ENFERMEDADES DEGENERATIVAS CEREBELOSAS

Fernando C. Pellegrino,
Introduccin
Las enfermedades degenerativas cerebelosas se denominan globalmente a!iotro"ia# cuando la
etiologa que conduce a la degeneracin del cuerpo neuronal es desconocida. El trmino describe la
degeneracin neuronal prematura provocada por una metabolopata intrnseca, y es utilizado
generalmente para describir la mayora de los procesos degenerativos hereditarios. Indica que eiste
un deterioro neuronal que ocurre posteriormente a una diferenciacin celular normal. El proceso
degenerativo resulta de la prdida de alg!n elemento sustancial para el trofismo de la neurona.
"istricamente han sido denominadas abiotrofias del cuerpo neuronal, que significa literalmente
carencia de una sustancia vital para la vida del cuerpo de la neurona. En la actualidad, muchas de
estas enfermedades han sido asociadas a defectos en los mecanismos de transporte inico a travs de
la membrana y, en consecuencia, han sido clasificadas como canalopatas.
Las enfermedades degenerativas cerebelosas pueden afectar selectivamente a las clulas de
#ur$in%e &degeneraciones cerebelosas corticales '())'*, a las clulas granulosas, o a ambos tipos
celulares. En otros casos puede haber compromiso adicional de los tractos de sustancia blanca
asociados al cerebelo, por degeneracin aonal secundaria. En las degeneraciones neuronales
multifocales, si bien los signos de compromiso cerebelosos son los que predominan a lo largo del curso
de la enfermedad, tambin se observan cambios degenerativos en los n!cleos etrapiramidales y en
otros sistemas motores &n!cleos septales, globo p+lido, n!cleos subtal+micos, sustancia negra$ techo
del mesencfalo, cuerpo geniculado medial, n!cleos cerebelosos y vestibulares*, con degeneracin
aonal secundaria.
Las abiotrofias cerebelosas han sido descriptas en muchas razas de perros y gatos. La mayora de
las comunicaciones describen sndromes en los que los primeros signos clnicos comienzan en
animales %venes. )l+sicamente, se manifiestan semanas a meses luego del nacimiento, y son
ineorablemente progresivas. (e manera ecepcional, pueden detener su progresin luego de su
epresin temprana, estabiliz+ndose sin deterioro adicional, como sucede en la ataia cerebelosa
neonatal del coton de ,ulear. )ontrariamente a lo que sucede en los humanos, en los que las
enfermedades degenerativas cerebelosas en los adultos constituyen un importante grupo de trastornos,
en -edicina .eterinaria las abiotrofias familiares de comienzo tardo han sido comunicadas solamente
en el setter gordon, el vie%o pastor ingls, el spaniel brit+nico &bretn* y, m+s recientemente, en el terrier
de /atffordshire. En la mayora de las abiotrofias cerebelosas ha sido demostrado o se sospecha
fuertemente un modo de herencia autosmico recesivo.
Las manifestaciones clnicas indican claramente el compromiso cerebeloso e incluyen tremor
cef+lico, ataia troncal, hipermetra simtrica, espasticidad y aumento de la base de sustentacin,
adem+s de los signos que puedan caracterizar a alguna de las enfermedades especficas. Las
abiotrofias cerebelosas felinas pueden no ser reconocidas a simple vista, a diferencia de lo que sucede
en los perros. En ambas especies, el diagnstico definitivo se restringe al eamen de necropsia,
aunque en algunos casos las im+genes sofisticadas pueden revelar la atrofia del cerebelo.
Degeneracione# cere!elo#a# corticale# %DCC&
En el caso de las ()) las clulas de #ur$in%e, que completan su maduracin durante la gestacin,
pueden degenerar antes o despus del nacimiento.
