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Utilizao de ciclodextrinas na

formao de complexos de incluso


de interesse farmacutico
Cunha-filho, M.S.S.; S-Barreto, L.C.L.
Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., 2007.
Introduo
Ciclodextrinas so polmeros oligossacardeos
cclicos estrutura tronco-cnica
Compostas por unidades de D-glucopiranose
unidas por ligaes -(1,4)





Produto da degradao enzimtica bacteriana do
amido


Introduo
Descobertas em 1891

Nova classe de excipientes farmacuticos
Indstria alimentcia, agroqumica, cosmtica

Sua estrutura permite a formao de complexos
de incluso estveis com uma variedade de
substncias
Complexos reversveis com molculas apolares




Estrutura
Conformao
das unidades
de glicose
Ausncia de
rotao livre
das ligaes
Caractersticas
hidroflicas
Solubilidade em
H
2
O
Anis C-H em
seu interior:
caractersticas
hidrofbicas
Estrutura
Solubilizar-se
em meio
aquoso
Encapsular
em seu interior
da sua cavidade
molculas
hidrofbias
Estrutura
espacial
cnica
Orientaes
dos grupos
OH para o
exterior
Propriedades
Fsico-qumicas
nicas
Ciclodextrinas
Naturais
Semi-
Sintticas
Obtidas com maior
rendimento a partir
de microorganismos
como Bacillus
macerans entre
outros.
Derivados qumicos
das CDs, com a
finalidade de ampliar
as propriedades fsico-
qumicas e capacidade
de complexao
Estrutura qumica
bem definida
Reduzida atividade
farmacolgicia e
toxicolgica
Elevada capacidade
de reconhecimento
molecular e
solubilidade aquosa
Ciclodextrinas Naturais
Ciclodextrinas naturais: -CD (6 unidades de glicose), -CD (7 unidades de
glicose), -CD (8 unidades de glicose)
Aplicaes Farmacuticas
At 1970:
CDs eram produzidas em quantidades reduzidas e a
um elevado custo,
Dificuldade na sua utilizao

Depois de um grande investimento tecnolgico
em pesquisas
Possibilidade de reduo dos custos de produo

Hoje em dia:
Obtidas por processos biotecnolgicos em larga
escala
Viabilidade da aplicao farmacutica a nvel
industrial
Aplicaes Farmacuticas

Melhorar a biodisponibilidade
Melhorar a estabilidade e solubilidade
Melhorar a segurana (diminuir efeitos adversos)
Mascarar odores e sabores desagradveis
Reduzir ou eliminar irritaes oculares ou no TGI
Preveno de interaes e incompatibilidades
Agentes auxiliares (diluentes ou solubilizantes)
Complexos ocultam a funcionalidade
hidrofbica do frmaco
Aumento da
solubilidade
aquosa de
frmaco
lipoflicos
Complexos
frmaco-CD
hidrossolveis
Protege o frmaco da hidrlise,
oxidao, fotodecomposio
Reduz ou previne sedimentao, caking,
recristalizao
Pode retardar a degradao de alguns
frmacos
Aumento da
estabilidade
Compostos
no estado
aquoso
Aumenta a dissoluo de frmacos
que possuem alta permeabilidade,
porm baixa solubilidade, sem
alterar sua permeabilidade nas
membranas
Aumento da
biodisponibli
dade
Frmacos
com baixa
solubilidade
Diminui efeitos adversos locais,
evitando o contato direto de frmacos
s mucosas, estmago e pele
Diminui efeitos sistmicos, aumenta a
eficcia e potncia do frmaco,
reduzindo a sua dose administrada
Diminuio
dos efeitos
adversos
Frmacos IM
e irritantes
Diminuio
da dosagem
Afastam molculas ou grupos
funcionais reponsveis pelos
caracteres organolpticos
desagradveis
Complexo com ausncia de odor
e sabor

Melhoria dos
caracteres
organolpticos
Melhora a
aceitabilidade
do paciente
Aplicaes Farmacuticas





J foram estudadas cerca de 515
associaes de princpios ativos
com as ciclodextrinas
Mais de 30 medicamentos
comercializados no mercado
Exemplos de medicamentos disponveis
no mercado contendo CDs
Nome
Comercial
Frmaco Formulao Fabricante
-CD
Omebeta Omeprazol Comprimido Betapharm
Nicogum Nicotina
Goma de
mascar
Pharmacia
Upjohn
RMCD Aerodiol
17- -
Estradiol
Spray Nasal Servier
HPCD Indocid Indometacina Colrio Merck
-CD Prastandim PGE
1
Soluo
parenteral
Ono
HPCD

Voltaren
Diclofenaco
sdico
Colrio Novartis
Objetivo
Discutir os aspectos relacionados
com a produo de sistemas
farmacuticos contendo as
ciclodextrinas em escala laboratorial
e industrial
Apresentar as tcnicas disponveis
para a sua caracterizao e controle
Mtodos de Preparao
Em soluo aquosa
Em estado slido






Mistura fsica
Malaxagem
Atomizao
Liofilizao
Coprecipitao
Fluidizao supercrtica
Em soluo aquosa
Obteno de complexos frmaco-CD em
soluo simples e rpida.

