degradation of gluten.
The purpose of this review is to provide updated information on celiac disease, its
clinical presentation and soaring prevalence, the complex physiopathology and the strong
genetic predisposition. Finally, we offer methods for diagnosis and treatment.
We conducted a search in the B-on database for English-language articles published
between 2008-2012, using the following keywords: celiac disease; gluten; genetics; clinical
manifestations; diagnosis; treatment; anti-DGP and anti-tTG. This review includes the most
recent Guidelines from the American Gastroenterology Association, the National Institute
Health and Clinical Excellence, the European Society for Pediatric Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition and the American Dietetic Association, not excluding commonly
referenced publications.

Keywords

Celiac disease, gluten, clinical presentation, diagnosis, treatment

v
ndice

Agradecimentos ii
Resumo iii
Abstract iv
Lista de Figuras vii
Lista de Tabelas viii
Lista de Siglas e Acrnimos ix

1 Introduo 1
2 Epidemiologia 3
2.1 Prevalncia e Distribuio da doena 3
2.2 Mortalidade 3
3 Etiologia 4
3.1 Fatores Precipitantes 4
3.1.1 Glten 4
3.2 Fatores Genticos 4
3.3 Cofatores 6
4 Fisiopatologia 7
4.1 Papel da imunidade adaptativa 9
4.2 Papel da imunidade inata 10
5 Apresentao Clnica 11
5.1 Classificao da doena 11
5.1.1 Doena Celaca clssica 12
5.1.2 Doena Celaca atpica 12
5.1.3 Doena Celaca silenciosa 12
5.1.4 Doena Celaca latente 12
5.2 Manifestaes clnicas na criana 13
5.3 Manifestaes clnicas no adulto 14
5.4 Manifestaes extraintestinais 14
5.4.1 Dermatite Herpetiforme 15
5.4.2 Diminuio da densidade mineral ssea 15
5.4.3 Infertilidade 15
5.4.4 Neuropatia perifrica e ataxia 16
5.4.5 Leso heptica 16
5.5 Outras patologias autoimunes e sndromes associados 17
5.6 Histopatologia 18


vi
6 Diagnstico 21
6.1 Populao-alvo 21
6.2 Serologia 22
6.3 Bipsia endoscpica 23
6.3.1 Procedimento 24
6.4 Genotipagem HLA 24
6.5 Algoritmo diagnstico 25
7 Tratamento 27
7.1 Dieta sem glten 27
7.2 Novas teraputicas 29
7.2.1 Degradao enzimtica do glten 29
7.2.2 Inibidores da permeabilidade intestinal 30
7.2.3 Inibidores da enzima transglutaminase tecidular 30
7.2.4 Vacinas indutoras de tolerncia ao glten 30
7.2.5 Imunomoduladores biolgicos e farmacolgicos 31
7.3 Complicaes 32
7.3.1 Doena Celaca Refratria 32
7.3.2 Jejunite ulcerativa 34
7.3.3 Linfoma de clulas T 34
8 Prognstico 35
9 Concluso 36
Referncias Bibliogrficas 37
Anexos 44
Anexo I Score simplificado para o diagnstico de doena celaca (no
validado)
44
Anexo II Dieta sem glten 45


vii
Lista de Figuras

Figura 1 - Fatores etiolgicos envolvidos na doena celaca. 6
Figura 2 - Fisiopatologia da doena celaca. 8
Figura 3 - Manifestaes clnicas da doena celaca. 17
Figura 4 - Amostras histolgicas da mucosa intestinal normal (4A e 4B) e da
mucosa intestinal na doena celaca (4C e 4D).
18
Figura 5 - Algoritmo diagnstico da doena celaca. 25
Figura 6 - Imagem endoscpica com visualizao de mltiplas ulceraes no
jejuno.
34
Figura 7 - Imagem endoscpica com visualizao de uma massa ulcerada irregular
precedendo uma estenose do jejuno.
34


viii
Lista de Tabelas

Tabela 1 - Diversos Fatores de suscetibilidade gentica envolvidos na doena
celaca.
5
Tabela 2 Formas de apresentao clnica da doena celaca. 11
Tabela 3 - Classificao de Marsh-Oberhaud. 19
Tabela 4 - Causas de linfocitose intraepitelial intestinal. 20
Tabela 5 Populaes de alto risco para a doena celaca. 21
Tabela 6 - Ensaios clnicos de novas abordagens teraputicas na doena celaca. 32
Tabela 7 Diferenas entre doena celaca refratria tipos I e II. 33


ix
Lista de Siglas

APCs Do ingls, antigen presenting cells
Anti-DGP Do ingls, anti-deaminated gliadin peptide
Anti-EMA Do ingls, anti-endomysium antibody
Anti-tTG Do ingls, anti-tissue transglutaminase
DC Doena celaca
DCR Doena celaca refratria
DH Dermatite herpetiforme
DSG Dieta sem glten
ESPGHAN
Do ingls, European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology
and Nutrition
HLA Do ingls, human leukocyte antigen
IgA Imunoglobulina A
IgG Imunoglobulina G
IL Interleucina
IMC ndice de massa corporal
INF Interfero gama
LDL Lipoprotenas de baixo peso molecular
LIEs Linfcitos Intraepiteliais
SII Sndrome do Intestino Irritvel
TCR Do ingls, T cell receptor
tTG Do ingls, tissue transglutaminase


1
Captulo 1

Introduo

A doena celaca (DC) uma enteropatia inflamatria autoimune causada pela
ingesto de glten, em indivduos geneticamente suscetveis [1].
Apesar da forte associao com as molculas do complexo maior de
histocompatibilidade (HLA) classe II do tipo DQ2 ou DQ8, a sua presena necessria, mas
no suficiente para a expresso fenotpica da doena celaca [2].
O espectro epidemiolgico desta doena tem vindo a crescer. Estudos recentes
demonstraram que a prevalncia da doena celaca aumentou mais de 4 vezes nos ltimos 50
anos [3], revelando-se uma patologia comum que afeta 1-2% da populao geral e que possui
uma distribuio bastante homognea a nvel mundial [4-6]. Estes dados vm corroborar o
conceito do Iceberg Celaco proposto por Richard Logan em 1991, onde se assumia que a
razo entre os pacientes com doena celaca por diagnosticar e os diagnosticados variava
entre 5:1 a 13:1, existindo uma grande proporo de doentes celacos submersa, ou seja, por
diagnosticar [1].
O glten o principal constituinte proteico do trigo, do centeio e da cevada. Nestes
cereais, a frao de glten solvel em lcool (designada de gliadina, hordena e secalina,
respetivamente) txica para os doentes celacos [7], provocando um estado inflamatrio
crnico da mucosa do intestino delgado que se acompanha de atrofia das vilosidades e
hiperplasia das criptas intestinais [8].
A forma de apresentao da doena celaca muito varivel, podendo os pacientes
ser assintomticos, manifestar sintomas de m absoro intestinal ou um quadro clnico onde
predominam manifestaes extraintestinais (dispepsia, fadiga, infertilidade, doenas do foro
neurolgico, osteoporose, dermatite herpetiforme, entre outras) [2, 7, 9].
A perceo da pluralidade de manifestaes que a doena celaca pode abarcar serve
de suporte para a sua classificao como doena multissistmica em alternativa a uma
patologia exclusivamente do foro gastrointestinal [7, 9].
Concomitantemente com os sintomas clnicos e dano da mucosa intestinal, o consumo
de glten leva produo de anticorpos Imunoglobulina A (IgA) contra a enzima
transglutaminase tecidular (tTG) em quase todos os pacientes [10]. Os pptidos que derivam
da degradao do glten por parte desta enzima tambm podem ser alvo de anticorpos
resultantes da ativao da imunidade humoral [8].
Sendo indiscutvel o papel do glten na inflamao e na autoimunidade, a doena
celaca um exemplo nico no qual o diagnstico precoce por serologia e o tratamento
podem prevenir complicaes severas. Por conseguinte, torna-se necessrio alertar para o
vasto leque de manifestaes clnicas desta patologia, de forma a manter um alto nvel de

2
suspeita clnica e, assim, testar populaes de alto risco que desenvolvam sintomas de
doena celaca [2, 11].
Apesar de terem sido propostas novas linhas teraputicas para o tratamento da
doena celaca, atualmente o nico tratamento com suficiente evidncia cientfica da sua
eficcia a adeso a uma dieta sem glten (DSG) [12, 13].


3
Captulo 2

Epidemiologia

2.1 Prevalncia e Distribuio da Doena Celaca

No que diz respeito distribuio desta patologia a nvel mundial, o conceito de
doena Europeia alterou-se substancialmente. Estudos realizados no Mdio Oriente e
Continente Africano [4], China [5] e regies da sia e do Pacfico [6] vieram demonstrar a
globalizao desta enteropatia. Por conseguinte, hoje aceite que a doena celaca tem uma
distribuio bastante homognea a nvel mundial [14].
At ao ano de 1970, estimava-se que a prevalncia da doena celaca na populao
geral fosse de 0,03% [15], valor que aumentou significativamente, apontando-se hoje para
uma prevalncia na populao geral entre 1-2% [14]. So desconhecidas as razes em
concreto que levaram ao aumento da prevalncia da DC. Contudo, este aumento no pode ser
apenas justificado pela maior sensibilidade dos mtodos de diagnstico [3]. A explicao
relaciona-se muito provavelmente com fatores ambientais, nomeadamente variaes na
quantidade, qualidade ou processamento dos cereais [16].
Outrora considerada uma patologia rara, limitada populao peditrica, a doena
celaca atualmente mais frequente nos adultos e pode surgir em qualquer faixa etria, uma
vez que cerca de 20% dos pacientes tm mais de 55 anos no momento do diagnstico [17]. No
que diz respeito ao gnero, assim como acontece noutras patologias autoimunes, existe
predomnio do sexo feminino (numa relao de 2-3:1) [1, 9].

2.2 Mortalidade

Os pacientes com manifestaes clnicas de doena celaca tm um aumento do risco
de mortalidade em relao populao geral. Este risco acrescido deixa de estar presente
aps 3-5 anos de manuteno de uma DSG [1].
Relativamente mortalidade em indivduos com DC silenciosa, dados recentes de um
estudo realizado em pacientes jovens (idade mdia de 20,5 anos) com um perodo de
seguimento de 45 anos revelaram um risco de mortalidade 4 vezes superior nos pacientes com
DC no diagnosticada em relao populao controlo, o que nos leva a considerar a
importncia da deteo e interveno precoce da doena [3]. Por outro lado, outros estudos
efetuados em indivduos com idades 50 anos, no verificaram diferenas na mortalidade
entre o grupo de doentes celacos no diagnosticados e a populao controlo [18, 19].

4
Captulo 3

Etiologia

A doena celaca surge como consequncia da ao de um fator precipitante
ambiental sobre um indivduo geneticamente predisposto, processo onde possivelmente
intervm outros cofatores ambientais [11].

