SNTESIS DE FRMACOS.

PRINCIPIOS GENERALES
Tema 2
2
Tema 2. SNTESIS DE FRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
1. Introduccin
4
Sntesis total (aproximadamente el 75 %)
Semisntesis
Transformacin qumica parcial de productos
naturales
Mtodos biolgico-qumicos (biotecnologa)
implicados microorganismos y enzimas
Plantas y rganos animales
Frmacos para cubrir el mercado de la salud
ORIGEN
5
Precursor del taxol
Se extrae del tejo europeo
Derivados de la bacatina III intermedios
en las rutas para obtener taxol
Diferencia entre taxol y bacatina III:
cadena lateral
SEMISNTESIS: ejemplo
Aislado de la corteza del Tejo del
Pacfico (Taxus brevifolia)
agentes anticncer prometedor
1 gr de taxol = corteza completa
de un rbol de cien aos
TAXOL
10-desacetilbacatina III
6
Diosgenina
Aislada del rizoma
Dioscrea Villosa
(ame silvestre)
O
HO
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
Progesterona
O
O
H
3
C
CH
3
CH
3
(Esteroide de inters
teraputico)
Sntesis de ESTEROIDES de inters biolgico
Estructuras aisladas del reino vegetal (SAPONINAS)
SEMISNTESIS: otro ejemplo
7
ORIGEN: Vinca rosea (periwinkle, hierba doncella)
USO: antileucmicos
MECANISMO DE ACCIN: inhibidores de la
polimerizacin de tubulina agentes antimitticos
N
H
CH
3
O
2
C
H
3
CO
N
H
OH
COOCH
3
N
R
OCOCH
3
R = CH
3
, Vimblastina; R = CHO, Vincristina
PLANTAS Y RGANOS ANIMALES:
Ejemplo
ALCALOIDES DE LA VINCA
8
ESTRATEGIA SINTTICA
Caminos posibles
+ Posicin de los grupos funcionales
+ Estereoqumica
Seleccionar los ms adecuados
SNTESIS ORGNICA
PLANIFICACIN
9
Estrategia de sntesis
Mtodo de las desconexiones
Fragmentacin de la estructura en porciones
denominadas sintones : fragmentos inicos o
radicalarios
Proceso opuesto al de una reaccin normal
Smbolo: flecha doble
Unin C-C: desconexin radicalaria o inica
C C C C
C C C C
+
+
10
Mtodo de las desconexiones
CH
3
CH
2
OCH
3
(C)
A + B
C
A + B
C
Reactivos Producto
Producto
Sintones
Ejemplo
CH
3
CH
2
O + CH
3
Br
CH
3
CH
2
OCH
3
Sintn A Sintn B C
11
SINTONES R
-
y R
+
Reactivos organometlicos (RMgX o RLi)
Carbaniones estabilizados
SINTN R
-
a)
C C
O
C C
O
b)
C N
O
O
C N
O
O
c)
C PPh
3
C PPh
3
d)
C C R H
base
C C R +
baseH
12
Agentes alquilantes
Compuestos con grupo C=O
C=N
CN
SINTN R
+
R-X
ROH
Epxidos
13
Agentes alquilantes (R-X, ROH, epxidos)
C X Nu
+ X
Nu
a)
X = Cl, Br, OSO
2
Me, OSO
2
Ph
R OH
2
Nu
b)
R O
Nu
R
H
Nu
c)
O
O
Nu
Compuestos carbonlicos
Orden de reactividad frente a Nu
-
R
O
Cl > R
O
OCOR > R
O
H > R
O
R >
R
O
OH > R
O
OR >
R
O
NR
2
>
R
O
O
14
Reactivos electroflicos con grupos C=N o CN
C
NR
R
R C
NR
C
NR
2
R
R C
NR
2
Iminas
Sales de imonio
Nitrilos
C N
Nu
Nu
C
N
15
Tema 2. SNTESIS DE FRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
2. Funcionalizacin
de alcanos,
alquenos y
alquinos
17
^ Alcanos (R-H)
^ Poco reactivos
Reacciones radicalarias
