Especificacoes Da Qualidade Analitica Rev. Agosto 2009

Especificaes da Qualidade Analtica
Resumo

As especificaes da qualidade ou metas de desempenho analtico para os laboratrios clnicos tm implicaes prticas,
regulatrias e comerciais. As especificaes bem definidas ajudam na definio das prticas dirias dos laboratrios
clnicos. Tais especificaes devem modelar, at mesmo definir, os projetos para desenvolver e fabricar produtos para
diagnstico in vitro com capacidade para atender as necessidades analticas. Utilizando sinergia apropriada, as agncias
regulatrias deveriam basear suas expectativas da qualidade laboratorial em metas solidamente desenvolvidas. Muito
mais importante assegurar que requisitos clinicamente relevantes so atendidos para proporcionar corretos cuidados ao
paciente.

Em abril de 1999, na cidade de Estocolmo, na Sucia, foi realizada a Conferncia denominada Strategies to set Global
Quality Specifications in Laboratory Medicine que obteve absoluto sucesso. Mais de 100 participantes, que
representavam 27 paises, contriburam com discusses sobre as 22 apresentaes formais, com o objetivo de obter
consenso e estabelecer especificaes globais da qualidade em medicina laboratorial, o que foi plenamente atingido.

A seguinte hierarquia de modelos foi formatada para estabelecer as especificaes da qualidade analtica:

1. Avaliao do efeito do desempenho analtico em decises clnicas especficas;
2. Avaliao do efeito do desempenho analtico em decises clnicas gerais:
a. Especificaes gerais da qualidade baseadas na Variao Biolgica (VB);
b. Especificaes gerais da qualidade baseadas em opinies mdicas.
3. Recomendaes profissionais publicadas:
a. Recomendaes de grupos de especialistas nacionais e internacionais;
b. Recomendaes de especialistas ou grupos institucionais.
4. Metas de desempenho analtico baseadas em comparaes interlaboratoriais:
a. Especificaes da qualidade definidas por regulamento (Ensaios de Proficincia - EP).
b. Especificaes da qualidade definidas por provedores de programas de Avaliao Externa da Qualidade
(AEQ).
5. Dados publicados com base no estado da arte:
a. Dados do estado da arte extrados de programas EP e AEQ;
b. Metodologias individuais publicadas.

O conceito que antecedeu esta hierarquia foi apresentado por Fraser (Clin Chem 1999;45:321-3). Um modelo
semelhante est proposto pelo ISO/TC 212/WG subgrupo em Analytical Performance Goals Based on Medical
Needscomo base para o documento ISO/DIS 15196, Determination of analytical performance goals for laboratory
procedures based on medical requirements, que se encontra na forma de rascunho, submetido ao processo formal de
reviso.

As estratgias foram hierarquizadas com respeito ao grau com que atendem s necessidades mdicas. Na escolha de um
modelo para a especificao dos erros analticos mximos desejveis, sugere-se selecionar, sempre que possvel, o
modelo com a mais elevada posio hierrquica. Os especialistas reconhecem que os modelos propostos para estimativa
das metas de desempenho analtico tm pontos fortes e pontos fracos. Assim, as recomendaes no esto estabelecidas
em definitivo, porque novos e melhores modelos podem ser desenvolvidos, propostos e incorporados no devido tempo,
aps aprovao de especialistas.

Na hierarquia de modelos para estabelecimento da EDQ, a utilizao dos componentes da Variao Biolgica (VB)
ocupa a posio imediatamente abaixo do modelo de Avaliao do efeito do desempenho analtico em decises clnicas
especficas, que considerado como o melhor modelo para definio das EDQ. Como esse modelo tem aplicao difcil
e abrangncia muito limitada e ainda no bem compreendido por todos os profissionais da sade, bastante lgico
esperar que a utilizao dos componentes da VB seja o modelo de escolha, considerando as seguintes caractersticas de
aplicao global das EDQ baseadas nos componentes da VB:

Especificaes da Qualidade Analtica Pgina 2 de 32

So concretamente definidas para impreciso e bias;
Esto baseadas solidamente nas necessidades mdicas;
So aplicveis a todos os laboratrios, independentemente do porte, do tipo e da localizao;
Esto construdos valendo-se de modelos simples, facilmente compreensveis e amplamente aceitos por
profissionais da sade em razo da coerncia.

O modelo de utilizao dos componentes da Variao Biolgica para definir as especificaes da qualidade analtica tem
flexibilidade para se adaptar s tecnologias atualmente disponveis e tem sido recomendado por especialistas dedicados
ao estudo da qualidade no laboratrio clnico.
Especificaes da Qualidade Analtica
Critrios para definio dos requisitos de impreciso, bias e erro total.

Introduo

O gerenciamento moderno da qualidade envolve muito mais que o simples controle estatstico realizado a cada dia no
laboratrio. Os elementos essenciais das boas prticas de laboratrio, qualidade assegurada, melhoria da qualidade e
planejamento da qualidade, devem ser inseridos no gerenciamento da qualidade e constituem os componentes bsicos
desse gerenciamento (Figura 1).

Todas as definies da qualidade podem ser interpretadas em nosso campo de atuao do laboratrio clnico como sendo
o estabelecimento de condies para que todos os testes realizados auxiliem os clnicos na prtica da excelncia na
medicina.