3.1 Fatores precipitantes:

3.1.1 Glten

O glten um termo genrico utilizado para descrever os constituintes proteicos
contidos em vrios gros [2]. composto por duas fraes: as prolaminas e as gluteninas,
definidas pelo seu carcter solvel ou insolvel em lcool respetivamente. Ambas contm
pptidos ativadores da inflamao intestinal [9]. As prolaminas existentes no trigo designam-
se gliadinas e sofrem digesto incompleta no intestino delgado. Apesar de serem incuas nos
indivduos saudveis, as gliadinas e as gluteninas de alto peso molecular so txicas para os
doentes celacos [7].
Outras prolaminas com composio e toxicidade semelhantes s da gliadina foram
identificadas na cevada (hordenas), no centeio (secalinas) e na aveia (aveninas), sendo todas
elas incapazes de sofrer hidrlise completa por enzimas digestivas humanas [13].
Dos vrios pptidos resultantes da digesto incompleta do glten, uns so mais
imunoestimuladores que outros. Cabe aqui destacar os que contm os aminocidos prolina e
glutamina: a prolina confere ao pptido uma maior resistncia protelise gastrointestinal e
aumenta a sua afinidade para as molculas HLA-DQ2 e HLA-DQ8 presentes nas clulas
apresentadoras de antignios; a glutamina o substrato preferencial de desaminao pela
enzima intestinal tTG, conferindo-lhe uma imunogenicidade acrescida [11].

3.2 Fatores Genticos:

Os fatores genticos tm um papel preponderante na etiologia da DC com base na
agregao familiar verificada e nas altas taxas de concordncia (cerca de 85%) entre gmeos
homozigticos [11].
Aproximadamente 97% dos indivduos com DC possuem marcadores genticos no
cromossoma 6p21, designado Complexo Maior de Histocompatibilidade (HLA) classe II,
especificamente HLA-DQ2 (95%) e HLA-DQ8 (5%), sendo este o fator de risco gentico mais

5
importante no desenvolvimento desta enteropatia [7]. Contudo, estes hapltipos tambm
esto presentes em 40% da populao geral [20]. A expresso de molculas HLA classe II do
tipo DQ2 ou DQ8 portanto necessria, mas no suficiente para a expresso fenotpica da
doena celaca, estando certamente envolvidos outros genes no-HLA [21]. Importa no
entanto salientar que, em virtude da vasta maioria dos pacientes apresentar os loci
supracitados, a ausncia das molculas HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 determina um valor preditivo
negativo para a doena celaca que ronda os 100% e que, por conseguinte, exclui muito
provavelmente o diagnstico [2].
Nos ltimos anos, estudos genticos realizados em doentes celacos e seus familiares
puseram em evidncia fatores genticos de risco adicionais, a maioria dos quais relacionados
com o sistema autoimune, em particular a regulao de clulas T e inflamao [10].
Recentemente, num estudo realizado em descendentes Europeus com 45333 doentes celacos
e 107500 controlos, Dubois e seus colaboradores confirmaram a associao gentica de 14 loci
previamente identificados (incluindo o locus HLA) e reconheceram 13 loci adicionais. Este
estudo eleva para 27 o nmero total de loci com suficiente evidncia de risco associado
doena celaca [22]. Acredita-se que os novos genes (no-HLA) encontrados juntamente
com os genes HLA da regio 6p21 perfaam apenas 50% do risco gentico da doena celaca
[23]. Diversos loci de suscetibilidade e suas funes esto mencionados na tabela 1.

Tabela1- Diversos Fatores de suscetibilidade gentica envolvidos na doena celaca.

Loci identificado

Gene candidato e respetiva funo

Celiac 2 5q31-q33

Desconhecido
Celiac 3 2q33 CTL4 (regulao da resposta dos linfcitos T)
Celiac 4 19p13.1 Miosina IXB (Famlia Guanina Trifosfatase Rho)
Celiac 5 15q11-q13 Desconhecido
Celiac 6 4q27 KIAA1109
TENR (ADAD1)
IL-2 e IL-21
Celiac 7 1q31 RGS1 (Ativao das clulas B)
Celiac 8 2q11-q12 IL18RAP
IL18R1
Celiac 9 3p21
Celiac 10 3q25-q26
Celiac 11 3q28
Celiac 12 6q25.3
Celiac 13 12q24
CCR1 (citocinas); CCR2; CCR3; CCR5; CCRL2; XCR1
IL12A
LPP (protena de ligao ao zinco)
TAGAP (ativao de clulas T)
SH2B3 (ativao das clulas T)
[Adaptada de Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies.
Gastroenterology. 2009;137(6):1912-33.]

Embora os estudos genticos sejam um pilar importantssimo na criao de uma base
slida para a explorao de modelos biolgicos da resposta imunitria induzida pelo glten,

6
at ao momento no foi encontrada nenhuma associao gentipo/fentipo em nenhum dos
genes candidatos supracitados [23].

3.3 Cofatores:

Um estudo longitudinal demonstrou que uma alta frequncia de infees por rotavrus
poderia aumentar o risco de desenvolver DC em indivduos geneticamente predispostos [11].
As infees intestinais e consequente alterao da flora intestinal microbiana podem levar a
um aumento da permeabilidade intestinal, contribuindo assim para a resposta imunitria ao
glten [10]. Do mesmo modo, alguns medicamentos como o Interfero alfa tambm foram
associados ao desenvolvimento de suscetibilidade ao glten [11].
O tempo de introduo do glten na alimentao infantil pode assumir um papel no
desenvolvimento de DC. A incluso do glten na dieta antes dos 3 meses ou aps os 7 meses
de idade foi associada a um risco aumentado de desenvolver anticorpos para a doena celaca
[24]. Por outro lado, a introduo do glten de forma gradual enquanto as crianas esto a
ser amamentadas e o prolongamento do perodo de lactncia materna foram considerados
fatores protetores, reduzindo o risco de DC na infncia [7, 14, 24]. Com base nestas
evidncias, a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrio Peditrica
(ESPGHAN) recomenda a introduo de pequenas quantidades de glten, entre os 4 e os 6
meses de idade, durante o perodo de amamentao [24]. No h evidncia de que o
adiamento da introduo do glten seja benfico em pacientes com alto risco de desenvolver
doena celaca [2].

Fig.1- Fatores etiolgicos envolvidos na doena celaca.
[adaptada de Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. The Lancet. 2009;373(9673):1480-93.]

7
Captulo 4

Fisiopatologia

A fisiopatologia da doena celaca envolve uma complexa interao entre o glten, a
suscetibilidade gentica do hospedeiro e o seu sistema imunitrio. Em indivduos
predispostos, o glten e pptidos derivados da sua degradao desencadeiam uma resposta
imunitria que pode ser do tipo inata e/ou do tipo adaptativa, levando leso da mucosa do
intestino delgado [9].
Em condies normais, o epitlio intestinal possui junes celulares intactas,
servindo de barreira passagem de macromolculas como o caso das protenas do glten.
Diversas circunstncias como infees entricas, cirurgias ou defeitos de regulao da
zonulina (uma protena implicada na abertura das junes celulares) podem tornar a barreira
epitelial vulnervel. Deste modo, os pptidos resultantes da hidrlise incompleta do glten
poderiam ser transportados at lmina prpria via paracelular e entrar em contacto com as
clulas apresentadoras de antignios (APCs) [7]. Apesar da existncia de alguma evidncia
sobre o transporte do glten at lmina prpria, ainda no se compreende inteiramente
como que este se processa [13]. Est demonstrado que o glten pode atravessar a barreira
epitelial atravs de junes celulares defeituosas [10] e, recentemente, a via transcelular
tambm foi envolvida, ao comprovar que o pptido 2-gliadin-33mer se translocava at
lmina prpria atravs de um processo de transcitose mediado pelo Interfero (INF) [25].
Por ltimo, um estudo com bipsias duodenais de pacientes celacos sugeriu que os prprios
anticorpos IgA contra eptotos do glten poderiam formar complexos no lmen intestinal com
os pptidos de gliadina, auxiliando a sua passagem por retrotranscitose (desde a regio apical
at regio basal do epitlio) mediada pelo recetor de transferrina CD71 [26]. Contudo,
ainda no existe evidncia de que este processo ocorra in vivo [10].
Na lmina prpria, os pptidos resultantes da digesto incompleta do glten so
modificados enzimaticamente pela enzima Transglutaminase Tecidular (tTG ou TG2). Esta
enzima desamina os resduos de glutamina, convertendo-os em cido glutmico. Estes novos
resduos esto carregados negativamente, tm maior afinidade para as molculas HLA DQ2 e
HLA DQ8 e so, consequentemente, mais imunognicos [8].
Quase todos os pacientes com doena celaca apresentam genes que codificam as
molculas HLA-DQ2 ou HLA-DQ8. Estas molculas so expressas nas clulas apresentadoras de
antignios (APCs), principalmente em macrfagos, clulas dendrticas e linfcitos B [10]. Os
complexos formados entre as molculas de HLA classe II e o glten levam induo de
linfcitos T CD4+ pelas APCs. A ativao constitutiva destes linfcitos acompanha-se da
produo de um padro de citocinas do tipo Th1 com consequente libertao de Interfero
(INF) e diversas interleucinas (IL-15, IL-17, IL-21 e IL-23) [13].

8
O resultado final a inflamao intestinal que, na doena celaca, caracterizada
pela infiltrao intraepitelial e da lmina prpria por diversas clulas inflamatrias,
hipertrofia das criptas e atrofia das vilosidades, com consequente reduo da superfcie de
absoro intestinal [11].

Fig.2- Fisiopatologia da doena celaca. Dado o alto contedo em prolina, os pptidos do glten
resistem hidrlise pelas enzimas digestivas. Acredita-se que atravessem o epitlio intestinal via
transcelular (mediada por recetor) e via paracelular (atravs de junes epiteliais abertas). Na lmina
prpria, estes pptidos so desaminados pela enzima transglutaminase tecidular (tTG), produzindo
epitotos altamente imunognicos que vo ser apresentados pelas clulas apresentadoras de antignios
(APC) aos linfcitos T CD4+ atravs das molculas HLA DQ2 ou HLA DQ8. O resultado da ativao
linfocitria a produo de um padro de citocinas tipo Th1 (mediado maioritariamente pelo INF) com
consequente recrutamento de linfcitos intraepiteliais (LIE), inflamao da mucosa, hipertrofia das
criptas e atrofia das vilosidades intestinais. Paralelamente a este processo ocorre ativao dos linfcitos
B e produo de anticorpos contra a enzima tTG (anti-tTG). [Adaptada de Crespo Prez L, Castillejo de
Villasante G, Cano Ruiz A, Len F. Non-dietary therapeutic clinical trials in coeliac disease. European
Journal of Internal Medicine. 2012;23(1):9-14.]


