Pneumo-Boxe

Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012

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Angelo Guido Corsico (foto)
Marta Agnesi
Isa Cerveri
SC Pneumologia, Fondazione
IRCCS Policlinico San Matteo
Dipartimento di Medicina Molecola-
re, Universit di Pavia
*
Angelo Corsico
SC Pneumologia Fondazione
IRCCS Policlinico San Matteo
viale Golgi, 19
27100 Pavia
corsico@unipv.it

Per la Broncopneumopatia Cronica
Ostruttiva (BPCO), a livello mondiale, sono
stati fatti molti passi avanti negli ultimi 10
anni. Sono aumentati linteresse e la con-
sapevolezza della elevata prevalenza della
malattia, della morbilit e delle sue conse-
guenze sulla qualit della vita e sulla mor-
talit. Oggi non ci sono pi dubbi sul fatto
che la BPCO costituisca un grande proble-
ma per la salute pubblica, del quale prima
lopinione pubblica, gli addetti ai lavori e le
autorit sanitarie non avevano ancora piena
consapevolezza. Hanno partecipato a que-
sto progresso molti organismi internazionali
come lOrganizzazione Mondiale della Sa-
nit, lEuropean Respiratory Society (ERS),
lAmerican Thoracic Society (ATS) e le So-
ciet Scientiche nazionali; molte persone
hanno contribuito a creare e a diffondere
documenti e linee guida sulle procedure
diagnostiche e sugli interventi che sono stati
poi adottati e implementati localmente.
Ormai largamente condiviso che la
BPCO una condizione patologica caratte-
rizzata da unostruzione al usso aereo persi-
stente, non completamente reversibile e che
generalmente progressiva. Questa limita-
zione del usso aereo causata sia da una
malattia delle piccole vie aeree (bronchiolite
ostruttiva) che dalla distruzione parenchima-
le (ensema) e pu ridurre la capacit fun-
zionale polmonare no allinsufcienza respi-
ratoria. altrettanto ben condiviso che per
la diagnosi, lostruzione al usso aereo deve
essere dimostrata dalla spirometria.
ben condiviso che per la
diagnosi, lostruzione al usso
aereo deve essere dimostrata
dalla spirometria. Tuttavia, c
unarea di criticit per quan-
to riguarda i criteri diagnosti-
ci per denire la presenza di
ostruzione al usso aereo.
Tuttavia, abbastanza incredibilmente,
c ancora unarea di criticit per quanto
Il rapporto VEMS/CVF come
cut-off sso un parametro
accurato e afdabile per la
diagnosi funzionale di ostruzione
bronchiale nella BPCO: CON
FEV1/FVC as a xed cut-off is an accurate and reliable
parameter for functional diagnosis of bronchial
obstruction in COPD: CON
Pneumo-Boxe
363 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
riguarda i criteri diagnostici per denire la presenza di
ostruzione al usso aereo.
Negli anni 90, almeno in Europa, era stata gene-
ralmente adottata la denizione operativa delle linee
guida sulla BPCO della European Respiratory Society
(ERS)
1
secondo la quale la presenza di ostruzione delle
vie aeree viene identicata da un rapporto tra volume
espiratorio massimo al secondo (VEMS) e capacit vi-
tale forzata (CVF) inferiore a 88% negli uomini e 89%
nelle donne (che corrisponde al 5 percentile della di-
stribuzione normale, usando i teorici della Comunit
Europea del Carbone e dellAcciaio)
2
. Analogamente
i documenti congiunti dellATS e dellERS sulle pro-
ve di funzionalit respiratoria pubblicati a met degli
anni 2000 raccomandano di utilizzare, per identicare
lostruzione al usso delle vie aeree, il Limite Inferiore
di Normalit derivato statisticamente (Lower Limit of
Normal-LLN values)
34
.
Diversamente, le Linee Guida della Global Iniziative
for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) e lInter-
national Consensus Statement dellATS e dellERS per
la BPCO affermano che lostruzione al usso aereo
presente quando il rapporto VEMS/CVF inferiore al
70%
56
. Questo criterio stato stabilito per semplicare
la diagnosi ma non tiene conto delle modicazioni che
accadono in funzione dellet e dal sesso. Infatti, dal mo-
mento che il rapporto VEMS/CVF inversamente pro-
porzionale allet, con luso di un cut-off sso si deter-
mina una sovrastima dellostruzione nei soggetti anziani
ed una sottostima negli individui pi giovani (Figura1)
7
.
Dal momento che il rapporto VEMS/
CVF inversamente proporzionale
allet, con luso di un cut-off sso si
determina una sovrastima dellostru-
zione nei soggetti anziani ed una sotto-
stima negli individui pi giovani.
Dunque questo criterio certamente pi semplice
e pi facile da ricordare ma porta a errori nella classi-
cazione dei pazienti
8-12
.
Anche le linee guida GOLD gi dal 2007 riconosco-
no la possibilit di una sovradiagnosi con il cut-off sso
del 70% nei soggetti anziani ma trascurano la potenzia-
le sottodiagnosi nella popolazione pi giovane
13
. Negli
Stati Uniti, Roberts e colleghi hanno documentato che,
se invece dellLLN derivato dal data set del Third Natio-
nal Health and Nutrition Examination Study viene utiliz-
zato il metodo del rapporto sso al 70%, agli estremi di
et e altezza un grande numero di prove spirometriche
viene interpretato come viziato da un difetto ostruttivo
7
.
Considerando il LLN derivato dalla stessa serie di dati
come corretto e come gold standard, Hansen et
al. hanno dimostrato, rispetto al cut-off sso, la bassa
sensibilit nella terza e nella quarta decade e lalta fre-
quenza di soggetti normali mal identicati come individui
anormali, nella settima e nella ottava decade
11
.

