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INTRODUCCIN

La hemofilia A (hemofilia clsica, HA), enfermedad recesiva ligada al
cromosoma X, es la coagulopata congnita severa ms comn; se debe a la
deficiencia o ausencia del factor VIII (FVIII). Debido a su patrn de herencia,
suele afectar casi exclusivamente a los varones, aunque existen reportes de
mujeres heterocigticas.
La enfermedad es heredada en el 70% de los casos; en el otro 30% es
consecuencia de una mutacin de nov cuyo propsitos la heredar a su
descendencia con el mismo patrn recesivo ligado a X1. Debido a que la
hemofilia est ligada a este cromosoma con un patrn recesivo, se manifiesta
clnicamente solo en los varones; las mujeres son las portadoras, si bien,
excepcionalmente, la padecen bajo condicionantes muy especiales, cuya
explicacin escapa a esta revisin.
Las alteraciones cromosmicas son, generalmente, mutaciones puntuales en
46% de los casos,) en 42%, delaciones en 8%, y mutaciones no identificadas
en 4%. La prevalencia mundial aproximada es de 1 caso/10,000 varones para
la HA y de 1/50,000 para la HB. De acuerdo con estas cifras, se calcula que en
el mundo hay cerca de 400,000 personas con hemofilia.













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OBJETIVO
Un objetivo general es intentar mejorar y mantener la atencin de las personas
con trastornos hemorrgicos hereditarios





















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DEFINICION

La hemofilia es una enfermedad de origen gentico, recesiva y ligada al
cromosoma X, en el cual se encuentran los genes que codifican los factores
hemostticos VIII y IX. Algunas alteraciones estructurales o moleculares de
dichos genes condicionan una deficiencia cuantitativa o funcional del factor VIII
(FVIII) en la HA, llamada tambin hemofilia clsica, y del factor IX (FIX) en la
HB o enfermedad de Christmas. La enfermedad es heredada en el 70% de
los casos; en el otro 30% es consecuencia de una mutacin de novo cuyo
propositus la heredar a su descendencia con el mismo patrn recesivo ligado
a X1. Debido a que la hemofilia est ligada a este cromosoma con un patrn
recesivo, se manifiesta clnicamente solo en los varones; las mujeres son las
portadoras, si bien, excepcionalmente, la padecen bajo condicionantes muy
especiales, cuya explicacin escapa a esta revisin.
Las alteraciones cromosmicas son, generalmente, mutaciones puntuales en
46% de los casos, rearreglos (inversiones) en 42%, deleciones en 8%, y
mutaciones no identificadas en 4%. La prevalencia mundial aproximada es de 1
caso/10,000 varones para la HA y de 1/50,000 para la HB. De acuerdo con
estas cifras, se calcula que en el mundo hay cerca de 400,000 personas con
hemofilia.

ANTECEDENTES HISTORICOS
Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en seres
humanos se atribuyen a escritos judos del siglo II AC. Una reglamentacin del
patriarca judo Rabbi Judah exima al tercer hijo de una mujer de ser
circuncidado si dos de sus hermanos mayores haban muerto o sufrido grandes
hemorragias despus de su circuncisin. El Rab Simn ben Gamaliel exceptu
de este procedimiento a un nio porque los hijos de sus tres tas maternas
haban muerto despus de efectuada la misma.
Existen otras referencias histricas similares y estos relatos de hemorragias
fatales despus de cirugas menores en hermanos o primos maternos son
caractersticos de lo que hoy denominamos hemofilia.
Las primeras descripciones cientficas que hacen referencia probable a la
hemofilia son de fines del siglo 18. Algunos autores de esa poca describieron
familias en las cuales los varones sufran hemorragias pos-traumticas
anormalmente prolongadas. Se describe una familia en la cual seis hermanos
sangraron hasta morir despus de sufrir pequeas heridas, pero sus medio
hermanos de distinta madre no estaban afectados. Notaron que, si bien los
varones mostraban los sntomas, el desorden era transmitido por mujeres
aparentemente sanas a una parte de su descendencia masculina.
Todos estos relatos comenzaron a definir un sndrome clnico del cual, ya en el
siglo 19, se acumul una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos
nombres, tales como "Hemorrea", "Idiosincrasia hemorrgica"; "Hematofilia";


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"Ditesis hemorrgica hereditaria", hasta que fuera denominada ya
definitivamente con el peculiar nombre de "Hemofilia" que significa "Amor a la
sangre" y que aparece como ttulo de un famoso tratado en 1828.
El compromiso de las articulaciones -para nosotros el sntoma ms
caracterstico de la hemofilia- fue recin descripto en detalle en 1890. Antes
haba sido confundido con artritis reumtica, tuberculosa y de otros tipos.
La Reina Victoria y su bisnieto Alexis
No se puede hablar de la historia de la hemofilia, sin mencionar a Victoria,
nombrada reina de Inglaterra a los 12 aos, quien descubri una parte
desconocida de sus antecedentes hereditarios recin 22 aos despus, con el
nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, Duque de Albania, que padeca
hemofilia.
Como era frecuente en esas pocas, la realeza se reservaba a la realeza y
muchas uniones entre prncipes y duquesas, princesas y zares, hicieron sonar
campanas de boda por varias generaciones.
Fue as que Alexandra, nieta de la reina Victoria, contrajo matrimonio con
Nicols II, Zar de Rusia, dando a luz en 1904 a Alexis, posiblemente el nio con
hemofilia ms famoso de la historia, y tal vez el ms trgico.
La desesperacin y angustia de la familia Romanov, hicieron peregrinar al
matrimonio por innumerables mdicos y tratamientos, hasta que conocen a
Gregorio Rasputn, un mtico personaje que se ocup de la dolencia de Alexis,
y cuya influencia en la vida pblica y privada de los soberanos, aument
dramticamente a partir de ese momento, contribuyendo terminantemente a la
cada definitiva del reinado de los Romanov.
No es posible asegurar que esta haya sido una de las causas de la 1 Guerra
Mundial, pero no es difcil pensar que la actitud del Zar de Rusia tal vez hubiera
sido muy distinta, su compenetracin por los problemas de Estado mucho ms
cuidadosa, si no hubiera estado tan preocupado y obsesionado por la salud de
Alexis y la influencia nefasta de Rasputn.
El recuerdo novelesco de la historia de estos monarcas rusos y el prncipe con
hemofilia, mereci que el famoso productor cinematogrfico Sam Spiegel y la
Columbia Pictures, llevaran a la pantalla el libro de R.K.Massie "Nicols y
Alejandra", hecho que contribuy an ms a definir a la hemofilia como "una
enfermedad de reyes" aunque es sabido que sta afecta ineludible-mente a
uno de cada 10 mil varones sin distincin de razas ni estratos sociales.
Los rboles genealgicos de familias famosas son cuidadosamente
conservados en la Biblioteca de la Real Sociedad de Medicina de Inglaterra.