9
4.1 Papel da Imunidade adaptativa:

Atravs do reconhecimento de epitotos especficos do glten, previamente
processados e apresentados na lmina prpria atravs das clulas apresentadoras de
antignios, os linfcitos T CD4+ funcionam como intermedirios da resposta imune
adaptativa. Aps a sua ativao estes linfcitos podem estimular a produo de diversos
anticorpos pelas clulas B [7]. A resposta humoral gerada na doena celaca dirigida
duplamente contra os eptotos do glten e contra o autoantignio tTG [2].
Quase todos os pacientes desenvolvem anticorpos IgA contra a enzima tTG (anti-tTG).
Esta enzima expressa no epitlio intestinal e pode estar associada a componentes da matriz
extracelular (endomisio e fibras de reticulina) [10]. A tTG tem um papel preponderante na
patognese da doena, no s pelo facto de desaminar os pptidos de gliadina, como j
referido, como tambm pela possibilidade de poder catalisar ligaes cruzadas entre os
pptidos do glten e o colagnio intersticial e/ou entre os pptidos do glten e eptotos dela
prpria [8]. Esta aptido para estabelecer ligaes cruzadas leva formao de complexos
moleculares capazes de gerar uma resposta imunitria a autoantignios adicionais bem como
acumulao de pptidos de gliadina na lmina prpria, favorecendo deste modo a
progresso da doena celaca [27].
A presena de anticorpos contra elementos do tecido conjuntivo e tecido muscular
liso circundante - anticorpos anti-endomsio (anti-EMA) - altamente especfica da doena
celaca. Hoje sabemos que o alvo primrio destes anticorpos a enzima tTG [1]. A formao
de haptenos entre a gliadina e a tTG poderia aumentar a resposta imunitria contra a gliadina
e tambm contra a prpria tTG, explicando porque que os doentes celacos tm anticorpos
contra esta enzima, sem terem, aparentemente, clulas T especficas para a mesma [28]. De
facto, na ausncia de clulas T especficas para a enzima tTG ou TG2, acredita-se que os
anticorpos anti-tTG sejam formados atravs de um processo de interajuda molecular no qual
clulas T especficas para epitotos do glten interagem com clulas B especficas para a tTG
[9].
Os prprios anticorpos anti-tTG podem ter um papel ativo na fisiopatologia da
doena. Estes anticorpos aparecerem precocemente, muito antes do desenvolvimento da
atrofia das vilosidades intestinais, depositando-se volta dos capilares, na membrana basal
da mucosa intestinal e inclusive noutros tecidos extraintestinais, podendo levar inibio da
diferenciao celular e ao aumento da permeabilidade da mucosa intestinal [8]. Alm disso,
foi colocada a hiptese de estarem envolvidos nas manifestaes extraintestinais da doena
celaca. De facto, foram encontrados depsitos de anti-tTG no cerebelo e no tronco medular
de pacientes com sensibilidade ao glten e ataxia cerebelar bem como nas papilas drmicas
de pacientes com dermatite herpetiforme [27].
A doena celaca autoperpetuante se o fator precipitante o glten - no for
removido. Aps a sua excluso, as leses da mucosa recuperam e a produo de anticorpos
anti-tTG diminui [8].

10
4.2 Papel da Imunidade Inata.

Apesar da importncia dos mecanismos da imunidade adaptativa estar bem
estabelecida, dados recentes apontam para um papel central da imunidade inata na
patogenia da doena celaca, bem como na formao das complicaes malignas [7].
As protenas presentes no trigo, centeio e cevada podem gerar uma resposta imune do
tipo inato atravs da ao das clulas apresentadoras de antignios (moncitos, macrfagos e
clulas dendrticas) que por sua vez levam estimulao dos entercitos e ativao de
linfcitos intraepiteliais (LIEs) [10]. Os LIEs ativados induzem a expresso da molcula MICA
nas clulas do epitlio intestinal. Esta molcula (estruturalmente relacionada com o HLA
classe I) serve de ligando para o recetor natural killer group tipo A presente nas clulas
natural killer e em diversos tipos de linfcitos T (TCD4+, TCD8+ e T) [29]. A resposta
imunitria inata aos eptotos do glten culmina na ativao destas clulas natural killer e de
linfcitos T citotxicos que vo destruir os entercitos que apresentem na sua superfcie o
antignio MICA, conduzindo apoptose dos mesmos bem como ao aumento da permeabilidade
epitelial [11].
Foram identificados alguns fatores genticos nos indivduos com doena celaca que
lhes conferem propenso para produzir Interleucina 15 (IL-15) [20]. Os entercitos, as clulas
dendrticas e os macrfagos so a principal fonte desta interleucina [10]. Acredita-se que a
secreo de IL-15 tenha um papel amplificador da resposta imunitria inata ao aumentar a
expresso da molcula MICA nas clulas epiteliais e do recetor NKG2D nos linfcitos
intraepiteliais [8].
A Interleucina 21 (IL-21), produzida por linfcitos TCD4+ surgiu recentemente como
um mediador adicional na cascata imunitria inata, atuando em sinergia com a IL-15 [30]. A
expresso aumentada de IL-21 nos doentes com doena celaca ativa responsvel pela
induo da expresso do fator de transcrio T-bet [31] e pela ativao de linfcitos T
citotxicos [23].
Por ltimo, uma alterao ou desregulao do sistema imunitrio inato pode estar
subjacente ao desenvolvimento de complicaes da doena celaca. Normalmente, 70% dos
linfcitos intraepiteliais encontrados em doentes celacos expressam o fentipo CD8+, o que
lhes confere capacidade supressora/citotxica e apenas 5-10% expressam o marcador CD4+.
Os doentes com doena celaca que desenvolvem linfomas de clulas T apresentam
proliferao clonal de clulas natural killer e de linfcitos intraepiteliais de pequeno
tamanho que no expressam marcadores de superfcie CD8 ou CD4 nem recetores de clulas T
(TCR), que originalmente pertenciam ao sistema imunitrio inato [10].


11
Captulo 5

Apresentao clnica

A apresentao clnica da doena altamente varivel dependendo da idade do
paciente, durao e extenso da doena bem como da presena ou ausncia de manifestaes
extraintestinais [7].

5.1 Classificao da doena

Para categorizar as diversas formas de apresentao clnica, a doena celaca foi
classificada em diversos subtipos: Clssica, Atpica, Silenciosa e Latente.
Os mecanismos responsveis pelas diferentes formas e severidade da apresentao
clnica da doena continuam por ser elucidados [11].

Tabela 2 Formas de apresentao clnica da doena celaca.
Sintomas Clnicos Serologia

Marcadores
HLA
Histologia
DC
clssica
Diarreia Crnica, Distenso
Abdominal, Atraso no
Crescimento ou Perda
Ponderal
Positiva Presentes
Geralmente com atrofia
das vilosidades intestinais
DC
Atpica
Anemia Ferropnica,
Osteoporose, Infertilidade,
Neuropatia Perifrica,
Elevao das Transaminases
Positiva Presentes
Grau de atrofia das
vilosidades varivel com
alteraes subtis da
microarquitectura
intestinal

DC
Silenciosa

Assintomtica ou com
sintomas insuficientes que
justifiquem suspeita clnica
Positiva Presentes
Atrofia das vilosidades
intestinais
DC
Latente
Varia de assintomtica a
sintomas atpicos
Positiva ou
negativa
Presentes
Ausncia de atrofia das
vilosidades, presena de
infiltrao linfocitria
Abreviaturas: DC - Doena celaca. HLA - Complexo maior de Histocompatibilidade.


12
5.1.1 Doena Celaca Clssica

A forma de apresentao clssica da doena celaca caracteriza-se por um predomnio
de sintomas gastrointestinais, com desenvolvimento de uma sndrome de m-absoro
caracterstica [14]. Sintomas Clssicos incluem a diarreia crnica, a distenso abdominal e o
atraso no crescimento. Esta trade mais comum entre os 6 e os 24 meses de idade e
acompanha-se usualmente de atrofia das vilosidades na anlise histolgica da mucosa
intestinal [15].
Existe uma tendncia na ltima dcada diminuio do nmero de crianas
diagnosticadas com esta forma de apresentao da doena [32].

5.1.2 Doena Celaca Atpica

A doena celaca atpica distingue-se pela presena de poucos sintomas
gastrointestinais e frequente associao com sintomas extraintestinais [15]. A dor abdominal
recorrente, os vmitos, a distenso abdominal e inclusive a obstipao so os sintomas
gastrointestinais atpicos mais comuns. As manifestaes extraintestinais mais habituais no
momento do diagnstico incluem a anemia ferropnica, a baixa estatura, a osteoporose, a
artrite, a infertilidade, a neuropatia perifrica e alteraes das provas de funo heptica
[33].

5.1.3 Doena Celaca Silenciosa

Esta forma de apresentao determinada pela presena de serologia positiva,
marcadores HLA e histologia compatvel com doena celaca, num paciente assintomtico. Os
indivduos que possuem esta forma subclnica da doena so diagnosticados essencialmente
atravs do rastreio sorolgico em populaes de alto risco de desenvolver doena celaca
(como familiares primeiro grau de doentes celacos, por exemplo) ou em estudos de
prevalncia desta enteropatia na populao geral [7]. A classificao como silenciosa tem no
entanto vindo a ser criticada. Com efeito, uma anamnese e exame fsico detalhados ou
subsequentes investigaes laboratoriais podem revelar a presena de alteraes subtis [11].
Alguns pacientes assintomticos com este subtipo podem inclusive notar aumento do apetite,
diminuio da fadiga e melhoria no seu bem-estar fsico e psicolgico aps o tratamento com
uma dieta sem glten [15]. Retrospetivamente, estes dados podem indicar que estes
pacientes no eram assintomticos, uma vez que apresentavam sinais e sintomas ligeiros que,
contudo, no eram suficientes para desencadear a suspeita clnica [12].

5.1.4 Doena Celaca Latente

Este subtipo refere-se aos doentes que so portadores dos Hapltipos HLA-DQ2 ou
HLA-DQ8, geralmente com serologia positiva, que ainda no desenvolveram alteraes da

13
morfologia da mucosa intestinal, mas nos quais possvel encontrar inflamao moderada ou
infiltrao linfocitria intraepitelial [15]. Estes indivduos podem ser assintomticos ou
apresentar sintomas intestinais e/ou extraintestinais [12]. Apesar do reconhecimento deste
estado pr-celaco, atualmente no existe evidncia de que estes doentes beneficiem de uma
dieta sem glten ou de vigilncia apertada [11].
Contudo e apesar da histria natural destes doentes ser em grande parte
desconhecida, uma pequena minoria pode desenvolver DC clinicamente [34]. Existem autores
que defendem que estes indivduos tm deteriorao da arquitetura do jejuno ao longo do
tempo e que uma dieta sem glten estaria indicada, tanto para controlo da sintomatologia
como para preveno de complicaes tardias [35].

5.2 Manifestaes clnicas na criana

Na criana, a doena celaca apresenta-se em idades precoces, aquando da
introduo de alimentos com glten na dieta. A apresentao clnica adota, na generalidade,
a forma clssica, com atraso do crescimento e sintomas de m absoro intestinal,
predominantemente diarreia, perda ou m progresso ponderal, esteatorreia e deficincias
vitamnicas e nutricionais [14]. Outros sintomas clssicos comuns neste grupo so a atrofia
muscular, a letargia e a irritabilidade [34].
A forma de apresentao da doena celaca na infncia tem vindo, no entanto, a
alterar-se. Em primeiro lugar, a proporo de crianas que se manifesta com sintomas
clssicos da doena cada vez menor, existindo um aumento do nmero de casos
diagnosticados com sintomas atpicos. Atualmente o nmero de crianas que se apresenta
com diarreia inferior a 50% [32]. Em congruncia com o aumento das apresentaes
atpicas, verificou-se, por outro lado, que a idade mdia dos pacientes peditricos no
momento do diagnstico tem vindo a aumentar, constatando-se que a maioria das crianas
diagnosticada por volta dos 7 anos de idade [32]. Nesta faixa etria as crianas tendem a
exibir uma maior variedade de sintomas gastrointestinais, incluindo distenso ou dor
abdominal recorrente, nuseas, vmitos ou at mesmo obstipao. Podem tambm
apresentar manifestaes extraintestinais como baixa estatura, atraso pubertrio, defeitos no
esmalte dentrio, anemia ferropnica ou alteraes das enzimas hepticas [34]. A presena
de obesidade no exclui o diagnstico de doena celaca [7].
Diversos estudos demonstraram uma predominncia do gnero feminino nos pacientes
peditricos diagnosticados com doena celaca [32, 33]. No entanto, no provvel que as
hormonas sexuais femininas sejam a explicao para as diferenas de prevalncia
encontradas, destacando-se deste modo a importncia dos fatores genticos [32].