Difciles de controlar uso limitado
Halogenacin radicalaria
R-H + X
2
R-X + XH (X = Br, Cl)
^ Alquenos
C C
t
o
sp
2
A. Reacciones de adicin
B. Reacciones de oxidacin
18
A. Reacciones de ADICIN
C C
A B
C C
A B
1. Hidrogenacin
2. Adicin electroflica
3. Hidroboracin
4. Adicin radicalaria
REACCIONES
19
B. Reacciones de OXIDACIN
Epoxidacin
Dihidroxilacin
Ozonlisis
Ruptura del enlace t
Ruptura de los
enlaces o y t
20
1. Hidrogenacin
2. Adiciones electroflicas (E
+
= electrfilo)
A. REACCIONES DE ADICION
3. Hidroboracin
Hidroboracin Oxidacin
4. Adicin radicalaria
C C
E
La reaccin se inicia por
un ataque electroflico
21
1. Hidrogenacin
C C
C C
H H
H
2
cat
Estereoespecfica sin
cat: Pd-C, Pt, Ni-Ra
b) Hidratacin
C C
H
2
O
C
H
C
OH
Alcohol
H
a) Hidrohalogenacin
C C
HX
C C
H X
haluro de alquilo
2. Adicin electroflica
c) Halogenacin
C C
X
2
C C
X
X
dihaluro vecinal
Intermedio: Carbocatin
Regioqumica: Markovnikov
d) Formacin de halohidrinas
C C
X
2
C
X
C
OH
Halohidrina o haloalcohol
H
2
O
Estereoqumica: anti
Intermedio: Carbocatin
Regioqumica: Markovnikov
Intermedio: Ion halonio cclico
Regioqumica: Markovnikov
Intermedio: Ion halonio cclico
Estereoqumica: anti
22
3. Hidroboracin
C C
R
H
H
H
H B
C C
R
H
H
H
H B
C C
R
H
H
H
H B
H
H
H
H
H
H
Regioselectividad:
antimarkovnikov
Estereoespecificidad:
sin
C C
1. BH
3
C
H
C
OH
Alcohol
2. H
2
O
2
/OH
Regioselectividad: antimarkovnikov
Estereoespecificidad: sin
Hidroboracin-oxidacin
4. Adicin radicalaria
C C
HBr
C
H
C
Br
ROOR
Haluro de alquilo
Regioselectividad: antimarkovnikov
Intermedio: radical
23
B. Reacciones de OXIDACIN
Dihidroxilacin
Epoxidacin
Ozonlisis
Ruptura del enlace t
Ruptura de los
enlaces o y t
24
C C
t
o
OH OH
o
KMnO
4
H
2
O
O O
o
Mn
O O
Adicin
sin
1. Dihidroxilacin
Cis-1,2-diol
25
2. Epoxidacin
C
C
O
O
H
C
R
O
C
C
O
O
C
R
OH
+
Alqueno
Percido
Epxido
cido
C C
R
1
R
3
R
2
R
4
+
Cl
C
O
OOH
Epxido u oxirano
O
R
3
R
4
R
1 R
2
O
R
3
R
4
R
1 R
2
+
MCPBA
H
3
O
R
4
R
1
OH
R
3
R
2
OH
Diol vecinal trans
R
3
R
2
OH
R
4
R
1
OH
+
Estereoespecfica
sin
Obtencin de Diol vecinal trans mediante una epoxidacin
26
3. Ozonlisis
C C
H
R
3
R
1
R
2
O
3
Tratamiento
reductor
Tratamiento
oxidante
C O
R
1
R
2
+
C O
R
1
R
2
+
O C
H
R
3
O C
OH
R
3
Tratamiento reductor: Zn, o sulfuro de dimetilo
27
A. Reacciones del triple enlace terminal

R C C H

- Acido-base
- Alquilacin
C C
^ ALQUINOS
B. Reacciones semejantes a los alquenos
C C
- Reduccin
- Adicin electroflica
- Hidroboracin-oxidacin
A. Reacciones del triple enlace terminal
1.
2. RX
C C R R
C C H R
NaNH
2
/ NH
3
(l)
C C R Na
(cido-base)
C C R (S
N
2)
Alquilacin de aniones acetiluro
29
Sntesis estereoselectiva de alqueno cis
B. Reacciones semejantes a los alquenos
1. Reduccin
cat.
RCH
2
CH
2
R C C R R
H
2
Alcano
cat: Pt, Pd/C
Saturacin completa del triple enlace
C
H
R
C
H
R
R C C R
cat.
