Imunologia de tumores

Prof. Rodrigo Feliciano do Carmo

Universidade Federal do Vale do So Francisco
Cncer
Problema de sade no mundo;
Proliferao e disseminao descontrolada
de clones de clulas transformadas;
Letalidade:
Atividade proliferativa desregulada;
Resistncia morte apopttica;
Capacidade de invaso de tecidos
(meststase);
Vigilncia imunolgica
Angiogenese
Metastase
Aspectos gerais
Tumores estimulam respostas imunolgicas especficas,
adaptativas
Tumores circundados por linfcitos T, clulas NK e
macrfagos;
Presena de linfcitos em alguns tipos de melanomas e
carcinomas de clon e cncer de mama indica melhor
prognstico;
Aspectos gerais
1950 Experimentos com tumores Sarcoma induzido em camundongos
pelo carcingeno qumico metilcolantreno (MCA).
Concluso: Resposta imunolgica contra tumores: especificidade e memria.
Mediada por linfcitos T principalmente!
Aspectos gerais
As respostas imunolgicas frequentemente falham na preveno do
crescimento de tumores:
Origem do tumor - Clulas tumorais derivam de clulas do
hospedeiro (parecem clulas normais) pouco imunognica;
Tumores provocados por vrus (presena de antgenos virais
respostas imunolgicas fortes);
Velocidade de Crescimento e disseminao rpida do tumor
superar o controle do sistema imune;
Mecanismos de evaso do tumor;
Destruio de clulas tumorais atravs do sistema
imunolgico
Aspectos gerais
Respostas imunolgicas contra tumores
Respostas Imunolgicas Naturais a Tumores
Clulas NK
Perda da expresso de MHC I (seleo por CD8+);
Alguns tumores expressam ligantes para NK (MIC-A, MIC-B e ULB);
Clulas NK podem ser direcionadas para tumores revestidas por IgG ;
Atividade aumentada por interferon-g, IL-15 e IL-12;
Deficincia associada a linfomas por EBV;
Respostas Imunolgicas Naturais a Tumores
Macrfagos
Macrfagos M1: enzimas lisossmicas, ROS, xido ntrico e
liberao de TNF-a (induz trombose em vasos do tumor);
Macrfagos M2: podem contribuir para a progresso do
tumor atravs da liberao do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF), fator de transformao de
crescimento (TGF-b) e outros que promovem a angiognese
tumoral;
Respostas imunolgicas adquiridas a tumores
Linfcitos T
Linfcitos CD8+: principal mecanismo antitumoral
Vigilncia imunolgica bem estabelecido em tumores por vrus
e carcingenos, porm pouco conhecido em tumores comuns;
Apresentao cruzada (cross-priming) dos antgenos tumorais por
clulas dendrticas
Como ocorre a apresentao se a maioria dos tumores no ocorre
em APC?
Importncia de CD4 fornecimento de citocinas para
desenvolvimento eficaz de CD8 ou pela liberao de TNF e IFN-g
(aumenta a expresso de MHC I e a sensibilidade de lise por
CD8+);
Respostas imunolgicas adquiridas a tumores
Anticorpos
Anticorpos contra antgenos codificados pelo EBV
expressos em clulas de linfoma;
Destruio via complemento ou citotoxidade dependente de
anticorpos mediada por macrfagos e cl NK
Poucas evidncias de resposta humoral efetiva contra
tumores;
Evaso de respostas imunolgicas pelos tumores
Mecanismos
pelos quais os
tumores
escapam de
defesas
imunolgicas
Edio do tumor
Mecanismos intrnsecos de evaso imunolgica
por clulas tumorais
Perda da expresso de antgenos
Tumores de crescimento rpidomutaes de genes
codificadores de antgenos;
Seleo de tumores com expresso diminuda de MHC I;
Mascaramento antignico
Antgenos escondidos por molculas do glicoclice,
barreiras fsicas (colgeno e fibrina);
Mecanismos intrnsecos de evaso imunolgica
por clulas tumorais
Ausncia de expresso de
coestimuladores (B7);
Expresso de molculas inibitrias
Expresso de CTLA-4
Supresso de resposta
imunolgica
Liberao de TGF-binibe
linfcitos e macrfagos;
Supresso celular extrnseca de imunidade
antitumoral
Clulas supressoras derivadas de mieloides (MDSC)
Secretam IL-10, arginase e xido ntrico induzvel que junto com
ROS , inibem a ativao de cl T;
Induo de T reg e diferenciao em Th2;
Imunoterapia para tumores
As terapias atuais baseiam-se no bloqueio da diviso
celularefeitos em clulas normais;
Imunoterapiaapenas contra antgenos tumorais;
Aumento da sobrevida do paciente;
Estimulao das respostas imunolgicas ativas
do hospedeiro aos tumores
Vacinao com antgenos tumorais
Vacinas com clulas dendrticas incubadas com antgenos ou
transfectadas com genes e depois injetadas de volta no paciente;
Tumores induzidos por vrus: vacinas contra antgenos viraisHPV;
Muitos eptopos de tumores naturais dificultam o desenvolvimento de
vacinas;
Estimulao das respostas imunolgicas ativas do
hospedeiro aos tumores
Induo da expresso de citocinas e coestimuladores
Clulas tumorais transfectadas com genes que codificam molculas
coestimulatrias B7 e reintroduzidas no paciente;
Injeo de clulas tumorais transfectadas com genes de citocinas (IL-2, GM-CSF);
Administrao de IL-2 (terapia aprovada para melanoma e carcinoma renal)
estimula a produo de outras citocinas, como TNF e IFN-g;
Administrao de IFN-a (tratamento de melanoma maligno, linfomas e
leucemias)inibio da proliferao de clulas tumorais, atividade citotxica
aumentada de clulas NK, e expresso aumentada de MHC I que torna mais
susceptveis por CD8+;
Imunoterapia passiva para tumores com clulas
T e anticorpos
Terapia celular adotiva
Imunoterapia passiva para tumores com clulas T
e anticorpos
Efeito enxerto-versus-leucemia
Em pacientes com leucemia, a administrao de clulas T
alorreativas juntamente com transplantes de clulas-tronco
hematopoiticas pode contribuir para erradicao do tumor
Imunoterapia passiva para tumores com clulas T e
anticorpos
Terapia com anticorpos antitumorais
Terapia com anticorpos antitumorais
Rituximab
Anti-CD20
Linfoma de clulas B;
Terapia com anticorpos antitumorais
Trastuzumab (Herceptina)
Anti-HER2/Neu produto oncognico
Cncer de mama
O papel do sistema imunolgico na
promoo do crescimento tumoral
Inflamao crnica: H pylori, HBV, HCV;
Macrfagos M2 e outras clulas so fontes de VEGF que
promove angiognese;
Gerao de ROSdanos ao DNA;
Produo de NF-kBmediador de resposta imune
naturalmaior inflamao e cncer;
Imunidade adquiridaliberao de citocinas pr-
inflamatrias.
Papel paradoxo da resposta imune na promoo e
inibio de tumores