14
5.3 Manifestaes clnicas no adulto
Nos adultos, o pico de idades para o diagnstico da doena celaca a quarta dcada
nas mulheres e a quinta dcada nos homens [15, 36]. Apesar deste ltimo pico ter sido
previamente atribudo a um atraso no diagnstico destes pacientes, estudos recentes puseram
em evidncia que a DC pode desenvolver-se em faixas etrias mais avanadas [17], exibindo
uma forma de apresentao clnica muito similar dos jovens adultos [37].
A maioria dos adultos com doena celaca detetada por mtodos sorolgicos mostra-se
assintomtica, com sintomas gastrointestinais ligeiros ou com manifestaes atpicas da DC
[10]. De facto, a forma de apresentao mais habitual nos adultos a Doena Celaca Atpica,
com predomnio de sintomas extraintestinais e frequente associao com outras patologias do
foro autoimune [14].
As manifestaes extraintestinais nos adultos com DC incluem: anemia ferropnica,
diminuio da densidade mineral ssea, fadiga crnica, infertilidade, aumento das
transaminases, dermatite herpetiforme, artralgias, deficincia de folato/zinco e sintomas
neurolgicos (predominantemente neuropatia perifrica e ataxia) [7].
Os sintomas gastrointestinais mais frequentes so a dor abdominal, geralmente de
tipo clica, a distenso abdominal intermitente, dispepsia e alteraes dos hbitos
intestinais. A diarreia no um sintoma obrigatrio e at 50% dos doentes adultos apresentam
obstipao como forma predominante [14].
A DC pode mimetizar um quadro de colopatia funcional, facto corroborado por uma
meta-anlise recente, onde se demonstrou que os pacientes com sintomas sugestivos de
sndrome do intestino irritvel (SII) tinham uma prevalncia de doena celaca diagnosticada
por bipsia 4 vezes superior dos pacientes sem esses sintomas [38].
Apesar de o diagnstico de doena celaca dever ser considerado em pacientes com
SII, ainda existem incertezas quanto aos benefcios do rastreio em massa nestes doentes [39].
No obstante, as orientaes mais recentes da American College of Gastroenterology
recomendam o rastreio de doena celaca a todos os doentes com clnica sugestiva de SII com
padro intestinal tipo diarreico ou tipo misto [40].

5.4 Manifestaes extraintestinais

Algumas manifestaes extraintestinais da doena celaca, como a anemia
ferropnica, resultam primariamente de deficincias nutricionais causadas pela leso da
mucosa intestinal. Porm, outras apresentam uma ligao complexa com a doena celaca,
merecendo por isso especial destaque [9].


15
5.4.1 Dermatite Herpetiforme

A Dermatite herpetiforme (DH) uma manifestao cutnea caracterizada pela
presena de leses papulovesiculares pruriginosas nos joelhos, cotovelos, ancas e costas que
ocorre em 10 a 20% dos doentes celacos [7].
Os pacientes com DH apresentam a mesma prevalncia de marcadores HLA-DQ2 e
HLA-DQ8 que os pacientes com DC, no existindo por isso diferenas genticas que expliquem
os dois fentipos [1, 9]. Apesar da maioria dos pacientes com dermatite herpetiforme no
apresentar sintomas intestinais, comum a presena de leso intestinal de severidade
varivel [1, 41].
O diagnstico de DH faz-se atravs de bipsia cutnea das leses. O tratamento reside
na adeso a uma dieta sem glten e no uso de frmacos como a Dapsona [1, 7, 9].

5.4.2 Diminuio da densidade mineral ssea

Uma reduo na densidade mineral ssea comum em adultos e crianas com doena
celaca, pelo que a sua determinao est recomendada [1]. Contudo, existe ainda
controvrsia sobre a altura ideal para a avaliao da massa ssea, se no momento do
diagnstico ou durante o seguimento dos doentes celacos [42].
A reduo da massa ssea mais acentuada nos doentes celacos sintomticos que na
forma silenciosa, predispondo a um risco aumentado de fraturas [1]. Nos adultos, uma
normalizao da densidade mineral ssea apenas possvel em pacientes diagnosticados e
tratados precocemente, de outro modo dificilmente atinge valores normais [42]. Por outro
lado, a densidade mineral ssea nas crianas melhora em grande parte um a dois anos aps o
tratamento com uma dieta sem glten [43]. O momento mais oportuno para a realizao de
uma densitometria ssea poder ser aps este perodo de tratamento, altura em que
necessrio avaliar a necessidade de complementar a dieta com substncias minerais ativas
[11].
Vrias etiologias foram propostas para explicar estas observaes, nomeadamente a
deficincia de clcio e vitamina D secundrias m absoro intestinal, assim como a ao de
citocinas inflamatrias sobre o osso e/ou a presena de anticorpos contra a matriz ssea [37,
42].
Apesar de existir consenso no que diz respeito necessidade de uma DSG no
tratamento da osteoporose em doentes celacos, apenas foram realizados pequenos estudos
sobre as necessidades de clcio e suplementos de vitamina D, no sendo possvel concluir at
que ponto possvel melhorar a densidade mineral ssea suplementando a DSG com estas
substncias [42].


16
5.4.3 Infertilidade

Em mulheres com infertilidade de causa inexplicada foi detetada uma prevalncia de
DC entre 2,1-4%. A adeso a uma dieta sem glten provou melhorar a fertilidade nestes
doentes [2]. A DC tambm foi associada a menarca tardia, menopausa prematura, amenorreia
e abortos recorrentes porm, no que diz respeito s complicaes reprodutivas da DC, so
necessrias investigaes suplementares [1].

5.4.4 Neuropatia Perifrica e Ataxia

Entre as manifestaes mais debilitantes da DC encontram-se os dfices neurolgicos.
A neuropatia perifrica e a ataxia so as complicaes neurolgicas mais comuns da DC
afetando 10-30% dos pacientes, no entanto tambm foram descritos casos de convulses,
cefaleias de repetio, depresso e outras alteraes psiquitricas [9].
Apesar dos mecanismos envolvidos na produo desta sintomatologia permanecerem
desconhecidos, a infiltrao linfocitria do sistema nervoso central e perifrico dos indivduos
afetados bem como a existncia de melhoria clnica em alguns pacientes aps o tratamento
com uma DSG e/ou imunomoduladores, apontam para um papel do sistema imunitrio no
desenvolvimento de alguns dos sintomas neurolgicos [9].
Recentemente foram detetados anticorpos plasmticos contra a enzima
transglutaminase neuronal (TG6) e depsitos cerebelares destes anticorpos em doentes
celacos com ataxia. Apesar da necessidade de novas investigaes, o desenvolvimento destes
anticorpos ocorre, muito provavelmente, por mecanismos independentes dos da formao de
anticorpos anti-tTG por diversos motivos: 1 - O estabelecimento de reaes cruzadas entre as
diversas transglutaminases limitado; 2 No existe correlao entre os nveis de anticorpos
anti-TG6 e de anti-tTG em doentes celacos com manifestaes neurolgicas; 3 Os
anticorpos anti-TG6 no so glten dependentes, permanecendo constantes aps instituio
de uma DSG [44].

5.4.5 Leso Heptica

O espectro da leso heptica na DC varivel e est presente em 15-55% dos
pacientes, a maioria dos quais assintomtica ou apresenta sintomas no especficos como
mal-estar ou fadiga [45].
A forma mais comum de envolvimento heptico na doena celaca a
hipertransaminmia ligeira isolada que reverte rapidamente aps a excluso do glten da
dieta [45].
Doenas hepticas autoimunes fortemente associadas DC incluem a hepatite
autoimune, a cirrose biliar primria e a colangite esclerosante primria. Estas formas
geralmente no respondem a uma DSG [46]. Foram tambm descritas associaes com a
esteatohepatite no alcolica e a infeo pelo vrus da hepatite C. Estas associaes refletem

17
muito provavelmente uma coincidncia em vez de uma verdadeira correlao, dada a elevada
prevalncia destas patologias na populao geral [46].
Apesar de terem sido propostas vrias hipteses, o mecanismo fisiopatolgico
subjacente s alteraes hepticas da DC continua por ser definido [45, 46]. O envolvimento
heptico desta enteropatia, porm, j foi bem documentado, pelo que se deve avaliar os
nveis de transaminases em todos os pacientes no momento do diagnstico, recomendando-se
tambm a sua monitorizao anualmente [45].

Fig.3- Manifestaes clnicas da doena celaca. [Desenvolvida a partir de Bai J, Zeballos E, Fried M,
Corazza G, Schuppan D, Farthing M, et al. World Gastroenterology Organisation (WGO) Practice
Guidelines: Celiac Disease. New York (US): World Gastroenterology Organisation; 2007. 18 p.]

5.5 Outras patologias autoimunes e Sndromes associados

As doenas autoimunes so dez vezes mais comuns nos doentes celacos que na
populao geral [1]. Os indivduos diagnosticados em idades mais avanadas tm maior
prevalncia de co morbilidades autoimunes [11].
As doenas mediadas pelo sistema imunitrio que foram associadas doena celaca
incluem: diabetes mellitus tipo 1, tiroidite autoimune, miocardite autoimune, cardiomiopatia
dilatada idioptica, sndrome Sjogren, lpus eritematoso sistmico, hepatite autoimune,
colangite autoimune, cirrose biliar primria, deficincia de IgA, doena de Addison,

18
nefropatia mediada pela IgA, alopecia areata, atopia, vasculite cutnea e sistmica, psorase,
artrite juvenil idioptica e poliomiosite [11, 32].
A prevalncia de DC em diabticos tipo 1 foi extensamente investigada e situa-se
entre os 5-6% [1]. Existem tambm fortes evidncias do aumento da prevalncia de doena
celaca em crianas com doena tiroideia, doena heptica autoimune, deficincia seletiva de
IgA (prevalncia de DC 10 a 20 vezes superior da populao geral) e algumas
cromossomopatias (Sndrome de Down, Sndrome de Turner e Sndrome Williams) [12].

5.6 Histopatologia

A biopsia da mucosa de um intestino delgado normal revela vilosidades abundantes,
de aparncia digitiforme, com uma razo entre o comprimento das criptas e das vilosidades
de 3 para 1 (3:1). Os entercitos apresentam 2934 m de altura e existem escassos linfcitos
intraepiteliais (a maioria apresenta menos de 20 por cada 100 entercitos). Na lmina prpria
normal encontrar plasmcitos, linfcitos, eosinfilos, histicitos e mastcitos. Por sua vez,
a bipsia da mucosa do intestino delgado de um doente celaco pode apresentar uma
superfcie aplanada, rugosa e com aberturas entre as criptas, aumento da infiltrao
linfocitria intraepitelial, marcada hipertrofia das criptas e atrofia das vilosidades intestinais
[34, 41].

Fig.4- Amostras histolgicas da mucosa intestinal normal (4A e 4B) e da mucosa intestinal na doena
celaca (4C e 4D). [Adaptada de Villanacci V, Ceppa P, Tavani E, Vindigni C, Volta U. Coeliac disease:
The histology report. Digestive and Liver Disease. 2011;43:S385-S95.]

19
O grau de dano intestinal varia consoante a severidade da doena. A doena celaca
afeta primariamente a mucosa do intestino delgado proximal contudo, em casos severos, as
leses podem-se estender ao ileum [1]. A classificao de Marsh-Oberhuber foi desenvolvida
de modo a categorizar a progresso das anormalidades da doena celaca que varia desde
ligeira (com a presena de inflamao do epitlio e consequente infiltrao linfocitria,
designada de linfocitose intraepitelial) a severa (caracterizada pela atrofia das vilosidades
intestinais) [15, 41, 47]. Nem o grau de atrofia das vilosidades duodenais [36] nem a extenso
da doena se correlacionam com as manifestaes clnicas [11]. Importa salientar que estas
alteraes histolgicas, apesar de caractersticas, no so patognomnicas da doena celaca,
podendo estar presentes noutras patologias, como na intolerncia s protenas do leite de
vaca, imunodeficincias, doena de Crohn, Sprue tropical, infees parasticas intestinais e
proliferao bacteriana intestinal [1, 12].

