Biomateriais II

Sistemas de Libertao Controlada de Frmacos =

SLCF
(drug delivery systems)
Ftima Vaz
Sistemas tradicionais:
via oral
via intravenosa
Desvantagens dos sistemas tradicionais:
elevada concentrao do frmaco no momento da libertao
apenas uma pequena dose do frmaco alcana o seu objectivo
necessria administrao prolongada ou dosagens maiores
Comparao entre os sistemas tradicionais (comprimidos ou injeces) e os
sistemas de libertao controlada de frmacos
Concentrao de frmaco no plasma sanguneo aps uma dose de agente
terpeutico (sistema tradicional):
1- nvel sobe rapidamente
2 - decresce exponencialmente
Figura Linha superior - medicamento produz efeitos laterais
Linha inferior - medicamento no efectivo
Intervalo entre as duas linhas = gama terpeutica
Com uma nica dosagem s se pode aumentar o tempo da concentrao
acima do mnimo com um aumento da dosagem acima no nvel de
toxicidade
Manter concentrao pretendida no plasma sanguneo
Sem atingir nvel txico
Sem descer abaixo do mnimo
Razes econmicas:
Custo de introduo de novo frmaco 150 milhes de dlares e
desenvolvimento de 10 anos empresas tendem a maximizar o investimento
prolongando o tempo de vida do frmaco
Empresas farmacuticas objectivo/desafio - mostrar que uma formulao
controlada tem custo mais baixo de modo a penetrar no mercado
1940 1 produto
pequenas esferas com revestimento solvel
revestimentos com diferentes espessuras
tempos de dissoluo variam
Desvantagem : dependem do meio exterior (variam de doente para doente)
1960 produtos com cintica controlada - POLMEROS
Actual - SLCF = dispositivo + agente teraputico activo
vida til = 24h at 5 anos
Sistemas de libertao controlada de frmacos =SLCF
VANTAGENS:
controlar a concentrao de substncias activas
reduzir o nmero de dosagens
evitar sobre-dosagens e manter os perodos efectivos da actuao
do frmaco; optimizao da terapia
desenvolver mecanismos com cinticas conhecidas
Aumentar a tolerncia do doente ao frmaco
Design condicionado por:
via de administrao (Ex: oral, injectada, inalada)
Local de entrega (Ex: sangue, fgado, pulmes)
local de activao (Ex: fluidos corporais, superfcie celular, intracelular)
Mecanismos de libertao (Ex: difuso, degradao, inchamento)
Doena (Ex: cancro, glaucoma, diabetes)
Agentes teraputicos SLCF:
esterides (protenas)
Narcticos (vacinas)
anti-psicticos (ADN , genes)
Anticancergenos
Antibiticos
Anti inflamatrios
Seleco de materiais depende :
tipo de frmaco
quantidade
Taxa de libertao
durao
Local
relao dose-efeito
relao dose-efeito:
1- frmaco - cintica = Pk = dose concentrao
O que o corpo faz pelo frmaco define o tempo de
absoro, distribuio, metabolismo e excreo do frmaco
2- frmaco dinmica = Pd concentrao efeito
O que o frmaco faz pelo corpo define a resposta do
organismo ao frmaco (efeitos pretendidos ou secundrios)
MECANISMOS DE LIBERTAO/CONTROLO
1. Difuso do frmaco
- de reservatrio e matriz
- aplicaes transdrmicas
2. Difuso de gua
- Osmose
- Inchamento
3. Reaco qumica
- micro-partculas biodegradveis
- veculos polimricos com ligaes degradveis
4. Trmica e quimicamente activados
- gelificao aps injeco (gel biodegradvel)
5. Partculas
- micelas polimricas
- liposomas
6. Outros
1. Difuso do frmaco
1a) sistema de reservatrio
1b) sistema de matriz
1c) aplicaes transdrmicas
1a) sistema de reservatrio
O frmaco encontra-se numa soluo sobresaturada
envolvido por membrana:
Vantagem: a taxa de libertao cte durante tempos longos;
sistema mais comum
Desvantagens: -dificuldade de produo - caro
-quando implantado necessita de ser removido
-possibilidade de rotura da membrana
sobre-dosagem
Usado no tratamento de glaucomas e na libertao de
contraceptivos
Ex: contraceptivo hormonal implantvel - brao
Membrana do reservatrio = polmero = elastmeros de silicone
Frmaco no interior se forem molculas grandes velocidade de difuso
baixa
Reservatrio com frmaco C = variao de
concentrao ao longo da membrana
Membrana de controlo de difuso
Espessura cte = h
Velocidade de difuso = D
Coeficiente de solubilidade do frmaco = K
Taxa de libertao = k C D K/h
constante
Aplicaes:
-tratamento de glaucomas Ex. Ocusert
-contraceptivo hormonal implantvel brao Norplant; 5 anos
1b) sistema de matriz
Sistemas de matriz polimrica slida
no degradveis
degradveis
Exemplo : disperso de protena (partculas slidas) no
interior de uma matriz slida
Forma de discos
Matrizes no degradveis:
- protenas superfcie dissolvem-se e
difundem para fora da matriz
- ficam cavidades que permitem ao solvente
penetrar at s partculas mais no interior da matriz
Matrizes biodegradveis = PLA e PGA:
- as matrizes entram em contacto com gua e
degradam-se lentamente com taxa pr-determinada
Frmaco disperso na matriz
Distncia de difuso do frmaco aumenta com o tempo
Taxa de libertao diminui com o tempo
Dt k d =
Vantagens:
- preparao simples
- sem perigo de libertao descontrolada
Desvantagens:
- taxa de libertao diminui com o tempo
- quando implantado necessita de ser removido
Ex: Extensores usados em angioplastia revestidos com SLCF de matriz
(copolmero de PMMA com o frmaco) evita a re-obstruo da artria
1c) aplicaes transdrmicas
So os sistemas com mais aplicaes comerciais
O sistema de libertao colocado na pele atravs de adesivo
O sistema/dispositivo contm o frmaco:
- ou num reservatrio com membrana difuso controlada
- ou disperso numa matriz polimrica
Muitos dispositivos aprovados pela FDA
Ex: Nicotina Ciba-Geigy; Parke-Davis.
