1.

Imunidade contra Microrganismos

Doenas infecciosas so uma das principais causas de mortalidade ao
redor do mundo e um dos maiores desafios das cincias biomdicas.
Melhorianas condies sanitrias, abastecimento de gua tratada e controle de
vetores so de longe as melhores medidas para reduzir a incidncia de
doenas contagiosas. Entretanto o desenvolvimento de vacinas e teraputicos
muito importante e para isso requer um entendimento do sistema imunolgico
do hospedeiro. Recentemente, muito progresso tem sido feito para acerca dos
mecanismos de patognese do microrganismo e a simbiose entre hospedeiro e
microrganismo.

1.2. Interao Mirorganismo - Hospedeiro
Todos os hospedeiros de metazorios existem em proximidade com a
comunidade de microrganismos que os colonizam, os "termos" de
compromisso enntre as interaes microrganismo - hospedeiro no so
completamente conhecidas e definir isso de extrema importncia para o
entendimento da evoluo e do funcionamento do sistema imunolgico.

1.3. Caractersticas gerais das respostas imunolgicas contra
Microrganismos
Embora sejam inmeras as respostas imunolgicas contra
microrganismos, existem algumas caractersticas gerais da imunidade aos
microorganismos. Primeira caracterstica, a defesa contra microrganismos
mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa. O sistema
imunolgico inato fornece a defesa inicial e o sistema imunolgico adaptativo
fornece uma resposta mais forte e sustentada. Segunda caracterstica, O
sistema imunolgico responde de modos distintos e especializados a diferentes
tipos de microrganismos para combater com maior eficacia esses agentes
infecciosos, ou seja, como os microrganismos diferem muito em diversas
caractersticas, sua eliminao requer sistemas efetores diversos, por exemplo,
a especializao da imunidade adquirida permite que o hospedeiro responda
aos diferentes tipos de agentes infecciosos.
Uma terceira caracterstica que a patogenicidade dos microrganismos no
hospedeiro so fundamentalmente influenciadas pela capacidade dos mesmos
de resistirem aos mecanismos efetores da imunidade, estes microrganismos
desenvolveram muitos meios de resistirem as defesas do hospedeiro, e esta
capacidade o que determina a gravidade da infeco.

2. Imunidade contra bactrias extracelulares
O conhecimento de que diferentes tipos de micrbios so combatdos por
diferentes componentes da resposta imune data do inicio dos Anos 50, quando
foi documentada a importncia dos anticorpos na destruio de bactrias
extracelulares.

As bactrias extracelulares so capazes de se replicar fora das clulas
do hospedeiro, como por exemplo, no sangue, nos tecidos conjuntivos e nos
espaos teciduais, como o lmen dos tratos respiratrio e gastrointestinal.
Muitas destas bactrias so patognicas e a doena causa por dois principais
mecanismos. Estas Bactrias podem induzir inflamao, o que resulta na
destruio tecidual no sitio da infeco, outro mecanismo seria pela produo
de toxinas, muitas espcies de bactrias extracelulares a produzem, estas
substncias podem apresentar diversos efeitos patolgicos, elas podem ser
classificadas como endotoxinas e exotoxinas. As endotoxinas fazem parte de
paredes bacterianas,um exemplo so endotoxinas de bactrias Gram-
Negativas, conhecida como LPS, esta toxina um potente ativados de
macrfagos e clulas dendriticas. J as exotoxinas podem estimular a
produo de citocinas que causam doena.


2.1. Imunidade Inata contra Bactrias Extracelulares

2.1.1. Ativao do complemento
A ativao da via alternativa do complemento, com a ausncia do
anticorpo, varia de acordo com o componente da parede celular de cada tipo
de bactria. Bactrias Gam-Positivas tem como principal componente da
parede o peptidoglicano, ja bactrias Gram-negatiavas apresentam o LPS.
Aps a ativao do sistema complemento h um aumento da fagocitose de
bactrias, j alguns subprodutos do complemento podem estimular as
respostas inflamatrias por recrutamento e ativao de leuccitos.