Tabela 3 - Classificao de Marsh-Oberhaud.

Segundo as novas orientaes da ESPGHAN, a presena de leses histolgicas Marsh-
Oberhaud grau 2-3, num indivduo com serologia positiva, confirma o diagnstico de doena
celaca [12].
Atualmente, o maior problema reside na deteo de leses histolgicas mais leves
em indivduos sintomticos e/ou com serologia positiva, nomeadamente a presena isolada de
linfocitose intraepitelial sem alteraes morfolgicas intestinais (Marsh-Oberhaud Estadio 1).
Esta leso corresponde apenas ao aumento da inflamao intestinal e apesar de poder
preceder o desenvolvimento de atrofia das vilosidades, um resultado muito inespecfico,
verificando-se a presena de DC em apenas 10% dos pacientes com este padro [12]. Nesta
situao sempre importante ter em considerao o diagnstico diferencial com outras

Estadio

Caractersticas Histolgicas

0

Mucosa Normal

1

Infiltrao linfocitria intraepitelial superior a 25 por cada 100 entercitos.
2

Hiperplasia das criptas intestinais: aumento da profundidade das criptas e extenso do
epitlio regenerativo associado presena de mais de uma mitose por cripta.
Linfocitose intraepitelial.

3

3a
3b
3c

Hiperplasia das criptas.
Linfocitose intraepitelial.
Atrofia das vilosidades intestinais com consequente alterao da razo
criptas/vilosidades normal (3:1)
Parcial
Subtotal
Total

20
entidades que apresentam alteraes histolgicas semelhantes s visualizadas em estadios
precoces da doena celaca [41].
A deteo de depsitos subepiteliais de anticorpos IgA anti-tTG [35, 48] e a presena
de marcadores HLA [47, 49] favorecem fortemente o diagnstico de doena celaca nos
indivduos com leves alteraes histolgicas.

Tabela 4 - Causas de linfocitose intraepitelial intestinal

Doena celaca
Intolerncia alimentar (ex. protenas do leite de vaca, produtos de soja, peixe, arroz e
galinha)
Infees (ex. Virais, Giardia, Cryptosporidium, Helicobacter pylori)
Proliferao bacteriana intestinal
Drogas (ex. anti-inflamatrios no esteroides)
Outras causas autoimunes (ex. tiroidite de Hashimoto, artrite reumatide, lupus eritematoso
sistmico)
Imunodeficincias (ex. deficincia IgA, imunodeficincia varivel comum)
Doena inflamatria intestinal
Colite linfoctica e colagenosa
[Adaptada de Villanacci V, Ceppa P, Tavani E, Vindigni C, Volta U. Coeliac disease: The histology report.
Digestive and Liver Disease. 2011;43:S385-S95.]


21
Captulo 6

Diagnstico

6.1 Populao-alvo

A Associao Americana de Gastroenterologia defende que o diagnstico deve ser
considerado em todos os indivduos com um quadro clnico sugestivo de DC, especialmente
aqueles que pertenam a uma das seguintes populaes de alto risco para desenvolver a
doena: pacientes com anemia ferropnica inexplicada, osteoporose em idades precoces,
Sndrome de Down, elevao persistente e inexplicada das enzimas hepticas, doena
heptica autoimune e cirrose biliar primria [2]. Nos indivduos com outras patologias
associadas DC, o diagnstico deve ser seletivamente considerado mediante forte suspeita
clnica [2].
Face atual disponibilidade das tcnicas sorolgicas e o seu baixo custo, as novas
orientaes da Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrio Peditrica
(ESPGHAN) defendem que o diagnstico deve ser alargado a crianas e adolescentes
assintomticos com diabetes tipo 1, cromossomopatias (nomeadamente Sndrome de Down,
Sndrome de Turner e Sndrome de William), doena tiroideia autoimune, doena heptica
autoimune, deficincia seletiva de IgA e a familiares de 1 grau com doena celaca [12]. Na
mesma linha de orientao, as recomendaes da National Institute for Health and Clinical
Excelence estendem o diagnstico sorolgico a adultos com diabetes tipo1, doena tiroideia
autoimune, dermatite herpetiforme, sndrome do intestino irritvel e familiares de primeiro
grau com doena celaca [50].

Tabela 5 Populaes de alto risco para a doena celaca.
[Kagnoff MF. AGA Institute medical position statement on the diagnosis and management of celiac
disease. Gastroenterology. 2006;131(6):1977-80.]

Familiares de 1 grau de doentes celacos
Anemia ferropnica inexplicada
Osteoporose em idades precoces
Diabetes tipo 1
Hipertransaminmia sem causa aparente
Hepatite autoimune
Cirrose Biliar Primria
Sndrome de Down

Sndrome de Turner
Sndrome de William
Doena tiroideia autoimune
Infertilidade inexplicada
Sndrome Addison
Sndrome Sjgren
Deficincia IgA


22
6.2 Serologia:

Os testes sorolgicos mais sensveis e especficos para a doena celaca so os
anticorpos do tipo Imunoglobulina A anti-endomsio (IgA anti-EMA) e anti-transglutaminase
tecidular (IgA anti-tTG) [15]. Os anticorpos IgA anti-tTG possuem uma sensibilidade de 98% e
uma especificidade cerca de 90%. A sensibilidade dos anticorpos anti-EMA menor (90%)
porm so quase totalmente especficos para a doena celaca [41]. A sua deteo faz-se por
imunofluorescncia indireta e, como tal, so mais operador-dependentes e possuem um custo
mais elevado do que os anticorpos anti-tTG [12].
As Guidelines mais recentes estabeleceram que o teste de rastreio a utilizar na
abordagem inicial do diagnstico de doena celaca consiste na determinao dos nveis de
anticorpos IgA anti-tTG [12, 50].
A deteo dos anti-EMA pode, no entanto, ser realizada em casos duvidosos, de modo
a aumentar a especificidade do diagnstico, especialmente em indivduos com nveis
borderline de IgA anti-tTG [33, 47, 50]. Se a pesquisa de anti-EMA for negativa, recomenda-se
a determinao dos anti-tTG em intervalos de 3 a 6 meses, devendo o paciente manter uma
dieta normal [12].
Existe consenso entre a Sociedade Americana de Gastroenterologia e a ESPGHAN de
que numa primeira abordagem tambm se deve proceder determinao dos nveis
plasmticos de IgA Totais, de modo a excluir o diagnstico de deficincia seletiva de IgA [1,
12]. Se se confirmar uma deficincia de IgA, a medio dos anticorpos do tipo IgG anti-tTG
e/ou anti-EMA oferece resultados de confiana, com excelente sensibilidade e especificidade
nestes indivduos [1, 7].
Os anticorpos anti-gliadina foram substitudos pelos anticorpos contra a gliadina
desaminada (anti-DGP) por possurem maior sensibilidade e especificidade [15]. Num estudo
retrospetivo, a sensibilidade e especificidade dos anticorpos anti-DGP foram, respetivamente:
74% e 95%, para IgA anti-DGP; 65% e 98%, para IgG anti-DGP e de 75% e 94%, para a
combinao dos dois anticorpos [51].
Numa meta-anlise recente, os anticorpos anti-DGP foram comparados aos anticorpos
IgA anti-tTG. As sensibilidades sondadas foram de 87,8% e 93%, respetivamente. A
especificidade dos anti-DGP tambm foi inferior dos anti-tTG (94,1% versus 96,5%) [52].
Com base nestes resultados, os anticorpos anti-DGP so um melhor mtodo
diagnstico do que os anticorpos anti-gliadina, no entanto no existe evidncia que suporte a
sua utilizao em detrimento da determinao dos anticorpos anti-tTG ou anti-EMA. No
obstante, os anticorpos anti-DGP podem ser utilizados em crianas com forte suspeita clnica
de doena celaca que possuam nveis indetetveis de anti-tTG e anti-EMA, especialmente nas
menores de 2 anos de idade [12, 53, 54]. A sua elevada sensibilidade em crianas mais novas
deve-se ao facto de serem os primeiros anticorpos a aparecer, sendo incomum o
aparecimento de um padro de positividade para anti-DGP e negatividade para anti-tTG e
anti-EMA em indivduos com mais de 2 anos de idade [41].

23
6.3 Biopsia endoscpica

Em pacientes com serologia positiva, o prximo passo a realizao de uma bipsia
intestinal [15, 55]. Este procedimento tambm pode ser considerado em pacientes com
serologia negativa para anti-tTG, anti-EMA e anti-DGP, caso apresentem sintomas severos e
como tal haja forte suspeita clnica do diagnstico. Nestas circunstncias recomenda-se
tambm a pesquisa de marcadores HLA [12, 41].
As bipsias duodenais devem sempre integrar o diagnstico dos indivduos
assintomticos pertencentes a populaes de alto-risco para desenvolver doena celaca,
visto que estes indivduos possuem nveis flutuantes de anticorpos especficos para a
enteropatia, particularmente anti-tTG e anti-DGP [12].
Alguns autores sugeriram que, na presena de anticorpos anti-tTG francamente
elevados, a bipsia endoscpica no seria necessria. De facto, para alm de existir uma
correlao linear elevada entre os nveis sricos de anti-tTG e o grau de atrofia das
vilosidades intestinais [55-57], a coexistncia de anti-EMA e anti-tTG elevados confere uma
especificidade combinada e uma probabilidade de identificar leses compatveis com a
doena celaca na bipsia muito prxima de 100% [35, 47].
Num estudo efetuado por Vivas e seus colaboradores, os anticorpos anti-tTG
demonstraram ser preditores independentes de leses Marsh-Oberhaud grau III nos adultos e
nas crianas, estimando-se que valores de anti-tTG maiores que 100 U/ml seriam capazes de
predizer, com sensibilidade elevada, a presena de atrofia das vilosidades intestinais. Estes
dados levantaram a hiptese de reduzir a realizao de bipsias duodenais para a
confirmao do diagnstico, o que de facto tem fortes implicaes sobre o ponto de vista
clnico, sobretudo nas crianas onde geralmente so utilizados sedativos para a obteno de
amostras histolgicas [55].
Em concomitncia com estas evidncias, a ESPGHAN lanou recentemente novas
orientaes sobre o diagnstico de doena celaca, onde se admite a possibilidade de efetuar
o diagnstico sem necessidade de confirmao histolgica. Esta exceo aplica-se apenas a
crianas e adolescentes com clnica sugestiva de doena celaca e nveis de anti-tTG 10 vezes
superiores ao limite superior normal, desde que a positividade dos anticorpos anti-EMA seja
confirmada numa segunda amostra sangunea, independente da utilizada para a determinao
de anticorpos anti-tTG [12]. Neste contexto torna-se importante salientar que a bipsia
intestinal continua a ser o gold standard na avaliao da severidade da doena no que diz
respeito hiperplasia das criptas e variados graus de atrofia das vilosidades [10] e que nos
adultos este procedimento continua atualmente a ser necessrio para se efetuar o diagnstico
de doena celaca [1, 50].
Aps o tratamento com uma DSG no est indicada a reavaliao histolgica [41]. A
melhoria clnica e a regresso sorolgica so suficientes para suportar o diagnstico contudo,
na ausncia de resposta ao tratamento e aps confirmao da adeso teraputica, pode ser
necessrio efetuar novas bipsias durante o processo de investigao clnica [12].

