Manejo de la

hiperglucemia en el tipo 2
Diabetes: un enfoque
centrado en el paciente.
Declaracin de posicin de la Asociacin
Americana de Diabetes (ADA) y la Asociacin
Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)

SILVIO Inzucchi E., MD
1
RICHARD M. Bergenstal, MD
2
John B. Buse, MD, PHD
3

Michaela Diamant, MD, PHD
4
ELE Ferrannini, MD
5
Michael Nauck, MD
6
ANNE
PETERS L., MD
7
APOSTOLOS TSAPAS, MD, PHD
8
RICHARD Wender, MD
9
DAVID R.
Matthews, MD, DPhil
10,11,12
Glucmico en la gestin de la diabetes tipo 2 mellitus se ha convertido cada vez ms
complejo y, en cierta medida, controversial, con una matriz de ensanchamiento de
agentes farmacolgicos actualmente disponibles (1-5), las crecientes preocupaciones
acerca de su potencial efectos adversos y nuevas incertidumbres con respecto a los
beneficios de la intensivo de la glucemia el control sobre las complicaciones
macrovasculares (6-9). Muchos mdicos son por lo tanto perplejo como a las
estrategias ptimas para su pacientes. Como consecuencia, la American Diabetes
Association (ADA) y la Unin Europea Asociacin para el Estudio de la Diabetes
(EASD) convoc a un grupo de trabajo conjunto para examinar la pruebas y formular
recomendaciones para antihyperglycemic terapia en mujeres no embarazadas adultos
con diabetes tipo 2. Varios pauta documentos han sido desarrollados por miembros
de estas dos organizaciones (10) y por otras sociedades y federaciones (2,11-15). Sin
embargo, una actualizacin se ha realizado considera necesaria debido
contemporneoinformacin sobre los beneficios / riesgos de la glucemia control, la
eficacia relativa a la evidencia reciente y la seguridad de varias clases de frmacos
nuevos (16,17), la retirada / restriccin de los dems,
y el aumento de las llamadas para un movimiento hacia una mayor centrada en el
paciente (18,19). Esta declaracin se ha escrito la incorporacin de la mejor
evidencia disponible y, donde el soporte slido no existe, utilizando la experiencia y
conocimiento de la escrito del grupo, que incorpora un extenso revisin por otros
expertos (reconocidos a continuacin). El documento se refiere a control de la
glucemia y, sin embargo esto debe, obviamente, llevarse a cabo dentro de un riesgo
multifactorial reduccin marco. Esto se deriva de la hecho de que los pacientes con
diabetes tipo 2 tienen unmayor riesgo de morbilidad cardiovascular y la mortalidad, el
tratamiento agresivo de factores de riesgo cardiovascular (presin arterial lpidos y la
terapia, el tratamiento antiplaquetario, y dejar de fumar) es probable que se tienen
beneficios an mayores.
Estas recomendaciones deben ser considerarse en el contexto de las necesidades,
preferencias, y las tolerancias de cada paciente; individualizacin del tratamiento es
la piedra angular de xito. Nuestras recomendaciones son menos prescriptivo y no
tan algortmica como directrices anteriores. Esto se deduce a partir de la falta general
de comparativeeffectiveness investigacin en esta rea. Nuestro intencin es, por
tanto, fomentar la apreciacin de la variable y progresiva la naturaleza de la diabetes
tipo 2, la funcin especfica de cada frmaco, el paciente y la enfermedad factores
Desde el 1Seccin de Endocrinologa, Yale
University School of Medicine y Yale-New
Haven Hospital,
New Haven, Connecticut, y el Centro de
Diabetes 2International en Nicollet Park,
Minneapolis, Minnesota, el
3Division de Endocrinologa de la
Universidad de Carolina del Norte Escuela
de Medicina de Chapel Hill, Carolina del
Norte;
los 4Diabetes Centro / Departamento de
Medicina Interna, VU University Medical
Center, Amsterdam,
Pases Bajos, el ofMedicine 5Department,
Universidad de ofMedicine Escuela Pisa,
Pisa, Italia; 6Diabeteszentrum
Bad Lauterberg, Bad Lauterberg im Harz,
Alemania, el 7Division de Endocrinologa
Escuela Keck de Medicina de la
Universidad del Sur de California, Los
Angeles, California, el 8Second
Departamento Mdico de la Universidad
Aristteles
Thessaloniki, Thessaloniki, Grecia, el
9Department de Medicina Familiar y
Comunitaria, Jefferson
Medical College, Thomas Jefferson
University, Philadelphia, Pennsylvania, el
Centro 10Oxford de Diabetes,
Endocrinologa y Metabolismo, Hospital
Churchill, Headington, Oxford, Reino Unido,
el Instituto para 11National
Investigacin en Salud (NIHR), Oxford
Biomedical Research Centre, Oxford, Reino
Unido, y el Manchester 12Harris
College, Universidad de Oxford, Oxford,
Reino Unido se
Direccin del autor: Silvio E. Inzucchi,
silvio.inzucchi @ yale.edu.
que impulsan la toma de decisiones clnicas (20-23), y las limitaciones impuestas por edad y la comorbilidad (4,6). La
implementacin de estas directrices ser necesario clnicos pensados para integrar la actual pruebas con otras limitaciones y
los imperativos en el contexto de pacientes especficos factores. Centrada en el paciente
APPROACHdEvidence consejos basados en
depende de la existencia de primaria
fuente de evidencia. As se desprende slo
a partir de los resultados de ensayos clnicos en muy
seleccionados
pacientes, utilizando estrategias limitadas. Lo hace
no aborda la gama de opciones disponibles,
o el orden de uso de terapias adicionales.
Incluso si las mismas estuvieran disponibles, el
datos que muestran respuestas mediana y
no aborda la cuestin vital de que
respondi a las cuales la terapia y por qu (24).
Centrada en el paciente se define como un enfoque
a "brindar atencin respetuosa
y responden a cada paciente
preferencias, necesidades y valores y la garanta de
que los valores del paciente guiar todas las decisiones
clnicas "
(25). Esta debe ser la organizacin
principio de cuidado de salud subyacente para los
individuos
con cualquier enfermedad crnica, pero teniendo en
cuenta
nuestros incertidumbres en cuanto a la eleccin o la
secuencia
de la terapia, es particularmente apropiado
en el tipo 2 diabetes. En ltima instancia, es
pacientes que toman las decisiones finales con respecto
a
su estilo de vida y, en cierta
grado, las intervenciones farmacuticas
que utilizan; su aplicacin se produce en
el contexto de vida de los pacientes reales y
se basa en el consumo de recursos
(Pblico y privado).
La participacin del paciente en el mdico
la toma de decisiones constituye uno de los
principios bsicos de la medicina basada en evidencias,
que obliga a la sntesis de las mejores
evidencia disponible en la literatura con
del clnico y experiencia del propio paciente
inclinaciones (26). Durante el encuentro clnico,
nivel preferido del paciente de la participacin
debe medirse y teraputico
opciones explorado, potencialmente con la utilizacin
ayudas de decisin (21). En un compartido
la toma de decisiones enfoque clnico y
paciente actan como socios, mutuamente
intercambiando
informacin y deliberar sobre las opciones, en
, a fin de llegar a un consenso sobre la teraputica
curso de accin (27). Existe buena evidencia
el apoyo a la eficacia de este
enfoque (28). Es importante destacar que involucrar a
los pacientes
en las decisiones de atencin de salud pueden mejorar
la adhesin a la terapia.
ANTECEDENTES
Epidemiologa y salud
impacto
Tanto la prevalencia e incidencia de tipo 2
diabetes estn aumentando en todo el mundo, sobre
todo
en los pases en desarrollo, en conjuncin
con el aumento de las tasas de obesidad y la
occidentalizacin
de estilo de vida. La operadora econmico
carga para los sistemas de atencin de salud se ha
disparado,
debido a los costes asociados con el tratamiento
y complicaciones de la diabetes. Tipo 2
diabetes sigue siendo una causa principal de las
enfermedades cardiovasculares
trastornos, la ceguera, la etapa final
insuficiencia renal, amputaciones y hospitalizaciones.
Tambin se asocia con un mayor riesgo
de cncer, enfermedad psiquitrica grave, cognitivo
decadencia, enfermedad heptica crnica, acelerada
artritis, y otras incapacitante o mortal
condiciones. Las estrategias eficaces de gestin
son de una importancia obvia.
Relacin entre el control glucmico
a los resultados
Est bien establecido que el riesgo de complicaciones
microvasculares
y complicaciones macrovasculares
est relacionado con la glucemia, como se mide por
HbA1c, lo que sigue siendo un foco importante de la
terapia
(29). Los ensayos prospectivos aleatorizados
han documentado reducciones de tipos microvascular
complicaciones en diabticos tipo 2
los pacientes tratados a los objetivos glucmicos
inferiores.