Figura 1: Papel central das especificaes da qualidade no gerenciamento da qualidade total (adaptado de Fraser CG
3
)

Antes de praticar, controlar, assegurar ou melhorar a qualidade no laboratrio, fundamental conhecer e definir o nvel
da qualidade desejvel para possibilitar decises clinicas satisfatrias. Isto significa que as especificaes desejveis
para a qualidade analtica devem ser um pr-requisito para instituir o gerenciamento da qualidade.

Para se obter mais detalhes sobre a criao, controle e avaliao da qualidade analtica, sugere-se consultar as
Referncias 4 e 5.

Definio das especificaes da qualidade

O nvel de desempenho desejvel para dar suporte s decises clnicas tem recebido vrias denominaes. Atualmente, o
termo mais amplamente aplicado especificao da qualidade. Outros termos similares incluem: metas da qualidade,
padres da qualidade, padres desejveis, metas analticas e metas de desempenho analtico.

Diferentes pessoas do laboratrio clnico ou das equipes de sade, bem como os usurios de seus servios, tm formatos
distintos para definir as especificaes da qualidade, quando se baseiam em necessidades clnicas e aplicaes das
anlises laboratoriais. Em muitas situaes, as caractersticas de aplicao relacionadas com recursos disponveis,
necessidades e caractersticas dos servios prestados e cultura do laboratrio so consideradas como especificaes da
qualidade e aplicadas como requisitos de seleo e escolha, posicionados na mais elevada hierarquia. Essas
caractersticas incluem tipo e volume da amostra, Tempo de Atendimento Total (TAT), requisitos de pessoal
(treinamento e educao), custo/teste, equipamentos necessrios e segurana. Entretanto, as caractersticas de
confiabilidade ou desempenho relacionadas com as propriedades da metodologia, tais como impreciso, bias, limite de
deteco e intervalo operacional ou linearidade, devem ser os requisitos desejveis para estabelecer a qualidade do
sistema analtico e atender s necessidades clnicas.

Dificuldades relacionadas com a definio das especificaes da qualidade

O conhecimento incompleto dos fundamentos tericos e dos procedimentos prticos para estabelecer as especificaes
da qualidade analtica tem levado muitos laboratrios clnicos a aplicar somente os procedimentos isolados de controle
estatstico do processo, utilizando especificaes inadequadas aos objetivos de utilidade mdica.

Os limites e as regras de controle estatstico, como as regras mltiplas de Westgard, so muitas vezes aplicados
inadvertidamente como especificaes da qualidade. Entretanto, as regras de controle ou outros critrios de julgamento
do controle interno da qualidade so apenas ferramentas para monitorizao da qualidade do processo para possibilitar a
comprovao de que o sistema analtico atende s especificaes da qualidade desejada (ver anexo B).

importante observar que o controle estatstico do processo adequado quando a implementao do controle interno da
qualidade precedida pelos procedimentos de seleo e validao de mtodos para caracterizar previamente o
desempenho do sistema analtico e decidir se os erros encontrados atendem s especificaes da qualidade, de forma a
minimizar a liberao de resultados com erros clinicamente significativos. Tambm contribuem para definies
inadequadas dos requisitos da qualidade, os seguintes fatores:
A quantidade significativa de publicaes a respeito do assunto tem sido um desafio para os laboratrios no
especializados que desejam selecionar a especificao mais adequada e aplicvel no planejamento da qualidade;
Os resultados das anlises laboratoriais so destinados a vrios propsitos, tais como: monitorizao,
diagnstico, educao e treinamento, pesquisa e desenvolvimento, estudo de casos e triagem. Assim, com
tantas aplicaes diferentes, torna-se muito difcil selecionar um nico modelo para definio das
Especificaes da Qualidade (EDQ) que seja adequado a todos os propsitos clnicos possveis;
Com a evoluo do conhecimento, novas recomendaes e modelos de definio das EDQ tm surgido. Assim,
no h realmente um indicativo ubquo de consenso profissional sobre a melhor estratgia para o
estabelecimento de especificao que seja aplicvel em todas as situaes;
Argumenta-se que no existem evidncias de danos a pacientes (ou clnicos) quando se aplica a tecnologia e a
metodologia correntes. Portanto, so freqentes os questionamentos sobre a relao custo/beneficio em
modificar um modelo que se tem mostrado adequado por muitos anos;
Nos paises onde existem leis que regulamentam as especificaes da qualidade analtica com base em Ensaios
de Proficincia (EP), os esforos dos laboratrios esto direcionados para atender aos requisitos estabelecidos.
Assim, por conseqncia, os limites definidos para atendimento aos requisitos legais so as EDQ aplicadas
onde os ensaios de proficincia esto regulamentados;
No desenvolvimento e no marketing de produtos, os fabricantes de produtos para diagnstico in vitro nem
sempre usam modelos objetivos de especificao da qualidade, mas so direcionados pelo estado da arte ou por
respostas tecnicamente possveis a um custo razovel.

Independentemente das dificuldades mencionadas, as EDQ so fundamentais no planejamento e no gerenciamento da
qualidade analtica. O conhecimento sobre sua criao e aplicao vital na operao do laboratrio clnico moderno.