La a!iotro"ia cere!elo#a 'renatal ha sido reportada en beagles, samoyedos, setter irlands y
coton de ,ulear. Los animales afectados presentan los signos clnicos desde el nacimiento, o cuando
comienzan a deambular. En los beagles se observa una ataia generalizada, mientras que en los
samoyedos la alteracin ambulatoria es mucho m+s pronunciada en los miembros pelvianos que en los
tor+cicos. En la ataia cerebelosa hereditaria del coton de ,ulear no se observan grandes cambios
histopatolgicos, a pesar de la intensidad de los signos clnicos. /in embargo, la microscopa
electrnica revela alteraciones de las clulas de #ur$in%e consistentes en ausencia de terminales
sin+pticos, varicosidades en fibras paralelas y presencia de cuerpos laminares.
La a!iotro"ia cere!elo#a 'o#natal es mucho m+s frecuente, y ha sido reportada en al menos
01 razas de perros &,abla 2* y en 2 mestizo y en gatos siameses, pelicortos domsticos y mestizos.

,abla 23 4azas de perros con abiotrofia cerebelosa posnatal
Airedale terrier
Beagle
Bull mastiff
Cairn terrier
Caniche miniature
Cocker spaniel
Collie del lmite
Collie de manto rugoso
Coton de Tulear
Finnish harrier
Kelpie australiano
Labrador
Pastor de las montaas de Berna

Perro ganadero de las Azores
Podenco portugus
Pointer ingls
!hodesian ridgeback
"amo#edo
"chnauzer miniatura
"etter gordon
"etter irlands
"paniel brit$nico %bret&n'
Terrier azul de Kerr#
Terrier de (ack !ussell
Terrier de "taffordshire
Terrier escocs
)ie*o pastor ingles
En todas las razas el trastorno se caracteriza por la presencia de signos cerebelosos progresivos,
aunque la edad de comienzo y la progresin son etremadamente variables. En los gatos la
enfermedad se manifiesta entre las 1 y las 5 semanas de vida. En el caniche miniatura los primeros
signos se observan entre las 6 y 7 semanas de vida, con una r+pida progresin. En el labrador, el collie
del lmite y el $elpie australiano el inicio de los signos clnicos se produce entre las 8 y las 20 semanas,
y la progresin es r+pida. En el collie de manto rugoso la ataia se manifiesta durante los 0 primeros
meses de vida, y el cuadro clnico se estabiliza aproimadamente al a9o de edad.
Las abiotrofas cerebelosas familiares de comienzo tardo han sido descritas en el setter
gordon, viejo pastor ingls, spaniel britnico, un mestizo de schnauzer y beagle, pit bull terrier,
un pastor de las montaas de Berna y, ms recientemente, en terrier de ta!ordshire" En el
setter gordon los signos comienzan entre los 8 meses y los 0 a9os y la progresin vara de meses a
a9os. En el vie%o pastor ingls la enfermedad se manifiesta entre los 8 y los 7: meses. En el terrier se
/taffordshire los primeros signos clnicos se observan de los 25 meses a los ; a9os, y la progresin
vara entre 0 a 7 a9os. En el mestizo de schnauzer y beagle se comunic el inicio a los los 8 a9os de
edad. En el vie%o pastor ingls, setter gordon y terrier de /taffordshire, el modo de herencia es
autosmico recesivo.
Los cambios neuropatolgicos consisten en una deplecin progresiva del n!mero total de clulas.
Las neuronas remanentes ehiben cambios degenerativos, como la cromatlisis. ,ambin se ven
cambios secundarios tales como la contraccin de la capa molecular en las +reas cerebelosas m+s
afectadas, proliferacin de la gla de <ergmann &un tipo de astrocito especializado de la corteza del
cerebelo relacionado estrechamente con las sinapsis que establece la clula de #ur$in%e*, canastas
celulares vacas y formacin de esferoides o torpedos aonales de las clulas de #ur$in%e en la capa de
clulas granulosas y=o en la sustancia blanca del cerebelo. #uede observarse adem+s una
degeneracin retrgrada transneuronal secundaria de las clulas granulosas, que raramente suele
afectar tambin a los n!cleos cerebelosos. En gatos y en el labrador se ha descripto la degeneracin
neuronal retrgrada de los n!cleos olivares. La causa que se considera como m+s probable consiste en
un defecto neuronal metablico intrnseco que resulta en la muerte celular prematura.