En el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido
(UKPDS) (30,31), los pacientes con diagnstico reciente
diabetes tipo 2 fueron asignados al azar
a dos polticas de tratamiento. En la norma
grupo, intervencin en el estilo de vida era el pilar
con la terapia farmacolgica utilizada
slo si la hiperglucemia se hizo severa. En la
brazo de tratamiento ms intensivo, los pacientes fueron
asignados al azar a una sulfonilurea
o insulina, con un subconjunto de sobrepeso
pacientes asignados al azar al tratamiento con
metformina. La
HbA1c general alcanzado fue de 0,9% menor
en el grupo de polticas intensivas en comparacin
con el brazo de la poltica convencional (7,0%
vs 7,9%). Asociada a esta diferencia en
control de la glucemia era una reduccin en el riesgo
de las complicaciones microvasculares (retinopata,
nefropata, neuropata) con intensivo
terapia. Una tendencia hacia la reduccin de las tasas de
de infarto de miocardio en este grupo hizo
no alcanz significacin estadstica (30). Por
Por el contrario, sustancialmente menos
metformintreated
pacientes experimentaron miocardio
infarto, diabetes relacionada y todas las causas
la mortalidad (32), a pesar de un promedio de HbA1c
slo
Un 0,6% inferior a la poltica convencional
grupo. El UKPDS 10-aos de seguimiento
demostr que el beneficio relativo de
haber estado en el manejo intensivo
grupo de polticas se mantuvo durante una dcada,
que resulta en la aparicin de estadsticamente
significativos beneficios en el cardiovascular
enfermedad (ECV) puntos extremos y totalmortality
en los que inicialmente asignado a la sulfonilurea /
insulina, y la persistencia de los beneficios
cardiovasculares
con metformina (33), a pesar del hecho
que los niveles medios de HbA1c entre el
grupos convergieron poco despus de la aleatorizado
componente del ensayo tenan
concluy.
En 2008, tres estudios a corto plazo
[Accin para Controlar el Riesgo Cardiovascular en
Diabetes (ACCORD) (34), Accin contra la Diabetes
y la Enfermedad Vascular: Preterax y
Diamicron Modified-Controlled Release
Evaluacin (ADVANCE) (35), Asuntos de Veteranos
Diabetes Trial (VADT) (36)] reportaron
los efectos de los dos niveles de control de la glucemia
en puntos finales cardiovasculares en middleaged
y las personas mayores con bien establecida
la diabetes tipo 2 en alto riesgo de
eventos cardiovasculares. ACCORD y VADT
dirigido por una HbA1c, el 6,0% con complejo
combinaciones de agentes orales o insulina.
AVANZAR dirigido por una HbA1c # 6.5%
utilizando un enfoque menos intensivo basado en
la gliclazida sulfonilurea. Ninguno de los
ensayos demostr una diferencia estadsticamente
significativa
reduccin en el primario combinado
puntos finales cardiovasculares. En efecto, en
ACCORD, un aumento del 22% en totalmortality
con la terapia intensiva se observ,
impulsado principalmente por la mortalidad
cardiovascular.
Una explicacin para este hallazgo se ha mantenido
esquivos, aunque las tasas de hipoglucemia
eran tres veces ms alta con intensa
tratamiento. No est claro, sin embargo, si
hipoglucemia era responsable de los efectos adversos
resultados, o si otros factores, tales como
peso ms ganancia, o simplemente la mayor
complejidad del tratamiento, contribuyeron. Hay
sugerencias en estos ensayos fueron que los pacientes
sin ECV abierta, con una duracin ms corta
de la enfermedad y disminuir la HbA1c basal,
beneficiado de las estrategias ms intensivas.
Mejoras modestas en algunos
microvasculares puntos finales en los estudios
Se demostraron igualmente. Finalmente, una
meta-anlisis de los resultados cardiovasculares
en estos ensayos sugiere que cada
Reduccin de HbA1c, el 1% se puede asociar
con una reduccin del riesgo relativo en 15%
infarto de miocardio no mortal, pero
sin beneficios sobre el accidente cerebrovascular o por
todas las causas
mortalidad (36).
Descripcin general de la patognesis de la
la diabetes tipo 2
Cualquier aumento de la glucemia es el resultado neto
de
glucosa afluencia superior a salida de glucosa
fromthe plasma compartimiento. En el ayuno
estado, la hiperglucemia est directamente relacionada
aumento de la produccin de glucosa heptica.
En el estado postprandial de glucosa, adems
excursiones resultado de la combinacin
de supresin insuficiente de esta glucosa
salida y la estimulacin de insulina defectuosa
de consumo de glucosa en los tejidos diana,
principalmente
msculo esqueltico. Una vez que el tubular renal
mxima de transporte de la glucosa se excede,
bordillos glucosuria, aunque no hace
prevenir, hiperglucemia adicional.
La funcin anormal de clulas de islote es una clave
y caracterstica necesaria de la diabetes tipo 2. En
primeras etapas de enfermedad, la produccin de
insulina es
, normal o aumentado en trminos absolutos
pero desproporcionadamente baja para el grado
de sensibilidad a la insulina, que es tpicamente
reducido. Sin embargo, la cintica de la insulina, tales
como la capacidad del pncreas de clulas B a
liberar la hormona adecuada en fase con
glucemia en aumento, estn profundamente
comprometidos.
Este islote incompetencia funcional
es el principal determinante cuantitativo de
hiperglucemia (37) y progresa con el
tiempo. Adems, en la diabetes tipo 2, el pncreas
a-clulas hypersecrete glucagn, adems
promocin de la produccin de glucosa heptica
(38). Es importante destacar que, disfuncin de los
islotes no es
necesariamente irreversible. Insulnica
accin alivia la carga de clulas B secretoras, y
cualquier intervencin que mejore glycemiad
restriccin de energa para, sorprendentemente,
baritrica surgerydcan mejorar de clulas B
disfuncin en una medida (39). Ms recientemente
anomalas reconocidas en la incretina
sistema (representado por el intestino
hormonas, pptido similar al glucagn 1 [GLP-1],
y insulinotrpico dependiente de glucosa
pptido [GIP]) tambin se encuentran en tipo 2
diabetes, pero no est claro si
stos constituyen defectos primarios o secundarios
(40). En la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2
diabetes, especialmente la resistencia obesidad, la
insulina
en los tejidos diana (hgado, msculo,
tejido adiposo, miocardio) es un prominente
caracterstica. Esto da como resultado tanto la glucosa
sobreproduccin y la subutilizacin.
Por otra parte, un aumento de la entrega de los cidos
grasos
al hgado favorece su oxidacin, lo que
contribuye al aumento de la gluconeognesis,
mientras que la abundancia absoluta de los lpidos
promueve hepatosteatosis (41).
Agentes antihiperglucmicos se dirigen
en uno o ms de los fisiopatolgico
defectos de la diabetes tipo 2, o modificar
procesos fisiolgicos relacionados con el apetito
o para la absorcin de nutrientes o la excrecin.
En ltima instancia, la diabetes tipo 2 es una enfermedad
que es heterognea tanto en la patognesis
y en el punto clinicalmanifestationda ser
considerarse al determinar la ptima
estrategia teraputica para los pacientes individuales.
Antihiperglucmicos
TERAPIA
Los objetivos glucmicos
"La ADA Normas de Atencin Mdica en
Diabetes ", recomienda reducir la HbA1c
a, 7,0% en la mayora de los pacientes para reducir la
incidencia de la enfermedad microvascular (42).
Esto se puede lograr con una media en plasma
glucosa de; 8.3-8.9 mmol / L (; 150-160
mg / dL), idealmente, en ayunas y la glucosa antes de
las comidas
debe bemaintained menos, 7,2 mmol / L
(, 130 mg / dL) y la glucosa postprandial
menos, 10 mmol / L (, 180 mg / dL).
Los objetivos de HbA1c ms estrictas (por ejemplo, 6,0-
6,5%) se podra considerar en seleccionados
pacientes (con duracin de la enfermedad a corto ya
largo
esperanza de vida, no significativo ECV) si esta
se puede lograr sin una hipoglucemia significativa
u otros efectos adversos del tratamiento
(20,43). A la inversa, menos estrictos
HbA1c goalsde.g., 7.5-8.0% o incluso
ligeramente higherdare apropiado para los pacientes
con una historia de hipoglucemia severa,
esperanza de vida limitada, complicaciones avanzadas,
extensas comorbilidades y
los inwhomthe objetivo es difcil de alcanzar
a pesar de intensa educacin para el autocuidado,
asesoramiento repetido, y eficaz
dosis mltiples de reduccin de la glucosa-agentes,
incluyendo insulina (20,44).
Los resultados acumulados de la
citado diabetes tipo 2 cardiovascular
ensayos indican que no todo el mundo
los beneficios de la gestin de la glucosa agresivo.
De ello se desprende que es importante
individualizar los objetivos de tratamiento (5,34-36).
Los elementos que pueden orientar al clnico
en la eleccin de un objetivo de HbA1c de un
determinado
paciente se muestran en la figura. 1. Como se ha
mencionado
anteriores, los deseos y valores de la
paciente tambin debe ser considerado, ya
la consecucin de un grado de glucosa
control requiere la participacin activa y
compromiso (19,23,45,46). En efecto, cualquier
objetivo podra reflejar un acuerdo entre
paciente y el clnico. Un importante relacionada
concepto es que la facilidad con la que ms
intensivos objetivos se alcanzan influencias
las decisiones de tratamiento, lgicamente, las metas
ms bajas
son atractivas si se puede lograr
con regmenes menos complejos y o no
mnimos efectos adversos. Es importante destacar que,
utilizando
el porcentaje de pacientes diabticos
que estn alcanzando un nivel de HbA1c, el 7,0%, como
indicador de calidad, promulgada por varios
organizaciones de atencin mdica, es incompatible
con nfasis en la individualizacin
de los objetivos del tratamiento.
