Introduccin:

Definicin
El ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs o ciclo de los cidos tricarboxlicos (TCA) es el ltimo
paso del catabolismo oxidativo de la glucosa (las 2 molculas de Acetil-CoA resultantes de la
descarboxilacin oxidativa de la gluclisis aerobia ingresan en l) y en general de todos los
principios inmediatos. Es una va final comn para la oxidacin de las molculas energticas.
Es una ruta cclica.
A diferencia de la gluclisis transcurre con intermediarios libres no fosforilados (en la
gluclisis sus intermediarios no se podan mover porque estaban fosforilados).
Es intramitocondrial (todas las enzimas estn en el interior de la mitocondria, a diferencia de
la gluclisis anaerobia, que se suceda en el citosol).
Totalmente dependiente de oxgeno.
Muchas de sus reacciones necesitan tambin magnesio (presente en todo el metabolismo).
Consiste en resumen en la conversin del Acetil-CoA (oxidacin) hasta 2 molculas de CO2.
Su finalidad principal es producir energa (va catablica), pero tambin, aporta metabolitos para
otras rutas metablicas de una manera mucho ms llamativa que otra va catablica, por tanto
tambin es una va anablica. De aqu que se le conozca como una va anfiblica (va que posee
principalmente una funcin catablica pero tambin anablica, aunque sea en un segundo plano).
En la siguiente figura se puede apreciar una visin panormica de la convergencia de las vas
catablicas de glcidos, aminocidos y cidos grasos al ciclo de Krebs. Los hidrgenos presentes en
esas molculas son los que abastecen a la cadena respiratoria desde el NAD o FAD, hasta
combinarse con el oxgeno y formar agua. Los carbonos se eliminan como CO2.


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El catabolismo oxidativo de glcidos, cidos grasos y aminocidos puede dividirse en tres etapas, de
las cuales el ciclo de Krebs es la segunda. En la primera etapa, que incluye a las vas catablicas de
cidos grasos y a la gluclisis se genera acetil-CoA (2C). Los aminocidos pueden dar
indirectamente acetil CoA , o directamente intermediarios del ciclo de Krebs. En la tercera etapa el
poder reductor aportado por el ciclo de Krebs es drenado hasta el oxgeno a travs de los
transportadores de cadena respiratoria (NADH.H, FADH2, CoQ y citocromos) y parte de la energa
liberada se emplea en la sntesis de ATP por fosforilacin oxidativa.
En resumen se puede decir que el ciclo de Krebs es una ruta anfiblica: participa en procesos
catablicos y anablicos. El ciclo proporciona -cetoglutarato y oxalacetato para la sntesis de
glutamato y aspartato respectivamente, entre otras molculas fundamentales para la clula.



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Antecedentes
En 1935, el bioqumico estadounidense Albert Szent-Gyorgyi (1893-1936), una autoridad en los
procesos de combustin biolgica y oxidacin celular, realiz un estudio de gran importancia.
Utilizando msculo de paloma observ cmo se desarrollaba la oxidacin de varias sustancias en
este medio. El investigador demostr que, al agregar a la suspensin cidos como el succnico, el
fumrico o el mlico, aumentaba significativamente el consumo de O2. Tambin Carl Martius y Franz
Knoop (1875-1946), en 1937, establecieron que el cido ctrico, por medio de isomerizaciones y
descarboxilaciones, se transformaba en cido alfa-cetoglutrico. Este y otros hallazgos llegaron en
un momento propicio, ya que permitieron que, en 1937, el bioqumico alemn Sir Hans Adolf Krebs
(1900-1981) continuara la tarea de dilucidar la secuencia de esta nueva va oxidativa. Estos
hallazgos le permitieron postular el ciclo de reacciones que explica en forma minuciosa la oxidacin
del cido pirvico hasta CO2 y agua. Debido a ello, en 1953 se le otorg el Premio Nobel de
Medicina y Fisiologa, compartido con Fritz Lipmann (1899-1986) quien reconoci por primera vez
al ATP. Ese ciclo de reacciones qumicas es el que ahora conocemos como ciclo del cido ctrico
o ciclo de Krebs.


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Importancia
El ciclo de Krebs es de importancia crtica en una gran cantidad de rutas metablicas, de hecho
alguno de sus componentes e incluso reacciones pueden estar presentes en otras rutas
metablicas.
El acetil-CoA es uno de los metabolitos intermedios (tal como hemos explicado en PRINCIPIOS
BSICOS DEL METABOLISMO) , de gran importancia, que se consigue tanto en la degradacin de
azcares, lpidos y protenas.
Adems, se oxida por completo a CO2 y H2 O en presencia de oxgeno por medio de una va
metablica conocida como ciclo de krebs, ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo del cido ctrico.
sa no es la nica funcin del ciclo de krebs, si hay un exceso de cidos de dos o tres carbonos,
otros intermediarios, pueden utilizarse como combustible (convirtindose en piruvato y acetil CoA) y
si hay un dficit de aminocidos o azcares, los mismos intermediarios pueden utilizarse para la
sntesis de ellos.
El grupo acetilo es necesaria adems para la sntesis de cidos grasos, uno de los aspectos que nos
interesa saber para intentar comprender la explicacin de los que consideran que la caralluma ayuda
para adelgazar al evitar la formacin de grasa.





