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Autoimunidade

Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo


Caractersticas gerais da tolerncia
imunolgica
Indivduos normais so tolerantes aos seus
antgenos prprios;
Tolerncia central
Seleo negativa, edio de receptor (linfcitos B) ou
diferenciao em clulas Treg (linfcitos T CD4+);
Tolerncia perifrica
Eliminao de linfcitos autorreativos maduros que no
foram eliminados na maturao;
Induo de tolerncia
Preveno de rejeio de rgos ou doenas alrgicas e
autoimunes;
Tolerncia central das clulas T
Apresentao de antgenos de tecidos perifricos por
clulas epiteliais medulares: protena reguladora
autoimune (AIRE);
Mutaes no gene AIRE
Sndrome Poliendcrina Autoimune (APS);
Tolerncia perifrica de clulas T
Tolerncia das clulas T aos antgenos prprios
de tecidos especficos, especialmente aqueles
que no so abundantes no timo;
Mecanismos:
Anergia;
Supresso;
Deleo (apoptose);
Mecanismos de anergia de clula T
Expresso diminuda de
TCR;
Ativao de
ubiquitinas ligases que
degradam o receptor
TCR;
Presena de
receptores inibitrios
(CTLA-4 e PD-1);
Mecanismos de ao da CTLA-4
Polimorfismos no gene
CTLA4 so associados
a vrias doenas
autoimunes em
humanos (diabetes I);
Tolerncia perifrica de clulas T
Regulao atravs de linfcitos T reguladores:
Produo de IL-10 e TGF-b;
Expresso de CTLA-4;
Mutaes no FoxP3 associadas a doenas autoimunes;
Fatores que determinam o grau de tolerncia
dos antgenos prprios
Pouco se sabe ainda sobre os mecanismos que
induziro a ativao ou tolerncia de clulas T a
antgenos prprios.
Hiptese: ativao de receptor de clulas T na
ausncia de imunidade inata e inflamao tende
a disparar mecanismos de tolerncia perifrica,
enquanto a coestimulao e citocinas pendem a
balana na direo de clulas efetoras e
memria;
Tolerncia central em clulas B
Tolerncia perifrica em clulas B
Tolerncia induzida por antgenos proteicos estranhos
Estratgia para tratamento de doenas imunes;
Fator
Caractersticas que favorecem
a estimulao de resposta
imunolgica
Caractersticas que favorecem
tolerncia
Persistncia Vida curta (eliminada por
resposta imunolgica)
Prolongado
Porta de entrada Subcutnea, intradrmica; Intravenosa, mucosa;
Presena de adjuvantes Antgenos com adjuvantes:
estimulam cl T auxiliares
Antgenos sem adjuvantes: no
imunognico
Propriedades de clulas
apresentadoras de antgenos
Altos nveis de coestimuladores Baixos nveis de coestimuladores
e citocinas
Patognese da autoimunidade
Defeitos na seleo negativa de clulas T ou B ou
edio de receptores de clulas B;
Nmeros e funes defeituosas de linfcitos T reg;
Apoptose defeituosa de linfcitos autorreativos;
Funo inadequada de receptores inibitrios;
Ativao de APC, que supera mecanismos
reguladores e resulta em ativao excessiva de
clulas T;
Patognese da autoimunidade
Os principais
fatores que
contribuem para o
desenvolvimento
da autoimunidade
so a
susceptibilidade
gentica e as
causas
ambientais, como
infeces e leses
teciduais locais
Patognese da autoimunidade
Dependendo da distribuio dos antgenos
prprios que so reconhecidos;
Doenas autoimunes sistmicas:
Lpus eritematoso sistmico (LES)
rgo-especficas:
Miastenia grave;
Diabetes I;
Esclerose mltipla;
Mecanismos de cronicidade de doenas autoimunes
Expanso dos eptopos
Patognese da autoimunidade: papel dos
anticorpos
