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AgehIes AhIicoagulahIes
Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.
CAPlIULO 4
Agentes Anticoagulantes
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CapIulo 4
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Os armacos que Iem eeiIo IerapeuIico na coagulaao sao conheci
dos como:
AgenIes anIiplaqueIarios: sendo os mais usados aIualmenIe o AAS e o
Clopidogrel.
AgenIes ibrinoliIicos: aIuam na dissoluao do Irombo, como a
esIrepIoquinase e o IPA (aIivador do plasminogenio Iecidual).
AgenIes anIicoagulanIes: represenIados pelas heparinas e pelos
anIicoagulanIes orais.
A Ierapia anIicoagulanIe e sempre proilaIica, sendo primaria ao pre
venir a ormaao de novo Irombo e secundaria quando previne a exIen
sao de coagulo ja exisIenIe.
Hepariha
A heparina e seu derivado, a heparina de baixo peso molecular (H8PM)
sao os anIicoagulanIes de escolha quando um eeiIo rapido anIicoagulanIe
e necessario, porque o seu inicio de aao e imediaIo quando adminisIrado
via venosa. A heparina nao racionada (HNl) Iem limiIaes armacocineIicas
necessiIando moniIorizaao laboraIorial do seu eeiIo, aIraves do PTT e
ajusIe da dosagem reqenIe o que requer hospiIalizaao para o seu uso.
A H8PM, ao conIrario, pode ser usada IanIo inIrahospiIalar como ora
do ambienIe hospiIalar, adminisIrada via subcuIanea sem necessidade de
moniIorizaao laboraIorial e apresenIando excelenIe absorao.
A heparina oi descoberIa por McHear. Lm !9!6, 8rinkhous e cols.
demonsIraram que seu eeiIo anIicoagulanIe e mediado pela anIiIrombina
lll (AT), coaIor plasmaIico. A anIiIrombina lll age inibindo a Irombina e
o aIor Xa, a heparina aumenIa a sua aao em pelo menos !.000 vezes. O
complexo heparinaanIiIrombina inaIiva a Irombina (lla), e os aIores Xa,
lXa, Xla e Xlla. A H8PM Iem muiIo mais alIa ainidade em caIalisar a ini
biao do aIor Xa pela AT, reduz ainda a secreao do aIor Iecidual. A
HNl inibindo a Irombina, previne a ormaao de ibrina e Iambem a aIi
vaao induzida pela ibrina dos aIores V e Vlll com alargamenIo do TTP.
A aao anIicoagulanIe e o ?A=HA?A das heparinas sao inluenciados
pelo peso das moleculas, sendo moleculas maiores mais rapidamenIe
meIabolizadas. AdicionalmenIe ao eeiIo anIicoagulanIe a heparina aumenIa
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a permeabilidade da parede do vaso, inibe a prolieraao das celulas mus
culares lisas, inibe a aao dos osIeoblasIos e aIiva os osIeoclasIos, promo
vendo um eeiIo de osIeopenia com relevancia clinica.
A IrombociIopenia (!00.000/ml) ocorre em !% a 5% dos pacienIes,
seIe a !4 dias aps o inicio da Ierapia com heparina em baixas doses ou
em doses plenas, pode ocorrer mais cedo se o pacienIe ja Iiver sido previa
menIe exposIo ao armaco. L reversivel aps a suspensao da heparina e
em minorias dos pacienIes pode associarse com complicaes IrombIicas.
A IrombociIopenia parece esIar relacionada a reaao anIigenoanIicorpo,
mas dosagens de lgG anIiplaqueIaria dependenIe de heparina nao sao capa
zes de prever a recidiva em adminisIraao posIerior do armaco. A heparina
de origem suina parece produzir menos IrombociIopenia que a de origem
bovina. As enzimas hepaIicas podem vir alIeradas e o poIassio pode au
menIar devido inibiao da aldosIerona.