>unque eisten m!ltiples razas caninas asociadas con la abiotrofia cerebelosa, el defecto
metablico celular especfico a!n no ha sido elucidado para la mayora de estos disturbios. La causa
subyacente slo ha podido determinarse en la ataia cerebelosa del terrier de /taffordshire, tambin
conocida como lipofuscinosis ceroide neuronal, en la que el defecto metablico es una deficiencia de
arilsulfatasa ?. #robablemente, la comparacin con las condiciones similares en el humano, sumado a
estudios m+s amplios, puedan me%orar su conocimiento.
En los seres humanos, las ata(ia# e#'inocere!elo#a# &>E)* pueden ser heredadas de manera
autosmica dominante o recesiva. Las AEC dominantes &>E)(* son las m+s comunes y se clasifican
en 02 tipos de acuerdo al gen o al locus cromosmico asociado a la enfermedad. Las caractersticas
comunes a todas ellas incluyen el comienzo tardo de los signos, la anticipacin clnica &incremento en
la severidad y disminucin de la edad de aparicin de la enfermedad en generaciones sucesivas*, y la
atrofia cerebelosa, visualizada mediante resonancia magntica &4-*. /e han reconocido un total de 08
locus cromosmicos, y para 2: >E)( se ha determinado el gen causante o la mutacin. La mayora
est+ determinada por una amplificacin de la repeticin de nucletidos triples &)>?*. En individuos
normales las secuencias repetidas de estos tripletes son habituales, pero cuando el n!mero de
repeticiones ecede un cierto lmite finalmente aparece la enfermedad. El gen normal tiene 27 a 7:
repeticiones, mientras que el defectuoso puede tener de 7: a 50 repeticiones. Las intercalaciones
resultantes que se producen en ciertos genes provocan disfuncin del /@) y efectos neuroticos en
las protenas codificadas correspondientes. La identidad y la funcin de las protenas mutadas ha sido
esclarecida para las >E)s2,0,6,8 y 1. /e supone que la acumulacin gradual de estas repeticiones en
generaciones sucesivas es la causa del fenmeno de anticipacin clnica, porque la edad de inicio de
los signos clnicos es inversamente proporcional al tama9o de la repeticin. > pesar de los avances en
el conocimiento de las anomalas genticas que causan estas enfermedades, se estima que
aproimadamente el 7:A de las >E)( no ha podido ser clasificada desde el punto de vista gentico.
Las AEC recesivas &>E)4* son trastornos infrecuentes en los humanos, y sus caractersticas
moleculares no han sido descritas con la misma profundidad que las >E)(. La >E)4 m+s com!n es la
ataia de Briedrich, causada por mutaciones en el gen FRDA &tambin denominado X25* localizado en
el cromosoma ;q26" La mutacin mayoritaria en esta ataia es la repeticin patolgica de un
trinucletido ?>> inestable en una parte no codificadora del genoma. El gen normal tiene menos de 88
repeticiones, mientras que el gen defectuoso puede tener de 0:2 a 2.258 repeticiones. La epansin
resultante produce una prdida de funcin de la protena codificada. La protena implicada es la
frataina, que parece tener un papel en el transporte del hierro a travs de la membrana mitocondrial o
en el transporte electrnico mediado por citocromos y protenas ferroCsulfuradas de la mitocondria,
como son las subunidades de los comple%os respiratorios I, II, y III y la aconitasa. Las alteraciones del
metabolismo frrico debido a la reduccin de frataina causara una sobreproduccin de radicales
libres, lo cual podra resultar en las alteraciones degenerativas observadas en la enfermedad.