2.1.2. Ativao de fagcitos e inflamao
Os fagcitos utilizam diversos receptores de superfcie para reconhecer
bactrias extracelularers, como por exemplo receptores Fc, que reconhecem
bactrias opsonizadas por anticorpos. Outros receptores semelhantes como a
TLR( Toll-Like Receptors) e outros vrios sensores citoplasmticos de produtos
microbianos participam da ativao de fagcitos como resultado do encontro
com os microrganismos, sendo que a maior parte desses receptores funcionam
principalmente para promover a fagocitose de microrganismos, outros como a
TLR estimulam as atividades microbianas e por fim existem aquelas que
promovem tanto a fagocitose quanto a ativao de fagcitos, como pro
exemplo clulas Fc e de complemento). Clulas denndrticas e os fagcitos
ativados desempenham uma funo importante que a secreo de citocinas,
e estas induzem a infiltrao de leuccitos nos stios de infeco, estes
leuccitos recrutados ingerem e destroem as bactrias.




2.2. Imunidade Adaptativa contra Bactrias Extracelulares
A Imunidade humoral e voltada aos espaos extracelulares, agindo para
destruir os microrganismos e neutralizar suas toxinas e impedindo a
disseminao das infeces intracelulares (Figura 1 - A).
As respostas de anticorpos contra bactrias extracelulares so dirigidas
contra antgenos da parede celular e toxinas secretadas e associadas clula,
podendo ser tanto protenas quanto polissacardeos. Os polissacardos so
antgenos e o sistema humoral o mecanismo de defesa contra bactrias
encapsuladas ricas em polissacardeos. Dentre os mecanismos empregados
pelos anticorpos para combater essas infeces incluem neutralizao,
opsonizao e fagocitose, alm da ativao do complemento pela via clssica.
A neutralizao da infeco mediada por istipos IgG, IgM e IgA de
alta afinidade, sendo que a IgA atua principalmente no lmen de tecidos das
mucosas; a IgG atuam na ipsomizao; e IgM e subclasses de IgG atuam na
ativao do complemento. Os antgenoso de bactrias extracelulares ativam
celulas T CD4 auxiliares, que produzem citocinas indutoras da inflamao local,
que aumenta as atividades fagocticas e estiimulando a produo de anticorpo
(Figura 1 - B). As Bactrias podem induzir respostas TH17, onde h um
recrutamento de neutrfilos e moncitos, onde h a promoo da inflamao
local. As bactrias tambm induzem respostas TH1 e o INF- produzido por
clulas TH1 ativam macrfagos para destruir microrganismos fagocitados,
podendo estimular a produo de istipos ded anticorpo opsonizantes e de
ligao ao complemento.

2.2.1. Efeitos lesivos da resposta Imunolgica
As principais consequncias lesivas das respostas do hospedeiro s
bactrias extracelulares so inflamao e choque sptico. A ao de neutrfilos
e Macrfagos para erradicar a infeco tambm causa dano tecidual
principalmente pela produo local de espcies reativas de oxignio e enzimas
lisossmicas, porm essas reaes so autolimitadas e controladas. |O choque
sptico uma consequncia patolgica grave de infeco disseminada por
algumas bactrias, uma sindrome onde h o colapso circulatrio e
coagulao intravascular disseminada. Na fase inicial do coque sptico h uma
grande liberao de citocinas por macrfagos em resposta a infeco
miccrobiana. As prinicipais citocinas mediadoras do choque sptico so a IL-6
e a IL-1, porm INF- e IL-12 tambm podem contribuir, esta exploso inicial
de grandes quantidades de citocinas denominada "tempestade de citocinas".
Existem algumas evidncias que relacionam o choque sptico a um sistema
imunolgico defeituoso, o que resulta em uma disseminao microbiana
incontrolada.