24
6.3.1 Procedimento

Atualmente recomenda-se realizar pelo menos 4 bipsias na segunda e terceira
pores do duodeno (2 por cada regio mencionada) [41]. Deve ser tambm colhida pelo
menos uma bipsia do bolbo duodenal [12]. Esta ltima recomendao surge com base em
recentes evidncias de que uma pequena minoria dos pacientes celacos possui uma
enteropatia localizada no bolbo duodenal, sem alteraes histolgicas das pores distais do
duodeno [58, 59].

6.4 Genotipagem HLA

Nos pacientes em que haja forte suspeita clnica e existam resultados sorolgicos ou
histolgicos inconsistentes, o teste de genotipagem pode identificar aqueles que possuem
alto-risco de desenvolver a doena e, como tal, beneficiem de seguimento mdico [60].
A pesquisa de marcadores HLA deve ser realizada em pacientes com diagnstico de
doena celaca incerto como por exemplo, serologia positiva e leves alteraes infiltrativas
nas amostras histolgicas da bipsia intestinal. Este teste tambm recomendado para
fortalecer o diagnstico de DC em crianas com forte suspeita clinica e nveis elevados de
anti-tTG que no realizaram bipsia intestinal [12].
Na eventualidade de ser acessvel, a genotipagem HLA pode ser utilizada como teste
de primeira linha em indivduos assintomticos que pertenam a populaes de alto-risco (por
exemplo, familiares de 1grau) [12].


25
6.5 Algoritmo diagnstico
Fig. 5 Algoritmo diagnstico da doena celaca.
Abreviaturas: Ig(A) Imunoglobulina A. LSN Limite Superior Normal. DC- Doena celaca.
HLA- Complexo maior de Histocompatibilidade. Anti-tTG- anticorpos anti-transglutaminase tecidular.
Anti-EMA- anticorpos anti-endomsio.

O Gold standard para se efetuar o diagnstico de doena celaca requer a presena de
serologia positiva e alteraes histopatolgicas na bipsia intestinal [1]. A melhoria clnica e a
remisso sorolgica e histolgica, aps a instituio de uma dieta sem glten, suportam
fortemente o diagnstico [35].
Atualmente, o diagnstico de DC pode-se efetuar mais precocemente, no sendo
necessrio aguardar pelo desenvolvimento de atrofia das vilosidades intestinais. Segundo as
recentes Guidelines da ESPGHAN, na presena de clnica sugestiva, serologia positiva e leses
histolgicas grau 2-3 na classificao de Marsh-Oberhaud apropriado fazer o diagnstico de
DC e iniciar uma DSG [12].
Se a pesquisa de anticorpos do tipo IgA for negativa, num paciente sintomtico e IgA
competente, o diagnstico de doena celaca pouco provvel. No se recomenda a
realizao de mais exames complementares, exceto em circunstncias particulares (crianas
com menos de 2 anos de idade, dieta pobre em glten, presena de sintomas severos,
predisposio familiar ou toma de medicao imunossupressora) [12].

26
Os pacientes com serologia positiva e bipsias negativas representam um dilema pois
podemos estar perante uma serologia falsamente positiva, uma bipsia falsamente negativa,
ou uma doena celaca latente. A genotipagem HLA pode ter um papel na excluso do
diagnstico em indivduos com resultados sorolgicos e histolgicos inconsistentes, graas ao
seu elevado valor preditivo negativo [15, 60].
Indivduos com serologia positiva mas sem alteraes morfolgicas da mucosa
intestinal (leses Marsh-Oberhaud 0-1) devem realizar o teste de Genotipagem HLA, se
disponvel, ou repetir a avaliao diagnstica e/ou a biopsia 1-2 anos depois [1, 12].
Um Sistema de Score simplificado foi desenvolvido para o diagnstico de doena
celaca, no entanto ainda no foi validado em estudos prospetivos (Anexo I) [12].


27
Captulo 7

Tratamento

7.1 Dieta Sem Glten

O tratamento atual da doena celaca assenta na adeso vitalcia a uma dieta sem
glten (DSG) [1, 12, 13, 50] o que conduz, na maioria dos casos, a uma remisso clnica,
sorolgica e histolgica [15].
Nos ltimos 60 anos, uma DSG provou ser eficaz no tratamento dos sintomas
gastrointestinais como a diarreia, na resoluo das deficincias nutricionais (de ferro e folato
por exemplo) e na normalizao do crescimento e desenvolvimento. Demonstrou tambm ser
segura e capaz de prevenir potenciais complicaes da doena, incluindo o desenvolvimento
de doenas autoimunes, osteoporose, infertilidade e linfoma intestinal [61].
essencial, por isso, que os pacientes diagnosticados com DC sejam encaminhados para
um nutricionista especializado e/ou associaes de suporte doena [1]. Estes profissionais
tm como competncias educar o paciente sobre a complexidade da dieta, as diversas fontes
de glten e alimentos passveis de contaminao cruzada, informar sobre os diversos produtos
sem glten disponveis no mercado, locais para a sua aquisio e a correta interpretao de
rtulos. Cabe ao nutricionista formular regimes alimentares nutricionalmente equilibrados,
adequar os suplementos vitamnicos e minerais dieta, avaliar os fatores que afetam a
qualidade de vida do paciente e a adeso dieta, incentivar a realizao de atividade fsica e
proporcionar outras fontes de informao e/ou recursos sobre a doena celaca [62].
Uma dieta isenta de glten, por definio, consiste na excluso de todos os alimentos
que contenham glten, ou seja, trigo, centeio, cevada e aveia (Anexo II) [13].
Existe, no entanto, controvrsia quanto excluso dos alimentos com aveia visto terem
menor quantidade de prolaminas e cerca de metade dos resduos de prolina que os outros trs
cereais. Como o consumo mdio dirio de aveia de 40-80g, presume-se que seria necessrio
consumir uma quantidade diria dez vezes superior para induzir toxicidade intestinal [61].
Alm disso, os efeitos txicos da aveia foram observados somente a longo prazo e podem
eventualmente dever-se apenas contaminao com outros cerais [13]. A aveia no produz
efeitos txicos em 95% dos doentes celacos [1], devendo o nutricionista incentivar os
pacientes que toleram a aveia a incorporar aproximadamente 50g/dia deste cereal na dieta
[62].
Uma das vantagens da sua incluso reside no seu valor nutricional, sendo uma boa fonte
de fibra (particularmente na forma de Beta-glucanos), vitamina B1, magnsio e zinco. Os
Beta-glucanos baixam os nveis ps-prandiais de glicose, atenuando a resposta da insulina, e

28
aumentam a excreo e o transporte de cidos biliares, contribuindo deste modo para a
diminuio dos nveis de lipoprotenas de baixo peso molecular (LDL) [63]. O conhecimento
destes fatores reveste-se de particular importncia, em virtude da recente preocupao com
o desequilbrio nutricional e contedo hipercalrico dos alimentos naturais e comerciais de
uma DSG. H de facto uma tendncia, em adultos e crianas, a substituir os hidratos de
carbono derivados do glten pelo consumo de gorduras, protenas e bebidas hipercalricas,
levando ao aumento do sobrepeso e obesidade nos doentes celacos [64].
No menos importantes so os benefcios da aveia quanto ao aumento do paladar e da
diversidade alimentar, promoo de uma maior a adeso dieta e melhoria da qualidade de
vida dos pacientes com doena celaca [61].
Embora a incluso da aveia na dieta seja desejvel, importa enfatizar que existe um
grupo de doentes celacos que no tolera estes alimentos e que a contaminao destes
produtos com prolaminas de outros cereais frequente [64]. Por conseguinte, os pacientes
com doena celaca que consomem aveia (20-25g/dia nas crianas e 50-70g/dia nos adultos)
necessitam de um seguimento cuidadoso [61].
As deficincias nutricionais so comuns nos doentes celacos e uma DSG pode revelar-se
pobre em fibras, ferro, folato, clcio, magnsio, zinco, vitaminas do complexo B (tiamina,
riboflavina, niacina e vitamina B12) e vitamina D [63]. Os doentes celacos devem por isso
preferir os gros sem glten enriquecidos assim como o consumo de arroz, arroz selvagem,
trigo-sarraceno, quinoa, amaranto, paino, sorgo e teff devido ao elevado teor nutricional
destes alimentos [62, 65].
Previamente prescrio de uma DSG recomenda-se a pesquisa de deficincias
nutricionais (principalmente ferro e cido flico). A realizao de densitometria ssea deve
ser seletivamente ponderada e qualquer carncia nutricional (ferro, acido flico, clcio e
raramente vit.B12) deve ser corrigida [1].
No que diz respeito ao follow-up do paciente com doena celaca, as recomendaes
divergem. Os pacientes devem ser seguidos regularmente no que diz respeito sintomatologia
clnica e nveis de anticorpos anti-tTG. Geralmente, a manuteno de uma DSG por um
perodo de 12 meses suficiente para a normalizao dos anticorpos anti-tTG, no entanto
este tempo varia consoante o valor inicial destes anticorpos [12]. Num estudo com 5 anos de
follow-up em 2245 doentes celacos que mantinham uma DSG, 83% dos pacientes
apresentaram anti-tTG negativos no primeiro ano, sendo a falta de adeso dieta o fator
independente mais fortemente associado sua positividade [66].
A maioria das Guidelines recomenda uma reviso anual para avaliar o ndice de massa
corporal (IMC), nveis de anticorpos anti-tTG plasmticos, hemoglobina, ferro e folato, bem
como uma consulta de nutrio para reviso e ajustamento da dieta [67]. A realizao de
bipsias intestinais durante o seguimento dos pacientes submetidos a uma DSG prescindvel,
contudo, na ausncia de resposta clnica dieta e aps excluso de incumprimento da
mesma, podem ser necessrias investigaes clnicas suplementares com eventual colheita de
amostras histolgicas intestinais [12].

29
7.2 Novas teraputicas:

A necessidade de novas teraputicas advm da dificuldade que representa a adeso s
restries alimentares impostas por uma DSG. Estima-se que 30-50% dos pacientes com DC
no sejam capazes de seguir rigorosamente a dieta e apresentem recorrncia dos sintomas,
sendo a adeso teraputica pior nos adolescentes e nos indivduos menos sintomticos [13].
Alm disso, o cumprimento rigoroso da dieta torna-se difcil por vrios motivos: 1- uma DSG
possui baixo paladar; 2- pode ocorrer contaminao com glten durante a preparao e
processamento dos alimentos; 3 os produtos sem glten so geralmente mais caros e no
esto amplamente disponveis; 4- diversos produtos comerciais sem glten contm de facto
alguma quantidade de glten; 5- apesar de ser aceite que a contaminao dos produtos sem
glten no pode ser totalmente evitada, no existe consenso sobre a quantidade de glten
que deve ser permitida nestes alimentos [68].
A maioria dos pases da Europa, incluindo Portugal, aceitou a definio de alimentos
sem glten do Codex Alimentarius, documento criado por uma comisso reguladora da
produo, consumo e segurana alimentar. Esta entidade permite um contedo em glten
nestes produtos de 20 partes por milho (ppm), o que equivale aproximadamente a 6mg de
glten [7]. Um estudo recente concluiu que com uma ingesto diria de menos de 10mg de
glten muito improvvel o surgimento de leses histolgicas significativas [69]. Apesar desta
margem considervel, importante relembrar que existe uma ampla variabilidade individual
na sensibilidade ao glten, o que dificulta o estabelecimento de um limiar universal
relativamente ao consumo de glten necessrio para induzir danos intestinais [11].
Schuppan D. e seus colaboradores realizaram uma extensa reviso sobre as possveis
alternativas teraputicas para a DC, algumas das quais j foram testadas in vivo [10]. Diversos
passos abordados no Capitulo 2: a resistncia dos pptidos do glten degradao enzimtica
e seu papel como fator precipitante, a absoro intestinal e desaminao por parte da enzima
tTG bem como o papel da imunidade inata e a ativao de clulas Th1, representam
potenciais alvos de ao das novas modalidades teraputicas. Apesar de nos ltimos anos ter
havido um enorme progresso neste sentido, todas elas permanecem em fase de investigao,
no tendo sido conduzido nenhum estudo de fase 3 em pacientes com doena celaca [13].