O American College o ChesI Physicians em seu Vl consenso (2000)
recomenda o uso da heparina na prevenao de Iromboembolismo venoso,
IraIamenIo de Irombose venosa (TV) e embolia pulmonar (LP), para o Ira
IamenIo de angina insIavel (Al) e inarIo agudo do miocardio (lAM) em
uso combinado com AAS, Ierapia ibrinoliIica e com anIagonisIas llb, llla
em pacienIes de alIo risco com Al, para pacienIes submeIidos a cirurgia
de revascularizaao miocardica com uso de circulaao exIracorprea, em
cirurgia vascular, angioplasIia coronaria e colocaao de IJAJI e em paci
enIes selecionados com coagulaao inIravascular disseminada (Tabela 4.!).
A H8PM esIa indicada na prevenao de Iromboembolismo venoso, IraIa
menIo da Irombose venosa, da embolia pulmonar e da angina insIavel,
com evidencias demonsIrando melhor relaao de cusIoeeIividade.
O risco de sangramenIo associado a heparina aumenIa com a dose e
com o uso concomiIanIe de Ierapia IromboliIica ou de inibidores da
glicoproIeina llb, llla das plaqueIas. A moniIorizaao da HNl deve ser eiIa
aproximadamenIe 6h aps o blus da heparina e conIinuidade da inusao
venosa com !8U/kg/h, ajusIando a dose segundo o TTPa, aIraves de
normogramas adequados (Tabela 4.2).
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CapIulo 4
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1abeIa 4.1
Indicaes de Heparinoterapia
/nd/caoes /eg/me recomendado
1romboembolismo vehoso:
Pro!ilaxia 1V pro!uhda e da EP 5.000U sc cada 8 ou 12h ou dose
ajusIada de H8PM
1raIamehIo da 1V pro!uhda 5.000U lV em blus seguida de
32.000U lV em ih!uso has 24h
Doeha corohariaha
Al ou lAM sem Ierapia !ibriholIica 5.000U lV em blus seguida de
32.000U has 24h
lAM ps Ierapia IrombolIica 5.000U lV em blus seguida de
24.000U has 24h
AhgioplasIia corohariaha 10.000U lV em blus ou 70U/kg
seguida de doses ajusIadas a mahIer o
11P >200s (remover o ihIroduIor
arIerial com 11P <150s)
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1abeIa 4.2
Uso de Heparina No Fracionada
Dose ihicial 80U/kg em blus seguida
de 18U/kg/h
11Pa <35s 80U/kg em blus seguida
(<1,2 x cohIrole) de 4U/kg/h
11Pa de 35 a 45s 40U/kg em blus seguida
(1,2 a1,5 x cohIrole) de 2U/kg/h
11Pa de 45 a 70s ho mudar
(1,5 a 2,3 x cohIrole)
11Pa de 71 a 90s Dimihuir a ih!uso para
(2,3 a 3 x cohIrole) 2U/kg/h
11Pa >90s Suspehder a ih!uso por
(> 3 x cohIrole) uma hora e dimihuir a Iaxa
de 3U/kg/h

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O eeiIo anIicoagulanIe da heparina desaparece algumas horas (cerca
de 4h) aps a suspensao do armaco. Quando ocorre hemorragia poIen
cialmenIe aIal seu eeiIo pode ser rapidamenIe reverIido pela inusao
inIravenosa lenIa de sulaIo de proIamina, adminisIrada na quanIidade minima
necessaria que e de aproximadamenIe !mg de proIamina para cada !00U
de heparina.
AhIicoagulahIes Orais
Lm !924, Schoield relaIou disIurbio hemorragico no gado que inge
ria, subsIiIuindo o milho, raao com Irevodoce esIragada, planIa da pla
nicie de DakoIa e do Canada na virada do seculo. Campbel e Link, em !9J9,
idenIiicaram o agenIe hemorragico como o dicumarol e, em !948, oi
inIroduzido o wararin, um congenere mais poIenIe e uIilizado como raIicida
eicaz. O eeiIo IerapeuIico era percebido mas s em !95!, aps ingesIa
de dose macia por recruIa do exerciIo, em IenIaIiva de suicidio, que sobreviveu
sem problemas, esses anIicoagulanIes Iornaramse os principais agenIes
na prevenao da doena Iromboemblica.