H
2
Lindlar
Alqueno cis
cat Lindlar: Pd/BaSO
4
/quinoleina
Sntesis estereoselectiva de alqueno trans
C
H
R
C
R
H
Na
NH
3
(l)
Alqueno trans
R C C R
30
3. Hidroboracin-oxidacin
Alquino terminal
Aldehdos
Alquino interno
Cetonas
Hidrohalogenacin
2. Adicin electroflica
Hidratacin
C
R
HO
C
H
R
H, Hg
2+
H
2
O
Enol Markovnikov
R C C R R C
O
CH
2
R
Cetona
HX
C
R
X
C
H
R
R C C R
HX
C
X
X
C
H
H
R R
Regioselectiva:
Markovnikov
C
R
H
C
R
B
BH
3
Alquenilborano
R C C R
C
R
H
C
R
B
OH
H
2
O
2
R C
O
CH
2
R
C
R
H
C
R
OH
Enol antimarkovnikov
31
Tema 2. SNTESIS DE
FRMACOS. PRINCIPIOS
GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
3. Compuestos
carbonlicos como
especies con carbono
electroflico
33
Aldehdos y cetonas
C
O
R H
Aldehdo
C
O
R R
Cetona
R C
O
Cl R C
O
O C
O
R R C
O
OR
R C
O
NR
2
C
O
O
C
O
N
R
Haluro de cido Anhdrido ster
Amida
Lactona Lactama
R C
O
OH
cido carboxlico
Compuestos carbonlicos
cidos
carboxlicos
Derivados de cidos
Poseen el grupo carbonilo
C
O
34
ALDEHDOS Y CETONAS
REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBONILO
C O
R
R
E
C O
R
R
E
Comportamiento Nucleoflico
Comporamiento electroflico
C O
R
R
Nu
C O
R
R
o
Nu
CH
3
C
O
R
o
B
CH
2
C
O
R
cido
Adicin nucleoflica
Adicin electroflica
Base
C O
R
R
H
C O
R
R
H
C
O
R H
Aldehdo
C
O
R R
Cetona
35
A. Reacciones de adicin
B. Reacciones de oxidacin
C. Reacciones de reduccin
REACCIONES
1. Adicin de oxgeno nuclefilo
3. Adicin de carbono nuclefilo
2. Adicin de nitrgeno nuclefilo
1. Oxidacin de aldehdos
2. Oxidacin de cetonas
1. A alcohol
2. A hidroarburo
36
A. REACCIONES DE ADICION
Adicin de alcoholes
1. Adicin de oxgeno nuclefilo
Adicin de agua
R C
O
R
H
2
O /H OH
R C
OH
R
OH
Diol geminal
Hemiacetal o Hemicetal
R C
O
R
ROH/
R C
OR
R
OH
R C
OR
R
OR
Acetal o Cetal
ROH/
+ H
2
O
H
H
2. Adicin de nitrgeno nuclefilo
R C
O
R C
N
R
R
Imina o base de Schiff
+ H
2
NR
R
+
H
2
O
Amina
H
R C
O
R
C
N
R
R
Oxima
+
OH
+
H
2
O
Hidroxilamina
H
H
2
NOH
R C
O
R C
N
R R
Hidrazona
+
NH
2
+
H
2
O
Hidrazina
H
H
2
NNH
2
RCH
2
C
O
R
Enamina
+
+ H
2
O
Amina 2
H
H N
R
R
RCH C
N
R
R R
Gem-cianhidrina
R C
O
R + NaCN R C
OH
R
CN
H
2
SO
4
H
2
O
RCH
2
X P(Ph)
3
RCH
2
P(Ph)
3
Haluro de fosfonio Trifenilfosfina
CH PH(Ph)
3
R
Iluro de fsforo
base
+ X
R C
O
R CH P(Ph)
3
R C CHR
R
R
+ Alqueno
Adicin de cianuro
Adicin de iluros de fsforo: reaccin de Wittig
3. Adicin de carbono nuclefilo
38
B. REACCIONES DE OXIDACION
1. Oxidacin de aldehdos
2. Oxidacin de cetonas
R C
O
H
[O]
R C
O
OH
[O] = K
2
Cr
2
O
7
/H
2
SO
4
; 1. KMnO
4