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TIPOS
Hemofilia A
La Hemofilia A o deficiencia del Factor VIII (Fc. VIII) de la coagulacin es una
de las principales coagulopatas en humanos, y afecta aproximadamente 1 de
cada 10000 varones. Los factores VIII Y FVW son dos protenas distintas, con
estructura, funcin biolgica, expresin antignica y control gentico diferentes,
pero que circulan conjuntamente en el plasma constituyendo un complejo
bimolecular: factor VlII-FVW. El factor VIII posee una actividad coagulante y
una capacidad antignica propia (FVIII:C:Ag) capaz de estimular la sntesis de
anticuerpos especficos que la inactivan y que permiten su valoracin mediante
tcnicas de inmunoanlisis. La otra protena del complejo, el FVW, interviene
en la interaccin de las plaquetas con el subendotelio vascular, contribuyendo
de este modo al primer eslabn de la hemostasia; el dficit de su sntesis
constituye la enfermedad de Van Willebrand.
El gen responsable de la codificacin del factor VIII se halla ubicado en el
extremo del brazo largo del cromosoma X. Est formado por 186.000 pares de
bases, de las cuales unas 9.000 corresponden a 26 exones (secuencias de
codificacin) y 177.000 a 25 intrones.
En la actualidad, no se conocen con exactitud todos los rganos y tejidos
responsables de la sntesis del factor VIII. Los trasplantes de hgado en seres
humanos y animales afectados de dficit de este factor evidencian que el
hgado sintetiza factor VIII, habindose detectado ARN mensajero en los
hepatocitos pero no en la fraccin sinusoidal. La longitud de este ARN es de
9.029 pares de bases.
La observacin de la expresin de factor VIII en otros rganos, como el bazo, el
rin y los linfocitos, indica la existencia de otros sitios potenciales de sntesis.
Estos otros tericos lugares de produccin podran desempear un papel
importante en los casos de insuficiencia heptica.
El factor VIII es sintetizado como precursor en forma de una cadena
polipeptdica nica de 2.351 aminocidos. Dentro de la clula, esta protena es
procesada y convertida en un heterodmero (formado por una cadena ligera de
80 kd Y otra pesada de peso molecular muy variable, desde 90 hasta 200 kd).
Esta molcula (factor VIII maduro) es excretada a la circulacin, donde se
estabiliza merced a su asociacin al factor Von Willebrand plasmtico por
interacciones hidrfilas. Se desconoce si, adems de esta accin, el FVW
regula de un modo directo la expresin gentica del factor VIII. Su vida media
que, tras la transfusin. es de 12 horas, desciende a 2,4 horas en ausencia de
factor Von Willebrand En la circulacin, la concentracin plasmtica de factor


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VIII es de 150 ng/mL (1 nmol/L) y. en razn de su elevado peso molecular, se
halla confinado al espacio intravascular, de modo que, tras su transfusin,
pueden observarse recuperaciones de 80-100% en la circulacin. No atraviesa
la barrera placentaria.
La herencia de este trastorno es recesiva y va ligada al cromosoma X. La
mutacin se presenta tanto en varones como en mujeres y se estima que la
proporcin de portadoras para madres de casos espordicos es
aproximadamente del 85%. Asi mismo hay que tener en cuenta el riesgo de
mosaicismo germinal en las restantes mujeres que no son portadoras
constitucionales.
La severidad clnica de la hemofilia A est directamente relacionada con la
concentracin de Fc VIII en plasma, y es as que niveles por debajo del 1%
estn asociados a la forma severa, pacientes con tasas de Fc VIII del 2 al 5%
presentan la forma moderada, y aqullos con tasas del 6 al 20% tienen
problemas leves. Los pacientes con deficiencia severa de Fc VIII, pueden
presentar hemorragias espontneas intraarticulares (hemartrosis),
especialmente en rodillas, tobillos, muecas, codos y caderas, dando como
resultado artropatas progresivas si no se trata a los enfermos. A las
hemorragias intraarticulares se suman las hemorragias intramusculares y las
hemorragias retroperitoneales.
Si bien antes se consideraba una enfermedad letal, la teraputica sustitutiva
(ya sean hemoderivados plasmticos o concentrados de Fc VIII-C), ha
supuesto un gran avance en trminos de esperanza y calidad de vida. Sin
embargo, dicho tratamiento comport el riesgo de transmisin de
enfermedades (hepatitis y SIDA, entre las ms notables) hasta la utilizacin de
los mtodos de inactivacin viral y concentrados recombinantes de factor VIII-
C. En la actualidad, la aparicin de inhibidores contra el Fc VIII-C constituye
uno de los mayores problemas teraputicos. Alrededor del 15% de los casos de
hemofilia A producen anticuerpos (actividad inhibidora) a la infusin de Fc VIII.
Histricamente la deteccin de portadoras se basaba en clculos bayesianos a
partir del pedigree (rbol familiar) y de las tasas de Fc VIII activo, Fc von
Willebrand y con F cristocetina. Este anlisis haca posible predecir el genotipo
de un 70% a 95% de las portadoras potenciales.
En el pasado, el diagnstico prenatal dependa de la medida de los factores de
la coagulacin en plasma fetal, obtenido por fetoscopia, y ms recientemente
por funculocentesis. Sin embargo, la identificacin del gen del Fc VIII ha
facilitado el anlisis de ligamiento para deteccin de portadoras y diagnstico
prenatal