El sndrome cerebeloso hereditario del setter gordon y un trastorno en gatos caracterizado por
ataia grave y progresiva han sido sugeridos como modelos animales de las >E) humanas. (e modo
an+logo, una afeccin del vie%o pastor ingls, de comienzo tardo y manifestaciones clnicas leves,
parece tener su contraparte en la ataia de Briedrich. La degeneracin cerebelosa cortical de comienzo
tardo del terrier de /taffordshire &lipofuscinosis ceroide neuronal* podra ser comparable desde el
punto de vista molecular al grupo de las >E)( ocasionadas por duplicaciones de nucletidos triples.
4ecientemente se ha desarrollado un mtodo in vitro para el diagnstico y=o la prediccin de la
enfermedad en perros de esta raza y la identificacin de portadores sanos, que consiste en la
determinacin de la presencia o ausencia de una variacin gentica homocigota o heterocigota en la
secuencia del gen que codifica la arilsulfatasa ? en una muestra biolgica individual, en comparacin
con la secuencia del gen arilsulfatasa ? de un perro sano. La presencia de la variacin gentica
homocigota indica que el perro eaminado est+ o se ver+ afectado por la ataia cerebelosa hereditariaD
la presencia de la variacin gentica heterocigota indica que el individuo es un portador sano. La
prueba se puede utilizar en un grupo de razas que incluye al terrier de /atffordshire americano, pit bull
americano y razas tipo pit bull en general. La identificacin de portadores y su eliminacin como
reproductores ofrece una herramienta para el me%oramiento racial. /in embargo, a pesar de contar con
una prueba de marcadores para esta enfermedad, varios miles de caninos nacidos antes de la
disponibilidad del test, continuar+n desarrollando signos clnicos y tomar+ al menos una dcada antes
que los apareamientos basados en pruebas moleculares puedan reducir sustancialmente la incidencia
de esta enfermedad de comienzo tardo.
Las comparaciones con modelos murinos pueden colaborar tambin al esclarecimiento de la
patogenia de las ()). En esta lnea, el sndrome cerebeloso del ridgebac$ rodesiano con pela%e de
color diluido podra ser an+logo al sndrome de mutacin del locus ( del ratn, y una ()) descripta en
0 gatos de 7 meses de la misma camada podra ser similar al de un ratn mutante con degeneracin
del tipo agona le%ana. (e cualquier modo, se debe ser cauto en la interpretacin de estos hechos,
porque no siempre enfermedades con fenotipos similares implican patogenias equivalentes. #or
e%emplo, en boyeros suizos con degeneracin hepatocerebelosa se describieron anormalidades
bioqumicas consistentes en aumento de la amoniemia y de los +cidos biliares sricos, mientras que en
la degeneracin hepatocelular hereditaria infantil de los humanos el problema es una deficiencia de
transferrina.
Degeneracin de la# c)lula# granulo#a# del cere!elo
En algunas razas caninas se ha documentado la degeneracin primaria de car+cter hereditario de
las clulas granulosas del cerebelo. (esde el punto de vista neuropatolgico la caracterstica es la
deplecin progresiva de este tipo celular, adelgazamiento de la capa correspondiente y gliosis.
4especto a las posibles causas, se ha postulado una malformacin congnita en un sabueso italiano,
un error del metabolismo en un spaniel brit+nico, y una respuesta inmunomediada congnita contra las
clulas granulosas en e%emplares de coton de ,ulear.
Degeneracin cere!elo#a co*!inada con degeneracin de otro# #i#te*a#
Este tipo de trastornos, adem+s de interesar a las neuronas del cerebelo, pueden involucrar a una
cantidad de clulas ubicadas en otros compartimientos celulares, ocasionando una degeneracin
neuronal multifocal. Etras veces se observan cambios m+s sutiles en los cuerpos neuronales o en sus
prolongaciones, que conducen a una disfuncin de sus circuitos neuronales asociados.