Las opciones teraputicas
Estilo de Vida. Las intervenciones diseadas para
impactar
niveles fsicos de un individuo de actividad
y la ingesta de alimentos son partes crticas del
la gestin de la diabetes tipo 2 (47,48). Todos
los pacientes deben recibir estandarizado
general de educacin en diabetes (individual o
grupo, de preferencia utilizando un plan de estudios
aprobado),
con un enfoque especfico en la dieta
intervenciones y la importancia de aumentar
actividad fsica. Si bien alienta
cambio de estilo de vida teraputicos es importante
al momento del diagnstico, el asesoramiento peridico
debera
tambin estar integrado en el tratamiento
programa.
La reduccin de peso, lograda a travs de
medio de una dieta sola o con adyuvante
intervencin mdica o quirrgica, mejora
control de la glucemia y otro cardiovascular
prdida riskfactors.Modestweight (5-10%) contribuye
manera significativa al logro de mejora
glucosa control.Accordingly, se establece un
meta de reduccin de peso, o el peso por lo menos
mantenimiento, se recomienda.
Asesoramiento diettico debe ser personalizada
(49). Los pacientes deben ser alentados a comer
alimentos saludables que sean compatibles con el
imperantes en toda la poblacin las recomendaciones
dietticas
y con un individuo
preferencias y cultura. Los alimentos altos en fibra
(Tales como verduras, frutas, granos enteros, y




Figura 1dDepiction de los elementos de toma de decisiones para determinar los esfuerzos apropiados a alcanzar los
objetivos glucmicos. Mayores preocupaciones sobre un dominio particular se representan mediante el aumento de altura de
la rampa. Por lo tanto, las caractersticas / predicamentos hacia la izquierda justificar ms esfuerzos rigurosos para reducir
HbA1c, mientras que aquellos hacia la derecha son compatibles con menos esfuerzos rigurosos. Donde sea posible, tales
decisiones deben hacerse en conjuncin con el paciente, que refleja sus preferencias, necesidades y valores. Esta "escala"
no est diseado para ser aplicado manera rgida, sino que se utilizar como un concepto amplio para ayudar a guiar las
decisiones clnicas. Adaptado con el permiso de Ismail-Beigi et al. (20).


leguminosas), baja en grasa los productos lcteos y
frescos
pescado debe ser enfatizada. De alta energa
alimentos, incluyendo aquellos que son ricos en grasas
saturadas
grasas, dulces y postres y aperitivos debera
pueden comer con menos frecuencia y en menor
cantidades (50-52). Pacientes que eventualmente
perder y mantener el peso por lo general lo hacen
despus de
numerosos ciclos de prdida de peso y la recada.
El equipo de salud debe permanecer sin juzgar
pero persistente, revisar y
fomentar cambios teraputicos del estilo de vida
frecuentemente, si es necesario.
Actividad fsica medida de lo posible
Debe promoverse, a ser posible con el objetivo de a
al menos 150 min / semana de actividad moderada
incluyendo aerbica, resistencia y flexibilidad
la formacin (53). En las personas mayores,
o aquellos con problemas de movilidad, por lo que
Mientras tolerado de un cardiovascular
punto de vista, cualquier aumento en el nivel de
actividad
Es ventajoso.
Al momento del diagnstico, altamente motivados
patientswithHbA1c
Ya cerca de destino (por ejemplo,
, 7,5%) podra tener la oportunidad
para participar en el cambio de estilo de vida por un
perodo
de 3-6 meses antes de embarcarse en
farmacoterapia (generalmente metformina).
Las personas con hiperglucemia moderada o
en el que los cambios de estilo de vida se prevn
a no tener xito debe ser inmediatamente
comenz en un agente antihiperglucmico
(Tambin usualmente metformina) en el diagnstico,
que ms tarde puede ser modificado o posiblemente
suspenderse si los cambios de estilo de vida tienen xito.
Los agentes orales e inyectables no insulino.
Las propiedades importantes de antihiperglicmico
agentes que juegan un papel en la eleccin de los
frmaco (s) en pacientes individuales se resumen
en la Tabla 1. En ltima instancia, el objetivo de
controlar la glicemia son para evitar aguda
sntomas osmticos de la hiperglucemia, a
evitar la inestabilidad de la glucosa en sangre a lo largo
tiempo, y para prevenir / retrasar el desarrollo
de complicaciones de la diabetes sin
afectar negativamente la calidad de vida. Informacin
sobre si los agentes especficos tienen
esta capacidad es incompleto, una respuesta al
estas preguntas se requiere a largo plazo, gran escala
trialsdnot clnica disponible para la mayora
drogas. Efectos sobre medidas alternativas para
control de la glucemia (por ejemplo, HbA1c) en general
reflejar los cambios en la probabilidad de desarrollar
enfermedad microvascular pero no
necesariamente las complicaciones macrovasculares.
Particularmente, desde el punto de vista del paciente,
estabilidad en el control metablico en el tiempo
puede ser otro objetivo especfico.
La metformina, una biguanida, siendo la
ms ampliamente utilizado de primera lnea la diabetes
tipo 2
drogas; su mecanismo de accin predominantemente
implica la reduccin de la glucosa heptica
produccin (54,55). En general se considera
peso neutral con el uso crnico y
no aumenta el riesgo de hipoglucemia.
La metformina se asoci con inicial gastrointestinal
efectos secundarios, y se recomienda precaucin
para evitar su uso en pacientes en riesgo de
acidosis lctica (por ejemplo, en insuficiencia renal
avanzada,
alcoholismo), una complicacin rara
de la terapia. Como se seal anteriormente, hay
Puede haber algunos beneficios cardiovasculares
de esta droga, pero los datos de los ensayos clnicos
no son robustos.
La clase ms antigua agente oral es la sulfonilurea
secretagogos de insulina. A travs de
el cierre de ATP de potasio sensibles
canales en las clulas B, estos medicamentos estimulan
liberacin de insulina (56). Aunque es eficaz en el control
de
los niveles de glucosa, su uso est asociado
con el aumento de peso moderado y riesgo de
hipoglucemia. Adems, los estudios han
demostr una tasa de fracaso secundario
que puede superar los otros frmacos, atribuido a
una exacerbacin de la disfuncin de los islotes (57).
Secretagogos de accin corta, las meglitinidas
(O glinidas), estimulan la liberacin de insulina
a travs de mecanismos similares pero
pueden estar asociados con menos hipoglucemia
(58). Ellos requieren dosis ms frecuentes
sin embargo.
Las tiazolidinedionas (TZD) son peroxisomas
receptor activado por proliferadores g
activadores (59) que mejoran la sensibilidad a la insulina
en el msculo esqueltico y reducir heptica
produccin de glucosa (54,55). Ellos
no aumentan el riesgo de hipoglucemia
y puede ser ms duradero en su eficacia
que las sulfonilureas y metformina
(57). Pioglitazona parecan tener un modesto
beneficio sobre los eventos cardiovasculares como
resultado secundario en un juicio en el que trabajen
pacientes con macrovascular manifiesta
enfermedad (60). Otro agente de esta clase,
rosiglitazona, ya no est ampliamente disponible
debido a la preocupacin de miocardio aumentaron
infarto de riesgo (61). La pioglitazona tiene
recientemente
se ha asociado con un posible aumento
riesgo de cncer de vejiga (62).
Reconocidos los efectos secundarios de las TZD incluyen
aumento de peso, retencin de fluido que conduce a
edema y / o insuficiencia cardiaca en predispuesta
individuos, y un mayor riesgo de hueso
fracturas (57,60).
Drogas centrado en el sistema de las incretinas
se han introducido ms recientemente (63).
Los inyectables de GLP-1 agonistas de los receptores
imitar los efectos de GLP-1 endgeno,
pncreas estimulando as la secrecin de insulina
de una manera dependiente de la glucosa,
pancretico suprimir la produccin de glucagn,
ralentizar el vaciado gstrico, y disminuyendo
apetito. Su principal ventaja es el peso
prdida, que es modesto pero ms ntimos pacientes
pueden ser significativos en algunos. Un lado limitar
efecto son las nuseas y vmitos, sobre todo
temprano en el curso del tratamiento. Preocupaciones
con respecto a un aumento del riesgo de pancreatitis
siguen sin resolverse. El oral dipeptidil
peptidasa 4 (DPP-4) inhibidores facilita la
las concentraciones circulantes de activa
GLP-1 y GIP (64). Su efecto principal
parece estar en la regulacin de la insulina
y la secrecin de glucagn, sino que son de peso
neutral. Tpicamente, ni de la incretinbased
clases causar hipoglucemia
s mismos.
Dos agentes que se usan con poca frecuencia
en theU.S. y Europa son la a-glucosidasa
inhibidores (IAG), que retardan carbohidratos intestino
absorcin (65), y colesevelam, una
secuestrante de cidos biliares cuyo mecanismo de
hipoglucemiante accin sigue siendo poco
entendida y cuyo adicional importante
beneficio es la reduccin de LDL-colesterol (66).
Ambos tienen efectos gastrointestinales, principalmente
flatulencia y estreimiento con AGIs
con colesevelam. El agonista de la dopamina
bromocriptina slo est disponible en los EE.UU.
como un agente antidiabtico (67). Su
mecanismo de accin y rol preciso
no son claras. El agonista de amilina, pramlintida,
es tpicamente reservado para los pacientes tratados
con la terapia intensiva de insulina, por lo general en
diabetes mellitus tipo 1, disminuye postprandial
excursiones de la glucosa mediante la inhibicin
glucagn secrecin gstrica y la desaceleracin
vaciado (68).