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Hemofilia B
El gen que codifica la sntesis del factor IX se halla. al igual que el gen del
factor VIII, en el extremo del brazo largo del cromosoma X, en la posicin q27.
Su longitud es de 34 kb y est construido por 8 exones y 7 intrones de
longitudes variables. El factor IX es una glucoprotena de 415 aminocidos y de
un peso molecular aproximado de 55 kd. Es sintetizado en el hgado en forma
de una nica cadena polipeptdica (pre-pro-fact9r IX), requiriendo varias
modificaciones postranslacionales (protelisis del pptido seal y del
propptido, glucosilacin y carboxilacin vitamina-K-dependiente),
probablemente en el retculo endoplasmtico, para la expresin final de la
protena madura, que es excretada a 'travs del aparato de Golgi a la
circulacin como un polipptido monocatenario, donde tiene una vida media de
18-24 horas. Su concentracin plasmtica es de 4-5 nglrnL en su forma de
cimgeno. Al ser ste activado, libera un pptido de activacin de 35
aminocidos y 10 kd de peso molecular, y. se convierte en una protena
bicatenaria, formada por una cadena ligera y otra pesada unidas por puentes
disulfuro.
En la hemofilia B se han detectado casos con valores normales de factor IX
antignico, denominados CRM+ (cross reacting material), otros con muy bajo o
con indetectable factor IX antignico llamados CRM-, y un grupo con
cantidades intermedias de factor IX antignico, considerados como CRM
reducido (CRMr).
Existe heterogeneidad en las manifestaciones clnicas en estas distintas
formas.
Se han descrito un gran nmero de alteraciones moleculares que han dado
origen a hemofilia B (Bm, Chapel Hill, Oxford 3, HiLo, Cambridge, etc.). En
algunas de ellas, el defecto especfico ha ocasionado un fenotipo de hemofilia
B con determinadas caractersticas diferenciales. La hemofilia B constituye un
grupo heterogneo que se caracteriza por un alargamiento del tiempo de
coagulacin en presencia de tromboplastina bovina y no en la de
tromboplastina humana. Las variantes de hemofilia B se hallan en alrededor del
5% de la poblacin con hemofilia B.
La hemofilia B es el resultado del dficit o alteracin de un factor de
coagulacin dependiente de la vitamina K: el factor IX (Fc IX). Como en el caso
de la hemofilia A, se trata de una enfermedad hereditaria que se transmite
ligada al cromosoma X. Su incidencia es menor que la hemofilia A, siendo
aproximadamente 1 de cada 30.000 varones nacidos. La importancia
clnicopatolgica, social y econmica de esta enfermedad puede compararse
en muchos aspectos a la hemofilia A. Es as que la edad de las


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manifestaciones hemorrgicas en los pacientes con hemofilia B est
relacionada con los niveles plasmticos del factor IX. As, una actividad de
factor IX menor del 1%, entre un 2 y un 5% y un 5 a 30% se reflejan, en
general, con un curso, moderado y leve, respectivamente.
CLASIFICACION
La hemofilia se clasifica en relacin con los niveles de actividad de los factores
de la coagulacin en:
- Hemofilia severa. Los valores de Factor VIII o Factor IX es menor del 1%.
Con mnimas o no evidentes lesiones aparecen hemorragias en articulaciones,
msculos y otros tejidos (hemorragias espontneas), Se considera leve cuando
una persona padece una hemofilia en la que los sangrados son con poca
frecuencia, solo estas son importantes cuando sufren una extraccin dental o
cuando tienen una operacin o sufren un gran accidente
- Hemofilia leve. (Actividad mayor del 5 y hasta el 40 %). El nivel del factor
deficitario es similar en todos los miembros afectados de una familia.
Se considera leve cuando una persona padece una hemofilia en la que los
sangrados son con poca frecuencia, solo estas son importantes cuando sufren
una extraccin dental o cuando tienen una operacin o sufren un gran
accidente
- Hemofilia moderada. Niveles de F VIII o F IX entre el 1 y el 5%. Las
hemorragias aparecen tras pequeas lesiones advertidas, as como otras
operaciones y extracciones dentales.
Se caracteriza por no haber sangrado espontneo. Casi siempre hay un
antecedente traumtico en mayor o menor grado. Puede diagnosticarse a
cualquier edad. Suele ser frecuente cuando se realiza la historia encontrar con
un sangrado anterior que no fue debidamente investigado pero que llam la
atencin, tales como hematomas en glteos tras inyecciones intramusculares.
Su frecuencia de sangrado puede ser una vez al mes, sin embargo varia de
unas personas a otras una persona que posee una hemofilia moderada puede
sangran espontneamente.
CARACTERIZACIN FENOTPICA DE LA ENFERMEDAD
El fenotipo de esta enfermedad es hemorrgico, se observan sangramientos en
diversos sitios de la economa condicionados fundamentalmente por los niveles
del factor deficiente. Este trastorno afecta casi exclusivamente a varones y las
portadoras son las mujeres, salvo algunas excepciones en que pueden
aparecer mujeres hemoflicas debido a fenmenos como la inactivacin
desfavorable del cromosoma X, isodisoma o la concomitancia con un sndrome
Turner, entre otras situaciones clnico-genticas.2