Hierarquia dos modelos para definio de especificaes da qualidade

Considerando os diversos fatores que limitam a capacidade dos laboratrios para escolher o modelo mais adequado para
definir as EDQ, realizou-se, em abril de 1999, na cidade de Estocolmo, uma conferncia patrocinada por IUPAC, IFCC
e OMS. Esse evento buscava obter consenso para definir estratgias globais capazes de estabelecer as EDQ em medicina
laboratorial e atender a laboratrios de todos os portes, tanto pblicos como privados. A conferncia atingiu seu
objetivo, e os resultados foram publicados, em edio especial, do Scandinavian Journal of Clinical Laboratory
Investigation
6
. O consenso sobre os modelos propostos foi definido tomando como base uma hierarquia de estratgias
apresentada em editorial publicado anteriormente por Fraser
7
.

Tabela 1: Hierarquia das estratgias para definir as especificaes da qualidade
3

Estratgia Subclasses
Avaliao do efeito do desempenho analtico em
decises clnicas especficas
Especificaes da qualidade baseadas em situaes clnicas
especficas
Avaliao do efeito do desempenho analtico em
decises clnicas gerais
Especificaes gerais da qualidade, baseadas na variao
biolgica
Especificaes gerais da qualidade baseadas em opinies
mdicas.
Recomendaes profissionais
Recomendaes de grupos de especialistas nacionais e
internacionais.
Recomendaes de especialistas ou grupos institucionais.
Metas de desempenho analtico baseadas em
comparaes interlaboratoriais
Especificaes da qualidade definidas por regulamento (EP).
Especificaes da qualidade definidas por provedores de
programas de Avaliao Externa da Qualidade (AEQ).
Dados publicados com base no estado da arte
Dados do estado da arte extrados de programas EP e AEQ
Metodologias individuais publicadas

As estratgias foram hierarquizadas com respeito ao grau com que atendem s necessidades mdicas. Na escolha de um
modelo para a especificao dos erros analticos mximos desejveis, deve-se selecionar, sempre que possvel, o modelo
com a mais elevada posio na hierarquia.
Os especialistas reconhecem que os modelos propostos para estimativa das metas de desempenho analtico tm pontos
fortes e pontos fracos, que sero discutidos nos prximos pargrafos. Assim, as recomendaes no esto estabelecidas
em definitivo porque novos e melhores modelos podem ser desenvolvidos, propostos e incorporados no devido tempo,
aps aprovao de especialistas.

Um modelo semelhante est proposto pelo ISO/TC 212/WG, subgrupo em Analytical performance goals based on
medical requirements, que se encontra na forma de rascunho, submetido ao processo formal de reviso
8
.

As dificuldades para comparao das especificaes que podem ser estabelecidas utilizando os modelos propostos na
Tabela 1 ocorrem em razo dos diferentes formatos em que so apresentadas, j que algumas direcionam para
impreciso, outras para bias e ainda outras para erro total.

Quando se aplica a especificao de erro total como requisito da qualidade analtica, utiliza-se o efeito combinado do
erro aleatrio (impreciso) e do erro sistemtico (bias), tendo como base os seguintes fatos:

Admite-se que os clnicos avaliem, intuitivamente, os resultados de laboratrio em termos de erro total, mesmo
que no tenham o conceito de erro total em seu modelo de julgamento;
Os princpios e o planejamento do sistema da qualidade requerem o uso do erro total porque o erro inserido
em um resultado de laboratrio;
Os limites fixos em ensaios de proficincia e avaliao externa da qualidade so formatados em termos do erro
total permitido.

Assim, conveniente entender os conceitos de erro aleatrio, bias e erro total antes de discutir a hierarquia e os modelos
para estabelecer as EDQ.

Os conceitos de erros

Existem vrios modelos para estimar o erro total e o mais comumente utilizado consiste em somar os valores do erro
aleatrio (impreciso) e do bias (inexatido).

Erro Aleatrio
um erro que pode ser positivo ou negativo, cuja direo e dimenso no podem ser exatamente previstas. um erro
decorrente da impreciso metodolgica e estimado com base no desvio padro expressado na unidade de medida do
analito, ou em termos do Coeficiente de Variao (CV percentual) tambm chamado de desvio padro relativo.

Quando realizamos a medio de um analito, o resultado pode ocorrer dentro de uma escala de valores entre o menor e o
maior valor da distribuio de resultados. Assim, se realizamos uma nica medio em uma amostra que tem a mdia
igual a 100 e tem intervalo de valores esperados entre 80 e 120, existe uma chance de que o resultado da medio seja
qualquer valor entre 80 e 120. Quando o sistema de medio se encontra estvel do ponto de vista estatstico e tem
desvio padro igual a 5, podemos encontrar a seguinte probabilidade de distribuio de resultados, denominada
distribuio gaussiana:

Tabela 2: Distribuio e frequncia dos resultados em funo do desvio padro.

Intervalo de concentrao Limites Frequncia
Entre 95 e 105 mdia 1 desvio padro 68,3%
Entre 90 e 110 mdia 2 desvios padro 95,4%
Entre 85 e 115 mdia 3 desvios padro 99,7%
Entre 80 e 120 mdia 4 desvios padro 100%

Os percentuais de probabilidade de frequncia indicam que possvel prever a frequncia com que os resultados
podero ocorrer em um conjunto de medies em replicata, e obter algumas concluses como:

resultados entre 80 e 85 e entre 115 e 120 somente ocorrero com uma frequncia igual a 0,3%,
que a diferena entre 99,7% e 100% (0,15% de resultados estaro entre 80 e 85 e os outros
0,15% estaro entre 115 e 120).

Entretanto, ao realizar uma nica medio, no possvel prever:
a posio exata onde o resultado ir ocorrer no intervalo da distribuio;
em que lado da mdia estar localizado;
o valor exato do resultado obtido.