2.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelas Bactrias
Extracelulares
A chance de evaso de Bactrias Extracelulares est diretamente
relacionado com o nmero de mecanismos que a mesma tem para resistir a
imunidade inata, como pode ser visto na tabela 1. Existem at mesmo
mecanismos antifagocticos, po exemplo, bactrias com cpsulas ricas em
polissacardeos resistem a fagocitose e portanto so mais virulentas que as
bactrias que perdem a cpsula.

Um mecanismo utilizado por bactrias para escapar da imunidade humoral a
variao gentica de antgenos de superfcie, e esta capacidade de alterar os
antgenos auxilia a bactria a escapar do ataque de anticorpos especficos.
Exixtem tambm bactrias que alteram a produo de glicosidases conduzindo
assim alteraes qumicas no LPS e em outros polissacardeos de superfcie,
isso acarreta evaso das respostas imunolgicas humorais contra esses
antgenos.


3. Imunidade contra Bactrias Intracelulares
Bactrias intracelulares tem a capacidade de sobreviver e se replicar no
interior de clulas, desta forma essas bactrias possuem a habilidade de
encontrar no interior de clulas um local inacessvel para anticorpos, desta
forma sua eliminao deve ocorrer atravs de mecanismos mediados pela
prpria clula (figura 2).


3.1. Imunidade Inata contra Bactrias Intracelulares
Os fagcitos (macrfagos e Neutrfilos) tentam inicialmente fagocitar e
destruir esses microrganismos, porm este tipo de bactria intracelular
resistente a degradao dentro do fagcito. As bactrias intracelulares ativam
as clulas NKpela induo da expresso de ligantes ativadores de clulas NK
em clulas infectadas e tambm pela estimulao de clulas dendrticas e
macrfagos para a produo de IL-12 e IL-15, ambas so citocinas ativadoras
de clulas NK. As clulas NK, por sua vez, produzem IFN-, que ativa os
macrfagos e promove amorte de bactrias fagocitadas. Desta formo pode-se
observar que as clulas NK oferecem uma defesa inicial contra
microrganismos, antes do desenvolvimento da imunidade adquirida. Contudo a
imunidade inata no controla essas infeces, e a eliminao requer a
imunidade adaptativa mediada por clulas.

3.2. Imunidade Adaptativa contra Bactrias Intracelulares
A caracterstica principal destas bactrias a capacidade de sobreviver
dentro dos macrfagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. leprae e
a L. monocitogenesis. Dentro dos macrfagos essas bactrias podem estimular
tanto as clulas TCD4 atravs da expresso de antgeno associado ao MHC
classe II, como tambm clulas TCD8 atravs da expresso de antgenos
associados a molculas do MHC classe I. A ativao de clulas TCD4 leva
secreo de IFN-, que ativa os macrfagos levando produo aumentada de
xido ntrico (NO) e destruio da bactria. As clulas TCD8 participam do
mecanismo de defesa atravs da citotoxicidade, atravs das CTLs, destruindo
os macrfagos infectados.
Como estas bactrias intracelulares evoluram para resistirem morte dentro
de fagcitos, e assim persistem por longos perodos, assim ativam macrfagos,
que podem resultar numa formao de granulomas em torno dos
microrganismos. Um exemplo deste tipo de infeco a tuberculose, onde h
uma multiplicao de bacilos nos pulmes, sendo que estes so contidos por
macrfagos alveolares, mas as bactrias sobrevivem nos pulmes,
principalmente nos prprios macrfagos. Aps um perodo de tempo, 6 ou 7
semanas, estes macrfagos infectados chegam aos lifonodos ativando as
clulas T CD4, e estas comeam a produzir IFN-, as clulas T CD8 podem ser
ativadas posteriormente. A reao das clulas T a adequada para controlar a
disseminao bacteriana, porm neste caso, as bactrias so capazes de
sobreviver no interior dos macrfagos, e esta ativao persistente das clulas T
acabam por formar granulomas. Quando isso ocorre acaba gerando uma
necrose caseosa, causada principalmente por produtos dos macrfagos e
espcies reativas de oxignio. Estes granulomas necrosantes e a fibrose so
as principais causas da doena clnica da tuberculose.