Procedimento:



A reduo da temperatura normalmente
favorece a formao de complexos.
Solubilizao da
CD em gua ou
soluo tampo
Composto ativo
em excesso.
Em estado slido
Estticos e sofrem limitada influncia do seu
contedo aquoso residual.

gua solubiliza os componentes e favorece a interao
hidrofbica entre a molcula hspede e a CD.
Os componentes dos
sistemas frmaco -CD
podem estar no
complexados, e/ou com
diferentes tipos de
associaes
Eficincia de complexao
completamente
dependente do processo
de preparao.
Mistura Fsica

Simples mistura dos componentes sem
adio de gua.

Em geral um mtodo de
complexao pouco eficiente,
restrito a princpios ativos
lquidos.
Malaxagem

Forma uma pasta a partir da adio da mnima quantidade
de lquido (gua ou misturas etano-aquosas).




simplicidade, elevado rendimento e a facilidade de
transposio de escala.
eficincia de complexao inferior outras tcnicas.
Um dos mtodos
mais utilizados na
indstria
farmacutica
Secagem estufa; malaxadora+pulverizao; extrusores de calor;
granuladores de leito fluidizado.
Atomizao
Eficincia de complexao elevada mistura
parcial do sistema e rpida eliminao de gua.

Permite controlar o tamanho de partculas.

O baixo rendimento e o estresse trmico.
Um dos mtodos mais
empregados para
produzir complexos de
incluso a partir de uma
soluo
Liofilizao


Eliminao de solvente dos sistemas em
soluo prvio congelamento e posterior
secagem a presses reduzidas.

Obteno de complexos de incluso
com elevado rendimento e baixo estresse
trmico.
Longo tempo de processamento e ms
caractersticas de fluxo do material obtido.
Obteno de ps secos,
amorfos e com elevado
grau de interao
frmaco-CD
Coprecipitao






Muito usada em escala laboratorial obteno de
complexos de incluso cristalinos com a CD.

Pouco usada em escala industrial baixo
rendimento em escalas maiores, risco de formao de
complexos de incluso com solventes orgnicos e longo
tempo do processamento.
Soluo de
frmaco e CD
Mudanas
bruscas de
temperatura ou
adio de
solventes
orgnicos
precipitao do
material em
forma de
complexo de
incluso.
Fluidizao Supercrtica
Desenho de partculas empregando CO
2
em estado
supercrtico caractersticas nicas quanto interao.

Mtodo atxico, rpido, quimicamente estvel, de
baixo custo de manuteno e com promissores
resultados descritos na literatura.
Tcnica experimental e com custo inicial bastante
elevado.
Um dos
mtodos mais
inovadores
Caracterizao de Complexos em
Soluo
Diagramas de solubilidade de fases
Espectroscopia de Ressonncia Magntica
Nuclear (RMN)
Espectroscopia de fluorescncia e de UV-VIS
Modelagem molecular
Diagramas de Solubilidade de Fases
Medio do efeito de complexao na
solubilidade do substrato.


Permite fazer interferncias sobre a
estequiometria de incluso e estimar uma
constante relacionada com o grau de
estabilidade do complexo formado.



Perfis de solubilidade:
Tipo A: solubilidade do
substrato aumenta com a
concentrao de CD
A
L
: complexo-1 ordem com
respeito a CD e de 1 ou
superior ordem com
respeito ao substrato
A
p
: complexo 1 em relao
ao frmaco mas de 2 ou
superior ordem em
relao a CD-> perfil de
solubilidade possui um
desvio positivo da
linearidade
A
N:
interpretao mais
complexa
Tipo B: formao de
complexos de baixa
solubilidade aquosa, em alguns
casos, inclusive inferior a da
molcula hospedeira e que
precipitam a medida que h
encapsulao.

Diagramas de solubilidade de fases
Extensa utilizao na caracterizao de F-
CD

Baixa sensibilidade

Complexidade dos
fenmenos que ocorrem
entre o frmaco e a CD
Ressonncia Magntica Nuclear
Informaes:

- Estequiometria;
- Constantes de estabilidade;
- Orientao molecular do frmaco
dentro da cavidade da CD;
Ressonncia Magntica Nuclear
Espectroscopia monodimensional de
prtons mais utilizada
- facilidade de interpretao
-sensibilidade para os fenmenos de
complexao

Experimentos bidimensionais:
detalhamento estrutural de complexas
estruturas contendo CDs modificadas com grau
de substituio varivel

Potencial candidata aos estudos dos
fenmenos de incluso
Espectroscopia de fluorescncia e
de UV-VI
Medidas quantitativas com elevada sensibilidade



Modelagem
molecular
Utilizam modelos
matemticos para
criar modelos
tericos
Racionaliza e
complementa a
observao
experimental
Limitaes: tamanho
e flexibilidade das
CD e nm.
Interaes meio
aquoso
Modelagem Molecular
Modelizao molecular do complexo
piroxicam-CD.
Em geral boa
correlao com o
modelo experimental.