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Balance Global

Acetil-CoA + 3NAD
+
+ FAD + GDP + Pi + 2H2O 2CO2 + 3NADH+H
+
+ FADH2 + GTP +
CoA
BALANCE ENERGTICO: La energa de las oxidaciones del ciclo se conserva con eficiencia en
coenzimas reducidas y 1 GTP.
Cada vuelta del ciclo, segn el balance:
1 NADH en la mitocondia produce 3 ATP x 3 en el ciclo = 9 ATP
1 FADH2 en la mitocondia produce 2 ATP x 1 en el ciclo = 2 ATP
1 GTP es anlogo a 1 ATP x 1 en el ciclo = 1 ATP
TOTAL por cada vuelta del ciclo 12 ATP

Balance energtico de la oxidacin de una molcula de glucosa a CO2 y H2O. Degradacin en
condiciones aerobias a travs de las siguientes rutas metablicas:
glicolisis + descarboxilacin oxidativa del piruvato + ciclo de Krebs:
glucosa + 10 NAD
+
+ 2FAD + 2ADP + 4Pi + 2GDP ----> 6CO2 + 10 NADH + 2FADH2 + 2ATP + 2GTP
GLICOLISIS - Glucosa ---> 2 piruvato 2 ATP 2 NADH
DESCAR. OX. PIR - 2 piruvato ---> 2 acetil-CoA+2CO2 2 NADH
CICLO de KREBS - 2 acetil-CoA ---> 4 CO2 2 GTP 6 NADH 2FADH2
- 1 NADH en la mitocondria produce 3 ATP 30 ATP
- 1 FADH2 en la mitocondria 2 ATP 4 ATP _
En resumen, produccin mxima de ATP:. 4 ATP + 30 ATP + 4 ATP = 38 ATP

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glucosa + 6 O2 + 38 ADP + 38 Pi --------------------> 6 CO2 + 6 H2O + 38 ATP


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Mecanismos De Regulacin
El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) de vertebrados, que cataliza la transformacin de
piruvato en acetilCoA, es un punto de regulacin clave porque la acetilCoA es la principal molcula
abastecedora del ciclo. La regulacin se logra por dos mecanismos: alosterismo y modificacin
covalente de la enzima.

Figura . Esquema de la regulacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) a travs de
la fosforilacin/desfosforilacin de serinas de la subunidad E1 de esta enzima. La quinasa es
inhibida alostricamente por el ATP, de manera que cuando los niveles de este son elevados el
complejo PDH es inactivado por fosforilacin.
Cuando desciende la concentracin de ATP celular, la actividad quinasa decrece y la actividad
fosfatasa se incrementa y elimina el fosfato de la subunidad E1 convirtiendo a la enzima en su
estado activo.
Cuando las relaciones ATP/ADP, NADH.H/ NAD y acetil-CoA/ HSCoA son altas la enzima PDH es
modulada negativamente. Cualquiera de las tres relaciones indican que en la clula hay un estado
metablico rico en energa. Cuando esas relaciones descienden la enzima se activa, se incrementa
entonces la oxidacin del piruvato y se sintetiza acetil CoA.
La regulacin de la PDH a travs de la subunidad E1 (figura ) es por modificacin covalente de la
enzima, a la que una quinasa fosforila y una fosfatasa desfosforila residuos especficos de serinas.
Para que la quinasa fosforile a E1 debe haber alta concentracin de ATP, que es un modulador

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positivo de la quinasa, que est regulada entonces alostricamente. Cuando aumenta la
concentracin de ADP la actividad quinasa desciende y se incrementa la fostatasa, que desfosforila
a la enzima que pasa a su forma activa (figura ).
Adems, la actividad del complejo PDH est modulada negativamente a nivel de la subunidad
E2 por alta concentracin de acetilCoA y a nivel de la subunidad E3 por alta concentracin de
NADHH. Es decir, tambin est regulado alostricamente a travs de distintos moduladores con
diferentes subunidades.
Situacin 2: regulacin de la enzima citrato sintasa La actividad de la citrato sintasa est regulada
por disponibilidad de sus sustratos: la acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentracin vara y
determina la velocidad de formacin de citrato. El ATP es un modulador alostrico negativo de la
citrato sintasa, que aumenta la KM de la enzima por el acetil CoA. As, cuanto mayor sea la
concentracin de ATP menor ser la actividad de la enzima. Lo mismo produce el aumento de la
concentracin de NADH.H (figura 5).
Situacin 3: regulacin de las deshidrogenasas NAD
Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes regulan la velocidad del ciclo
segn la relacin NADH.H/NAD. Cuando la concentracin de NADH.H aumenta la actividad de las
deshidrogenasas desciende. El ATP tiene el mismo efecto inhibidor sobre las enzimas, mientras el
ADP es un activador.

En resumen, si bien no es el nico, hay un principio unificador en la regulacin: cuando a nivel
celular se dan condiciones de alta energa, la clula es capaz de reducir la eficiencia del proceso de
produccin de ATP, y viceversa (figura 5). CIC


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Bibliografa

Lehninger. Principios de Bioqumica, 4 Ed.D.L.Nelson y M. M. Cox. Ediciones
Omega, S.A. 2006
Mathews van Holde. Bioqumica, Editorial Mc Graw Hill Interamericana 1999.
Voet.Voet.Pratt. Fundamentos de la bioqumica ,la vida a nivel molcula,
editorial panamericana 2007 2da edicin.
http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_Farmacia/R-T20-ciclokrebs-11.pdf
Virginia Melo, Oscar cuamatzi. Bioqumica de los procesos metablicos
.Editorial reverte, S.A. Loreto Barcelona .
http://www.bioquimicaqui11601.ucv.cl/unidades/krebs/metcdek3fid.html
Bioqumica, 5 Ed. Stryer, Berg y Tymoczko. Editorial Revert, S.A. 2003.
http://cienciasdejoseleg.blogspot.mx/2013/05/resumen-del-ciclo-de-krebs-y-su-
funcion.html