En el spaniel brit+nico &bretn* se ha descripto una condicin denominada degeneracin
e#'inocere!elo#a 'rogre#i+a tard,a. /e caracteriza por la edad de comienzo de los signos clnicos,
que se presentan en animales adultos, entre los 1 y los 26 a9os de edad. La progresin vara de meses
a a9os, y las hembras suelen afectarse con mayor frecuencia. (ebido a la ecesiva hipermetra de los
miembros tor+cicos, esta condicin se conoce como Fenfermedad del saludoG. )uriosamente, la
severidad de los signos clnicos no tiene correlacin con los trastornos histopatolgicos observados,
que son mnimos. Las clulas de #ur$in%e se reducen en un 0:A y no se observan cambios
macroscpicos ni atrofia cerebelosa. La acumulacin de neurofilamentos fosforilados parece preceder a
la degeneracin de las clulas de #ur$in%e. >dicionalmente se observa degeneracin neuronal bilateral
y simtrica en los n!cleos propioceptivos de la mdula oblonga, %unto a degeneracin aonal
secundaria de los tractos espinocerebelosos.
En 0 cachorros machos de caniche miniatura con trastornos evidentes de la postura y del equilibrio
luego del nacimiento se detectaron alteraciones en las neuronas cerebelosas, cerebrales y
autonmicas, consistentes en degeneracin vacuolar y deplecin de clulas de #ur$in%e, cambios
degenerativos en el n!cleo dentado y la corteza cerebral. En uno de ellos tambin se produ%o
vacuolizacin de somas neuronales autonmicos, localizados en el pleo mientrico del intestino
delgado.
Hn tipo de ()) con compromiso nuclear etrapiramidal, de transmisin autosmica recesiva, ha
sido descripta en el terrier azul de Ierry. Esta condicin se ha denominado degeneracin
e#triatonigral - cere!elooli+ar. /i bien los signos de compromiso cerebeloso son los que predominan
a lo largo del curso de la enfermedad, tambin se observan cambios degenerativos en los n!cleos
etrapiramidales y en otros sistemas motores. Los signos clnicos se manifiestan entre las ; y las 00
semanas de vida, y el curso de la enfermedad es de aproimadamente 2 a9o. En los animales
afectados, la degeneracin de las clulas de #ur$in%e y de las clulas granulosas es seguida en forma
sucesiva por la afeccin de los n!cleos olivares primero, y por el n!cleo caudado y la sustancia negra
despus. La necrosis en estos centros es etensa y es visible macroscpicamente como una masa
gelatinosa y cavitada. -icroscpicamente se observa una marcada deplecin neuronal con cavitacin
en los n!cleos olivares, prdida de neuronas y gliosis en la sustancia negra y degeneracin neuronal
de tipo isqumica en el n!cleo caudado. Las coneiones anatmicas entre estos centros nerviosos
sugieren una forma de degeneracin transin+ptica. /e ha sugerido un tipo de muerte celular por
mecanismos ecitoticos debido a alteraciones en las sinapsis glutamatrgicas.
Degeneracione# neuronale# *ulti"ocale#
Este tipo de abiotrofias, si bien involucran al cerebelo, tambin producen cambios degenerativos en
los n!cleos etrapiramidales y en otros sistemas motores &n!cleos septales, globo p+lido, n!cleos
subtal+micos, sustancia negra$ techo del mesencfalo, cuerpo geniculado medial, n!cleos cerebelosos
y vestibulares*, con degeneracin aonal secundaria.
Hn tipo de abiotrofia neuronal multifocal de transmisin autosmica recesiva ha sido descripta en
el collie de manto rugoso. El inicio del cuadro clnico se produce entre las 7 y las 20 semanas de vida,
con un r+pido deterioro en 2 a 7 semanas. En esta condicin las clulas granulosas se afectan antes
que las de #ur$in%e. ,ambin se encuentran afectados los n!cleos cerebelosos, el n!cleo olivar caudal,
el n!cleo vestibular lateral, n!cleos de la formacin reticular y las neuronas del cuerno ventral de
sustancia gris medular. >dicionalmente se observa desmielinizacin y degeneracin Jalleriana en la
sustancia blanca de los cordones ventral y lateral de la mdula espinal. /e ha postulado como causa
de este trastorno un defecto en los canales de potasio.