Por esses motivos, o erro denominado aleatrio, e tambm porque, em cada medio, o resultado pode ocorrer em
qualquer ponto localizado dentro da distribuio de resultados esperados. Como podem acontecer resultados, tanto
maiores como menores que a mdia, existe uma chance, a cada medio, de se obter um erro aleatrio diferente. Assim,
a forma convencionada de se alcanar uma estimativa do erro aleatrio, consiste em considerar o maior valor possvel ou
o resultado mais distante da mdia, tanto em um sentido como no outro.

Avaliando a distribuio mostrada na tabela 2, podemos concluir que o erro aleatrio estatisticamente mais significativo
igual a 4 desvios padro ou seja, igual a 20. Entretanto, para o estabelecimento dos limites de aceitabilidade de
resultados, a escolha de 4 desvios padro delimita uma janela muito ampla que inclui resultados cuja probabilidade de
ocorrncia estatstica pouco significativa . Assim, usual utilizar 95% de probabilidade de aceitao de resultados
considerando que 5% dos resultados contm erro. Portanto, 5% dos resultados encontrados so rejeitados, mesmo que
sejam decorrentes da distribuio gaussiana e no sejam graas a erros incorporados.


Figura 2: O conceito de erro aleatrio

Como mostrado na Figura 2, os valores que desejamos excluir esto somente em um lado da distribuio, porque um
mesmo resultado no pode ocorrer simultaneamente nos dois lados da mdia. Portanto, com 95% de probabilidade,
exclumos 5% na cauda da distribuio. Como vimos anteriormente, o resultado em cada medio ocorre em mltiplos
do desvio padro. Portanto, o multiplicador apropriado para estimar o erro aleatrio com 95% de probabilidade
(unicaudal) e aceitar que 5% dos resultados contm erros de 1,65. Esse multiplicador, conhecido como score Z da
distribuio normal ou distribuio gaussiana, encontrado em tabelas ou manuais de estatstica. Assim, o erro aleatrio
que inclui 95% da distribuio em uma das caudas :

Erro aleatrio (em unidades de medida do analito) = 1,65 x desvio padro;
Erro aleatrio (percentual) = 1,65 x coeficiente de variao.

No exemplo mencionado anteriormente, em que o desvio padro 5 e a mdia 100, o erro aleatrio, sempre positivo
(porque no existe desvio padro negativo), estimado da seguinte forma:

Erro aleatrio (valor absoluto): 1,65 x 5 = 8,25 unidades de medida

Como o coeficiente de variao do exemplo igual a 5 x 100/100 (mdia) =5%

Erro aleatrio (percentual): 1,65 x 5 = 8,25%

Pode-se especificar limites menos rgidos de tolerncia e incluir 99% dos resultados obtidos, eliminando 1% dos
resultados em uma das caudas da distribuio. O score Z para 99% (unicaudal) igual a 2,33. Assim, o erro aleatrio
que inclui 99% da distribuio em uma cauda :

2,33 x desvio padro ou 2,33 x coeficiente de variao

Quando as especificaes da qualidade so baseadas na Variao Biolgica, mais usual utilizar a incluso de 95% da
distribuio, 1,65 x desvio padro ou 1,65 x CV. Quando aceitamos a incluso de 99% da distribuio, estamos
aumentando o valor aceitvel para o erro aleatrio e aumentando logicamente a especificao de erro total permitido
(ver os conceitos de erro total).

Bias
definido como a diferena entre a mdia dos resultados encontrados nas medies em replicata e o valor verdadeiro ou
o valor de referncia da concentrao medida. Portanto, o bias, tambm conhecido como bias analtico (Ba) ou Erro
Sistemtico, a diferena entre os resultados e a melhor estimativa disponvel do valor verdadeiro da concentrao do
analito.
O bias pode ter um sinal positivo ou negativo quando maior ou menor que o valor verdadeiro. O conhecimento do sinal
do bias muito importante, quando realizamos anlise crtica das causas de resultados fora de controle. Entretanto,
quando o bias utilizado para estimar o erro total do sistema analtico, utiliza-se sempre seu valor absoluto, no
considerando o sinal positivo ou negativo.

O bias que ocorre em cada medio influenciado tambm pela variabilidade presente nas medies. Para que o bias
seja estimado com confiana estatstica, desejvel que seja a diferena entre a mdia de um nmero significativo de
medies e o valor verdadeiro.

Erro total

Como j explicitado, o erro total estimado com a soma dos efeitos do erro aleatrio e do bias analtico. Portanto, o erro
total calculado da seguinte forma:

Erro total = Bias + Z (95% ou 99% de probabilidade) x Impreciso ou
Erro total = Bias + 1,65 ou 2,33 x Desvio padro ou Bias + 1,65 ou 2,33 x CV%.

Figura 3: Bias analtico estimado pela diferena entre a mdia e o valor verdadeiro e o erro total estimado pela soma do
bias e do erro aleatrio.

No exemplo mostrado na figura 3, o erro total est formado pela soma do bias e do erro aleatrio que pode ser estimado
com 95 ou 99% de probabilidade.