/ 2. H
3
O
+
;
oxidantes suaves
R C
O
H
Cu
R C
O
OH
2+
+
Cu
2
O
precipitado rojo
Fehling:
R C
O
H R C
O
OH
+
Ag
0
espejo de plata
Ag
Tollens:
R
C
O
R
[O] suave
R C
O
R R C
O
O OH R C
O
OH R C OR
O
+ +
Percido ster
Baeyer-Villiger:
Cetona
39
C. REACCIONES DE REDUCCION
1. a alcohol
2. a Hidrocarburo
R C
O
R
H
2
/cat
LialH
4
/H
2
O
NaBH
4
/EtOH
R CH
OH
R
[H]
[H]
Reduccin de Wolff-Kishner
R C
O
R
+
Zn(Hg)
HCl
calor
RCH
2
R
Reduccin de Clemmensen
R C
O
R
+
NH
2
NH
2
KOH
calor
RCH
2
R
CIDOS
REACTIVIDAD DEL GRUPO CARBOXILO
R C
O
OH + H R C
O
OH
H
R C
O
O
H
H
1. Acidez y basicidad de cidos carboxlicos
Acidez
Basicidad
C
O
OH
R C
O
OH + B R C
O
O + BH
2. Adicin-eliminacin: Mecanismo
- Sin catlisis cida
O
R OH
+ Nu
O
R OH
Nu
Adicin
Eliminacin
O
R Nu
+
OH
Intermedio tetradrico
O
R OH
Adicin
H
O
R OH
H
NuH O
R OH
H
Nu H
- H
O
R OH
H
Nu
Intermedio tetradrico
Eliminacin
H
O
R OH
H
Nu
H
H
2
O
O
R Nu
H
H
O
R Nu
- Con catlisis cida
1. Conversin en derivados de cido
R C
O
OH R C
O
Cl
cloruro de cido
SOCl
2
o PCl
3
o PCl
5
R C
O
OH R C
O
O C
O
R
anhdrido
1 base
2 ClCOR
REACCIONES
R C
O
OH R C
O
OR
ster
+ ROH
H
R C
O
OH R C
O
OCH
3
ster metlico
+ CH
2
N
2
(diazometano)
R C
O
OH R C
O
NR
2
amida
HNR
2
calor
R C
O
OH R C
O
NR
2
amida
2. HNR
2
1. SOCl
2
Cloruros de cido
steres
Anhdridos
Amidas
2. Reduccin
R C
O
OH
alcohol primario
1 LiAlH
4
/2 H
2
O
o H
2
/cat
R C OH
H
H
[H]
[H]
3. o-Halogenacin
H
2
C C
O
OH
Br
2
/PBr
3
R HC C
O
OH R
Br
4. Descarboxilacin
H
2
C C
O
OH
calor
C R
O
C R
O
CH
3
grupo atrayente de electrones
o
H
2
C C
O
OH
calor
C HO
O
C HO
O
CH
2
H
cido malnico
DERIVADOS
DE CIDO
Adicin-eliminacin
R C
O
OH
R C
O
Cl R C
O
O C
O
R R C
O
OR
R C
O
NR
2
C
O
O
C
O
N
R
cido
carboxlico
Haluro de cido Anhdrido ster
Amida
Lactona Lactama
R C
O
X + Nu R C
O
Nu + X
Mecanismo
Reaccin
O
R X
+ Nu
O
R X
Nu
Adicin
Eliminacin
O
R Nu
+
X
Intermedio
tetradrico
H
2
O: hidrlisis se obtienen cidos
ROH: alcoholisis se obtienen steres
RNH
2
: aminolisis se obtienen amidas
44
1. HIDRLISIS CIDOS CARBOXLICOS
Reacciones ms importantes
2. ALCOHLISIS STERES
3. AMINLISIS AMIDAS
4. REDUCCIN
5. Reacciones con organometlicos
RCOOR
H
2
O +
RCOOH ROH
+
H
RCOOR
H
2
O +
RCOO ROH
+
OH
RCONH
2 H
2
O +
RCOO NH
3 +
RCONH
2 H
2
O +
RCOOH NH
4 +
H
OH
H
2
O + RCOOH
H
R
O
L
L = X, OCOR
RCN
H
2
O +
RCOO NH
3 +
RCN
H
2
O +
RCOOH NH
4 +
H
OH
RCOOR
ROH
+
RCOOR ROH +
H
OH

NH
3
+ RCONH
2 R
O
L
L = X, OCOR, OR
RCOOR
RCH
2
OH
+ ROH
RCH
2
NH
2
1. LiAlH
4
2. H
3
O
1. LiAlH
4
2. H
3
O
RCONH
2
RCOOR
1. CH
3
MgBr