Fluxo = P . A. (C
d
C
r
)
Coeficiente de permeabilidade = P = D . K/h
A = rea de contacto
D = vel de difuso do frmaco na menbrana ou pele
K = coeficiente de partio (adesivo/pele)
C = Concentrao do dador (adesivo) e do receptor (pele)
H = espessura da membrana ou pele
Vantagens:
- reduo de efeitos secundrios de passagem no fgado e no
estmago
- no invasivo (sem agulhas ou implantes)
- auto-administrativo
Desvantagens:
- irritaes da pele
- no apropriado a molculas grandes desenvolvimentos recentes
visam melhorar a permabilidade
Terapia Frmaco
Enjoo Escopolamina
Anti-angina Nitroglicerina
Hipertenso Clonidina
Anti-tabgica Nicotina
Terapias hormonais estradiol, testosterona
Vrios sistemas transdrmicos
2. Difuso de gua
2a) osmose
2b) inchamento e gelificao
2c) inchamento
Difuso de gua
Devido penetrao de gua no dispositivo frmaco libertado
Osmse : a presso osmtica vai controlar o gradiente de concentrao
para fora do dispositivo taxas de libertao ctes
- membrana semi-permevel difuso de gua, mas no de sais
ou frmacos
- fabrico complexo
Inchamento: pentrao de gua controlada pelo grau de hidrofilicidade
da matriz polimrica
-a libertao do frmaco ocorre por difuso no hidrogel inchado ;
erodvel
- fabrico fcil
2a) sistema de osmse
-O sistema colocado num meio aquoso
-a gua passa atravs da membrana por osmose
-Como consequncia o volume dentro do compartimento aumenta e
-vai exercer presso sobre a membrana forando o frmaco a sair pelo
orficio de libertao
- Velocidade de libertao = dM/dt
C = concentrao do frmaco em soluo que libertado
dV/dt = fluxo de volume de gua
C
dt
dV
dt
dM
=
Taxas de libertao >>> do que por difuso
Pode libertar macromolculas
Taxa de libertao independente das propriedades do agente activo
Membrana = rgida ou flexvel
SLCF por osmse - implantveis
-4mm dimetro , 44 mm comprimento
-Cpsula cilindrica em Ti
- membrana em poliuretano
-Motor : NaCl
-Pisto elastomrico
-Reservatrio de 150 l
-Geometria de sada ajustada s
propriedades da formulao
2b) sistema de inchamento e gelificao
plulas
Hidrogis derivados da celulose EXPANSO NA PRESENA DE
LQUIDOS
controlo por difuso a libertao do medicamento d-se por dissoluo
lenta do polmero
a libertao do medicamento d-se por degradao do gel
por absoro de gua o agente activo libertado quando h o aumento
de dimenses por absoro de gua
2b) sistema de inchamento (entricos)
- agente activo est disperso num polmero/matriz hidroflica que se
expande na presena de gua
-Tempertura Tg polmero passa de cristalino a vtreo
- em meio aquoso a gua penetra na matriz e Tg baixa menor que a T do
meio frmaco difunde
- vtreo h dissoluo
- cristalino no h dissoluo
Expanso controlada pela taxa de dissoluo do frmaco e pela taxa de
expanso da matriz
Aplicaes = frmacos de controlo de peso
Ou:
Comprimidos revestidos com material sensvel ao pH
Revestimento de polmero dissolve-se em funo do pH local
Sistemas sensveis a alteraes biolgicas