7.2.1 Degradao enzimtica do glten

A grande quantidade de resduos de prolina que o glten contm, especialmente a
gliadina, faz com que seja altamente resistente s proteases humanas. Deste modo, a
suplementao oral com enzimas promotoras da hidrlise completa do glten uma
estratgia atrativa que poderia evitar a passagem de pptidos para a lmina prpria com
consequente perda da sua atividade imunognica [10, 68].
ALV003 (desenvolvido pelos laboratrios Alvine Pharmaceuticals) uma combinao de
duas proteases com substratos complementares: uma cysteina-endoprotease e uma propyl-

30
endopeptidase derivadas de sementes de cevada e do Shingomonas capsulatum,
respetivamente. Um ensaio clnico de fase 1 demonstrou a sua eficcia na reduo da
resposta imunitria por clulas Th1. Esto a ser realizados outros estudos para avaliar os seus
benefcios clnicos [13].
AN-PEP uma outra propyl-endopeptidase derivada do microrganismo Aspergillus niger
que foi testada de modo a desintoxicar 8g de glten ingerido por 14 pacientes durante 2
semanas. Apesar do seu nvel de segurana ser satisfatrio, no foram demonstrados
resultados significativos a nvel sorolgico e histolgico [13].

7.2.2 Inibidores da permeabilidade intestinal

A zonulina uma protena implicada na abertura das junes intercelulares, cuja
expresso aumentada pela gliadina, permitindo deste modo a passagem do glten at
lmina prpria atravs de uma via paracelular [11, 68]. O AT-1001 (Lazarotide Acetate) uma
molcula que deriva de uma toxina do Vibrio Cholerae capaz de inibir a abertura das junes
celulares [68]. Num ensaio clnico de fase 2b com 184 doentes celacos (aleatrio, controlado
e duplamente cego), apesar de este frmaco no ter revelado uma diminuio da
permeabilidade intestinal estatisticamente significativa, demonstrou ser bem tolerado e
eficaz na reduo dos nveis de anticorpos IgA anti-tTG e sintomas gastrointestinais de
doentes celacos [13].

7.2.3 Inibidores da enzima tTG

A enzima tTG uma enzima intracelular expressa por diversas clulas e est envolvida
em variados processos na doena celaca [7, 10]. A tTG , de facto, um forte alvo teraputico
em virtude do seu papel crucial na cascata patognica da doena, no que diz respeito sua
capacidade de desaminar os pptidos de glutamina e de estabelecer reaes cruzadas entre
eptotos do glten e outras protenas da matriz extracelular [8]. Foram propostos mltiplos
inibidores desta enzima (competitivos, reversveis e/ou irreversveis), contudo, devido ao seu
vasto leque de funes biolgicas (interferindo na apoptose e adeso celular, na transduo
de sinal, conjugao do colagnio e reparao celular), a inibio sistmica da sua atividade
pode ter consequncias graves [10, 68]. O inibidor KCC009 foi testado em ratos, possui um
tempo de meia-vida curto, bem tolerado e inibe a atividade intestinal da tTG [68].

7.2.4 Vacinas Indutoras de tolerncia ao glten

A NexVax2 uma vacina dessensibilizadora composta por 3 pptidos do glten,
desenvolvida com o intuito de induzir tolerncia em doentes celacos portadores de HLA-DQ2.
A vacina mostrou-se eficaz em modelos animais transgnicos para o HLA-DQ2 com clulas T

31
sensibilizadas ao glten. Num estudo de fase 1 realizado recentemente, apesar dos efeitos
secundrios do medicamento (nomeadamente o desenvolvimento de sintomas
gastrointestinais), foi possvel verificar o desenvolvimento de clulas T contra o glten
produtoras de INF nos indivduos com DC [13].

7.2.5 Imunomoduladores biolgicos e farmacolgicos

A sobrevivncia dos microrganismos no intestino humano est diretamente relacionada
com a sua interao com o sistema imunitrio humano. Perante a hiptese de que o
desaparecimento de parasitas intestinais em indivduos residentes em pases em vias de
desenvolvimento poderia ser a causa do aumento da prevalncia de doenas autoimunes, um
grupo de investigadores explorou o papel do parasita Necator Americanus em doentes celacos
que consumiam glten. Os pacientes hospedeiros deste parasita revelaram menos sintomas
intestinais e menor grau de inflamao entrica do que os indivduos pertencentes ao grupo
controlo, apesar de estes resultados no serem estatisticamente significativos. No final do
estudo foi-lhes disponibilizada a desparasitao mas a maioria preferiu no a fazer [13].
Os linfcitos T possuem recetores do tipo CCR9 que servem de ligao ao epitlio da
mucosa intestinal durante o seu processo de migrao atravs da corrente sangunea. Foi
detetado o aumento da expresso destes recetores em linfcitos perifricos de indivduos
com doena de Crohn ou com doena celaca. O composto CCX282B, um inibidor oral dos
recetores CCR9, demonstrou ser eficaz na reduo do ndice de atividade da doena de Crohn
em 61% [10]. Aguardam-se os resultados de um estudo de fase 2 em doentes com doena
celaca [13]. A segurana deste frmaco foi, contudo, questionada devido sua ao no
especfica, afetando tambm a migrao de linfcitos imunossupressores Treg, com
consequente aumento do nmero de infees intestinais [10, 13].


32
Tabela 6 - Ensaios clnicos de novas abordagens teraputicas na doena celaca.

Agente Aco
Ensaio
Clnico
Mecanismo de
ao
Via de
administrao
Resultados
Segurana e
Tolerncia
ALV003 2a
Combinao de
duas prolyl-
endoproteases
Oral
Reduo dos
marcadores
sanguneos de
ativao
imunolgica
Comparvel ao
placebo
AN-PEP 2a
Propyl-
endoprotease
derivada do
Aspergillus Niger
Oral
Reduo dos
depsitos
intestinais de
Ig(A) anti-tTG
Comparvel ao
placebo
AT-1001 2b
Previne a abertura
das junes
celulares
Oral
Diminui os
anticorpos anti-
tTG e os sintomas
gastrointestinais
Comparvel ao
placebo
NEXVAX2 1
Vacina
dessensibilizadora
com 3 pptidos do
glten
Injeo
Subcutnea
Aparecimento de
clulas T anti-
glten produtoras
de INF
Sintomas
Gastrointestinai
s
NECATOR
AMERICANUS
2a
Inibe a resposta
celular Th1
Inoculao
atravs da
pele
Reduo dos
sintomas
Gastrointestinais
Infeo ativa
com um
helminta
CCX282B 2a
Inibidor do recetor
quimiottico CCR9
Oral
Diminui a
migrao dos
linfcitos T para a
mucosa intestinal
Desconhecida
[Adaptada de Crespo Prez L, Castillejo de Villasante G, Cano Ruiz A, Len F. Non-dietary therapeutic
clinical trials in coeliac disease. European Journal of Internal Medicine. 2012;23(1):9-14.]

7.3 Complicaes

Os pacientes adultos podem desenvolver complicaes, como a doena celaca
refratria, a jejunite ulcerativa e o linfoma de clulas T, atravs da acumulao progressiva
de linfcitos intraepiteliais. Este processo favorecido pela IL-15. Estas patologias
representam um espectro contnuo no qual diversas alteraes fenotpicas e cromossmicas
dos linfcitos intraepiteliais perpetuam a leso intestinal e culminam na expanso clonal
neoplsica de clulas T [11].

7.3.1 Doena Celaca Refratria

A doena celaca refratria (DCR) definida pela persistncia dos sintomas clnicos e
alteraes histolgicas intestinais, em pacientes submetidos a uma DSG por um perodo
superior a 12 meses [70]. importante salientar que esta condio no comum e que a
maior causa de ausncia de resposta clnica ao tratamento a ingesto de glten de forma

33
inadvertida ou involuntria. A abordagem destes doentes engloba por isso uma reavaliao da
adeso dieta e do diagnstico devendo ser tomada em considerao a possibilidade da
presena (concomitante ou no) de colopatia funcional, insuficincia pancretica, colite
microscpica ou intolerncia lactose [11]. Outras causas de atrofia das vilosidades
intestinais como, por exemplo, a imunodeficincia varivel comum devem ser excludas [70].
O diagnstico de DCR deve ser considerado sobretudo em doentes celacos com mais
de 50 anos de idade que apresentem sintomas severos de m-absoro intestinal como
diarreia persistente, dor abdominal, perda ponderal, deficincias vitamnicas mltiplas,
anemia e astenia [1, 71].
Existem duas categorias de doena celaca refratria (tipo I e tipo II). O tipo II difere
do primeiro essencialmente pela expresso de um fentipo aberrante de linfcitos T
intraepiteliais (caracterizado pela ausncia de marcadores de superfcie CD3, CD4 e CD8 e
pela presena de mutaes clonais na cadeia dos recetores TCR), maior risco de
desenvolver linfoma de clulas T, resposta varivel a imunossupressores e consequentemente
pior prognstico [70, 71]. Os pacientes com DCR tipo II tambm esto mais predispostos a
desenvolver jejunite ulcerativa, com ulceraes de grande tamanho (> 1cm) e gastrite
linfoctica [70]. No obstante, importante ter presente que ambas as categorias da DCR
podem sofrer transformao linfomatosa pelo que o seu rastreio deve ser feito
periodicamente durante o seguimento destes pacientes [70].

Tabela 7 Diferenas entre Doena Celaca Refratria tipos I e II.
Tipo I Tipo II
Resposta DSG No No
Fentipo aberrante de LIEs No Sim
Associao com Jejunite Ulcerativa Pouco comum Comum (67,4%)
Resposta a Imunossupressores Sim Varivel
Risco a 5 anos de desenvolver linfoma
de clulas T
14,3%
32,6%
Mortalidade
Ligeiramente
aumentada
Sobrevivncia a 5 anos
<50%
Abreviaturas: DSG Dieta Sem Glten; LIEs Linfcitos Intraepiteliais.
[Desenvolvida a partir de Malamut G, Afchain P, Verkarre V, Lecomte T, Amiot A, Damotte D, et al.
Presentation and long-term follow-up of refractory celiac disease: comparison of type I with type II.
Gastroenterology. 2009;136(1):81-90]

No que diz respeito s opes teraputicas da doena celaca refratria, no tipo I
pode estar indicado o tratamento com corticosteroides associados ou no a outros
imunossupressores, como a azatrioprina [71]. Apesar de a grande maioria apresentar melhoria
clnica, apenas se observa uma resposta histolgica em 40% dos casos [70].
Os pacientes com DCR tipo II possuem respostas variveis aos corticosteroides e a
outros imunossupressores (azatrioprina, ciclosporina e metrotexato). A clabidrina e o
anticorpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab parecem promissores, sendo capazes de induzir
respostas clnicas, hematolgicas e histolgicas nestes pacientes. Contudo, foram descritos

34
Fig.6- Imagem endoscpica com visualizao de
mltiplas ulceraes no jejuno. [Adaptada de
Van Weyenberg S, Jarbandhan S, Mulder C,
Jacobs M. Double Balloon Endoscopy in Celiac
Disease. Techniques in Gastrointestinal
Endoscopy. 2008;10(2):87-93]

Fig.7- Imagem endoscpica com visualizao
de uma massa ulcerada irregular precedendo
uma estenose do jejuno. [Adaptada de Van
Weyenberg S, Jarbandhan S, Mulder C, Jacobs
M. Double Balloon Endoscopy in Celiac
Disease. Techniques in Gastrointestinal
Endoscopy. 2008;10(2):87-93]

casos de transformao linfomatosa sbita, o que tem vindo a travar o uso destes frmacos no
tratamento da DCR tipo II. Entre as novas teraputicas em investigao para a DCR tipo II
destacam-se os inibidores da IL-15 e o transplante autlogo de clulas hematopoiticas [10,
11, 15].