3.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelas Bactrias Intracelulares
Bactrias intracelulares desenvolveram vrias estratgias para resistir
eliminao pelos fagcitos. Dentre elas pode-se citar a inibio da fuso do
fagolisossomo, assim fugindo dos eleitos microbicidas dos lisossomos. Desta
forma estas bactrias se torna resistentes a macrfagos, e por este motivo
podem causar doenas crnicas que durem anos.

4. Imunidade contra Fungos
As infeces por fungos, conhecidas como micoses, so causas de
mortalidade no homem. Muitas infeces fngicas so endemicas, e essas
infeces geralmente so causadas por fungos que esto presentes no
ambiente e seus esporos so inalados pelo homem. Outras infeces so
causadas por fungos oportunistas, estes s fazem mal a pessoas
imunodeficientes.
Existem muitos tipos de fungos que infectam o Homem, podendo viver em
tecidos extracelulares e dentro de fagcitos, sendo a resposta imunolgica a
estes microrganismos muito semelhantes ao feito contra bactrias.

4.1. Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos
Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos so os
neutrfilos e macrfagos. Os fagcitos e as clulas dendrticas reconhecem os
fungos atravs dos TLR. Os neutrfilos liberam substncias fungicidas, como
as espcies reativas de oxignio, e fagocitam os fungos para a morte
intracelular.
A imunidade mediada por clulas o principal mecanismo da imunidade
adquirida contra infeces fngicas. Muitos fungos, como por exemplo
Histoplasma capsulatum, so parasitas intracelulares, estes so eliminados
pelos mesmo mecanismos que so efetivos contra bactrias.

4.2. Imunidade contra Vrus
Os vrus so microrganismos intracelulares obrigatrios, utilizando-se
dos cidos nuclicos e do mecanismos de sntese protica para se proliferar. A
despeito dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, as doenas
virais no s so comuns, como hoje representam uma das mais importantes
doenas infecciosas associadas com a mortalidade da populao.

5. Imunidade Inata contra Vrus

Na fase inicial das infeces virais, o controle dessas infeces feito
pelos interferons tipo I (IFN- e IFN-), pelos macrfagos e pelas clulas NK.
Os interferons tipo I so produzidos por algumas clulas quando infectadas por
vrus e, ao interagir com uma clula no infectada, tm a propriedade de
proteg-la contra a infeco, este liga-se membrana celular dessas clulas e
ativa o gene codificante de protenas antivirais. Estas protenas antivirais, por
sua vez, vo impedir a replicao do vrus, quando este tentar replicar-se
nessas clulas, alm de colaborar com a resposta imune adaptativa. O IFN-
tambm atua contra as infeces virais mediante a ativao dos macrfagos
com destruio dos vrus e tambm das clulas NK (clulas citotxicas
naturais), as quais, pela liberao de granzima e perfurina, destroem as clulas
infectadas. Adicionalmente, a IL-12 possui participao importante na fase
inicial, sendo produzida por macrfagos e outras clulas apresentadoras de
antgenos, estimulando as clulas NK a exercer citotoxicidade, muito
importante para eliminar clulas onde o vrus inibiu a expresso de MHC classe
l como um mecanismo de escape dos CTL, e a produzir mais IFN-, que por
sua vez aumenta o potencial microbicida dos macrfagos.