/e han reportado casos de prdida neuronal en m!ltiples regiones del cerebro en caniches
miniatura, coc$er spaniels y cairn terriers. En el caniche miniatura, entre la 6 y 7 semanas de vida se
manifiestan signos clnicos de compromiso cerebeloso y vestibular, que progresan a una cuadro de
tetraple%a esp+stica en un perodo que va de 2 a 7 meses. /e observan procesos degenerativos en las
clulas de #ur$in%e y en las clulas granulosas, en los n!cleos del cerebelo, en las neuronas de la
corteza cerebral y en otros n!cleos grises a lo largo de todo el /@).
En el coc$er spaniel dorado se ha descripto un cuadro hereditario en 7 animales, que se ha
denominado degeneracin neuronal *ulti"ocal del coc.er #'aniel. El inicio fue aproimadamente al
a9o de edad, con una progresin lenta, de varios meses Los signos clnicos indicaron compromiso
cerebeloso y cerebral e incluyeron ataia, tremor, hipermetra, cambios en el comportamiento,
deficiencias visuales y propioceptivas, marcha circular y convulsiones. Las lesiones consisten en
prdida neuronal a nivel de los n!cleos de la base, septales y subtal+micos, el cuerpo geniculado
medial, los n!cleos tectales, los n!cleos cerebelosos y los n!cleos vestibulares. ,ambin se observaron
esferoides aonales y gliosis en la sustancia blanca cerebelosa, el cuerpo calloso, el cuerpo semioval y
el frni, con degeneracin y desmielinizacin aonales.
En cairn terriers se ha descripto con detalle un tipo de degeneracin cromatoltica multifocal, que
produce un cuadro clnico muy heterogneo. En un perro se observ se observ ataia cerebelosa y
paraparesia progresiva con signos de L-@I, con un comienzo a los K meses de edad. Etro perro
presentaba paraparesia episdica, con un cuadro seme%ante a narcolepsia durante el e%ercicio. En
ambos casos las lesiones halladas fueron similares, y consistieron en cromatlisis neuronal en la
sustancia gris medular y en los ganglios de la raz dorsal, en los ganglios entricos, en los n!cleos
sensitivos y motores del tronco encef+lico y en los n!cleos del cerebelo.
Conclu#ione#
Las >E) son un grupo de trastornos crnicos del equilibrio que se caracterizan por la presencia de
ataia como manifestacin principal. La ataia puede ser de origen cerebeloso, de origen sensitivo que
afecta las vas propioceptivas espinocerebelosas, o una combinacin de ambas. En gran medida se
trata de enfermedades hereditarias, aunque eisten formas idiop+ticas cuya etiologa no est+ aclarada.
La prevalencia de las ataias es difcil de evaluar. En la poblacin registrada del terrier de
/taffordshire se estima una prevalencia de 2 en 7::D en el vie%o pastor ingls los resultados de an+lisis
de pedigr revelaron que 22 de 7; perros resultaron afectados en ; camadas &00.KA de animales
afectados en la muestra estudiada*.
La aplicacin de la gentica molecular al estudio de las ataias ha permitido localizar un n!mero
de genes responsables de ataias hereditarias en el genoma canino. El aislamiento de estos genes y la
determinacin de la naturaleza de las mutaciones subyacentes causantes de la patologa han permitido
una aproimacin biolgica de la nosologa de las ataias y una clasificacin gentica ob%etiva. El
an+lisis de los distintos genes y mutaciones permite realizar un diagnstico especfico en cada
enfermo, lo que conlleva un conse%o gentico para el paciente y para los criadores, incluida la
posibilidad del diagnstico presintom+tico. La disponibilidad de toda la informacin gentica y biolgica
sobre estos sndromes ha de permitir el desarrollo de nuevas terapias con una base cientfica
adecuada.