7.3.2 Jejunite ulcerativa

A jejunite ulcerativa est intrinsecamente relacionada com a DCR tipo II e
caracteriza-se pela presena de mltiplas ulceraes da mucosa intestinal que podem confluir
formando fissuras (figura 6) [72]. As manifestaes clnicas mais comuns so a dor e distenso
abdominal, febre baixa, diarreia e perda ponderal. A mortalidade alta em consequncia da
obstruo, perfurao e sangramento que complicam, muitas vezes, esta patologia [11].

7.3.3 Linfoma de clulas T

O linfoma de clulas T a complicao mais temida da DC e, apesar de poder ocorrer
em todo o trato gastrointestinal, revela predileo pelo jejuno. A sintomatologia clnica
semelhante da jejunite ulcerativa, devendo-se considerar este diagnstico em doentes
celacos que apresentem recorrncia de sintomas de m-absoro intestinal, febre, dor
abdominal, perda de peso e/ou suores noturnos [15].
endoscopia, apresenta-se como massas ulceradas frequentemente acompanhadas de
necrose e estenoses (figura 7) [72].
A suspeita clnica deve conduzir a uma extensa avaliao diagnstica atravs da
colheita de bipsias histolgicas [11]. Apesar das tentativas teraputicas a sobrevivncia a 5
anos de 8-20% [71].


35
Captulo 8

Prognstico

Os pacientes diagnosticados com doena celaca apresentam um prognstico favorvel
dado que a adeso a uma dieta sem glten melhora a sintomatologia clnica, o estado
nutricional, a absoro de ferro, a densidade mineral ssea e a infertilidade, sendo muito
provavelmente protetora contra o desenvolvimento de linfoma de clulas T [2]. A mortalidade
nos doentes celacos deve-se essencialmente ao desenvolvimento deste tipo de linfoma no-
Hodgkin, intrinsecamente relacionado com a doena celaca refratria tipo II. No obstante,
os pacientes celacos apresentam risco aumentado de outras malignidades nomeadamente
adenocarcinoma do intestino delgado, carcinoma espinocelular esofgico e orofarngeo. Este
excesso de mortalidade presente nos pacientes diagnosticados com doena celaca diminui
aps 3-5 anos de excluso do glten da dieta alimentar, atingindo valores semelhantes aos da
populao geral [1, 10].


36
Captulo 9

Concluso

A doena celaca afeta 1-2 % da populao geral, pode ser diagnosticada em qualquer
idade e possui uma vasta distribuio a nvel mundial. As manifestaes clnicas so variadas
e a apresentao clssica da doena hoje menos frequente, com consequente aumento do
nmero de adultos diagnosticados e das formas de apresentao atpica e silenciosa. Na
maioria das vezes, o diagnstico estabelecido com recurso a testes sorolgicos, biopsia
duodenal e observao da remisso clnica e histolgica aps a adeso a uma dieta sem
glten. No que diz respeito bipsia, a identificao de leses grau II na classificao de
Marsh-Oberhaud num indivduo com serologia positiva, suficiente para se efectuar o
diagnstico de doena celaca, no sendo necessrio aguardar pelo desenvolvimento de
atrofia das vilosidades intestinais. Alm disso, apesar de este procedimento ser recomendado,
atualmente aceite a possibilidade de se prescindir da bipsia em crianas que satisfaam
determinados critrios diagnsticos.
Uma dieta sem glten continua a ser a nica teraputica para a doena celaca com
suficiente evidncia cientfica da sua eficcia. Uma resposta pobre ao tratamento comum
dadas as exigncias da dieta e requer acompanhamento e educao do paciente por um
nutricionista especializado. Se o glten no for eliminado da dieta podem surgir complicaes
como a osteoporose e o linfoma intestinal. Este ltimo resulta da proliferao clonal de
linfcitos intraepiteliais aberrantes e responsvel, em grande parte, pelo aumento da
mortalidade da doena celaca.
A medicina est em constante evoluo, procurando desenvolver novos tratamentos
para que, num futuro prximo, se possa colmatar as dificuldades inerentes a uma dieta isenta
de glten que, para alm de difcil de cumprir, dispendiosa.


37
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44
Anexos

Anexo I Score simplificado para o diagnstico de doena
celaca (no validado)

O sistema de Score baseia-se em quatro itens: Sintomas, anticorpos, HLA e achados da
bipsia. Para se efetuar diagnstico necessrio um somatrio superior ou igual a 4 pontos.
Pontos
Sintomas
M absoro intestinal
Sintomas relevantes de Doena celaca ou Diabetes Mellitus tipo 1 ou Familiar de 1
grau com a doena
Assintomtico

2
1
0
Anticorpos plasmticos
Anti-EMA positivo e/ou positividade elevada (>10xLSN) de anti-tTG
Baixa positividade para anti-tTG ou positividade isolada para anti-DGP
No foram realizados testes sorolgicos
Serologia negativa para todos os anticorpos da Doena Celaca*

2
1
0
-1
Genotipagem HLA
Presena completa dos heterodmero HLA-DQ2 ou HLA-DQ8
Teste HLA no realizado ou presena parcial do heterodmero HLA-DQ2 (apenas
detestado o HLA-DQB1*0202)
Ausncia de HLA-DQ2 e DQ8

2
1
0
Histologia
Marsh-Oberhaud 3b ou 3c
Marsh-Oberhaud 2 ou 3 ou Marsh 0-1+anti-tTG subepiteliais intestinais
Marsh 0-1 ou bipsia no realizada

2
1
0
* Incluindo, nos casos de deficincia de IgA, os anticorpos do tipo IgG anti-EMA, anti-tTG e anti-DGP
[Adaptado de Husby S, Koletzko S, Korponay-Szab I, Mearin M, Phillips A, Shamir R, et al. European
Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac
disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;54(1):136.]


45
Anexo II Dieta sem glten

Produtos
Lcteos
Recomendado: Leite, natas, manteiga, iogurte natural, queijo natural, curado e
processado.
Especial ateno: Bebidas contendo leite, iogurtes aromatizados, iogurte congelado e
cremes de leite
No consumir: Leite maltado
Pes
Recomendado: produtos de milho, arroz, soja, araruta, farinha de ervilha, milho,
amido, fcula de batata, farinha de batata, farinha integral, tapioca, sagu, farelo de
arroz, farinha de milho, trigo-sarraceno, paino, linhaa, teff, sorgo, amaranto e quinoa
No consumir: produtos feitos de trigo, centeio, triticale, cevada, grmen de trigo,
farelo de trigo, farinha de glten, farinha de trigo dura, amido de trigo, smola de
trigo, espelta e kamut
Cereais
Recomendado: creme de arroz, cereais de soja, canjica, grumos de trigo-sarraceno,
milho, fub e flocos de quinoa. Milho tufado, arroz tufado, paino tufado e flocos de
arroz.
Especial ateno: papas de arroz e soja. Aveia.
No consumir: Produtos com trigo, centeio, triticale, cevada, e produtos com adio de
extratos ou aroma de malte
Massas
Recomendado: Produtos derivados de arroz, milho, soja, quinoa, feijo, batata, ervilha
ou outros gros permitidos.
No consumir: Produtos com trigo, amido de trigo ou outros ingredientes supracitados.
Diversos
Recomendado: tortilha e snacks de milho
Especial ateno: bolachas de arroz, bolos de arroz e pipoca
No permitido: snacks ou tortilha de trigo
Carne e
peixe
Recomendado: fresca, congelada, enlatada, salgada e fumada
Especial ateno: carnes preparadas/conservadas como por exemplo fiambre, bacon,
salsichas, mortadela, pat, salame e rissis congelados
No consumir: Peixe conservado em azeite vegetal contendo protena vegetal
hidrolisada (HVP ou HPP) derivada de ingredientes no permitidos. Per regado ou
injetado com HVP/HPP
Ovos
Recomendados: ovos frescos
Especial ateno: ovo seco/em p, claras de ovo

46
Outros
Recomendado: lentilhas, ervilhas, feijes, nozes, sementes e tofu
Especial ateno: feijo-manteiga, nozes secas e tostadas, manteiga de amendoim
Frutos e
Vegetais
Recomendado: Frutos frescos, congelados e sumos de fruta embalados. Vegetais
frescos, congelados e em conserva.
Especial ateno: recheios de tortas, frutas secas e batatas fritas (especialmente em
restaurantes)
Sopas
Recomendado: caseiras, com ingredientes permitidos. Caldo para tempero sem glten.

Especial ateno: sopas enlatadas, sopas secas embaladas, bases de sopa e cubos de
caldo de carne.
Gorduras
Recomendado: manteiga, margarina, banha, leo vegetal, azeite e molhos caseiros
feitos com ingredientes permitidos.
Especial ateno: molhos para saladas e algumas maioneses.
No consumir: gordura animal embalada
Sobremesas
Recomendado: gelado, coberturas, pudins de ovos, gelatinas, bolos, biscoitos, e
bolachas feitas com ingredientes permitidos

Especial ateno: Pudins de leite, coberturas em p, pudins de mistura
No consumir: os cones, bolachas ou waffles de gelado. Bolos, bolachas, brioches ou
tortas com ingredientes no permitidos, cones, bolachas ou waffles de gelado
Bebidas
Recomendado: Ch, caf instantneo e modo, cacau, refrigerantes, sidra e bebidas
alcolicas destiladas, como rum, gin, whiskey e vodka; vinhos e licores puros.

Especial ateno: Ch instantneo, sucedneos do caf, bebidas com aromatizantes,
bebidas de chocolate e chs de ervas aromatizados
No consumir: cerveja. Bebidas com malte ou cereais.
Snacks
Recomendado: pipocas e nozes naturais
Especial ateno: nozes secas e tostadas, batatas fritas de pacote com sabores
No consumir: pizza, a no ser que seja feita com ingredientes permitidos.
Condimentos
Recomendado: pickles naturais, azeitonas, ketchup, mostarda, tomate, ervas puras /
especiarias, pimenta preta pura, todos os vinagres, molho de soja sem glten
Especial ateno: molho ingls e mistura de especiarias / temperos (ex. piripiri ou p
de caril)

No consumir: molho de soja ou mostarda de pickles feita de trigo, substitutos de
pimenta (pacotes encontrados em alguns restaurantes e refeies em companhias

47
areas)
Outros
Recomendado: molhos / caldos feitos com ingredientes permitidos, cacau puro,
chocolate para barrar puro, alfarroba em p, glutamato monossdico, creme trtaro,
bicarbonato, fermento, levedura de cerveja, coco e aspartame.
Especial ateno: coberturas em p
No consumir: molhos/caldos com ingredientes no permitidos e hstias da eucaristia
[Adaptado de Martin S. Against the grain: An overview of celiac disease. Journal of the American
Academy of Nurse Practitioners. 2008;20(5):243-50.]

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