In effet-
ti, applicando il cut-off sso del 70%, la prevalenza di
ostruzione delle vie aeree in varie popolazioni di soggetti
sani non-fumatori sopra i 60 anni si attesta tra 17-45%
negli uomini e il 7-26% nelle donne
14
.
Pertanto nei pazienti anziani limpiego del cut-off
sso pu condurre ad una sovradiagnosi di malattia
con il conseguente rischio, anche in considerazione
del progressivo aumento della popolazione anziana, di
un immotivato aumento della prevalenza dei soggetti
che ricevono prescrizioni di farmaci broncodilatato-
ri (Figura 2)
15
. Ne deriverebbero importanti costi non
giusticati, una sbagliata allocazione delle risorse ed un
importante danno individuale e sociale.
Uno studio longitudinale ha sottolineato che i pa-
zienti anziani potenzialmente sovradiagnosticati dal
cut-off sso presentano un aumentato rischio di rico-
vero per cause legate alla BPCO
16
. Tuttavia va ricor-
dato che la dispnea un sintomo aspecico e spesso
fuorviante, la cui diagnosi differenziale deve prendere
in considerazione diverse patologie a carico di diversi
organi. Questo maggiormente vero se consideriamo
proprio i pazienti anziani. In effetti stato recentemente
dimostrato che circa il 21% dei pazienti anziani con una
storia di BPCO, che accedono in pronto soccorso per
dispnea e la cui sintomatologia viene interpretata come
di origine respiratoria, in realt hanno uno scompenso
cardiaco misconosciuto
17
.

Nella storia clinica di questi
pazienti una incorretta interpretazione della spirometria
pu contribuire ad una erronea diagnosi e terapia.
Al contrario nei giovani adulti limpiego del cut-off s-
so del 70% pu portare a perdere lopportunit di una
diagnosi precoce della malattia (Figura3)
18-20
.