Os cumarinicos, anIicoagulanIes orais, sao anIagonisIas da viIamina K
que agem inibindo a orma aIiva desIa viIamina que unciona como co
aIor na ormaao de aIores da coagulaao ll, Vll, lX e X, e na ormaao
das proIeinas anIicoagulanIes C e S, produzidas no igado.
Nas ulIimas decadas resulIados avoraveis de grandes ensaios clinicos,
bem desenhados, em proilaxia de AVC em pacienIes com ibrilaao aIrial
crnica, lAM e prIeses valvares cardiacas sedimenIaram e ampliaram as
indicaes da Ierapia conIinuada de anIicoagulaao. Alguns imporIanIes
avanos melhoraram os resulIados clinicos da Ierapia de anIicoagulaao
oral, levando a seu uso com mais segurana, uIilizandose niveis de
anIicoagulaao mais baixos e com aixas de valores de TP mais esIreiIas.
A IerapeuIica Iima Iem sido procurada e em sua ulIima conerencia,
em 2000, o American College ChesI Physicians recomenda as siIuaes onde
esIa indicada a anIicoagulaao oral e as aixas IerapeuIicas do lNP.
Mesmo nas siIuaes clinicas onde mais de um aIor esIa envolvido ou
em modelos de prIeses com maior capacidade Irombogenica as aixas de
lNP devem permanecer em valores resIriIos.

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1abeIa 4.3
Indicaes de AnticoaguIao OraI e IN AIvo
/nd/caoes /a/xa do /N/ A/vo
Pro!ilaxia da 1V (alIo risco) 2-3 2,5
1raIamehIo da 1V
1raIamehIo da EP
Preveho de embolia sisImica em:
lAM (Irombo/lCC)
Fibrilao aIrial (FA)
Doeha valvar
PrIeses valvares biolgicas
PrIese valvar mechica (alIo risco) 2,5-3,5 3
1rombose associada a sd. ahIi!os!olipdeos
Valva mechica arIica de duplo 2-3 2,5
!olheIo + riImo sihusal
1abeIa 4.4
Caractersticas de AnticoaguIao OraI e IN AIvo
Caracter/st/cas /a/xa do /N/ A/vo
Valva mechica arIica duplo !olheIo + 2-3 2,5
AE hormal + r. sihusal + VE hormal
Valva mechica miIral de disco ou duplo !olheIo 2,5-3,5 3
Valva arIica mechica duplo !olheIo + FA 2,5-3,5 3
Valvas em gaiolas (disco ou bola) 2,5-3,5 + 3
AAS-100mg
Embolia sisImica (recorrhcia apesar 2,5-3,5 + 3
da ahIicoagulao) AAS-100mg

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Dos anIicoagulanIes orais, ou anIagonisIas da viIamina K, os derivados
cumarinicos sao a wararina, a enprocumona e o acenocumarol, exisIem
ainda os derivados da indanIiona. Os originados na indanIiona nao sao mais
empregados devido suas complicaes nao hemorragicas como reaes de
hipersensibilidade graves e aIe aIais.
No 8rasil dispomos da wararina (Marevan) e da enprocumona
(Marcoumar).
A wararina e mais amplamenIe uIilizada, via oral, por suas proprieda
des armacolgicas avoraveis: inicio e duraao de aao previsiveis e exce
lenIe biodisponibilidade (80% a !00%). AIinge concenIraes maximas em
duas horas e Iem meiavida de J6 a 42 horas. L um acido raco e circula
quase IoIalmenIe ligada a albumina, acumulandose no igado onde inIerage
na produao dos aIores da coagulaao e possui eliminaao renal. A rela
ao doseresposIa e a inIensidade da anIicoagulaao induzida sao inluen
ciadas IanIo por aIores armacocineIicos como armacodinamicos, con
seqenIemenIe ha grandes variaes nessa relaao inIer e inIraindividual,
requerendo moniIorizaao cuidadosa do seu eeiIo.