La eficacia de disminucin de glucosa de
agentes farmacolgicos diabetes no insulinodependiente
se dice
ser alta para que la metformina, las sulfonilureas,
TZD y GLP-1 (agonistas espera
HbA1c reduccin; 1.0-1.5%) (1,69,70),
y generalmente ms bajos para meglitinidas,
4 inhibidores de DPP-, Agis, colesevelam,
y bromocriptina (; 0.5-1.0%). Sin embargo,
los medicamentos ms antiguos han sido por lo general
probado en los participantes del ensayo clnico con
HbA1c inicial mayor, que es suya
con mayor tratamiento emergente
reducciones de glucemia, independientemente de la
terapia
tipo. En los estudios de cabeza a cabeza, cualquier
efectos diferenciales sobre el control de la glucosa son
pequeo. As agente-y propiedades especficas del
paciente,
tales como la frecuencia de dosificacin, los efectos
secundarios
perfiles, costes y otros beneficios a menudo
guiar a su seleccin.
La insulina. Debido a la progresiva de clulas B
disfuncin que caracteriza a la diabetes tipo 2,
terapia de reemplazo de insulina es frecuentemente
requerida (71). Lo ms importante,
patientsmaintain algo de insulina endgena
secrecin incluso en etapas tardas de la enfermedad.
Por consiguiente, el ms complejo e intensivo
estrategias de diabetes tipo 1 son
normalmente no es necesario (72). Idealmente, el
principio de uso de la insulina es
la creacin de un perfil de forma normal glucmico
posible sin peso inaceptable
ganancia o hipoglucemia (73). Como terapia inicial,
a menos que el paciente es marcadamente
hiperglucmicas
y / o sintomtico, un "basal"
insulina sola se aade tpicamente (74). Basal
insulina proporciona la insulina relativamente uniforme
cobertura durante todo el da y la noche,
principalmente para controlar la glucosa en sangre
mediante la supresin
la produccin de glucosa heptica en
entre las comidas y durante el sueo. Cualquiera de los
dos
de accin intermedia (protamina neutra
Hagedorn [NPH]) o prolongada (insulina
glargina [A21Gly, B31Arg, B32Arg humano
insulina] o insulina detemir [B29Lys
('-Tetradecanoil), insulina humana desB30])
Las formulaciones pueden ser utilizados. Los dos ltimos
se asocian con modestamente menos durante la noche
hipoglucemia (insulina glargina, la insulina detemir)
de NPH y posiblemente un poco menos
el aumento de peso (insulina detemir), pero son
ms caro (75,76). Es de destacar que la dosificacin
de estos analogsmay insulina basal difieren,
con la mayora de los ensayos comparativos que
muestran una
mayor exigencia unitario medio con insulina
detemir (77).
Aunque la mayora de los pacientes
con insulina la diabetes tipo 2 que requieren
La terapia puede ser tratado con xito con
insulina basal sola, algunos, debido progresiva
disminucin en su secretora de insulina
capacidad, requerir insulina prandial
La terapia con insulinas de accin corta. Esta
se proporciona tpicamente en la forma de la
anlogos rpidos de insulina, la insulina lispro
(B28Lys, insulina B29Pro humana), insulina
aspart (insulina humana B28Asp) o insulina
glulisina (B3Lys, la insulina humana B29Glu),
que se pueden dosificar justo antes de la comida.
Dan lugar a una mejor la glucosa postprandial
el control de la humana regular menos costosa
insulina, cuyo perfil farmacocintico
hace menos atractivo en esta configuracin.
Idealmente, un programa de tratamiento de insulina
debe estar diseado especficamente para un individuo
paciente, para que coincida con el suministro de
insulina a sus hbitos dietticos / ejercicio
y prevalecen las tendencias de glucosa, segn lo
revelado
a travs de la auto-monitoring.Anticipated
glucoselowering
efectos deben ser equilibradas con
la conveniencia del rgimen, en la
contexto de la terapia especfica de un individuo
metas (Fig. 1).
Educacin adecuada del paciente con respecto a
monitorizacin de la glucosa, la inyeccin de insulina
tcnica, almacenamiento de la insulina, el
reconocimiento /
tratamiento de la hipoglucemia, y los enfermos "
das "reglas es imprescindible. Cuando est disponible,
educadores certificados en diabetes puede ser muy
valiosa
en la orientacin del paciente a travs
este proceso.









PUNTOS CLAVE
c objetivos glucmicos y disminucin de la glucosa terapias debe ser individualizado. c dieta, el ejercicio y la educacin
siguen siendo la base de cualquier tipo 2 diabetes programa de tratamiento. c A menos que existan contraindicaciones
prevalentes, la metformina es la ptima frmaco de primera lnea. c Despus de metformina, hay pocos datos que nos gue.
Combinacin therapywith oral 1-2 adicional o agentes inyectables es razonable, con el objetivo de minimizar los efectos
secundarios cuando sea posible. c Finalmente, muchos pacientes requerirn la terapia de insulina sola o en combinacin con
otros agentes para mantener el control de la glucosa. c Todas las decisiones sobre el tratamiento, cuando sea posible, debe
hacerse en conjuncin con el paciente, centrndose en su / ella preferencias, necesidades y valores. c integral del riesgo
cardiovascular reduccin debe .

Estrategias de aplicacin
Tratamiento farmacolgico inicial. Es generalmente
acord que la metformina si no, contraindicado
y si se tolera, es la preferida y
ms rentable agente de primera (42) (Fig. 2
y complementario Figs.). Se inicia a,
o poco despus, el diagnstico, especialmente en
pacientes
en los que el estilo de vida intervencin sola
no ha alcanzado, o no podr alcanzar,
Los objetivos de HbA1c. Debido a las frecuentes
gastrointestinal
efectos secundarios, se debe comenzar con una
dosis baja con un ajuste gradual. Los pacientes
con una HbA1c basal elevada (por ejemplo, $ 9,0%)
tienen una baja probabilidad de lograr un nearnormal
objetivo con la monoterapia. Se puede
por lo tanto, se justifica iniciar directamente
con una combinacin de dos insulino
agentes o con la propia insulina en esta circunstancia
(78). Si un paciente se presenta con importantes
sntomas de hiperglucemia y / o
tiene la glucosa en plasma elevado dramticamente
concentraciones (por ejemplo, .16.7-19.4 mmol / L
[.300-350 Mg / dl]) o HbA1c (por ejemplo,
$ 10.0-12.0%), la terapia de insulina deben ser
muy en cuenta desde el principio. Tal
tratamiento es obligatorio cuando catablico
caractersticas estn expuestos o que, por supuesto, si
cetonuria se demuestra, los cuales reflejan
deficiencia de insulina profunda. Es importante destacar
que,
a menos que exista evidencia de tipo 1
la diabetes, los sntomas una vez que se alivia,
glucotoxicidad resuelto y metablica del
estado estabilizado, puede ser posible disminuir
insulina parcial o totalmente, la transferencia a
no insulino agentes hipoglucemiantes, tal vez
en combinacin.
Si la metformina no se puede utilizar, otro
agente oral podra ser elegido, tal como un
sulfonilurea / glinide, pioglitazona, o una
Inhibidor de la DPP-4, y en los casos puntuales en los
cuales
la prdida de peso es visto como un aspecto esencial de
la
terapia, el tratamiento inicial con un anlogo de GLP-1
agonista del receptor podran ser tiles. Donde
medicamentos disponibles, menos comnmente
utilizados (AGIS,
colesevelam, bromocriptina) tambin puede estar
considerarse en pacientes seleccionados, pero su
modestos efectos glucmicos y efectos secundarios
perfiles de los candidatos que sean menos atractivas.
Preferencias especficas del paciente, las caractersticas,
susceptibilidad a los efectos secundarios,
potencial para el aumento de peso y la hipoglucemia
debe jugar un papel importante en la seleccin de
medicamentos
(20,21). (Ver las figuras complementarias. Adaptaciones
de la fig. 2 que la direccin especfica
escenarios paciente.)
Avanzando a la terapia de combinacin doble.
La figura 2 (y complementario Figs.) Tambin
representa secuencias potenciales de escalada
terapia hipoglucemiante ms all de metformina.
Si la monoterapia sola no
lograr / mantener un objetivo de HbA1c por encima
; 3 meses, el siguiente paso sera
aadir un segundo agente oral, un receptor GLP-1
insulina agonista, o basal (5,10). Notablemente,
cuanto mayor sea la HbA1c, la ms
insulina probable que se requiere. En promedio,
cualquier segundo agente se asocia tpicamente
con una reduccin aproximada en ms
HbA1c, 1% (70,79). Si no clnicamente
reduccin significativa glucmico (es decir, "no
respondedor")
se demuestra, a continuacin, la adhesin
habiendo sido investigados, que agente
se debe interrumpir, y otro
con un mecanismo de accin diferente
sustituido. Con una escasez de distinta
a largo plazo la eficacia comparativa-ensayos
recomendaciones disponibles, uniformes en
el mejor agente para ser combinada con metformina
no puede bemade (80). As, ventajas
y desventajas de los frmacos especficos para cada uno
paciente debe ser considerado (Tabla 1).
Algunos medicamentos hipoglucemiantes
llevar al aumento de peso. Esto puede estar asociado
con marcadores de empeoramiento de la insulina
resistencia y el riesgo cardiovascular. Uno
excepcin puede ser TZD (57); aumento de peso
asociada con esta clase se presenta en relacin
con disminucin de la resistencia a la insulina.