2. H
3
O
C
CH
3
R
CH
3
OH
45
Tema 2. SNTESIS DE FRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
46
4. Interconversin
de grupos
funcionales
47
TRANSFORMACIN DE ALCOHOLES
R-OH
base o Na
R O H
R O
alcxido
R
X
R O R
ter
X = halgeno o sulfonato
CH
2
N
2
R O CH
3
ter metlico
R O H
RCOOH
RCOOR
H
+
ster
R O S R
O
O
Sulfonato
H
2
O
SO
2
R Cl
/
- Ruptura del enlace C-O
R O H
SOCl
2
o PCl
3
R Cl
H
calor
Alqueno
o PCl
5
RCH
2
OH
PCC
RCHO
RCOOH
CrO
3
/H
RCH
PCC
CrO
3
/H
OH
R
o
R
O
R
- Ruptura del enlace O-H
48
TRANSFORMACIN DE TERES
R O R
R X +
R O H
R X +
R X
HX
H
NuCH
2
CHR
O
R
H
2
O
Nu
OH
R
O
Nu
+
Nu
NuCH
2
CHR
O
R
H
Nu
HOCH
2
CHR
OH
mayoritario minoritario
+
O
H
EPXIDOS (TERES CCLICOS)
R-O-R
49
Tema 2. SNTESIS DE FRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
50
5. Especies con
carbono nucleoflico
51
Compuestos organometlicos (R-M)
Aniones enolato
Anin enolato de aldehdos y cetonas
R CH C
H
R
O
B
R CH C R
O
R C C R
O
Anin enolato
+
BH
o
H
Sintn R
M C
o
o +
CH
3
CH
2
Mg Br
CH
3
CH
2
Mg Br
Sintn R
carbanin
Enlace carbono-metal polarizado hacia el carbono
Anin enolato de ster
C
O
CH
2
H RO
+
C
O
CH
2
RO + BH
Anin enolato
C
O
CH
2
RO B
Sintn R
52
Compuestos organometlicos (R-M)
R
R
Mg X
C H
O
R C H
OH
R
H
2
O
+
Aldehdo
(Alcohol 2)
R C H
OMgX
R
R R Mg X C R
O
R C R
OH
R
H
2
O
+
Cetona
(Alcohol 3)
R C R
OMgX
R
R C
Mg X R
R C
R
+
O
OR
OH
R
H
2
O
ster
(Alcohol 3)
+ RMgX RCOOMgX CO
2
RCOOH
H
2
O
RMgBr
RCH
2
CH
2
OH
H
2
O
CH
2
O
CH
2
+
Epxido
REACCIONES
53
Condensacin aldlica
Halogenacin en o de aldehdos y cetonas
Condensacin de Claisen
Sntesis malnica
Sntesis acetilactica
Adicin de MICHAEL
Aniones enolato
REACCIONES MS IMPORTANTES
54
Condensacin aldlica
Autocondensacin
RCH
2
C H
O
C CHCH
OH
RCH
2
OH
H R
O
H
C H
O
R
CH C H
O
+
H
2
O
Anin enolato
|-hidroxialdehdo
CH
2
R C
O
R
CH C H
O
CH
2
R
H
C
OH
R
CH C H
O
CH
2
R
H
CH
2
R C H
O
C C H
OH
Enol
R
H
CH
2
R C
H
O
H
C C H
O
R
H
CH
2
R C
H
OH
H
C C H
O
R
+
|-hidroxialdehdo
Catlisis
bsica
Catlisis
cida
Condensacin aldlica mixta reducida
+
OH
H
O
H CH
3
O
CH
3
CH
3
O
CH
2
OH
+
CH
3
O
CH
2
OH
CH
3
CH
3
Mecanismo
55
C
OH
CH
3
CH
2
Br Br C
OH
CH
3
CH
2
Br
- Br
C
O
CH
3
CH
2
Br
- H
Halogenacin en o de aldehdos y cetonas
CH
3
C CH
3
O
HO
CH
3
C CH
2
O
I I
CH
3
C CH
2
I
O
CH
3
C CI
3
O
HO
CH
3
C OH
O
+ CI
3
CH
3
C O
O
+ HCI
3
Iodoformo
CH
3
C CH
2
CH
2
C
O
O
CH
3
OH
O
CH
3
H
2
O
Condensacin aldlica intramolecular
Catlisis cida
Catlisis bsica
56
Condensacin de Claisen
Autocondensacin
C
O
CH
3
EtO + C
O
CH