Representao da
conformao mais
estvel do complexo de
incluso.






Caracterizao dos
Complexos Slidos
Mtodos trmicos
Tcnicas espectroscpicas
Tcnicas cristalogrficas com Raio X
Tamanho e morfologia das partculas
Molhabilidade
Propriedades de dissoluo
Mtodos Trmicos
Informaes quantitativas Grau de
complexao, estabilidade do sistema e
cristalinidade.

Mtodos: Calorimetria
diferencial exploratria,
termogravimetria,
cromatografia piroltica de
gases.
Um dos
mtodos mais
utilizados
Tcnicas espectroscpicas

Informaes confiveis de conformao espacial
dos complexos de incluso.

Espectroscopia de IV com transformada de
Forrier (FTIR) e RAMAN mais utilizadas
rpidas e precisas.

Resultados com limitaes intensidade das
bandas referentes ao frmaco ou a CD so
muito sutis.

Tcnicas Cristalogrficas Com Raio X
Difrao de raio X do p mais utilizada rpida
e simples.

Diferenas entre o difratograma da amostra e o
perfil difratomtrico das substncias separadas
formao de complexo.

O ensaio de difrao do raio X do monocristal o
nico que estabelece precisamente a estrutura
geomtrica do cristal.


Tamanho e Morfologia das
Partculas

Revela grau de interao entre os componentes.
Relaciona as propriedades morfolgicas do complexo
com conduta de compresso ou perfil de dissoluo.
Utilizada do desenvolvimento inicial dos complexos e
no controle de qualidade durante a produo.


Mtodos: tamizao, sedimentao, microscopia
tica ou eletrnica de varredura e difrao de laser.

Molhabilidade

Diferenciar complexos de incluso de misturas
mecnicas de frmaco e CD.

Um mtodo simples envolve capilares contendo
amostra em soluo aquosa com corante a
migrao do volume de gua registrada em
funo do tempo.

Um mtodo mais preciso a medio do
ngulo de contato.


Propriedades de Dissoluo

Relaciona a melhora na biodisponibilidade
do frmaco na forma de complexo.

Permite o estudo cintico da liberao do
frmaco.


Aspectos Biofarmacuticos
F-CD
Equilbrio
dinmico
fluidos
gastrointestinais
Dissociao

do complexo
Via Oral
Mto grande;
Raramente absorvida.
Superfcie hidroflica;
Membrana
plasmtica
Absoro do
Frmaco
CD
Toxicidade das Ciclodextrinas
Dependente da via de administrao
Inocuidade a elevadas doses
de ciclodextrinas
(via oral)
_Ciclodextrina Baixa solubilidade
Precipitao
microcristalina nos rins
Complexos
CD-colesterol
Via endosenosa
Danos Renais
Aspectos Legais
CDs
Atualmente classificadas como
excipiente
(Farmacopia e Compndios)
Utilizadas em medicamentos
(recente)- possvel protagonista da
terapia
Utilizadas como aditivo alimentar
(seguro)- CDs naturais
Corporaes Farmacuticas
Enfoque na admin. Parenteral das
CDs modificadas aparecendo
incorporadas em alguns
preparados injetveis comerciais.
$
Viabilidade Industrial
Aspectos considerados:
Preo;
Pureza;
Restries toxicolgicas;
Capacidade de incluso de frmacos;
Solubilidade aquosa intrnseca, dentre outros.

Viabilidade Industrial
Tecnologia industrial

CDs modificadas



Critrios de segurana bastante
controlados.
CDs naturais com
elevado grau de pureza
Muitos ismeros e
homlogos
Carter
heterogneo
Solubilidade
aquosa
No limita
utilizao
industrial
Consideraes Finais
Novas tcnicas p/ complexos de incluso

Principalmente liofilizao e atomizao
Obteno de complexos em estado slido com
maior eficincia de complexao em escala
industrial.

Novas pesquisas para obteno do perfil
biofarmacutico desejado.

Potencializar o efeito solubilizante das CDs e
direcionar o equilbrio de complexao
Consideraes Finais
Restries toxicolgicas tm sido
superadas.








Obrigado!
Referncias
CUNHA-FILHO, M.S.S.; S-BARRETO, L.C.L. Utilizao de
ciclodextrinas na formao de complexos de incluso de interesse
farmacutico. Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v.28, n.1, p.1-9,
2007.
ALEXANDRE, R. F.; BAGATINI, F.; SIMES, C. M. O. Potenciais
interaes entre frmacos e produtos base de valeriana ou alho.
Revista Brasileira de Farmacognosia, Joo Pessoa, v.18, n.3,
p.455-463, 2008.
DRUNKLER, D. A.; FETT, R.; LUIZ, M. T. B. Polmeros de ciclodextrina:
caractersticas, formao de complexos de incluso e aplicaes
industriais. B.CEPPA, Curitiba, v. 17, n. 1, p. 21-32, 1999.
VENTURINI, C.G., et al. Propriedades e aplicaes recentes das
ciclodextrinas. Qumica Nova, So Paulo, v.31, n.2, 2008.