Aunque no hay que uniformevidence
los aumentos de peso en el rango observado
con ciertas terapias se traducen en una sustancialmente
aumento del riesgo cardiovascular,
sigue siendo importante para evitar la innecesaria


















Figura 2dAntihyperglycemic terapia en diabetes tipo 2: recomendaciones generales. El paso de la parte superior a la parte
inferior de la figura, el potencial
secuencias de la terapia hipoglucemiante. En la mayora de los pacientes, comenzar con los cambios de estilo de vida, la
monoterapia con metformina se aade a, o poco despus, el diagnstico
(A no ser que existan contraindicaciones explcitas). Si el objetivo de HbA1c no se logra despus, tres meses, considere una
de las cinco opciones de tratamiento combinado
con metformina: una sulfonilurea, TZD, inhibidor DPP-4, GLP-1 agonista de los receptores, o la insulina basal. (El orden en el
grfico se determina por histrico
introduccin y la va de administracin y es notmeant para denotar cualquier preferencia especfica.) eleccin se basa en las
caractersticas del paciente y de drogas, con
el objetivo de montar a lo largo de la mejora del control glucmico whileminimizing efectos secundarios. La toma de
decisiones compartida con la ayuda patientmay en la seleccin de los
opciones teraputicas. La figura muestra frmacos de uso comn tanto en los EE.UU. y / o Europa. Secretagogos de accin
rpida (meglitinidas) puede ser
en lugar de las sulfonilureas. Otros frmacos no se muestra (inhibidores de la a-glucosidasa, colesevelam, agonistas de
dopamina, pramlintida) puede utilizarse cuando
disponible en pacientes seleccionados, pero tienen una eficacia moderada y / o efectos secundarios limitantes. En pacientes
que no toleran, o con contraindicaciones para, metformina,
seleccionar frmaco inicial de otras clases mencionadas y proceder en consecuencia. En esta circunstancia, mientras que los
ensayos publicados general se carece, es
razonable considerar combinaciones de tres medicamentos distintos de metformina. La insulina es probable que sea ms
eficaz que la mayora de otros agentes como tercera lnea
terapia, especialmente cuando la HbA1c es muy alta (por ejemplo, $ 9,0%). El rgimen teraputico debe incluir algo de
insulina basal antes de trasladarse a ms
estrategias complejas de insulina (Fig. 3). La lnea de puntos flecha en el lado izquierdo de la figura indica la opcin de una
progresin ms rpida de un twodrug
combinacin directamente a mltiples dosis diarias de insulina, en aquellos pacientes con hiperglucemia severa (por
ejemplo, HbA1c $ 10.0-12.0%). DPP-4-i, DPP-4
inhibidor; Fx, fracturas seas; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, GLP-1 agonista del receptor; HF, insuficiencia cardaca; SU,
sulfonilurea. aConsider comienzo en este
etapa en pacientes con HbA1c muy alta (por ejemplo, $ 9%). bConsider de accin rpida, secretagogos nonsulfonylurea
(meglitinidas) en pacientes con irregular
horarios de comida o que desarrollar hipoglucemia postprandial tarda de sulfonilureas. cConsulte la Tabla 1 para otros
efectos adversos potenciales y riesgos, bajo
"Desventajas". DUsually una insulina basal (NPH, la insulina glargina, detemir) en combinacin con agentes no insulino.
agentes eCertain diabetes no insulinodependiente pueden estar
continu con insulina (ver texto). Consulte la figura. 3 para obtener ms informacin sobre los regmenes. Considere la
posibilidad de comienzo en esta etapa si el paciente presenta con hiperglucemia grave
($ 16,7 a 19,4 mmol / L [$ 300-350 mg / dl]; HbA1c $ 10.0-12.0%) con o sin funciones catablicas (prdida de peso,
cetosis, etc.)


la ganancia de peso por seleccin de la medicacin ptima
y ajuste de la dosis.
Para todos los medicamentos, la consideracin
Tambin se debe dar a la tolerancia global.
Incluso hipoglucemia ocasional puede ser
devastador, si, grave o simplemente irritante
si es leve (81). Los efectos secundarios gastrointestinales
pueden ser toleradas por algunos, pero no en otros.
La retencin de lquidos puede representar una clnica o
slo un problema esttico (82). la
riesgo de fracturas seas puede ser una preocupacin especfica
en mujeres postmenopusicas (57).
Hay que reconocer que los costos de
son un tema crtico de conduccin de la seleccin de
agentes hipoglucemiantes en muchos entornos.
Para entornos con recursos limitados, a menos
caros agentes debe ser elegido. Sin embargo,
debida consideracin debe ser tambin
en cuenta los efectos secundarios y necesaria ninguna
monitoreo, con sus implicaciones econmicas propias.
Adems, la prevencin ofmorbid
complicaciones a largo plazo es probable que reduzca
gastos a largo plazo atribuido a la enfermedad.
Avanzando a la terapia de combinacin triple.
Algunos estudios han demostrado ventajas
de la adicin de un agente no insulino tercio a un
combinacin de dos medicamentos que todava no est
ni
ya no alcanzar el objetivo glucmico
(83-86). No es sorprendente, sin embargo, en
esta coyuntura, la respuesta ms robusta
ser generalmente con insulina. En efecto, desde
la diabetes se asocia con progresiva
b-de prdida de clulas, muchos pacientes,
especialmente aquellos
con una larga enfermedad, eventualmente
necesidad de una transicin a la insulina, que
debe ser favorecida en circunstancias donde
el grado de hiperglucemia (por ejemplo, $ 8,5%)
hace que sea poco probable que otro frmaco ser
de suficiente beneficio (87). Si triple combinacin
terapia exclusiva de la insulina se esforzaba,
paciente debe ser monitoreado de cerca, con
el enfoque rpidamente reconsiderada si
ha demostrado ser infructuosos. Muchos meses
de la hiperglucemia sin control deben
especficamente evitarse.
En el uso de las combinaciones triples de la esenciales
consideracin es obviamente utilizar
agentes con mecanismos complementarios
de accin (Fig. 2 y complementario Figs.).
Aumentar el nmero de frmacos aumenta
el potencial de efectos secundarios y la frmaco-frmaco
interacciones, eleva los costos, y tiene un impacto
negativo
adherencia de los pacientes. La razn de ser, beneficios,
y los efectos secundarios de cada newmedication
se debe discutir con el paciente. La
caractersticas clnicas de los pacientes o ms
menos probabilidades de responder a las combinaciones
especficas
son, por desgracia, no muy bien definido.
Las transiciones hacia y titulaciones de la insulina.
La mayora de los pacientes expresan renuencia a partir
terapia inyectable, pero, si la
practicante siente que dicha transicin es
estmulo importante, y la educacin
por lo general puede superar esas reticencias. Insulina
tpicamente se inici a una dosis baja (por ejemplo,
0.1-0.2 U kg21 day21), aunque ms grande
cantidades (0.3-0.4 U kg21 day21) son razonables
en el hiperglucmico ms severamente.
La estrategia es ms conveniente
con una sola inyeccin de la insulina basal,
con el momento de la administracin dependiente
en la fecha prevista del paciente y en general
glucosa perfil (Fig. 3).
A pesar de extensas instrucciones de dosificacin
para insulina estn fuera del alcance de
esta declaracin, la mayora de los pacientes se les
puede ensear
uptitrate a su dosis de insulina propia a partir
en varios algoritmos, cada uno comprendiendo
esencialmente
la adicin de un pequeo aumento de la dosis
si la hiperglucemia persiste (74,76,88). Para
ejemplo, la adicin de 1-2 unidades (o, en
que ya estn en dosis ms altas, incrementos
de 5-10%) para la dosis de una vez al da o dos veces



Figura estrategias 3dSequential de insulina en la diabetes
tipo 2. Insulina basal sola es generalmente el
rgimen inicial ptima, a partir de 0.1-0.2 unidades / kg
de peso corporal, dependiendo del grado de
hiperglucemia. Se prescribe generalmente en conjuncin
con uno a dos agentes de diabetes no
insulinodependiente. en
pacientes dispuestos a takemore de una inyeccin y que
tienen mayores niveles de HbA1c ($ 9,0%), twicedaily
insulina premezclada o un basal ms avanzada, ms
rgimen de la hora de comer insulina tambin podra ser
considerado (curvas punteadas lneas de flecha). Cuando
la insulina basal ha sido ajustada a un nivel aceptable
glucosa en ayunas pero se mantiene por encima del
objetivo HbA1c, considere la posibilidad de proceder a la
insulina basal ms la hora de comer,
que consta de uno a tres inyecciones de anlogos de
accin rpida (vase el texto para ms detalles). A
menos
alternativedprogression estudiado de insulina basal a un
premezclada dos veces al da insulindcould ser
Tambin se considera (lnea recta discontinua flecha), y
si esto no funciona, pasar a la hora de comer, ms basal
insulina. La figura describe el nmero de inyecciones
necesarias en cada etapa, la relacin Juntoa
complejidad y flexibilidad. Una vez que se inicia una
estrategia, la titulacin de la dosis de insulina es
importante, con
ajustes de dosis sobre la base de los niveles de glucosa
predominantes segn lo informado por el paciente. no
insulinodependiente
agentes pueden continuar, aunque secretagogos de
insulina (sulfonilureas, meglitinidas) son tpicamente
dejado de regmenes de una ms compleja ms all de
insulina basal se utilizan. La educacin integral
con respecto a la automonitorizacin de la glucosa en la
sangre, la dieta, el ejercicio y la evitacin de, y respuesta
a,
hipoglucemia son crticos en cualquier paciente en
tratamiento con insulina. Mod., Moderada.














