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HIPNÓTICOS E

ANSIOLÍTICOS

Carlota Rangel-Yagui
corangel@usp.br
FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC

1. Depressores gerais do SNC


depressão não seletiva de estruturas sinápticas
anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos

2. Estimulantes gerais do SNC


atuação não-específica por bloqueio da inibição pós-sináptica
excitação neuronal direta

3. Modificadores seletivos da função do SNC


- podem ser depressores ou estimulantes
- anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos, antitussígenos,
miorrelaxantes, antiparkinsonianos, psicotrópicos, bloqueadores
intraneuronais centrais.
DEPRESSORES DO SNC

- depressores gerais do SNC: interagem com as funções do sistema


ativante reticular (+ centro do sono / – centro do despertar)

- uso para reduzir a inquietação e tensão emocional e induzir sono

Fármacos que exercem efeito depressor geral no SNC podem ser


usados para obter diferentes graus de depressão, desde leve
sedação até anestesia, dependendo da dose e via de administração.

Uso prolongado → dependência física e psíquica


HIPNÓTICOS E
ANSIOLÍTICOS
FISIOLOGIA DO SONO

Estágios do sono:
1- estado de alerta
2- ondas lentas (NREM)
(4 estágios)
3- sono paradoxal (REM)

Ciclo do sono:
alerta 90 min. NREM 20 min. REM

(4 - 5 vezes)

- maioria dos fármacos que atuam no CNS – diminui o sono REM


- uso prolongado – tolerância – déficit crônico no sono REM
LIPOFILICIDADE DURAÇÃO DE SONO NORMAL
EFEITO

AÇÃO EM EFEITO RÁPIDO EFICÁCIA EM


RECEPTORES TODAS AS IDADES
ESPECÍFICOS

HIPNÓTICO IDEAL

SEM CAUSAR:

ALTERAÇÃO EFEITO
TOLERÂNCIA NA MEMÓRIA RESIDUAL

DEPRESSÃO DEPENDÊNCIA
RESPIRATÓRIA FÍSICA
CLASSES DE FÁRMACOS

 benzodiazepínicos
 agonistas parciais de GABAA
 ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas
 barbitúricos
 derivados de cloral
 piperidinodionas
 agonistas parciais do 5-HT1A
 inibidores da recaptura de serotonina
 inibidores da recaptura de GABA
BENZODIAZEPÍNICOS

 1950s – síntese do clordiazepóxido


por Sternbach.

Melhora das propriedades


físico-químicas

1959 – diazepam ( Valium®)


5X mais potente
BENZODIAZEPÍNICOS

 aumentam a duração do sono (estágios 3 e 4 –


NREM, supressão leve do sono REM), diminuem
latência do sono.

 em geral apresentam atividade sedativa


comparável

 a escolha do agente está mais relacionada às


propriedades farmacocinéticas e marketing.
Variáveis que determinam a eficácia do BZ
como hipnótico

 Rápida redistribuição do SNC para outros


tecidos;

 Rápida eliminação por biotransformação;

 Presença de metabólitos ativos.


BZ com baixa afinidade pelo receptor e
metabólitos ativos
 Efeitos mínimos de insônia e ansiedade rebote com a retirada
do fármaco
 Efeito residual de sedação durante o dia
 Mais usados como ansiolíticos
N(C 2H 5) 2
F 3C O
S N
N

N
N Cl
Cl
F
F

quazepam flurazepam

oxoquazepam desalquilflurazepam
(metabólito ativo) (metabólito ativo)
BZ com alta afinidade pelo receptor e rápida
eliminação

 Ação curta
 Uso como indutores do sono (idosos)
 Mais usados como hipnóticos
 Perda de eficácia associada ao uso contínuo

triazolam temazepam
BENZODIAZEPÍNICOS
H 3C N H 3C O O O
N NHCH 3 H N
N N
N N
COOK

N N
N Cl N O 2N Cl
Cl Cl N O
O
Cl

alprazolam clordiazepóxido clobazam clonazepam clorazepato

N(C 2H 5) 2 CF 3
N
H 3C O N O O
O
H N N N
N N

N N N
N Cl Cl Cl
Cl N Cl
O F

demoxepam diazepam estazolam flurazepam halazepam


BENZODIAZEPÍNICOS

H 3C N
O N O H 3C O O
H H HC
N N N N N
OH OH

N N N N N
Cl Cl Cl O 2N Cl

Cl F

lorazepam midazolam oxazepam nimetazepam pinazepam

H 3C N
H 3C O N
F 3C H 3C O
O S N
N N N
N
OH
N
N N N Cl
N Cl Cl Cl
Cl
Cl
F

prazepam quazepam temazepam tetrazepam triazolam


BENZODIAZEPÍNICOS
 Sedação, hipnose, anestesia, anticonvulsivante, relaxante
muscular

 VANTAGEM = relativamente seguros

 Mecanismo de ação: potencializam/prolongam ação do GABA

Receptor
GABA
HIPÓTESE DO RECEPTOR

 receptor benzodiazepínico = sítio alostérico que afeta a


ligação de gaba ao receptor.

conformação ativa – ligação de agonistas ou


antagonistas.

 conformação inativa – ligação de agonista inverso.