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Las hemorragias msculo-articulares constituyen el sello distintivo de esta
entidad, donde las grandes articulaciones suelen ser diana de sangramientos
frecuentes; las ms afectadas son: rodilla, codo, tobillo, hombro, cadera, e
importantes grupos musculares como: muslo (cuadrceps femoral), pantorrilla
(gastrocnemios y sleos), antebrazo, brazo (bceps y trceps), glteos mayores
y de singular importancia, la hemorragia del msculo psoas ilaco por la forma
de presentacin y la gravedad que conlleva un sangramiento en esta estructura
retroperitoneal.2 Otras manifestaciones clnicas son las hemorragias
observadas en diferentes regiones del cuerpo humano, las del sistema nervioso
central, que pueden ser intraparenquimatosas, subaracnoideas o
intramedulares, que producen una mortalidad elevada si no son tratadas
oportunamente;8 las pulmonares del parnquima, pleuras o en forma de
hemoptisis;9 las mediastinales,10 urinarias, digestivas, oftlmicas, de la
mucosa oral, entre otras menos frecuentes.
ASPECTOS GENTICOS
Esta enfermedad est caracterizada por una heterogeneidad fenotpica y
allica. Ms de 1 000 mutaciones han sido descritas para cada hemofilia y
siempre causan un fenotipo hemorrgico.
En la tabla se muestra las mutaciones y su relacin con la severidad del
fenotipo, para los pacientes HB.


Est demostrado que para definir un estado de gravedad no solo es el nivel de
factor el que lo condiciona, sino otros factores que determinarn la capacidad
de cada paciente para generar trombina.
varios factores que podran influir en las caractersticas fenotpicas variables de
estos paciente, se encuentran: las caractersticas intrnsecas de los factores
VIII/IX, la presencia de genes modificadores de los genes de estos factores con
efectos epistticos que influyen sobre la severidad de la enfermedad, por


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ejemplo, los genes relacionados con ciertos estados tromboflicos. Otros
factores relacionados con el aclaramiento ms rpido de los factores de la
coagulacin, como sucede en los nios, han sido la farmacocintica del FVIII,
pacientes con grupo sanguneo 0 o con niveles bajos del factor von Willebrand

CORRELACIN GENOTIPO-FENOTIPO
Esta relacin se expresa entre el tipo y posicin de la mutacin que ocurre y la
severidad de la enfermedad. Las variaciones de los genes de los FVIII y FIX
son pocas entre una persona y otra. El gen del FVIII es uno de los ms grandes
descritos hasta el momento, si se considera su tamao, las probabilidades de
mutaciones son muy altas y de ah la heterogeneidad fenotpica tan grande.
Como vimos anteriormente, la probabilidad de desarrollar inhibidores est
relacionada, entre otras causas, con el tipo de mutacin presente. Por lo
general se asocia con aquellas donde no se produce la protena o est muy
truncada, como las grandes deleciones de uno o ms exones, mutaciones sin
sentido en regiones crticas como dominios A2, C1 y C2 y las inversiones como
la del intrn. Las mutaciones que menos se asocian con la formacin de
anticuerpos son las mutaciones puntuales, donde la produccin, aunque
mnima de los FVIII y FIX, se mantiene. Generalmente estos pacientes poseen
un fenotipo severo.
Desde hace aos se ha reconocido el trmino de inhibidor transitorio, como
aquel que aparece generalmente en bajos ttulos, despus de un tratamiento
intensivo y con tendencia a desaparecer en el tiempo sin un tratamiento
especfico. Ellos representan el 30-55 % de los inhibidores; sin embargo, no se
han encontrado mutaciones especficas relacionadas con esta presencia. En
los pacientes con hemofilia leve y moderada es rara la aparicin de los
inhibidores. En estos casos se ha visto asociada con mutaciones puntuales con
sentido errneo.
Un caso distintivo que no se parece al patrn definido previamente en la
evolucin de la hemofilia es la reconocida como HB Leyden, descrita
por Veltkamp y otros en 1970.Esta variante, descrita en la ciudad homnima de
Holanda, es un caso particular de hemofilia donde el nivel del FIX tiene valores
muy bajos o moderadamente bajos en la infancia y se elevan ostensiblemente
hacia la pubertad y la adultez.
En la actualidad se investiga acerca del origen de la mejora significativa de los
sntomas hemorrgicos en esta rara variante de HB. Algunos estudiosos del
tema plantean que el promotor del FIX responde a la testosterona y que puede
aumentar las concentraciones del factor durante la pubertad en los pacientes
con la mutacin Leyden.