A enprocumona e Iambem rapida e compleIamenIe absorvida via oral,
sua meiavida e de cinco dias, seu inicio de aao e um pouco mais lenIo e
Iem duraao de aao mais longa (seIe a !4 dias).
A wararina aIua nos aIores da coagulaao dependenIes da viIamina
K, diminuindo sua aIividade. A vida media desses aIores e variavel, sendo
a meiavida do aIor Vll a menor (4h). LnIreIanIo, para adequada
anIicoagulaao e necessario reduzir apropriadamenIe os ouIros aIores
incluindo o aIor ll (proIombina) que Iem 60h de meiavida. lsIo requer
alguns dias aps o inicio da Ierapia com wararina.
Ao adminisIrarmos a wararina o seu eeiIo ocorre denIro de 2 a 7
dias, dependendo da dose usada. L imporIanIe a avaliaao de esIarmos
dianIe da necessidade de um eeiIo rapido, como na presena de um Irombo
inIracardiaco insIavel, ou de uma siIuaao onde o IraIamenIo nao e ur
genIe, como num esIado de ibrilaao aIrial crnica. Na primeira siIuaao
a heparina deve ser adminisIrada em dose plena junIo com 5mg de wararina
diarias, a heparina deve ser desconIinuada quando o lNP Iiver aIingido a
aixa IerapeuIica em duas medidas eiIas nas ulIimas 24h.
O maior eeiIo colaIeral da wararina e a hemorragia. Os aIores que
podem inluenciar no risco de sangramenIo esIao relacionados a inIensi
!
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dade da anIicoagulaao ao uso concomiIanIe com ouIros armacos e a
qualidade do conIrole do IraIamenIo.
As drogas que sabidamenIe inIeragem com a wararina (grau de evi
dencia lA e l8) sao:
1abeIa 4.5
Interao da War!arina com outros Frmacos
otenc/a//zam o efe/to da warfar/na
Alcool (se doeha hepaIica) Omeprazol lIracohazol
Amiodaroha FehilbuIazoha Quihidaha
EsIerides ahabolizahIes Propa!ehoha FehiIoha
CimeIidiha Propraholol 1amoxi!eho
Clo!ibraIo Sul!ihpirazoha 1eIracicliha
EriIromiciha AceIoamiho!eho Hepariha
Flucohazol Cipro!loxaciha AhIiplaqueIarios
lsohiazida Cloral-hidraIo FibriholIicos
MeIrohidazol DexIropropoxi!eho AhIiih!lamaIrios
Micohazol Disul!irah ho-hormohais
Antagon/zam o efe/to da warfar/na
8arbiIricos Dicloxaciliha Carbamazepiha
Pehiciliha (alIas doses) ColesIiramiha Clordiazepxido
Griseo!ulviha Griseo!ulviha Ri!ampiciha
Na!ciliha Sulcral!aIo AlimehIos com alIo
Ieor de viIamiha K
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A moniIorizaao do TP deve ser eiIa diariamenIe aIe que se aIinja a
aixa IerapeuIica e esIa se manIenha por dois dias, depois 2 a J vezes por
semana duranIe ! a 2 semanas e enIao menos reqenIemenIe depen
dendo da esIabilidade dos resulIados do TP. Quando o TP esIa esIavel, os
IesIes podem ser realizados a cada 4 semanas. Se houver necessidade de
ajusIe da dose o ciclo com dosagens mais reqenIes deve ser repeIido aIe
que uma doseresposIa esIavel seja aIingida (Tabela 4.6).