A fixao de doses sublticas do complemento s clulas
dos tecidos estimula uma poderosa resposta inflamatria
Autoanticorpos IgG e IgMAtivao do complemento;
C3a e C5a: recrutamento de clulas inflamatrias,
liberao de citocinas, leucotrienos;
Doena de Graves: autoanticorpo contra o receptor de
TSH, nas clulas da tireoide, estimula a produo excessiva
de hormnio tireideo;
Miastenia gravis: autoanticorpos contra a cadeia a do
receptor de acetilcolina, encontrados em clulas
musculares esquelticas em junes neuromusculares,
podem bloquear a transmisso neuromuscular;
Doena de Graves
Anticorpo continua estimulando o receptor TSH na ausncia
de TSH, e os pacientes desenvolvem hipertireoidismo;
Miastenia gravis
Pacientes desenvolvem fraqueza progressiva.
Lpus eritematoso sistmico
Doena crnica autoimune
multissistmica
10 mulheres para 1 homem;
Presena de anticorpos
antinucleares (anti-DNA),
ribonucleoprotenas,
histonas e antgenos
nucleolares;
Patognese do LES
Quebra de tolerncia de linfcitos T e B
autorreativos (relacionados aos alelos HLA,
deficincias de complemento C1q, C2 ou C4);
Fatores ambientais: Exposio luz UV
(apoptose exposio de antgenos nucleares);
Novas terapias:
Anticorpos anti-IFN-a;
Anticorpo anti-CD20 da superfcie de clula B;
Anticorpo que bloqueia o fator de
crescimento BAFF da clula B (aprovado
recentemente);
Patognese da autoimunidade: papel dos
linfcitos T
Diabetes tipo I: clulas b das ilhotas pancreticas
so destrudas por clulas T CD8+ especficas;
Patognese da autoimunidade: papel dos
linfcitos T
Autoantgenos
cerebrais presentes
na mielina;
Extravasamento
linfcitos T;
Artrite reumatide
Doena inflamatria que
envolve articulaes das
extremidades (dedos, ombros,
cotovelos, joelhos e tornozelos);
Inflamao da sinvia
associada a destruio da
cartilagem articular e osso;
Envolvimento de linfcitos,
macrfagos e outras clulas
inflamatrias;
Fonte: www.drbayma.com
Patognese da Artrite
Reumatide
Fatores genticos e ambientais;
Presena de IgM e IgG (fator
reumatoide);
Anticorpos anti-CCP
(citrulinados cclicos);
Base gentica da autoimunidade
Atuao de fatores genticos (mltiplos
polimorfismo) em conjunto com fatores ambientais;
Associao de alelos do MHC e autoimunidade
Entre os genes que so associados autoimunidade,
as associaes mais fortes so com genes do MHC
Base gentica da autoimunidade
Polimorfismos em genes no HLA associados
autoimunidade
Gene envolvido Funo Doenas
PTPN22 Protenas tirosina fosfatase; funo na
sinalizao de receptores de cl T e B
Artrite reumatoide, DM 1,
tireoidite autoimune
NOD2 Sensor citoplasmtico de bactrias Doena de Crohn
Insulina Expresso tmica de insulina DM 1
IL2RA Cadeia a (CD25) do receptor IL-2; funo na
ativao de clula T e na manuteno de
cl T reg
Esclerose mltipla e DM 1.
Receptor IL-23 (IL-23R) Funo na gerao e manuteno de
clulas Th17
Doena intestinal
inflamatria, psorase,
espondilite anquilosante
Base gentica da autoimunidade
Anomalias em genes nicos que causam
autoimunidade
AIRE: falha na tolerncia central;
FoxP3, IL2, IL-2R: gerao de clulas Treg;
CTLA-4: anergia de CD4 e funcionamento de Treg;
Faz, FasL: deleo perifrica de linfcitos T e B;
Genes de protenas do complemento: remoo de
complexos imunes;
Papel das infeces no desenvolvimento da
autoimunidade

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