Supondo que o bias da medio utilizada no exemplo anterior para clculo do erro aleatrio seja igual a 3%, o erro total
da medio :

Erro total = 3% + 8,25% (95% de probabilidade) = 11,25% ou
Erro total = 3% + 11,65% (99% de probabilidade) = 14,65%

Exemplo de estimativa e aplicao do erro total permitido

As especificaes da qualidade para impreciso, bias e erro total na medio do colesterol total derivadas da Variao
Biolgica, so as seguintes:

Colesterol: especificaes da qualidade: :

Impreciso: 3,0%

Erro aleatrio: 5,0% (1,65 x 3)

Bias: 4,0%

Erro total permitido: 9,0%
Erro aleatrio
Bias
5,0%
4,0%
Erro total: 9,0%

Figura 4: Formao do erro total permitido para a medio do colesterol com a soma dos Erro aleatrio e Bias
(erro sistemtico)

desejvel utilizar o conceito de erro total, uma vez que ele representa limite de erro analtico mximo aceitvel (soma
dos efeitos do erro aleatrio e do bias), inserido em um resultado de exame laboratorial. O Erro total permitido a
especificao de erro mximo aceitvel para o resultado de um analito, enquanto que o Erro total o erro encontrado
pelo laboratrio, que deve ser menor ou, no mximo, igual ao erro total permitido. Como as EDQ para o colesterol total
representam os valores mximos aceitveis, fundamental analisar criticamente o desempenho do sistema analtico para
identificar oportunidades de melhoria na qualidade da medio para se obter valores menores para o erro aleatrio, por
reduo da impreciso, e para o bias, reduzindo o erro sistemtico. Vejamos o exemplo mostrado na Figura 5.

Colesterol: estatsticas encontradas:

Impreciso: 2,2%

Erro aleatrio: 3,63% (1,65 x 2,2)

Bias: 2,6%

Erro total: 6,2% (68,9% do Erro total permitido)

Melhoria: 2,8%
Erro aleatrio
Bias
Melhoria
2,6%
3,6%
2,8%

Figura 5: Estatsticas indicando a melhoria da qualidade do sistema analtico para o colesterol total

As estatsticas mostram que foram conseguidas redues na impreciso e no bias, obtendo-se um erro total que
representa 68,9% do erro total permitido. Assim, o erro total do sistema analtico 31,1% menor que o erro total
permitido.

Como o erro total permitido representa o valor mximo de erro total aceitvel para o resultado da medio, pode-se
trabalhar com flexibilidade de julgamento dos resultados obtidos, uma vez que um aumento do erro aleatrio ou do bias
pode ser aceitvel, quando o erro total permitido no ultrapassado. Um exemplo mostrado na figura 6.

Colesterol: estatsticas encontradas

Impreciso: 2,6%

Erro aleatrio: 4,3% (1,65 x 2,6)

Bias: 4,5%

Erro total: 8,8% (97,8% do Erro total permitido)

Erro aleatrio
Bias
Melhoria
4,5% 4,3%
0,2%

Figura 6: Flexibilidade da aplicao EDQ baseada no erro total permitido.

Os resultados das estatsticas mostrados na figura 6 indicam aumento da impreciso em relao ao exemplo anterior, que
no supera a especificao de impreciso mxima (3,0%). Entretanto, o bias estimado maior que o bias mximo
desejvel (4,0%). Se o bias estimado for considerado isoladamente como fator de excluso, o sistema de medio no
pode ser aceito. Todavia, o erro total estimado menor que o erro total permitido e a especificao de erro total
permitido atendida.
importante observar que aumento do bias, dependendo do seu sinal, pode inserir falso negativos ou falso positivos nos
resultados. Portanto, desejvel que seja iniciada uma investigao para identificar a causa do aumento do bias e tomar
medidas para remov-la.
O modelo proposto de garantia da qualidade recomenda que, em todas as situaes nas quais as especificaes de erro
total permitido no so atendidas, o sistema de medio deve ser considerado inadequado, devendo-se investigar a causa
dos resultados inaceitveis e aplicar aes corretivas necessrias.

Estratgias para estabelecer as especificaes da qualidade

Nem todas as estratgias utilizadas para estabelecer as EDQ esto contidas na hierarquia mostrada na tabela 1, porque
vrios modelos publicados na literatura so considerados obsoletos. Por outro lado, a incluso de um modelo no indica
que s apresenta vantagens. Os prs e os contras de cada modelo so discutidos nos pargrafos seguintes.
3,6-8

Avaliao do efeito do desempenho analtico em decises clnicas especficas

Este modelo considerado o de mais elevada posio na hierarquia e o de maior mrito, porque as EDQ derivadas de
estudos clnicos refletem melhor as necessidades mdicas reais. Os princpios para avaliao do desempenho analtico
devem:
Inserir a descrio da situao clnica e dos resultados clnicos;
Estabelecer as metas de desempenho analtico para cada situao clnica;
Definir e medir claramente os resultados clnicos (morbidade e mortalidade), os resultados econmicos e a
qualidade de vida resultante (grau de incapacidade quando existente);
Possibilitar o uso de mtricas para quantificar a relao entre as EDQ e as evidncias clnicas;
Descrever o desempenho analtico caracterizado em termos de erro total;
Avaliar a influncia analtica nos resultados clnicos;
Compreender o aumento dos desvios de pontos de deciso mdica bem caracterizados que sejam consequentes
a aumento nos erros (erro total, bias analtico ou impreciso), e calcular os impactos nos resultados clnicos
decorrentes de cada incremento de erro;
Estimar as relaes entre os resultados clnicos e os erros. Exemplo: representar em grficos a relao entre os
resultados clnicos indesejveis e os erros relacionados;
Definir como erro total aceitvel, o grau de associao entre o erro analtico e o desvio mximo aceitvel do
resultado clnico.