1abeIa 4.6
AIgortmo de Ajuste da Dose de War!arina
Dose d/ar/a (mg
2,5 5 7,5 10 12,5
/N/ Warfar/na. forma ajuste da dose d/ar/a
de ajuste
1-2 aumehIo por 2 dias 5 7,5 10 12,5 15
2-3 hehhuma modi!icao - - - - -
3-6 dimihuio por 2 dias 1,25 2,5 5 7,5 10
6-10* dimihuio por 2 dias 0 1,25 2,5 5 7,5
10-18** dimihuio por 2 dias 0 0 0 0 0
> 18 descohIihuar war!ariha e
cohsiderar hospiIalizao/
reverso da ahIicoagulao
*cohsiderar viIamiha K oral: 2,5-5mg
**ViIamiha K oral: 2,5-5mg
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Nas siIuaes em que ha risco de sangramenIo, para a reduao de ni
veis elevados de lNP, podemos recorrer a suspensao da wararina, a admi
nisIraao de viIamina K ou a inusao de plasma resco ou de concenIrado
de proIrombina. A escolha dependera do grau de risco de sangramenIo,
com base no valor do lNP e nas condies clinicas do pacienIe (Tabela 4.7).
OuIra siIuaao de imporIancia clinica e quando o pacienIe em Ierapia
de anIicoagulaao necessiIa ser submeIido a procedimenIos invasivos. Nesses
casos enIram em analise o risco de sangramenIo do procedimenIo caso a
Ierapia seja manIida, comparado com o risco de Irombose caso ela seja
desconIinuada assim como a possibilidade (cusIo/eeIividade) de opes
alIernaIivas de anIicoagulaao, como o uso de heparinas.
Risco de 1rombose
_ Condies de baixo risco de Irombose:
lA, doena valvar e/ou prIese arIica, hisIria de TVP ou
TLP J meses.
_ Condies de alIo risco de Irombose:
PrIeses valvares mecanicas, principalmenIe MiIral, lA
hisIria de AVL, hisIria de TVP ou TLP J meses.
Risco de SahgramehIo
_ ProcedimenIos de baixo risco de sangramenIo:
denIal, bipsia cuIanea, procedimenIos aberIos, cirurgia de caIaraIa.
_ ProcedimenIos de alIo risco de sangramenIo:
cirurgias: Ioracica, abdominal, pelvica e do sisIema nervoso cenIral
PolipecIomia via colonoscpica.
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1abeIa 4.7
Manejo do Paciente com IN AIto
S/tuaao c//n/ca Conduta
lNR >valor IerapuIico, Dimihuir a dose ou omiIir a prxima. Recomear
sem sahgramehIo quahdo o lNR esIiver prximo do valor desejado
sighi!icaIivo ou reverso
para cirurgia eleIiva
lNR >5 e <9, ac/ente sem r/sco ad/c/ona/ de sangramento:
sem sahgramehIo omiIir 1 a 2 doses seguihIes. MohiIorar o lNR.
sighi!icaIivo ReIorhar com dose < quahdo lNR em !aixa
desejada
ac/ente com r/sco ad/c/ona/ de sangramento:
omiIir prxima dose + viIamiha K (1 a 2,5mg oral)
ac/ente com necess/dade de reversao rap/da:
ViIamiha K (2-4mg oral), caso permahea alIo
em 24h repeIir viIamiha K
lNR >9, sem sahgramehIo ViIamiha K (3-5mg oral). Caso de ho-reduo
sighi!icaIivo imporIahIe em 24h, repeIir ViIamiha K
lNR >9, com sahgramehIo ViIamiha K (10mg lV lehIo) + plasma !resco ou
srio ou superdose cohcehIrado de proIrombiha. RepeIir viIamiha
(lNR >20) K em 12h, se hecessario
SahgramehIo com risco CohcehIrado de proIrombiha + viIamiha K lV
de vida ou superdose de lehIa (10mg). RepeIir, se hecessario.
war!ariha (lNR >20)
CohIihuao da war!ariha Hepariha pleha aI reverso dos e!eiIos da
aps alIas doses de viIamiha K e resposIa war!ariha.
viIamiha K
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1abeIa 4.8
Manejo em Procedimentos Invasivos
S/tuaao Conduta
PaciehIe com baixo risco de lNR hormal ou subIerapuIico
Irombose + ProcedimehIo com
baixo risco de sahgramehIo
PaciehIe com baixo risco de lNR hormal + hepariha
Irombose + ProcedimehIo com alIo baixa dose
risco de sahgramehIo
PaciehIe com alIo risco de lNR IerapuIico ou
Irombose + ProcedimehIo com subIerapuIico
baixo risco de sahgramehIo
PaciehIe com alIo risco de lNR hormal + hepariha pleha
Irombose + ProcedimehIo com alIo (11Pa-1,5)
risco de sahgramehIo
O receio de um esIado de hipercoagulabilidade gerado em pacienIes
com desconhecida deiciencia de proIeina C, que nao esIao recebendo
heparina simulIaneamenIe com wararina nao esIa bem subsIanciado.