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FACTOR DE VON WILLEBRAND
El FvW es una molcula compleja desde el punto de vista estructural como
funcional. La relacin entre su estructura y capacidad funcional se ha podido ir
aclararan do en los ltimos aos al poder clonar el ADN complementario del
FvW.
El FvW se encuentra en plasma, habitualmente ligado al FVIII, en endotelio,
subendotelio y plaquetas. Su peso molecular es elevado encontrndose en
plasma en disposicin multimrica. Los oligmeros son heterogneos en
cuanto a su composicin oscilando su masa molecular entre 500 a 10.000kD.
Los oligmeros se asocian en un nmero variable de subunidades de 275kD.
El proceso de la multimerizacin es dependiente de un gran polipptido,
conocido como antgeno 11 del FvW, que es separado del FvW multim rico
antes de la secrecin celular. Se ha concedido importancia biolgica al grado
de multimerizacin del FvW, es ampliamente aceptado que las formas con
mayor nmero de multmeros tienen ms capacidad adhesiva (hemosttica).
En este sentido hay que indicar que las formas de mayor peso molecular de
FvW estn almacenadas en los cuerpos de Weibel Palade del endotelio y en
plaquetas, y solamente en determinadas circunstancias, generalmente en
respuesta a dao tisular, salen a la circulacin.
El papel que tiene el FvW II in vivo todava no ha sido aclarado. En estudios
experimentales in vitro sugieren que esta molcula podra participar en la
regulacin del crecimiento del trombo en los lugares de dao vascular y de esta
forma podran controlar el efecto protrombtico del FvW.
El gen del FvW ( 180kb) est localizado en el cromosoma 12 y formado por 52
exones. Su material gentico se transcribe en un ARN mensajero de 9kb, que
codifica tambin a su pptido precursor, conocido como preprov FvW. Esta
gran molcula de 360kD, incluye un pptido seal de 22 aminocidos, un
propolipptido de 741 aminocidos ( 100kDa) y una subunidad madura de
2.050 aminoacidos (260kDa).
El FvW es sintetizado exclusivamente en megacariocitos y clulas endoteliales,
y se encuentra en los grnulos alfa de las plaquetas, plasma y subendotelio. La
biosntesis del FvW es compleja, ya que implica un nmero de pasos
complejos, como es la dimerizacin, polimerizacin, glicosilacin y separacin
del pro-polipptido. La protena madura se almacena en los cuerpos de Weibel
Palade de las clulas endoteliales y puede ser liberado al torrente circulatorio
tras estmulos apropiados. El cido nicotnico, la adrenalina, vasopresina y sus
derivados son sustancias capaces de liberar por mecanismos distintos el FvW
de sus lugares de depsito a la circulacin. El FvW tiene dos funciones


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mayores hemostticas: actuar como protena trasportadora del del FVIII, y la de
promover la interaccin plaquetaria con la pared vascular.
Clasificacin de la Enfermedad de Von Willebrand
Tipo 1. Deficiencia cuantitativa parcial del F (VW)
Tipo 2. Deficiencia cualitativa del F (VW).
Sub tipo 2A.Anomala cualitativa asociada con una disminucin de la
funcin del F (VW) relacionado con las plaquetas con ausencia de las
formas de los multmeros de alto peso molecular.
Subtipo 2B.Anomala cualitativa con afinidad incrementada por la
GPIb/IXN.
Subtipo 2M.Anomala cualitativa asociada con una disminucin de la
funcin del F (VW) relacionado con las plaquetas pero que no se asocia
con disminucin de los multmeros de alto peso molecular.
Subtipo 2N. Anomala cualitativa con afinidad disminuida por el FVIII.
Subtipo 2N. Anomala cualitativa con afinidad disminuida por el FVIII.
Tipo 3. Deficiencia cuantitativa virtualmente completa de F (VW).
DEFECTOS CUANTITATIVOS DEL F (VW).
En los ltimos aos se han estudiado numerosas muestras de ADN procedente
tanto de enfermos con un defecto cuantitativo severo (herencia recesiva) de
F (VW) correspondiente al tipo 3 de enfermedad, como de enfermos con
defectos cuantitativos moderados (herencia dominante) de la protena,
correspondientes al tipo 1 de enfermedad. Curiosamente solamente en
relativamen8te pocos enfermos se han podido identificar algunas dilecciones o
reordenamientos del gen del F (VW).
Estos datos son indicativos de la dificultad de identificar los defectos genticos,
expresin del gran nmero de exones y tamao del gen del F (VW)
Tipo 1 de la E (VW). (leve) El tipo I constituye la forma ms frecuente de
presentacin de la enfermedad, 70-75% de todos las variedades. Su herencia
habitual es de tipo dominante. Su defecto radica en una deficiencia cuantitativa
parcial del F (VW)., siendo su estructura multimrica y funcin normal. El
defecto molecular responsable de la alteracin permanece obscuro. Algunas de
las mutaciones identificadas en formas recesivas del tipo 3 de la enfermedad
tambin se han identificado en uno de los alelos de pacientes con tipo 1 de
EvW. Se desconocen las razones que expliquen el porqu esta mutaciones son
dominantes en estos casos. Recientemente, en algunas familias se han
descrito como candidatos responsables del trastorno molecular de la
enfermedad mutaciones sin sentido.