semanal si los niveles de glucosa en ayunas est por
encima
el objetivo preagreed es un enfoque razonable
(89). A medida que el objetivo se acercaba, la dosis
ajustes deben ser ms modestos y
ocurren con menos frecuencia. ajuste a la baja
es aconsejable si se produce cualquier hipoglucemia.
Durante, la auto-valoracin contacto frecuente
(telfono, e-mail) con el clnico puede
ser necesario. Los practicantes se puede,
por supuesto, tambin se valora la insulina basal, pero
esta
implicara un contacto ms intenso con
el paciente que tpicamente disponibles en la rutina
la prctica clnica. Control diario
de glucosa en la sangre es de importancia obvia
durante esta fase. Despus de la dosis de insulina es
estabilizado, la frecuencia del monitoreo
deben ser revisados (90).
Se debe considerar a la
Adems de la insulina prandial o la hora de comer
cobertura significativa cuando postprandial
excursiones de la glucosa (por ejemplo, to.10.0 mmol / L
[0.180 mg / dL]) se producen. Esto se sugiere
cuando el nivel de glucosa en ayunas es en blanco, pero
la HbA1c permanece por encima de meta despus de 3-6
meses a partir de la valoracin de insulina basal (91). la
Lo mismo se aplicara si las gotas grandes en la glucosa
ocurrir durante las horas de la noche o en el medio
comidas, ya que la dosis de insulina basal es
aumentado. En este escenario, la insulina basal
dosis, obviamente, tendra que ser simultneamente
disminuido como insulina prandial es iniciado.
Aunque la insulina basal se valora
principalmente en contra de la glucosa en ayunas,
generalmente
independientemente de la dosis total, los profesionales
debe ser consciente de que la necesidad de
la terapia de insulina prandial se convertir
probablemente la
ms de la dosis diaria de ms de 0,5 U kg21
day21, especialmente cuando se aproxima a 1 U kg21
day21. El objetivo de insulina de las comidas es
contundentes excursiones glucmicas posprandiales,
que puede ser extrema en algunos individuos,
resultando en un control pobre durante el da.
Tal cobertura puede ser proporcionado por uno de
dos mtodos.
El ms preciso y flexible prandial
cobertura es posible con "basal-bolus"
terapia, que implica la adicin de preprandial
insulina de accin rpida analgica continua
insulina basal. Se gradu enfoque
es aadir insulina prandial antes de la
la comida responsables de la mayor glucosa
excursiondtypically que con la mayor
contenido de carbohidratos, a menudo, pero no siempre,
la comida de la tarde (92). Posteriormente, un segundo
inyeccin puede ser administrada antes de la
comida con la excursin ms prximo (a menudo
desayuno). En ltima instancia, una tercera inyeccin
puede
se aade antes de la comida ms ligera (a menudo
almuerzo) (93). Los beneficios reales glucmico
de estos regmenes ms avanzados despus de
insulina basal son generalmente modestos en el tpico
pacientes (92). As que, de nuevo, la individualizacin
de la terapia es clave, incorporando el grado
de la hiperglucemia que se deba abordar
y las capacidades globales de la
paciente. Es importante destacar que, los datos de las
tendencias de
auto-monitoreo puede ser particularmente til
en insulinas titulan y sus dosis
dentro de estos regmenes ms avanzados
optimizar el control.
Un segundo, quizs ms conveniente
pero el mtodo menos adaptables implica "premezcla"
insulina, que consiste en una combinacin fija
de una insulina de accin intermedia con
insulina regular o un anlogo rpido. Tradicionalmente,
los
este se administra dos veces al da,
antes de comidas de la maana y la tarde. En
en general, cuando se compara con la insulina basal
solo, regmenes tienden a premezclados
disminuir HbA1c en un grado mayor, pero a menudo
a costa de la hipoglucemia ligeramente ms
y aumento de peso (94). Desventajas
incluyen la incapacidad para valorar la
ms corto desde el componente de accin ms
prolongada
de estas formulaciones. Por lo tanto,
esta estrategia es algo inflexible pero
puede ser apropiada para ciertos pacientes
que comen regularmente y pueden estar en necesidad
de un enfoque simplificado ms all de la insulina basal
(92,93). (Un ms viejo y con menos frecuencia
variacin de utilizar esta estrategia de dos inyecciones
se conoce como "split-mixto", que implica un fijo
cantidad de insulina de accin intermedia mezclado por
el paciente con una cantidad variable de ordinario
insulina o un anlogo rpido. Esto permite
una mayor flexibilidad en la dosificacin.)
Los mensajes clave de docenas de
ensayos comparativos de insulina en la diabetes tipo 2
incluyen los siguientes:
1. Cualquier insulina bajar la glucosa y
HbA1c.
2. Todas las insulinas estn asociados con algn
aumento de peso y un cierto riesgo de hipoglucemia.
3. Cuanto mayor sea la dosis y la ms
agresiva la titulacin, menor es la
HbA1c, pero a menudo con una mayor probabilidad
de efectos adversos.
4. Generalmente, los anlogos de accin prolongada de
insulina
reducir la incidencia de hipoglucemia durante la noche,
y insulina de accin rpida
anlogos de reducir la glucosa postprandial
excursiones en comparacin con el correspondiente
insulinas humanas (NPH, regular),
pero generalmente no resultan en
HbA1c clnicamente significativamente menor.
La metformina se continu cuando a menudo
insulina basal, se aade, con estudios que demuestran
Menos aumento de peso cuando los dos
se utilizan juntos (95). Secretagogos de insulina
no parecen prever adicional
Reduccin de la HbA1c o la prevencin de la
hipoglucemia
o aumento de peso despus de la insulina es
iniciado, sobre todo despus de la dosis se titula
y estabilizado. Cuando la insulina basal es
utilizado, continuando el secretagogo puede
minimizar el deterioro inicial de la glucemia
controlar. Sin embargo, debe secretagogos
evitarse los regmenes de insulina prandial una vez
se emplean. TZD se debe reducir
de la dosis (o parado) para evitar
edema y aumento de peso excesivo, aunque
en ciertos individuos con gran
las necesidades de insulina de la insulina severa
resistencia, estos sensibilizadores de la insulina puede
ser
muy til en la reduccin de HbA1c y minimizar
la dosis de insulina requerida (96).
Los datos relativos a los beneficios de la glucemia
incretina basado en la terapia combinada con
insulina basal se acumulan; combinacin
con GLP-1 agonistsmay receptor sea
til en algunos pacientes (97,98). Una vez
de nuevo, los costes de estos ms elaborado
regmenes combinados deben ser cuidadosamente
considerado.
OTRAS CONSIDERACIONES
Edad
Los adultos mayores (0,65-70 aos) suelen tener una
mayor carga de la enfermedad aterosclertica, la
reduccin de
la funcin renal, y ms comorbilidades
(99,100). Muchos estn en riesgo de
los eventos adversos de la polifarmacia y
puede ser tanto social como econmicamente
desfavorecidos. La esperanza de vida se reduce,
especialmente en presencia de largo plazo
complicaciones. Tambin es ms probable
se vea comprometida por hipoglucemia; para
ejemplo, falta de equilibrio puede resultar en cadas
y fracturas (101), y una tenue cardacos
estado puede degenerar en catstrofe
eventos. De ello se desprende que los objetivos
glucmicos para
anciano con una larga o complicada ms
enfermedad debera ser menos ambicioso
que para los ms jvenes, las personas sanas
(20). Si la reduccin de objetivos no pueden alcanzarse
con intervenciones simples y una HbA1c de
,7.5-8 0.0% puede ser aceptable, la transicin
hacia arriba a medida que aumenta la edad y la
capacidad
para el cuidado personal, cognitivo, psicolgico y
situacin econmica, y sistemas de apoyo
declive.
Si bien la modificacin estilo de vida puede ser
aplicado con xito en todos los agegroups,
en las personas de edad, la eleccin de
antihiperglicmico
agente debe centrarse en
la seguridad del frmaco, especialmente la proteccin
contra
hipoglucemia, insuficiencia cardaca, disfuncin renal,
fracturas de huesos y frmaco-frmaco
interacciones. Estrategias especficamente minimizar
el riesgo de hipoglucemia puede
se prefiere.
En contraste, los pacientes ms sanos con
larga esperanza de vida se acumulan riesgo vascular
para
complicaciones en el tiempo. Por lo tanto,
inferiores objetivos glucmicos (por ejemplo, un nivel de
HbA1c
,6.5-7 0.0%) y un mayor control del cuerpo
peso, presin arterial, y circulando
lpidos se debe lograr para prevenir o
retrasar dichas complicaciones. Esto normalmente
requiere
La terapia de combinacin, la administracin temprana
de los cuales puede tener el mejor
oportunidad de modificar el proceso de la enfermedad
y preservar la calidad de vida.
Peso
La mayora de los individuos con diabetes tipo 2
diabetes tienen sobrepeso u obesidad (el 80%)
(102). En estas intervenciones estilo de vida intensivo
puede mejorar la condicin fsica, la glucemia
de control, y los factores de riesgo cardiovascular
para cambios relativamente pequeos en el cuerpo
peso (103). Aunque la resistencia a la insulina
se considera como el controlador de predominan
diabetes en pacientes obesos, que en realidad
tienen un grado similar de disfuncin de los islotes
a los pacientes ms delgados (37). Quizs como
resultado,
las personas obesas pueden ser ms propensos a
requerir
combinacin de frmacos la terapia (20.104).