LnIreIanIo, em pacienIes com conhecida deiciencia dessa proIeina ou com
ouIro esIado Iromboilico e prudenIe a adminisIraao de heparina anIes
ou ao mesmo Iempo que a wararina. Doses maiores do armaco (!0 ou
!5mg) em inicio de Ierapia esIao relacionadas a maiores complicaes Ian
Io hemorragicas como de hipercoagulabilidade. Para idosos, em pacienIes
desnuIridos, com doena hepaIica, com mais alIos riscos de sangramenIo
e apropriado iniciar com doses menores que 5mg.
Alguns ouIros aIores Iem sido relacionados com maior risco de san
gramenIo, que sao a insuiciencia renal, anemia grave e hiperIensao nao con
Irolada, nao esIando recomendada a Ierapia anIicoagulanIe nesses casos.
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Os anIicoagulanIes orais aIravessam a barreira placenIaria e Iem eeiIo
IeraIogenico, nao devendo ser usados duranIe a gravidez. A incidencia de
embriopaIias e maior nas primeiras 6 a !2 semanas de gesIaao e o eeiIo
IeraIogenico parece aumenIar com o aumenIo da dose da wararina. Ls
Iudos nao conIrolados sugerem que a heparina pode ser menos eeIiva
que a wararina como proilaxia em prIeses valvares mecanicas, embora
em ouIras condies ela represenIe uma boa alIernaIiva. LxisIem eviden
cias que a wararina nao induz um eeiIo anIicoagulanIe em crianas ama
menIadas por maes em uso de Ierapia anIicoagulanIe.
Novos Rumos
A eeIividade e segurana da Ierapia anIicoagulanIe e dependenIe da
manuIenao do lNP em aixa IerapeuIica, a maioria dos evenIos IanIo
IrombIicos como hemorragicos ocorrem quando a Iaxa do TP esIa ora
da recomendada e a eicacia e segurana aumenIa quando ha maior con
Irole da anIicoagulaao.
Um melhor conIrole da anIicoagulaao e alcanado quando incluimos
um servio de conIrole mulIidisciplinar para manuseio da Ierapia, com medidas
(IesIes) da coagulaao mais reqenIes, pelo prprio pacienIe, quando possivel,
com ele mesmo ajusIando a dose do armaco, aps programas educaIivos,
inclusive com uso de mecanismos compuIadorizados.
Clinicas de anIicoagulaao sao o novo paradigma na proilaxia da Irombo
se. LxisIem crescenIes evidencias de melhores resulIados quando a anIicoa
gulaao e conIrolada por clinicas de servio de anIicoagulaao (CSA) em
comparaao aos pacienIes acompanhados somenIe por seus medicos assis
IenIes. Os pacienIes acompanhados em clinicas mulIidisciplinares com medi
cos, enermeiros, nuIricionisIas e armaceuIicos, apresenIam menor nume
ro de hospiIalizaes e de visiIas aos servios de emergencia, indicando menor
cusIo/eeIividade. Ainda para aciliIar o conIrole da anIicoagulaao dispe
se aIualmenIe de insIrumenIos de IesIe que avaliam o TP de orma simpliicada
e com boa acuracia. L um insIrumenIo que uIiliza o sangue capilar IoIal
(Capillary Whole8loodPOCPT insIrumenI) Iambem chamado Coaguchek.
Lssas observaes necessiIam ser avaliadas por esIudos radomizados,
mas sao promissoras na busca da proilaxia de enIidades paIolgicas mr
bidas como o AVC emblico.