Presentemente, os estudos de resultados clnicos no esto disponveis para todas as situaes mdicas ou exames de
laboratrio. Entretanto, quando disponveis, representam o mais elevado padro contra o qual outros modelos devem ser
comparados. Existem algumas situaes nas quais as EDQ esto baseadas em conceitos e evidncias clnicas ou
associadas com evidncias epidemiolgicas.
Assim, esto estabelecidas EDQ para monitorizao de drogas teraputicas, testes de triagem neonatal (fenilcetonria,
TSH), colesterol total (risco de DCI), glicemia (diagnstico do diabetes mellitus e intolerncia glicose) e HbA1c
(morbidade no diabetes).

Especificaes gerais da qualidade baseadas em opinies mdicas

Esta estratgia baseia-se na hiptese de que os clnicos, utilizando sua prtica mdica diria, devem conhecer bem as
metas de desempenho mdico aceitvel
8
. Assim, este modelo tem potencial para produzir EDQ que direcionam para as
necessidades mdicas. A melhor forma para avaliar as opinies dos clnicos a seguinte:
1. Idealmente, deve-se selecionar uma situao clnica e um analito para as metas de desempenho analtico. Por
exemplo, Glicose em situao de triagem;
2. Identificar um grupo de clnicos que fazem uso regular do resultado de exame e estejam disponveis para
participar do estudo;
3. Escrever uma srie de historias clnicas que descrevem as situaes clnicas comuns onde o resultado de exame
parte fundamental dos cuidados ao paciente;
4. Apresentar os estudos de casos aos clnicos na forma de vinhetas ou entrevistas.

usual utilizar a mediana das respostas dos clnicos pesquisados para gerar o desempenho desejvel. Critrios de
desempenho timo e mnimo so definidos como percentis das respostas dadas por eles, e esses percentis devem ser
capazes de atender s necessidades dos pacientes.

Como as metas de desempenho analtico, criadas com base na experincia clnica, podem possivelmente basear-se na
Variao Biolgica, provavelmente essas estimativas das EDQ so essencialmente as estimativas da variao total
(impreciso analtica e Variao Biolgica intraindividual).

Deve-se realizar uma avaliao continuada das caractersticas de desempenho desenvolvidas por profissionais mdicos,
para confirmar sua efetividade na prtica.

Recomendaes profissionais

Grupos profissionais nacionais e internacionais tm proposto especificaes detalhadas da qualidade.
3,8
Algumas
especificaes esto relacionadas com a impreciso, algumas com o bias analtico e outras com o erro total permitido.
As EDQ mais amplamente utilizadas, derivadas de recomendaes profissionais, incluem:

O National Cholesterol Education Program (USA) estabeleceu recomendaes para valores mximos de
impreciso, bias e erro total permitido na medio de colesterol total, colesterol HDL e triglicrides;
A American Diabetes Association (USA) recomenda EDQ para glicemia, HbA1c e sistemas de auto
monitoramento da glicose;
Grupos de especialistas da National Academy of Clinical Biochemistry (NACB-www.nacb.org/lmpg/main.stm)
propuseram diretrizes com EDQ estabelecidas para Marcadores cardacos (1999), Doenas hepticas (2000),
Doenas da tireide (2002) e Diabetes mellitus (2002), As diretrizes para hormnios tireoidianos esto em
reviso e as novas propostas sugerem que as EDQ para impreciso, bias e erro total permitido so mais eficazes
quando baseadas nos componentes da Variao Biolgica.

As EDQ derivadas de recomendaes profissionais esto baseadas na considervel experincia clnica e laboratorial dos
profissionais envolvidos em sua produo e, freqentemente, so submetidas, antes da publicao, a detalhadas
discusses sobre as evidncias disponveis. Os usurios das especificaes podem avaliar a objetividade dos
procedimentos utilizados para obter as concluses porque o mtodo empregado para atingi-las est publicado na
literatura.

Como as EDQ tm diferentes formatos, algumas fornecendo separadamente dados para impreciso, bias e erro total,
outras utilizando dados de uma ou duas caractersticas, sugerida a leitura cuidadosa das recomendaes para evitar
aplicao inadequada.

Metas de desempenho analtico com base em comparaes interlaboratoriais

Esta estratgia est baseada no conceito de que os limites de desempenho aceitvel para avaliao externa da qualidade
devem refletir a capacidade da tecnologia corrente para atender s especificaes de erro total estabelecidas por
regulamento ou provedores dos programas.
9,10
Entretanto, muitos dos limites estabelecidos so suficientemente amplos
para poder incluir os componentes da variao interlaboratorial, fazendo com que o erro total regulamentado seja maior
do que o erro total especificado com o uso de outros procedimentos ou modelos. Os limites de desempenho aceitvel,
definidos pelos programas de avaliao externa da qualidade, representam o erro total mximo e podem no avaliar o
desempenho aceitvel para atender os requisitos mdicos.

O desempenho dos laboratrios avaliado contra valores alvo e limites de desempenho aceitvel. O valor alvo pode ser
tanto um valor de consenso (mtodo, fabricante, etc) ou um valor verdadeiro, baseado em uma quantidade do analito
medida ou adicionada na amostra. A avaliao da adequacidade dos resultados dos laboratrios baseada em critrios
legais ou profissionais. Os limites so especficos para cada analito includo no programa e representam os intervalos
nos quais os resultados dos laboratrios devem localizar-se para conseguir desempenho considerado como adequado ou
aceitvel.