5.1. Imunidade Adaptativa contra Vrus
A imunidade adaptativa contra os antgenos virais ocorre com ativao
de clulas TCD8 que vo exercer citotoxicidade pelo reconhecimento de
antgenos virais via MHC classe I nas clulas alvo, e consequente liberao de
granzima e de perfurinas com lise das clulas infectadas e tambm dos vrus.
Durante a resposta imune adaptativa h tambm ativao das clulas TCD4,
que vo colaborar com as clulas B na produo de anticorpos. A despeito de
os vrus serem agentes intracelulares, os anticorpos tm papel importante no
combate s infeces virais, desde que, por ocasio da propagao da
infeco viral, aps multiplicarem-se em clulas infectadas, os vrus rompem
essas clulas, ficando livres at a penetrao em outra clula. Nessa fase
extracelular os anticorpos podem ligar-se aos vrus e, por meio do mecanismo
de neutralizao, impedir que eles penetrem uma clula no infectada.
Alternativamente, anticorpos podem ser adjuvantes no mecanismo de
citotoxicidade celular dependente de anticorpos, ao se ligar s clulas
infectadas, permitindo a ao das clulas NK. Em vrias doenas, a exemplo
de poliomielite, sarampo, hepatite B e varicela, o anticorpo tem papel
fundamental na proteo contra a infeco quando se trata de um hospedeiro
previamente sensibilizado, seja por uma infeco prvia ou por imunizao.
Isso porque, em indivduos j sensibilizados, a presena de anticorpos pode
interceptar os vrus, impedindo sua ligao com a clula do hospedeiro.
Em virtude dos mltiplos mecanismos de defesa contra os vrus, grande
parte das infeces virais assintomtica ou tem uma apresentao subclnica
com manifestaes inespecficas, como febre e rash cutneo. Todavia, vrias
infeces virais progridem, e dano tecidual importante pode ocorrer. A
patologia associada infeco viral pode estar relacionada com um efeito
citoptico do vrus, reao de hipersensibilidade e fenmenos auto-imunes.
Em muitas infeces virais a destruio de clula acontece por mais de
um desses mecanismos. Por exemplo, na infeco pelo HIV e nas infeces
pelo vrus B e vrus C da hepatite, a destruio da clulas infectada mediada
tanto pelo efeito citoptico do vrus como atravs de citotoxicidade por clulas
NK e clulas CD8. Algumas infeces virais exemplificam bem a ampla
dimenso dos mecanismos de agresso tecidual que ocorrem no curso dessas
infeces.

5.2. Evaso a resposta Imunolgica pelos vrus
Os vrus desenvolveram muitos mecanismos para escapar da imunidade
do hospedeiro. Dentre as diversas formas, esto a capacidade do vrus de
alterar seus antgenos e ser mais alvos das respostas imunolgicas. Os
principais mecanismos de variao antignica so as mutaes pontuais e os
rearranjos dos genomas de RNA. Vrus que habitam diferentes espcies
podem rearranjar-se no hospedeiro e diferir drasticamente das cepas
prevalentes, criando vrus distintos, esta mudana pode tornar o vrus
resistente a imunidade gerada na populao por infeces prvias.
Outro mecanismos muito comum a inibio da apresentao de
antgenos proteicos associados ao MHC classe l. A inibio da apresentao
antignica bloqueia a montagem e a expresso de molculas do MHC classe l,
como consequncia disso clulas infectadas por estes vrus no podem ser
reconheecidas nem destrudas por CTL CD8.



6. Imunidade contra Parasitas
Os mecanismos de resposta imune nas infeces helmnticas so
mltiplos devido ao tamanho e diversidade metablica dos parasitas, que so
antigenicamente complexos. Um problema adicional que os parasitas podem
sobreviver por muitos anos no hospedeiro, como resultado de mecanismos de
escape, a exemplo do que acontece com o S. mansoni, que se torna coberto
por antgenos do hospedeiro, deixando de ser estranho para o sistema
imunolgico.