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TIpo 3 de E (VW) El tipo 3 se caracteriza por el patrn de herencia recesiva y
deficiencia completa de FvW plasmtico y en plaquetas. Su prevalencia es
realmente baja, oscilando entre 0,5 a 5 casos por milln de habitantes, aunque
puede variar notablemente entre los distintos pases. Inicialmente el defecto
molecular se lig a la existencia de grandes dilecciones. Sin embargo, ms
recientemente se han descrito anomalas moleculares muy distintas, como
deleciones parciales o puntuales, inserciones puntuales, substitucin de
nucletiros que inducen la aparicin de codn sin sentido, etc.
DEFECTOS CUALITATIVOS DEL F(VW)
Tipo 2 de enfermedad de Von Willebrand. El tipo 2 corresponde a las formas
clsicamente conocidas como variantes de la enfermedad. Son expresin de
distintos defectos cualitativos del FvW. La identificacin de las anomalas de
estructura /funcin de la molcula de FvW ha sido el hilo conductor para definir
las reas genticas concretas que deban ser estudiadas del gen de gran
tamao que codifica la sntesis del FvW.
Tipo 2A de EvW. Corresponde a aquellos defectos moleculares del FvW con
un claro defecto de funcionalidad asociado con ausencia de las formas de
mayor peso molecular del FvW. El 10-15% de los casos de EvW corresponden
a este tipo de enfermedad. Dentro de este grupo, dependiendo de hallazgos en
la estructura multimrica del FvW se describieron diferentes formas variantes, a
las que se les haba dado una nomenclatura especfica, como el subtipos IIA,
IIC, lID, etc. Segn la clasificacin actualmente vigente, todas esas formas
deben ser consideradas como subtipos de la variedad 2A.
En el subtipo IIA gran parte de las anomalas moleculares se han identificado
en el exn 28. Los cambios de aminocidos pueden dar lugar bien a un defecto
de secrecin de las formas de
FvW de alto peso molecular, o bien a un FvW excesivamente frgil y que puede
ser fcilmente proteolizado. Cualquiera de estos dos mecanismos se aceptan
como factores responsables del subtipo 2A.
La sub categora de enfermos del tipo 2A,(intermedia) definidos previamente
como formas IIC, viene caracterizada por un patrn multimrico del FvW
peculiar, con un marcado predominio de una forma protomrica del FvW. En
estos casos el tipo de herencia es de carcter recesivo. El anlisis molecular de
diferentes pacientes ha puesto de manifiesto alteraciones gen ticas distintas
en diferentes localizaciones, concretamente en exones 14, 15 Y 16. Quedan
an por identificar las alteraciones genticas responsables de los otros sub
tipos encuadrados en las formas 2A de enfermedad.
Tipo 2B de EvW.(intermedia) Este grupo engloba a los pacientes con FvW
que tienen una afinidad incrementada para la glicoprotena plaquetaria lb. Se


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incluyen en este tipo las formas previamente definidas como variantes IIB,
"New York "y "Malmo". Todas estas variedades se heredan de forma
autosmica dominante. Las anomalas moleculares encontradas se localizan
entre los aminocidos 509 y 695, que forman parte de uno de los bucles (loop)
del FvW.
Esta secuencia est codificada por la parte 5' del exon 28. Prcticamente se
han identificado todas las anomalas moleculares responsables de los tipos 2B
estudiados.
Tipo 2M de EvW. (Intermedia) Esta variante hace referencia a enfermos con
un defecto de funcin del FvW no relacionado con el descenso o ausencia de
sus formas de alto peso molecular. Este subtipo incluye la forma previamente
caracterizada de un enfermo australiano que haba sido tipificado como
subtipo1IE. La alteracin gentica se identific tambin en la regin 5' del exon
28.
Tipo 2N de la EvW. Esta variedad es comunmente conocida como tipo
Normandia ya que se identific en un enfermo procedente de esa regin
francesa. Como hemos visto previamente, la variante es expresin de un
trastorno del FvW que impide la unin con el FVIII circulante. El defecto se
hereda de forma recesiva y se han identificado distintas mutaciones en la
regin aminoterminal del FvW como causas responsables del trastorno
funcional.
Recientemente se ha comprobado que el 73 % de los enfermos diagnosticados
del tipo 2N, presentan una misma alteracin gentica, la substitucin de un
nucletido del exn 20, lo que induce la substitucin de una glicina por una
arginina en el aminocido 91.
TRATAMIENTO
El tratamiento especfico del hemoflico consiste en administrar por va
intravenosa el factor de coagulacin deficitario, el VIII en caso de la hemofilia A
y el IX en caso de la hemofilia B.
Los factores de coagulacin actualmente comercializados se diferencian en
funcin de la combinacin de : 1. la fuente biolgica de obtencin (productos
derivados del plasma y productos recombinantes), 2. los mtodos de
purificacin y de inactivacin viral incluidos en el proceso de produccin, y 3. la
sustancia utilizada como estabilizante del producto final.
El tratamiento substitutivo con el factor se puede hacer de forma profilctica o
slo cuando se produce hemorragia. En este ltimo caso, es necesario
aplicarlo lo ms rpidamente posible. Si se administra antes de las cuatro
primeras horas, la respuesta es ms efectiva y rpida. Las dosis y duracin del


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tratamiento dependern de la gravedad de la hemorragia. Es importante seguir
todas las indicaciones del hematlogo y no saltarse la pauta prescrita.
El tratamiento profilctico se aplica a enfermos con deficiencia grave para evitar
la aparicin de artropata secundaria a las hemartrosis repetidas. Se empieza
en los primeros aos de vida y consiste en la administracin de varias dosis
semanales de factor para mantener unos niveles mnimos superiores al 1-2%
de forma permanente.
As pues, si se hace un buen uso de los productos que actualmente hay en el
mercado y de las infraestructuras y servicios creados para tratar la hemofilia,
no tienen por qu existir secuelas fsicas, consecuencia de los episodios
hemorrgicos repetidos.
Cmo actuar en las pequeas heridas abiertas
Las heridas se han de lavar bien con agua y jabn, desinfectar con algn
preparado yodado, agua oxigenada, o cualquier otro desinfectante y tapar con
una tirita o una gasa estril; si conviene, se utiliza una venda para hacer
presin.
Si el sangrado persiste, hay que valorar si hay que administrar factor.
Se ha de tener en cuenta la zona donde se produce la herida, su tamao y su
aspecto por si fuera necesario hacer sutura; en este caso, lo primero que se
debe hacer es administrar factor y a continuacin llevar al nio al hospital antes
de que pasen las seis horas despus de producirse la herida.
Cmo actuar en otras pequeas hemorragias externas
Las hemorragias en la boca, sobretodo en la cada de los dientes de leche y en
la lengua, al igual que sucede con las hemorragias nasales (epistaxis),se
pueden solucionar aplicando una gasa mojada con caproamn o poniendo unas
gotas de epistaxol sobre el punto del sangrado y haciendo presin o
taponamiento,si fuera necesario, en dicho punto o en otra zona afectada.
Tambin ayuda a disminuir el sangrado aplicar agua fra en la boca o hielo en
la parte alta de la nariz y en la frente en el caso de las epistaxis.
Si se produce la rotura del frenillo en el labio superior, s que es necesario
poner factor e incluso hacer sutura en algunos casos.
Las hemorragias de laringe, que se dan con muy poca frecuencia, cuando
coinciden con irritacin de la laringe o amigdalitis, conllevan cierto peligro. La
tumefaccin y el cogulo que se pueden formar en la zona pueden obstruir las
vas respiratorias, y la hemorragia en esta zona puede ser confundida con una
parotiditis.
En estos casos, si hay un sangrado en la parte de la laringe y sobre todo si se
observa dificultad respiratoria, hay que trasladar al nio al hospital de