Mientras que la prctica comn ha favorecido la
metformina
en pacientes ms pesados, debido
prdida de peso / peso neutralidad, esta droga
es tan eficaz en los individuos delgados (75).
TZD, por otra parte, parece ser
ms eficaz en aquellos con mayor ndice de masa
corporal,
aunque su aumento de peso asociado
los hace, paradjicamente, una menos atractiva
opcin aqu. GLP-1 son agonistas de los receptores
asociado con la reduccin de peso (38),
que en algunos pacientes pueden ser sustanciales.
La ciruga baritrica es cada vez ms
opcin popular en la obesidad severa. Tipo 2
diabetes frecuentemente se resuelve rpidamente
despus de
estos procedimientos. La mayora de los pacientes
son capaces de dejar algunos, o incluso la totalidad, de
su
medicamentos hipoglucemiantes, aunque
la durabilidad de este efecto no es conocido
(105).
En pacientes delgados, se debe
atencin a la posibilidad de autoinmune latente
diabetes en adultos (LADA), una lenta
forma progresiva de la diabetes tipo 1. Estos
individuos, mientras que la presentacin con leve
hiperglucemia, a menudo sensible a la va oral
Los agentes, con el tiempo desarrollar ms grave
hiperglucemia y requieren intensiva de insulina
regmenes (106). ttulos de medicin de isletassociated
anticuerpos (por ejemplo, anti-GAD)
pueden ayudar a su identificacin, fomentando un
transicin ms rpida a la terapia de insulina.
Sexo / racial / tnico / diferencias genticas
Mientras que ciertas caractersticas raciales / tnicos que
aumentar el riesgo de diabetes son bien reconocidos
[Insulina resistencia mayor en los latinos
(107), ms b disfuncin de las clulas en Oriente
Asiticos (108)], utilizando esta informacin para
artesana estrategias teraputicas ptimas es en su
infancia. Esto no es sorprendente dada la
patrn de herencia polignica de la enfermedad.
En efecto, mientras que empareja un medicamento
mecanismo de accin para la subyacente
causas de la hiperglucemia en un paciente especfico
Parece lgico, hay pocos datos que comparen
estrategias basadas en este enfoque
(109). Hay pocas excepciones, principalmente
que implican a menudo la diabetes monognicas
variantes
confundirse con diabetes tipo 2, tales como
diabetes del madurez de los jvenes
(MODY), formas varias de las cuales responden
preferentemente a las sulfonilureas (110).
Mientras que no hay diferencias de sexo prominentes
en la respuesta a diversos antihiperglicmico
drogas, ciertos efectos secundarios (por ejemplo,
prdida de hueso con TZD) pueden ser de mayor
preocupacin en las mujeres.
Comorbilidades
La enfermedad arterial coronaria. Dada la frecuencia
con el que pacientes diabticos tipo 2
desarrollar aterosclerosis, la gestin ptima
estrategias para aquellos con o en alto riesgo
para la enfermedad arterial coronaria (CAD) son
importante. Como la hipoglucemia puede exacerbar
isquemia miocrdica y puede
causar arritmias (111), se sigue que
medicamentos que predisponen a los pacientes a
este efecto adverso se debe evitar, si
posible. Si se requiere, sin embargo, a
alcanzar los objetivos glucmicos, los pacientes deben
ser educados para minimizar el riesgo. Debido a
los posibles efectos sobre los canales de potasio en
el corazn, cierta sulfonilureas han sido
propuso a agravar la isquemia de miocardio
a travs de efectos sobre el precondicionamiento
isqumico
(112), pero la relevancia clnica real de este
sigue siendo no probada. La metformina puede tener
algunos beneficios cardiovasculares y sera
parece ser un frmaco til en el ajuste
de CAD, salvo contraindicaciones frecuentes
(32). En un solo estudio, la pioglitazona
ha demostrado reducir modestamente negativo
importante
eventos cardiovasculares en pacientes
con enfermedad macrovascular establecido.
Por consiguiente, puede tambin considerarse, a menos
insuficiencia cardaca est presente (60). En muy
preliminar
informes, la terapia con receptor GLP-1
agonistas e inhibidores de la DPP-4 tiene
se ha asociado con una mejora en cualquiera
riesgo cardiovascular o factores de riesgo, pero
no hay datos a largo plazo sobre clnica
resultados (113). Hay muy limitada
datos que sugieren que AGIs (114) y la bromocriptina
(115) puede reducir cardiovascular
eventos.
Insuficiencia cardiaca. Con una poblacin que envejece
y los recientes descensos en la mortalidad despus de
infarto de miocardio, el paciente diabtico
con insuficiencia cardaca progresiva es cada vez ms
escenario comn (116). Esta
poblacin presenta desafos nicos
dada su polifarmacia, hospitalizaciones frecuentes,
y contraindicaciones
diversos agentes. TZD se debe evitar
(117.118). Metformin, anteriormente contraindicados
en la insuficiencia cardaca, pueden utilizarse nowbe
si la disfuncin ventricular no es grave,
si el estado cardiovascular del paciente es
estable, y si la funcin renal es normal
(119). Como se ha mencionado, efectos cardiovasculares
de las terapias basadas en la incretina, incluyendo
los de la funcin ventricular, son
actualmente bajo investigacin (120).
La enfermedad renal crnica. Enfermedad renal
es muy frecuente en la diabetes tipo 2, y
moderada a grave deterioro de la funcin renal
(EGFR, 60 ml / min) se produce en
aproximadamente el 20-30% de los pacientes
(121122). La persona con la progresiva
disfuncin renal se incrementa el riesgo
para la hipoglucemia, que es multifactorial.
La insulina y, en cierto grado, de la incretina
hormonas se eliminan ms lentamente, como
son frmacos hipoglucemiantes con insuficiencia renal
excrecin. Por lo tanto, reduccin de la dosis puede ser
necesario, contraindicaciones que ser
observados y consecuencias (hipoglucemia,
retencin de lquidos, etc) requieren un cuidadoso
evaluacin.
Actual prescripcin en EE.UU. directrices
advierte contra el uso de la metformina en
pacientes con creatinina srica $ 133
mmol / L ($ 1,5 mg / dl) en hombres y 124
mmol / L ($ 1,4 mg / dl) en mujeres. La metformina
Se elimina por va renal y casos de lctico
acidosis se han descrito en pacientes
con insuficiencia renal (123). Hay una
debate en curso, sin embargo, en cuanto a si
estos lmites son demasiado restrictivos y
que las personas con leve a moderada insuficiencia renal
obtendran ms beneficios que
perjudicar el uso de metformina (124.125). En
el Reino Unido se, el Instituto Nacional para la Salud
y la Excelencia Clnica (NICE) directrices
son menos prescriptivo y basada en la evidencia ms
que las de los EE.UU., en general, permitiendo
utilizar hasta un FG de 30 ml / min,
con reduccin de la dosis indicada en 45 ml / min
(14). Teniendo en cuenta la informacin difundida actual
de la FGE, estas directrices
aparecer muy razonable.
La mayora de los secretagogos de insulina someterse
aclaramiento renal significativa (las excepciones incluyen
repaglinida y nateglinida) y
el riesgo de hipoglucemia por lo tanto
mayor en los pacientes con enfermedad renal crnica
nica (ERC). Para la mayora de estos agentes,
Tenga mucho cuidado es imprescindible en ms grave
grados de disfuncin renal. Gliburida
(Conocida como glibenclamida en Europa),
que tiene una duracin prolongada de la
metabolitos activos de accin y, en caso de
deben evitarse especficamente en este grupo.
La pioglitazona no se elimina por va renal, y
por lo tanto, no hay restricciones para el uso
en ERC. La retencin de lquidos puede ser una
preocupacin,
sin embargo. Entre los inhibidores de la DPP-4,
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y
compartir eliminacin renal prominente. En la
frente a la ERC avanzada, la reduccin de la dosis es
necesario. Una excepcin es linagliptina,
que se elimina predominantemente enterohepatically.
Para los agonistas del receptor de GLP-1
exenatida est contraindicado en etapa
4-5 ERC (TFG, 30 ml / min), ya que es por va renal
eliminado, la seguridad de liraglutida es
no establecido en la ERC aunque farmacocintico
Los estudios sugieren que los niveles de drogas son
no afectado, ya que no requiere la funcin renal
para su despacho.
Ms grave deterioro de la funcin renal
se asocia con eliminacin ms lenta
de todas las insulinas. As, las dosis deben ser
valorarse cuidadosamente, con un poco de conciencia
por la posibilidad de que ms prolongado
perfiles de actividad.
Disfuncin heptica. Las personas con diabetes tipo
2 diabetes frecuentemente tienen hepatosteatosis
as como otros tipos de enfermedad heptica
(126). Hay pruebas preliminares de que
los pacientes con hgado graso pueden beneficiarse de
tratamiento con pioglitazona (45127128).