Os dados dos programas de AEQ/EP proporcionam estimativa do erro total que pode ser conseguido com a tecnologia
disponvel porque os erros analticos identificados nos programas incluem tanto erros dos laboratrios participantes
(dentro do laboratrio) como os erros decorrentes das diferenas entre os laboratrios participantes (entre laboratrios).

As EDQ estabelecidas pelos requisitos do Regulamento CLIA 88 tm a vantagem de ser bem conhecidas, bem
compreendidas e aplicadas em vrias partes do mundo, estando disponveis at na Internet.
9
A desvantagem que os
requisitos do regulamento CLIA 88 parecem estar baseados na qualidade que pode ser conseguida e no na qualidade
desejvel.
Os dados de AEQ/EP somente devem ser usados para estabelecer as EDQ quando um procedimento de posio mais
elevada na hierarquia no est disponvel.
8

Dados publicados com base no estado da arte

O desempenho analtico baseado no estado da arte pode ser definido usando dois modelos:

1. Melhor desempenho analtico correntemente possvel;

2. Desempenho analtico mdio correntemente encontrado em um ou mais laboratrios.
Inerentemente a essas definies, compreende-se que o desempenho dentro do estado da arte somente reflete a
tecnologia corrente, significando que no estvel, podendo mudar para melhor ou deteriorar-se.

O desempenho no estado da arte no d informao sobre as necessidades mdicas ou o desempenho desejvel, e
somente deve ser usado quando outra ferramenta no est disponvel. Esta ferramenta permite que o laboratrio possa
avaliar seu desempenho em relao s tecnologias localmente utilizadas.

Estratgias para estabelecer as especificaes da qualidade baseadas na Variao Biolgica

Todas as estratgias para estabelecer as EDQ em medicina laboratorial tm vantagens e desvantagens.

Determinados princpios fundamentais requerem que as EDQ devem:
11

Estar baseadas em todas as caractersticas de aplicao de um sistema analtico, mas concretamente devem estar
definidas para impreciso, bias e erro total;
Estar solidamente baseadas nas necessidades mdicas;
Ser aplicveis em todos os laboratrios, independente do porte, tipo e da localizao;
Constituir modelos simples e facilmente compreensveis;
Ser amplamente aceitas, em razo da coerncia envolvida, por todos os profissionais usurios.

As EDQ baseadas na Variao Biolgica (VB) parecem cumprir todos esses critrios. Assim, sua aplicao ser
discutida em detalhes nos pargrafos seguintes.

As concentraes de muitos analitos de interesse no laboratrio clnico podem variar durante o ciclo de vida de um
indivduo, simplesmente por efeito de fatores biolgicos naturais envolvidos no processo de envelhecimento. Essa
variao pode ocorrer mais notavelmente em pontos crticos do ciclo da vida, tais como perodo neonatal, infncia,
puberdade, menopausa e idade avanada.

Certos analitos tm ciclos ou ritmos biolgicos previsveis que podem ser dirios, mensais ou sazonais. O conhecimento
desses ciclos fundamental para os cuidados com os pacientes. Alguns ciclos so bem conhecidos como os do Cortisol,
Prolactina, FSH, LH, para citar alguns.

Entretanto a maioria dos analitos no tem ritmos cclicos de importncia, mas apresenta variao aleatria em torno do
ponto homeosttico ou ponto de equilbrio. Na prtica, podemos observar facilmente esta variao. Se obtivermos, com
intervalos de tempo, uma srie de amostras de um indivduo e realizarmos a medio de um mesmo analito,
observaremos que os resultados encontrados em um mesmo laboratrio no sero exatamente iguais porque os
resultados de um indivduo variam no decorrer do tempo em razo dos seguintes fatores:

Fatores pr-analticos: relacionados com a preparao do individuo, da postura, e aqueles influenciados pela
colheita da amostra, como, por exemplo, o tempo de aplicao do torniquete;
Erro aleatrio analtico: erro decorrente da impreciso do sistema e possivelmente da presena de bias devido
calibrao;
Variao Biolgica inerente: ocorre em torno do ponto homeosttico do individuo e corresponde Variao
Biolgica intraindividual.

Se realizarmos o mesmo teste em vrios indivduos com intervalos de tempo entre as medies e aplicamos
procedimentos para minimizar os efeitos dos fatores pr-analticos de variao, vamos observar que a concentrao
decorrente das variaes analtica e biolgica. Se ento aplicamos um procedimento que remove o efeito da variao
analtica, conhecida atravs do controle interno da qualidade, permanece ainda uma diferena entre os resultados do
mesmo indivduo. Esta variao residual denominada Variao Biolgica intraindividual.

Quando aplicamos o mesmo procedimento em vrios indivduos, vamos observar que a variabilidade da concentrao
dos analitos ser diferente entre si. Essa diferena entre indivduos denominada Variao Biolgica interindividual ou
intragrupo.

Utilizao dos componentes da Variao Biolgica

Modelos muito bem documentados e publicados sugerem que, nas aplicaes clnicas gerais de diagnstico e
monitorizao, deve-se usar as EDQ (impreciso e bias) derivadas dos componentes da Variao Biolgica que so a
Variao Biolgica intraindividual (CVi) e interindividual ou intragrupo (CVg).