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referencia lo ms rpido posible. Se trata de una situacin de emergencia en
que hay que dirigirse al hospital sin prdida de tiempo.


Cmo actuar en las pequeas hemorragias subcutneas
Los pequeos hematomas se producen en el nio hemoflico por pequeos
golpes. Si se est con el nio en el momento en que se golpea, el mejor
tratamiento consiste en aplicar algo fro y hacer presin. Estos pequeos
golpes se dan con mucha frecuencia en nios hasta los 6 aos, por lo que no
debe extraar que el nio tenga, constantemente, pequeos hematomas en las
piernas o brazos.
Cmo actuar en los hematomas importantes
En el primer momento hay que aplicar hielo; si a medida que pasa el tiempo, el
hematoma aumenta de forma considerable, se ha de valorar la administracin
de factor. Si se sabe distinguir si el hematoma es en el msculo psoas, en los
gemelos, en los bceps o en los antebrazos, hay que administrar una dosis de
factor lo antes posible.
Cmo actuar ante la conviccin de una hemartrosis
Ante la seguridad de una hemorragia articular, lo primero que hay que hacer es
poner hielo, mantener la zona en reposo y administrar una dosis de factor.
Ms tarde o al da siguiente hay que llevar el nio al hospital para que el
especialista haga una valoracin adecuada y establezca continuidad en el
tratamiento. Si hay mucho dolor y limitacin de movimiento, se puede
administrar un analgsico y dar suaves masajes con cubitos de hielo en la zona
de la articulacin afectada. A un hemoflico nunca se le debe administrar
aspirina.
Desde el momento en que se observa que no hay dolor, es conveniente
empezar a hacer movimientos suaves, hasta llegar a la normalizacin de la
articulacin. Es importante evitar las inmovilizaciones prolongadas sin
necesidad.

LA HEMOFILIA EN LA ESTOMATOLOGIA
HEMOFILIA A
Manifestaciones orales


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La presentacin oral ms frecuente son las hemorragias gingivales episdicas,
prolongadas, espontneas o traumticas. Puede producirse, aunque es poco
frecuente, hemartrosis de la articulacin temporomandibular. Tambin se
pueden encontrar los llamados seudotumores de la hemofilia, que consisten en
inflamaciones qusticas progresivas producidas por hemorragias recurrentes,
que pueden acompaarse de signos radiolgicos de afectacin sea. En
estudios realizados por Sonbol et al. se evalu la presencia de placa bacteriana
y el ndice de caries en pacientes con hemofilia, comparado con un grupo
control, y se concluy que el ndice de caries en pacientes con hemofilia es
significativa mente menor comparado con nios saludables, al igual que el
ndice de placa bacteriana, que tambin fue menor.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de preparados
del factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los
episodios hemorrgicos debe iniciarse lo ms rpido posible, ya que puede
limitar las lesiones residuales. El crioprecipitado fue la primera medida eficaz,
pero no cumpla con los requisitos de inactivacin vrica, por lo que su uso ha
sido desplazado por los concentrados plasmticos sometidos a procedimientos
fisicoqumicos de inactivacin vrica, y as se disminuye el riesgo de
transmisin de agentes infecciosos. Para establecer las dosis necesarias para
un episodio hemorrgico se toman en cuenta dos parmetros: el peso del
paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. En estos pacientes se
puede controlar la hemorragia administrando el factor ausente, hasta un nivel
proporcional a la agresin que se va a realizar, as como un tratamiento
antifibrinoltico. La sutura se debe mantener un mnimo de 10 das.
La administracin repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial
de inducir la aparicin de complicaciones:
- De carcter infeccioso.
- Desarrollar un inhibidor contra el factor VIII.
- La administracin repetida de protenas presentes en los
concentrados plasmticos puede generar un estado de inmunopresin
Dado que el 20-30% de los hemoflicos tratados desarrollan un inhibidor contra
el factor VIII, la deteccin de este inhibidor circulante puede complicar
notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esos pacientes se han
utilizado pautas teraputicas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen
porcino y altas dosis de inmunoglobulinas, aunque esto es de utilidad slo en
pacientes con bajos ttulo de inhibidores. Recientemente se ha estudiado una
terapia mediante un complejo coagulante antiinhibidor, para rescatar la terapia
de concentrados de factor VIII, en pacientes que han desarrollado inhibidores
de factor VIII. El compuesto contiene porciones de factor VIII y recombinante
humano del factor VIIa, conseguido por recombinacin gentica.
Recientemente se administr este complejo (Autoplex T), a un paciente que
haba desarrollado inhibidores del factor VIII, estabilizndose la hematuria y la
hemartrosis; en un perodo de 6 meses no se ha produjo sangrado adicional