6.1. Imunidade Inata contra Parasitas
Existem diferentes agentes parasitrios que ativam mecanismos
distintos de imunidade inata, sendo que estes organismos frequentemente so
capazes de sobreviver e replicar dentro dos seus hospedeiros, pois so bem
adaptados para poderem resistir as defesas do hospedeiro. A principal
resposta imunolgica inata aos protozorios a fagocitose, porm muitos
destes organismos so resistentes a morte fagoctica e pode se replicar dentro
do macrfago.
Os fagcitos podem tambm atacar parasitas helmnticos e secretar
substncias microbicidas para matar organismos que so grandes demais para
serem fagocitados. Porm estas substncias muitas vezes no surtem efeitos,
pois muitos helmintos possuem tegumentos espessos que podem torn-los
resistentes.

6.2. Imunidade Adaptativa contra Parasitas
Embora haja fatores da resposta imune natural que possam contribuir
para a defesa contra a infeco por helmintos, a resposta imune especfica
com a produo de anticorpos e citocinas importante. As clulas T CD4 do
tipo 2 so produtoras de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13 que, entre outras
funes, induzem a produo de IgE pelas clulas B e ativao de eosinfilos,
mastcitos e basfilos, respectivamente, componentes fundamentais na defesa
contra helmintos.
Anticorpos da classe IgE ligam-se aos basfilos circulantes ou
mastcitos teciduais, induzindo a liberao de histamina e outros mediadores
da reao de hipersensibilidade imediata, que leva destruio de helmintos. A
IgE produzida em altos nveis na resposta imunolgica do tipo T
h
2 tem sido
relacionada com defesa contra reinfeco pelo S. mansoni. Eosinfilos tm
tambm a capacidade de destruir os esquistossmulos e o Strongyloides
atravs do mecanismo de citotoxicidade celular dependente do anticorpo.
As clulas do tipo T
h
2 esto associadas com a resistncia infeco
no apenas do S. mansoni, mas dos helmintos intestinais, a exemplo do S.
stercoralis e A. lumbricoides. A IL-4 estimula a produo de IgE e, juntamente
com a IL-13, a de mastcitos, resultando em aumento da secreo de
mediadores da inflamao, secreo de muco e aumento da contratilidade da
musculatura intestinal, facilitando a expulso dos vermes adultos.
Na fase aguda da esquistossomose as manifestaes clnicas de febre,
astenia, perda de peso, dor abdominal, diarria e tosse, alm de complicaes
como pleurite e pericardite, so decorrentes da presena de TNF-a, IL-1 e IL-6,
e tambm da deposio de complexos imunes.
A melhora da sintomatologia coincide com a produo de IL-10 induzida pelos
antgenos de ovos na fase crnica. Nessa fase tambm ocorre secreo de IL-
4, IL-5 e IL-13, que em modelos experimentais participam da formao do
granuloma e da fibrose heptica, e, portanto, da patognese da
esquistossomose.
6.3. Evaso da Resposta Imunolgica pelos Parasitas
Diferentes parasitas desenvolveram mecanismos notavelmente eficazes
de resistir a imunidade. Algumas espcies de parasitas mudam seus antgenos
de superfcie durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados, ocorrendo
uma alterao especfica de determinado estgio na expresso dos antignica,
de tal modo que os estgios teciduais maduros do parasita produzem
antgenos diferentes daqueles dos estgios infectantes.
Outro mecanismo conhecido que certos parasitas se tornam resistentes aos
mecanismos efetores durante a sua permanncia em hospedeiros vertebrados,
como por exemplo a larva de esquistossomose que migram para os pulmes
de animais infectados e durante esta etapa desenvolvem um tegumento que
resistente a dano pelos CTL, porm a base bioqumica desta mudana no
conhecida.
Certos protozorios parasitos podem se esconder do sistema
imunolgico vivendo dentro das clulas do hospedeiro ou desenvolvendo cistos
que so resistentes aos efetores imunolgicos.