No debe ser utilizado en un individuo con
enfermedad heptica activa o una transaminasa alanina
nivel por encima de 2,5 veces el lmite superior de
normal. En aquellos con esteatosis pero ms leves
alteraciones de las pruebas hepticas, este sensibilizador
de insulina
puede ser ventajoso. Sulfonilureas
rara vez puede causar anormalidades en las pruebas
hepticas
pero no estn especficamente contraindicado;
meglitinidas tambin se puede utilizar. Si heptica
enfermedad es severa, deben ser secretagogos
evitarse debido al aumento del riesgo de
hipoglucemia. En pacientes con insuficiencia heptica
leve
enfermedades, basados en la incretina drogas pueden
ser
prescrito, excepto si hay una coexistencia
antecedentes de pancreatitis. La insulina no tiene
restricciones
para su uso en pacientes con insuficiencia heptica
y es de hecho la opcin preferida
en aquellos con enfermedad avanzada.
La hipoglucemia. La hipoglucemia en el tipo 2
diabetes mucho tiempo se pens para ser un trivial
cuestin, ya que se produce con menos frecuencia que
en
diabetes tipo 1. Sin embargo, no est emergiendo
preocupacin basa principalmente en los resultados
de ensayos clnicos recientes y transversal algunos
evidencia de aumento del riesgo de
disfuncin cerebral en los pacientes con repetidas
episodios. En el ensayo ACCORD, la frecuencia
de hipoglucemia, tanto menores como mayores
fue alta en intensivelymanaged
patientsdthreefold la asociada con
La terapia convencional (129). Queda
desconoce si la hipoglucemia era
la causa del aumento de la mortalidad en
el grupo experimental (130.131). Claramente,
Sin embargo, la hipoglucemia es ms peligroso
en las personas mayores y se produce constantemente
ms a menudo como objetivos glucmicos se bajan.
La hipoglucemia puede causar arritmias,
pero tambin puede conducir a accidentes
y cadas (que son ms propensos a ser peligroso
en los ancianos) (132), mareos
(Que lleva a cadas), confusin (terapias para otros
No se puede tomar o se toman incorrectamente),
o infeccin (como aspiracin
durante el sueo, lo que lleva a la neumona). La
hipoglucemia
pueden ser sistemticamente subregistro
como causa de muerte, por lo que el verdadero
incidencia no puede ser plenamente apreciada.
Quizs tan importante, consecuencias adicionales
de hipoglucemia frecuente incluir
trabajo con la discapacidad y la erosin de la
confianza del paciente (y la de la familia
o cuidadores) para vivir de forma independiente. Por
consiguiente,
en la seleccin de los individuos en situacin de riesgo
de drogas,
debe favorecer agentes que no precipitan
este tipo de eventos y, en general, la glucemia
objetivos pueden necesitar ser moderado.
DIRECTRICES PARA EL FUTURO /
INVESTIGACIN NEEDSdFor antihyperglycemic
la gestin de la diabetes tipo 2,
la base de la evidencia comparativa hasta la fecha es
relativamente pobre, especialmente ms all
metforminmonotherapy
(70). Hay una significativa
la necesidad de alta calidad comparativeeffectiveness
investigacin, no slo en cuanto a
control de la glucemia, sino tambin los costos y los
resultados que ms importan a patientsd
calidad de vida y la evitacin de mrbida
y limita la vida de complicaciones, sobre todo
CVD (19,23,70). Otra cuestin sobre la que
se necesitan ms datos es el concepto de durabilidad
de eficacia (a menudo atribuida a
b-preservacin de clulas), que servira
a estabilizar el control metablico y disminuir
la carga de futuros tratamientos para los pacientes.
La farmacogentica puede muy bien informar
las decisiones de tratamiento en el futuro, orientando
el clnico para recomendar un tratamiento para una
paciente individual basndose en factores de prediccin
de
la respuesta y la susceptibilidad a los efectos adversos.
Necesitamos ms datos clnicos sobre la forma
fenotipo y otras caractersticas del paciente /
enfermedad
debe conducir elecciones de drogas. Como
medicamentos nuevos se introducen en el
diabetes tipo 2 farmacopea, su beneficio
y la seguridad debe ser demostrado en estudios
versus el mejor tratamiento actual, sustancial
suficiente, tanto en tamao y duracin para
proporcionar datos significativos sobre significativo
resultados. Se aprecia, sin embargo, que
de cabeza a cabeza comparaciones de todas las
combinaciones
y permutaciones sera imposible
grande (133). Juicio informado y la
experiencia de los clnicos experimentados
por lo tanto, siempre que sea necesario.
AcknowledgmentsdThis declaracin de posicin
fue escrito por peticin conjunta de la ADA y
los Comits Ejecutivos EASD, que tienen
aprob el documento final. El proceso seguido para
revisin de la literatura de ancho, tres cara-a-cara
reuniones del Grupo de Redaccin, teleconferencias
varios
y mltiples revisiones a travs de e-mail
comunicaciones.
Queremos agradecer a las siguientes
expertos que proporcionaron revisin crtica de una
borrador de esta declaracin: James Best, Melbourne
La Escuela de Medicina de la Universidad de Melbourne,
Melbourne, Australia; Henk Bilo, Clnicas Isala,
Zwolle, Pases Bajos; Boltri John Wayne
Universidad del Estado de la Facultad de Medicina,
Detroit,
MI; Thomas Buchanan, Keck School of
Medicina de la Universidad del Sur de California,
Los Angeles, CA; Paul Callaway, Universidad de
Kansas School of Medicine-Wichita, Wichita,
KS; Bernard Charbonnel, de la Universidad de Nantes,
Nantes, Francia; Stephen Colagiuri, Universidad
de Sydney, Sydney, Australia; Samuel
Dagogo-Jack, la Universidad de Tennessee Health
Science Center, Memphis, TN; Margo Farber,
Detroit Medical Center, Detroit, MI; Cynthia
Fritschi de la Facultad de Enfermera de la Universidad
de Illinois
en Chicago, Chicago, IL; Rowan Hillson,
El Hospital Hillingdon, Uxbridge, Reino Unido se;
Faramarz Ismail-Beigi, Case Western Reserve
University School of Medicine / Cleveland
VA Medical Center, Cleveland, OH; Devan
Kansagara, Oregon Health & Science University /
Portland VA Medical Center, Portland, OR;
Ilias Migdalis, NIMTS Hospital, Atenas,
Grecia, Donna Miller, Keck School of Medicine,
Universidad del Sur de California, Los Angeles,
CA, Robert Ratner, MedStar Health Research
Instituto / Georgetown University School of
Medicina, Washington, DC, Julio Rosenstock,
Dallas Diabetes y Endocrinologa del Centro Mdico de
City, Dallas, TX; Guntram Schernthaner,
Rudolfstiftung Hospital, Viena, Austria, Robert
Sherwin, Yale University School of Medicine,
New Haven, CT; Jay Skyler, Miller School of
Medicina de la Universidad de Miami, Miami, FL;
Geralyn Spollett, Yale University School of
Enfermera, New Haven, CT; Ellie Strock, Internacional
Diabetes Center, Minneapolis, MN;
Agathocles Tsatsoulis de la Universidad de Ioannina,
Ioannina, Grecia, Andrew Wolf, Universidad de
Escuela de Medicina de Virginia, Charlottesville,
VA; Bernard Zinman, del Hospital Mount Sinai /
Universidad de Toronto, Toronto, ON, Canad.
La Asociacin Americana de Educadores en Diabetes,
American College of Physicians, y
La Sociedad de Endocrinologa, y varias otras
organizaciones
que quiso permanecer en el anonimato
revisores nominados que proporcionaron
entrada en el borrador final. Tal retroalimentacin hace
no constituye ninguna promocin por estos grupos
o estas personas. El borrador final fue tambin
revisado y aprobado por el profesional
PracticeCommittee de theADAand el Grupo para
Supervisar Directrices y Declaraciones de la
EASD. Estamos en deuda con la Dra. Sue Kirkman de
la ADA por su orientacin y apoyo durante
este proceso. Tambin queremos agradecer a Carol Hill y
Mary
Merkin para la prestacin de asistencia administrativa.
Financiamiento
Los tres cara a cara las reuniones y los
viajes de algunos de los grupos de trabajo se apoya
por la EASD y la ADA. D.R. Matthews
reconoce el apoyo del Instituto Nacional de
para la Investigacin de la Salud.
La dualidad de intereses
Durante los ltimos 12 meses, la siguiente
relaciones con las empresas cuyos productos
o servicios se relacionan directamente con la materia
en este documento se declaraba:
R. M. Bergenstal: la pertenencia cientfica
consejos consultivos y de consulta para la clnica o
apoyo a la investigacin con Abbott Diabetes Care,
Amylin, Bayer, Becton Dickinson, Boehringer
Ingelheim, Calibra, DexCom, Eli Lilly, Halozyme,
Helmsley Trust, Hygieia, Johnson & Johnson,
Medtronic, NIH, Novo Nordisk, Roche, Sanofi,
y Takeda (todos bajo contrato con su
empleador). Valores heredados en Merck (celebrada
por familia)
J. B. Buse: investigacin y consultora con
Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca;
Biodel Inc.; Boehringer Ingelheim; Bristol-
Myers SquibbCompany; Diartis Pharmaceuticals,
Inc., Eli Lilly and Company, F. Hoffmann-La
Roche Ltd; Therapeutics Halozyme; Johnson
& Johnson, Medtronic MiniMed, Merck &
Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc.; Sanofi;
y TransPharma Medical Ltd (todo bajo
contratos con su empleador)
M. Diamant: miembro del consejo asesor de
Abbott Diabetes Care, Eli Lilly, Merck Sharp &
Dohme (MSD), Novo Nordisk, Poxel Pharma.
Consultora para: Astra-BMS, Sanofi. Altavoz
compromisos: Eli Lilly, MSD, Novo Nordisk