Caractersticas gerais da tolerncia imunolgica Indivduos normais so tolerantes aos seus antgenos prprios; Tolerncia central Seleo negativa, edio de receptor (linfcitos B) ou diferenciao em clulas Treg (linfcitos T CD4+); Tolerncia perifrica Eliminao de linfcitos autorreativos maduros que no foram eliminados na maturao; Induo de tolerncia Preveno de rejeio de rgos ou doenas alrgicas e autoimunes; Tolerncia central das clulas T Apresentao de antgenos de tecidos perifricos por clulas epiteliais medulares: protena reguladora autoimune (AIRE); Mutaes no gene AIRE Sndrome Poliendcrina Autoimune (APS); Tolerncia perifrica de clulas T Tolerncia das clulas T aos antgenos prprios de tecidos especficos, especialmente aqueles que no so abundantes no timo; Mecanismos: Anergia; Supresso; Deleo (apoptose); Mecanismos de anergia de clula T Expresso diminuda de TCR; Ativao de ubiquitinas ligases que degradam o receptor TCR; Presena de receptores inibitrios (CTLA-4 e PD-1); Mecanismos de ao da CTLA-4 Polimorfismos no gene CTLA4 so associados a vrias doenas autoimunes em humanos (diabetes I); Tolerncia perifrica de clulas T Regulao atravs de linfcitos T reguladores: Produo de IL-10 e TGF-b; Expresso de CTLA-4; Mutaes no FoxP3 associadas a doenas autoimunes; Fatores que determinam o grau de tolerncia dos antgenos prprios Pouco se sabe ainda sobre os mecanismos que induziro a ativao ou tolerncia de clulas T a antgenos prprios. Hiptese: ativao de receptor de clulas T na ausncia de imunidade inata e inflamao tende a disparar mecanismos de tolerncia perifrica, enquanto a coestimulao e citocinas pendem a balana na direo de clulas efetoras e memria; Tolerncia central em clulas B Tolerncia perifrica em clulas B Tolerncia induzida por antgenos proteicos estranhos Estratgia para tratamento de doenas imunes; Fator Caractersticas que favorecem a estimulao de resposta imunolgica Caractersticas que favorecem tolerncia Persistncia Vida curta (eliminada por resposta imunolgica) Prolongado Porta de entrada Subcutnea, intradrmica; Intravenosa, mucosa; Presena de adjuvantes Antgenos com adjuvantes: estimulam cl T auxiliares Antgenos sem adjuvantes: no imunognico Propriedades de clulas apresentadoras de antgenos Altos nveis de coestimuladores Baixos nveis de coestimuladores e citocinas Patognese da autoimunidade Defeitos na seleo negativa de clulas T ou B ou edio de receptores de clulas B; Nmeros e funes defeituosas de linfcitos T reg; Apoptose defeituosa de linfcitos autorreativos; Funo inadequada de receptores inibitrios; Ativao de APC, que supera mecanismos reguladores e resulta em ativao excessiva de clulas T; Patognese da autoimunidade Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade so a susceptibilidade gentica e as causas ambientais, como infeces e leses teciduais locais Patognese da autoimunidade Dependendo da distribuio dos antgenos prprios que so reconhecidos; Doenas autoimunes sistmicas: Lpus eritematoso sistmico (LES) rgo-especficas: Miastenia grave; Diabetes I; Esclerose mltipla; Mecanismos de cronicidade de doenas autoimunes Expanso dos eptopos Patognese da autoimunidade: papel dos anticorpos A fixao de doses sublticas do complemento s clulas dos tecidos estimula uma poderosa resposta inflamatria Autoanticorpos IgG e IgMAtivao do complemento; C3a e C5a: recrutamento de clulas inflamatrias, liberao de citocinas, leucotrienos; Doena de Graves: autoanticorpo contra o receptor de TSH, nas clulas da tireoide, estimula a produo excessiva de hormnio tireideo; Miastenia gravis: autoanticorpos contra a cadeia a do receptor de acetilcolina, encontrados em clulas musculares esquelticas em junes neuromusculares, podem bloquear a transmisso neuromuscular; Doena de Graves Anticorpo continua estimulando o receptor TSH na ausncia de TSH, e os pacientes desenvolvem hipertireoidismo; Miastenia gravis Pacientes desenvolvem fraqueza progressiva. Lpus eritematoso sistmico Doena crnica autoimune multissistmica 10 mulheres para 1 homem; Presena de anticorpos antinucleares (anti-DNA), ribonucleoprotenas, histonas e antgenos nucleolares; Patognese do LES Quebra de tolerncia de linfcitos T e B autorreativos (relacionados aos alelos HLA, deficincias de complemento C1q, C2 ou C4); Fatores ambientais: Exposio luz UV (apoptose exposio de antgenos nucleares); Novas terapias: Anticorpos anti-IFN-a; Anticorpo anti-CD20 da superfcie de clula B; Anticorpo que bloqueia o fator de crescimento BAFF da clula B (aprovado recentemente); Patognese da autoimunidade: papel dos linfcitos T Diabetes tipo I: clulas b das ilhotas pancreticas so destrudas por clulas T CD8+ especficas; Patognese da autoimunidade: papel dos linfcitos T Autoantgenos cerebrais presentes na mielina; Extravasamento linfcitos T; Artrite reumatide Doena inflamatria que envolve articulaes das extremidades (dedos, ombros, cotovelos, joelhos e tornozelos); Inflamao da sinvia associada a destruio da cartilagem articular e osso; Envolvimento de linfcitos, macrfagos e outras clulas inflamatrias; Fonte: www.drbayma.com Patognese da Artrite Reumatide Fatores genticos e ambientais; Presena de IgM e IgG (fator reumatoide); Anticorpos anti-CCP (citrulinados cclicos); Base gentica da autoimunidade Atuao de fatores genticos (mltiplos polimorfismo) em conjunto com fatores ambientais; Associao de alelos do MHC e autoimunidade Entre os genes que so associados autoimunidade, as associaes mais fortes so com genes do MHC Base gentica da autoimunidade Polimorfismos em genes no HLA associados autoimunidade Gene envolvido Funo Doenas PTPN22 Protenas tirosina fosfatase; funo na sinalizao de receptores de cl T e B Artrite reumatoide, DM 1, tireoidite autoimune NOD2 Sensor citoplasmtico de bactrias Doena de Crohn Insulina Expresso tmica de insulina DM 1 IL2RA Cadeia a (CD25) do receptor IL-2; funo na ativao de clula T e na manuteno de cl T reg Esclerose mltipla e DM 1. Receptor IL-23 (IL-23R) Funo na gerao e manuteno de clulas Th17 Doena intestinal inflamatria, psorase, espondilite anquilosante Base gentica da autoimunidade Anomalias em genes nicos que causam autoimunidade AIRE: falha na tolerncia central; FoxP3, IL2, IL-2R: gerao de clulas Treg; CTLA-4: anergia de CD4 e funcionamento de Treg; Faz, FasL: deleo perifrica de linfcitos T e B; Genes de protenas do complemento: remoo de complexos imunes; Papel das infeces no desenvolvimento da autoimunidade