2
EtO
|-cetoster
2 C CH
3
O
NaOEt
C
O
CH
2
H EtO + OEt Na
C
O
CH
2
EtO
EtOH
C
O
CH
3
EtO
C
O
CH
2
EtO C
O
CH
3
OEt
EtO
C
O
CH
2
EtO C
O
CH
3
|-cetoster
EtO
C
O
CH EtO C
O
CH
3
C
O
CH
2
EtO C
O
CH
3
Acetoacetato de etilo
H
3
O
Mecanismo
Condensacin de Claisen mixta
Condensacin de Claisen intramolecular
MeO
OMe
O
O
NaOMe
MeOH
O
COOMe
EtONa
OR
R
O
R
O
OR
H R
O
+
R OR
O
+
R
H
O
OR
H R
O
H
EtOH
57
O
OEt
O
CH
3
R
O
OEt
O
CH
3
R Br
calor
R
O
OH
O
CH
3
R
O
CH
3
(-CO
2
)
O
OEt
O
CH
3 EtONa
EtOH
H
3
O
Acetilacetato de etilo
Metilcetona
Sntesis acetilactica
Sntesis malnica
O
OEt
O
EtO
R
O
OEt
O
EtO
Br R
1. H
2
O/OH
2. H
3
O
calor
R
O
OH
O
HO
R
O
HO
(-CO
2
)
O
OEt
O
EtO
EtONa
EtOH
Malonato de dietilo
cido alquilactico
58
R
R
O O
Anin enolato
Carbonilo o,|-insaturado
R
O
R
O
1
2
3
4
5
1
2
3
Producto de Michael
R
R
O
Base
Adicin conjugada 1,4 de aniones enolato
compuestos 1,5 dicarbonlicos
Adicin de Michael
Anin enolato de aldehdos o cetonas
Anin enolato de ster
O
OEt
O
EtO
O
OEt
O
EtO
Base
O
O
O EtO
O
EtO
Anin enolato
O
O EtO
O
EtO
OH
O EtO
O
EtO
59
Tema 2. SNTESIS DE FRMACOS.
PRINCIPIOS GENERALES
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de alcanos, alquenos y
alquinos
3. Compuestos carbonlicos como especies con
carbono electroflico
4. Interconversin de grupos funcionales
5. Especies con carbono nucleoflico
6. Aminas: fuentes de nitrgeno nucleoflico
60
6. Aminas: fuentes
de nitrgeno
nucleoflico
61
RNH
2
+ RX RRNH
2
+
X
-
C
R
X
O
C
R
RHN
O + HX
Eliminado con piridina,
trietilamina, exceso de amina
u otra base
X = Cl, Br, OCOR
RNH
2
Acilacin
Amina 1 RNH
2
+ ClSO
2
Ar RNHSO
2
Ar
(Sulfonamida soluble en disolucin acuosa bsica)
Amina 2 R
2
NH + ClSO
2
Ar RRNSO
2
Ar
(Sulfonamida insoluble en disolucin acuosa bsica)
Amina 1 RNH
2
+ NaNO
2
/HCl RNN
+
X
-
(sal de diazonio)
Amina 2 RRNH + NaNO
2
/HCl RRN-N=O (N-nitrosamina)
Nitrosacin
Aminas como nuclefilos: REACCIONES
Alquilacin
Sulfonilacin
N
Carcter
nucleoflico
y bsico
N O + H O
H
H OH N O OH
2
N O
- H
2
O
Electrfilo atacado por
la amina
A. nitroso
62
SNTESIS DE AMINAS
a. Reduccin de nitrocompuestos
RNO
2
+ Sn Fe / H
+
RNH
2
(amina 1)
b. Reduccin de nitrilos y amidas
RCN + LiAlH
4
H
2
/ cat. RCH
2
NH
2
(amina 1)
RCONR
2
+ LiAlH
4
H
2
/ cat. RCH
2
NR
2
c. Aminacin reductiva
C
R
R
O
H
2
NR
C
R
R
NR CH
R
R
NHR
Imina
H
2
cat
Amina
RCONH
2
+ Br
2
/ OH
-
RNH
2
+ CO
2
(amina de 1C menos)
NH
O
O
1. K
2
CO
3
2. RX
1. H
3
O
2. NaOH
NH
2 N
O
O
R
R
Reacciones de reduccin
Sntesis de Gabriel
Transposicin de Hofmann