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desde la ltima dosis del complejo. Esto es de utilidad en complicaciones
hemorrgicas en pacientes con altos ttulos de inhibidor.
Es importante considerar la prevencin y el control de la neutralizacin de
anticuerpos e infecciones por hepatitis, as como VIH, en los concentrados
plasmticos del factor a reponer, para as mejorar sustancialmente la
longevidad para personas con hemofilia. Adems se ha asociado un
incremento del riesgo relacionado a padecer hepatitis C y enfermedad heptica
en personas con hemofilia, particularmente por infeccin por virus de la
hepatitis B, con bajos niveles de Iinfocitos CD4 o pacientes ancianos.
HEMOFILIA B
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones de la enfermedad de Christmas son idnticas a las de la
hemofilia A, con los mismos problemas musculoesquelticos y las mismas
complicaciones derivadas del tratamiento crnico con transfusiones. La
gravedad del cuadro hemorrgico est relacionada con la actividad funcional
del factor IX circulante, por lo que los criterios de clasificacin de la enfermedad
son los referidos para la hemofilia A.
El diagnstico del dficit del factor IX es muy evidente. El tiempo de
tromboplastina parcial (TTP) est prolongado, el tiempo de protrombina (TP) y
el tiempo de sangra son normales, y los anlisis de factores especficos
confirman el diagnstico. Las manifestaciones orales se correlacionan con las
de la hemofilia A.
Tratamiento
Es similar al sealado para la hemofilia A. En este caso, los productos que se
han de utilizar son los concentrados plasmticos, previamente sometidos a
inactivacin vrica, de complejo protrombnico (mezcla de factores II, VII, IX y X)
o concentrados especficos de factor IX. El uso de 25-50 U/kg de factor IX
suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia; se aconsejan
perfusiones del preparado cada 12 o 24 h.
Manejo odontolgico
- Es importante que el odontlogo y estomatlogo conozcan la enfermedad y
sus complicaciones, adems deben ser capaces de explicar al paciente cmo
un buen cuidado dental minimiza el riesgo de la intervencin.
- El tratamiento dental debe ir dirigido a la prevencin, comenzando por la
educacin tanto del paciente como de los padres en relacin con el cuidado
dental. Una buena higiene oral ayuda a reducir la hemorragia gingival. El uso
de fluoruros, sellantes de fisuras, consejos en la dieta para restringir el
consumo de azcar y una inspeccin dental regular a edades tempranas son
medidas importantes que favorecern la vida del diente en boca. Prevenir la
enfermedad periodontal es tambin importante.


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- En el caso de que ya no se pueda realizar una pauta preventiva, sino que
haya que realizar tratamientos invasivos, debe considerarse la estabilidad y el
control de la enfermedad. Es decir, el paciente debe tener su pauta de
reposicin de factor deficitario, dependiendo del tratamiento a realizar, por lo
que es indispensable consultar con el hematlogo. Para prevenir los
hematomas en la realizacin de una radiografa dental, o por el uso de
aspiradores, se puede colocar espuma en la punta de la goma o una gasa en
los instrumentos.
- La mayor parte de los tratamientos conservadores se pueden realizar sin
reposicin del factor, aunque se recomienda el uso del dique de goma para
prevenir lesiones de los tejidos blandos.
- Los dientes primarios deben ser extrados en cuanto comiencen a moverse.
Cuando la radiografa revela slo unin al tejido blando, hay que plantear un
programa de higiene, dos das antes de hacer la extraccin. La hemorragia
inicial se puede controlar con presin o medidas hemostticas, como trombina
o colgeno fibrilar. La ciruga oral en pacientes con hemofilia requiere un
manejo especial en colaboracin con el hematlogo.
- La ciruga oral menor de los casos no complicados y que tengan niveles
estables del factor ausente, puede ser realizada por el dentista o un cirujano
oral, con la ayuda y asistencia del hematlogo. Las cirugas mayores en
pacientes que tengan inhibidores contra el factor VIII, deben ser realizadas en
un centro hospitalario. Adems, hay que realizar estudios complementarios de
la coagulacin y de los niveles de los factores y niveles de hemates. Hay que
comprobar si el paciente tiene inhibidores del factor VIII, para determinar si el
tratamiento de reposicin ser admitido.
- Desde hace algunos aos, se est administrando desmopresina (DDAVP), en
perfusin intravenosa continua de una solucin isotnica de 50 ml, durante 15
min. Como medida profilctica para la ciruga dental ofrece buenos resultados,
reduciendo las complicaciones postoperatorias, por lo que se recomienda la
utilizacin de este frmaco para la prevencin del sangrado en ciruga menor.
Zanon y cols, en un trabajo, realizaron extracciones en pacientes hemoflicos y
pacientes control. A todos los pacientes con hemofilia les administraron 20
mg/kg de cido tranexmico y una infusin simple de factor VIII o IX,
dependiendo del caso, para llegar a un nivel del 30% del factor ausente, antes
de la extraccin dental. Las complicaciones hemorrgicas no se diferenciaron
de la poblacin normal, con lo que concluyeron que se puede realizar
extracciones con un menor disconfort para los pacientes. La aplicacin de
enjuagues de cido tranexmico, son de gran utilidad, ya que estos inhiben la
fibrinlisis, (se recomienda dosis de 10 mi por 2 minutos, 4 veces al da,
durante una semana). Entre otros agentes tpicos que tambin estn
disponibles para el control del sangrado, se encuentran la esponja de gelatina,
el xido de celulosa, los tapones de fibrina o trombina y el colgeno. No se
deben prescribir analgsicos que contengan aspirina.



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