Il rischio
di una importante sottodiagnosi di ostruzione al usso
aereo nei giovani adulti, ed in particolare tra le donne,
quando viene applicato il cut-off sso stato dimostra-
to in studi epidemiologici longitudinali. Cerveri e colleghi
infatti hanno sottolineato come il cut-off sso al 70%
identichi meno del 50% dei giovani soggetti che hanno
unevidenza di ostruzione al usso aereo usando il cri-
terio dei LLN
20
. I soggetti mal identicati come normali
dal cut-off sso hanno un maggior rischio di presentare
nel tempo una storia clinica di BPCO e di sviluppare una
ostruzione, da moderata a grave, indicativa di BPCO
(cio VEMS < 80% del predetto). Questo comporta un
inaccettabile ritardo nella corretta diagnosi di malattia e
Figura 1. Esemplicazione degli errori che si commettono
quando si utilizza il rapporto VEMS/CVF con il cut-off sso
del 70% (GOLD) rispetto al limite inferiore di normalit
(LLN) nel denire lostruzione al usso aereo.
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Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
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nellattuazione di interventi terapeutici e preventivi. Le
opportunit attualmente disponibili per la gestione della
BPCO rendono la diagnosi precoce particolarmente im-
portante. Infatti, anche se al momento non stata dimo-
strata una efcacia sulla sopravvivenza a lungo termine,
la terapia con i farmaci broncodilatatori a lunga durata
dazione migliora la dispnea, la resistenza allesercizio e
lo stato di salute. Inoltre lunico intervento certamente in
grado di attenuare in modo decisivo la perdita di funzio-
ne polmonare la cessazione del fumo ed stato ben
documentato che la diagnosi di ostruzione al usso ae-
reo aumenta lefcacia degli interventi per la cessazione
del fumo nei soggetti malati
2122
. Cos la realizzazione del
LLN nella pratica clinica, permettendo una pi corretta
diagnosi precoce, pu contribuire a progressi signicati-
vi nel trattamento della malattia e della prevenzione della
sua progressione e delle sue complicanze.
Gli studi pubblicati no ad oggi sug-
geriscono che luso del cut-off sso
conduce a costi sociali ed economici
troppo elevati.
I dati sulla relazione tra i diversi criteri usati per iden-
ticare lostruzione al usso aereo (LLN vs cut-off sso)
ed i risultati nella gestione della malattia sono decisivi
per le raccomandazioni allimpiego clinico della spiro-
metria e il criterio della semplicit non pu essere per-
seguito a scapito di una corretta diagnosi.
Dunque gli studi pubblicati no ad oggi suggerisco-
no che luso del cut-off sso conduce a costi sociali ed
economici troppo elevati.
Inoltre, utilizzando il cut-off sso che manca di una
giusticazione statistica non possibile conoscere
a priori lentit dellerrore che si commette nella dia-
gnosi. Generalmente, invece, per i principali parametri
biologici si considerano per convenzione fuori dal limi-
te normale i valori al di sotto del 5 percentile della
distribuzione della frequenza delle misure di quel pa-
rametro nella popolazione
23 25
.