REA
Interação com
resíduo de His
Anel aromático ou hetero- no receptor
aromático essencial para
atividade (interação π−π) H O
triazol e imidazol-
9 N1 2 ↑ afinidade
benzodiazepina
8 B
Grupo eletronegativo em
A 3 N
N
N

C7 → ↑ atividade 7 N4 N N
6 5
1'
im id a z o l- b e n z o d ia z e p in a
Substituintes em 6,8,9 →
↓ atividade 6' 2' 3-OH – excreção facilitada
C
5' 3'

4'

5-fenil-1,4-benzo diazep in-2-ona

Grupo acessório
relação com
Planaridade do anel A
AGONISTAS PARCIAIS DE GABAA

 menos efeitos colaterais como sedação, ataxia, potenciação


com álcool. Uso como ansiolíticos.

 Menor tendência ao abuso

N O

N NH2

F N
Br

bretazenil abecarnil
imidazenil
CICLOPIRROLONAS IMIDAZOPIRIDINAS
O R2
N
N Cl N
N N O
O O N
zopiclona
zopiclona R1 N(R 3 ) 2
N
®
R1, R2, R3= CH 3 zolpidem
zolpidem(Ambien )
N
R1=Cl; R2=Cl; R3=C 3 H 7 alpidem
alpidem

PIRAZOLOPIRIMIDINAS

• Ligam no receptor benzodiazepínico,


zaleplon
(Sonata®)
porém são estruturalmente diferentes
• Mais utilizados como hipnóticos
BARBITÚRICOS

Alta toxicidade: maior depressão do SNC e habilidade


em indução de diversas enzimas hepáticas.

Principal uso = anestésicos e anticonvulsivantes

potencializam e/ou prolongam a ação do GABA

Tolerância cruzada com benzodiazepínicos

ácidos livres = pouco solúveis → sais sódicos


BARBITÚRICOS

R R R R R R
O O O O O O - Na+
NaOH NaOH

HN NH N NH N N
pKa 7,1-8,1 pKa 11,7-12,7
O O - Na+ O - Na+

Tautomerização pH-dependente de barbitúricos


RELAÇÃO ESTUTURA-ATIVIDADE

O R
33 Alquilas em R3 encurtam
N ação
R1 6
↑ no de C - ↑ lipofilicidade 1
5 12 OX
X alquilas nos 2 N – inativa
3
R2
4
N molécula (não ácido)
Ramificação, insaturação,
substituição de aromáti-
O R
44
cos e ciclos por alifáticos
 S - encurta ação
aumenta atividade e
encurta ação

Halogênio em R1 e R2 =
alquila aumenta potência Ação longa – grupos fenila/saturados em 5

Ação curta – cadeia longa em 5

Ação intermediária – cadeias menores e


menos ramificadas em 5

Ação ultra-curta – S em 2 e cadeia longa em 5


BARBITÚRICOS

amobarbital butabarbital pentobarbital fenilbarbital secobarbital

INÍCIO DURAÇÃO DA
BARBITÚRICO
DE AÇÃO (min.) AÇÃO (h)
amobarbital 45-65 6-8
butabarbital 45-65 6-8
pentobarbital 10-15 3-4
fenobarbital 30-60 10-6
secobarbital 10-15 3-4
PIPERIDINODIONAS

 desenvolvidade a partir da estrutura de


barbitúricos – lactama cíclica
pouco
 ação semelhante aos barbitúricos utilizados

 Induzem enzimas microssomais e


tolerância/dependência

glutetimida talidomida
DERIVADOS DE CLORAL

 Não suprime estágio REM

 Não tem efeitos analgésico, não deprime sist. respiratório

USO PEDIÁTRICO (procedimentos não-operatórios)

 Decréscimo no efeito após 2 semanas de administração

 Efeito hipnótico inicial do cloral, seguido de efeito prolongado


do metabólito tricloroetanol (efeitos no receptor GABAA)
DERIVADOS DE CLORAL

(óleo)
(sólido)
AGONISTAS PARCIAIS DO 5-HT1A
N
R-(CH2)4 N N
 receptores de serotonina em N
alta densidade no
R
septohipocampal, envolvido na
modulação da ansiedade. O

N buspirona

O
 pirimidinilbutilpiperazinas.
O

CH3
N gempirona
gepirona
 efeito ansiolítico aparece após O
CH3

alguns dias de tratamento. O

N ipsapirona

O
INIBIDORES DA RECAPTURA
DE SEROTONINA
O
 mec. de ação
O
como ansiolítico
difere do uso N O
H
em depressão
F3 C O F NH

fluoxetina paroxetina

Depende da função NH2


dos receptores de
serotonina em N O
F3 C Cl N
diferentes áreas H
do cérebro. Cl
fluvoxamina O sertralina
INIBIDOR DA RECAPTURA DE GABA

 Ansiolítico (síndrome do pânico), anticonvulsivante

 Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de


GABA pelas células gliais

tiagabina

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