Ci signica che, per
convenzione, i parametri di funzionalit polmonare di
un individuo sono considerati patologici se al di sotto
o al di sopra del 5 percentile della frequenza di distri-
buzione dei valori misurati in individui sani della stessa
et e sesso. Ovviamente la scelta del 5 percentile
arbitraria ma corrisponde al caratteristico livello biosta-
tistico della soglia di probabilit che il risultato sia stato
ottenuto per caso. In altri termini, per denizione, il 5%
della popolazione normale ha valori pi bassi dei valori
LLN; si sa quindi a priori che solo il 5% della popo-
lazione verr erroneamente identicato come ostruito
quando in realt sano.
Tuttavia lapplicazione della statistica nel determina-
re i criteri di normalit anche nellambito della siopato-
logia respiratoria viene avversata sostenendo una ec-
cessiva complessit di tale metodologia, in confronto al
pi semplice cut-off sso. Questa posizione oggigiorno
sembra per anacronistica e pretestuosa perch ormai
software e hardware hanno cambiato il metodo di lavo-
ro nei laboratori di siopatologia respiratoria e anche gli
spirometri meno costosi possono memorizzare al loro
interno le equazioni dei predetti e i valori LLN calcolati
statisticamente, semplicando e abbreviando in questo
modo il lavoro del medico che deve refertare le spirome-
trie. Forse, in un primo momento la denizione statistica
dei range di normalit pu sembrare complicata ma si-
curamente tale difcolt pu essere facilmente superata
con il suo uso routinario, cos come ogni mamma impa-
ra presto a conoscere il signicato che i percentili hanno
nel valutare la crescita del proprio glio!
Perci anche il criterio della semplicit difcilmen-
te sostenibile, a fronte di un inaccettabile rischio di dia-
gnosi incorrette.
Naturalmente lindividuazione statistica dei range
di normalit presuppone luso di popolazioni di rife-
rimento per costruire la distribuzione della frequen-
za delle misure. Questa critica tuttavia sarebbe da
applicare a tutte le variabili siologiche che vengono
confrontate con parametri di riferimento determinati
statisticamente. In effetti esistono alcune variabili per
cui si considerano come limiti di normalit dei valori
ssi, indipendenti dallet e dal sesso. Ne sono un
esempio la pressione arteriosa ed il BMI. Tuttavia la
pressione arteriosa sottoposta a molteplici e com-
plessi meccanismi di regolazione che le consentono,
in condizioni normali, di mantenersi stabile con lin-
Figura 2. Impatto sulla prevalenza della BPCO di diverse
denizioni di ostruzione al usso aereo; sono evidenziati il
cut-off sso del 70% (GOLD) e limite inferiore di normalit
(LLN) (da Celli et al., 2003
15
,

mod.).
Figura 3. Confronto fra cut-off sso del 70% (GOLD) e
limite inferiore di normalit (LLN) derivato dai dati dello
studio epidemiologico ECRHS sui giovani adulti (da
Cerveri et al., 2008
20
, mod.).
Pneumo-Boxe
365 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
vecchiamento. Al contrario stato ben dimostrato
che i parametri di funzione respiratoria come VEMS
e CVF variano con let ed il sesso. Inoltre i valori di
pressione al di sopra di quelli considerati normali sono
stati associati ad un aumentato rischio di mortalit e
morbilit in ogni fascia di et.
Certamente il limite intrinseco di usare il criterio LLN
la sua dipendenza dalle equazioni di predizione e
dalla popolazione di riferimento dalla quale stata di-
segnata lequazione di predizione. Idealmente lequa-
zione di predizione dovrebbe essere derivata da misu-
re ottenute in un campione rappresentativo di soggetti
sani di una popolazione generale, o, secondariamente,
in un vasto gruppo di volontari. Attualmente il comitato
ATS/ERS non raccomanda nessuna serie specica di
equazioni da usare in Europa ma suggerisce la neces-
sit di un nuovo studio esteso a tutta Europa per deri-
vare le equazioni di riferimento. Tuttavia, nonostante al
momento non esistano equazioni valide di riferimento,
le stesse linee guida GOLD non usano cut-off ssi per
denire la gravit di malattia n per guidare le scelte
terapeutiche, bens fanno riferimento alla riduzione del
VEMS rispetto al valore predetto. Quindi la determina-
zione statistica viene da tutti accettata per stadiare la
malattia, ma non da alcuni per la sua diagnosi.
Inne questa controversia che gi ben denita
a livello scientico a livello strategico in Italia sembra
essere ormai conclusa perch il recente documento
congiunto di S.I.Me.R., AIPO, AIMAR, SIMG, AGE.
NA.S, Ministero della Salute, e Commissione Sanit
al Senato di imminente diffusione ha stabilito luso dei
LLN nella diagnosi della BPCO.
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Gli Autori dichiarano di non avere alcun conitto di interesse con largomento trattato nellarticolo.