Um primeiro fundamento sustenta que, na monitorizao clnica, a variao analtica aleatria (impreciso) deve
permanecer baixa para que as mudanas numricas de resultados analticos sequenciais em um individuo indiquem, com
alta probabilidade, que so mudanas significativas e no refletem simplesmente um rudo analtico. Para a impreciso,
verificou-se que o resultado desejado pode ser conseguido quando a variao analtica (impreciso) inferior metade
da Variao Biolgica intraindividual, conforme foi proposto inicialmente por Cotlove e cols.
12
Ulteriormente, Harris
13

proporcionou uma explicao matemtica para a proposta de Cotlove, demonstrando que a variabilidade adicionada
seria da ordem de 10% (em realidade 11,8%), quando o CV analtico (CVa) menor que 0,5 x CV intraindividual (CVi).
Mesmo admitindo que se trata de uma frao emprica, a assuno de Harris considerada razovel, e esse conceito est
amplamente aceito. Ademais, para contornar algumas dificuldades filosficas e prticas geradas por tal conceito, Fraser
e cols
14
propuseram as seguintes alternativas:

Desempenho aceitvel: definido como CVa <0,50 x CVi. Esta EDQ deve ser vista como de aplicao geral. a EDQ
baseada na Variao Biolgica original mais amplamente aceita e utilizada com maior frequncia. Entretanto, Fraser e
cols
14
sugerem que, para atender s necessidades dos sistemas analticos para os quais as especificaes parecem ser
demasiadamente frouxas ou muito rigorosas, deve-se utilizar os seguintes modelos:

Desempenho timo: definido como CVa <0,25 x CVi. Esta EDQ mais rigorosa deve ser usada para sistemas analticos
em que as especificaes desejveis so facilmente conseguidas com a tecnologia e metodologia correntes.

Desempenho mnimo: definido como CVa <0,75 x CVi. Esta EDQ menos rigorosa deve ser usada para sistemas
analticos nos quais as especificaes desejveis no so conseguidas com a tecnologia e metodologia correntes.

As EDQ e a magnitude da variao adicionada sobre a variabilidade do resultado verdadeiro so mostradas na Tabela 3:

Relao CVa/CVi Variabilidade adicionada
0,25 (tima) 3,1%
0,50 (desejvel) 11,8%
0,75 (mnima) 25,0%
1,00 41,4%
Tabela 3: Incremento percentual da variabilidade do resultado verdadeiro de uma medio analtica (devida
impreciso), expressado como quociente entre a impreciso analtica e a variao biolgica intraindividual,
mostrando trs possveis EDQ baseadas na variao biolgica intraindividual. (Adaptada de Fraser
3
, pgina 48)

Idealmente, os laboratrios que trabalham com uma populao homognea devem utilizar os mesmos valores de
referncia. Isto produz maior solidez clnica no diagnstico e na triagem de patologias que utilizam os valores de
referncia populacional. Essa idia foi inicialmente proposta por Gowans
15
, demonstrando que, para conseguir tal
objetivo, o bias deve ser <0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
. Assim, como na estimativa das EDQ para impreciso, podemos
utilizar trs nveis de desempenho para o bias.

Desempenho aceitvel: definido como Bias <0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
. Esta EDQ deve ser vista como de aplicao geral.
a EDQ baseada na Variao Biolgica mais amplamente aceita e usada com maior frequncia. Entretanto, Fraser e
cols
14
sugerem que, para atender s necessidades dos sistemas analticos nos quais as especificaes parecem ser
demasiadamente frouxas ou muito rigorosas, deve-se utilizar os seguintes modelos:
Desempenho timo: definido como Bias <0,125 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
. Esta EDQ mais estrita deve ser usada para os
sistemas analticos nos quais as especificaes desejveis so facilmente conseguidas com a tecnologia e a metodologia
correntes.
Desempenho mnimo: definido como Bias <0,375 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
. Esta EDQ menos restritiva deve ser usada para
sistemas analticos em que as especificaes desejveis no so conseguidas com a tecnologia e a metodologia correntes.

Formao do erro total

O erro total baseado nos componentes da Variao Biolgica estimado utilizando a soma do erro aleatrio e do bias,
aplicando a seguinte equao:

Erro total permitido (desempenho desejvel) =1,65 x (0,5CVi)+0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
Erro total permitido (desempenho timo) =1,65 x (0,25CVi)+0,125 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
Erro total permitido (desempenho mnimo) =1,65 x (0,75CVi)+0,375 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2

As EDQ para erro total, estimadas com os componentes da VB, geram os valores de erro total permitido ou mximo que
podem ser aceitos sem permitir a introduo de erros de importncia mdica nos resultados e atender s necessidades
clnicas. Como as especificaes significam limites mximos, desejvel que os laboratrios procurem introduzir
melhorias para reduzir a impreciso e o bias, com o objetivo de conseguir a excelncia no diagnstico in vitro.

A Tabela 4 mostra alguns exemplos das especificaes de Impreciso, Bias e Erro total baseadas nos componentes da
Variao Biolgica, utilizando os critrios mnimo, desejvel e timo.

Cvi% CVg% Mnima Desejvel tima Mnimo Desejvel timo Mnimo Desejvel timo
Alfa Amilase 9,5 29,8 7,1 4,8 2,4 11,7 7,8 3,9 23,5 15,7 7,8
Alfa Fetoprotena 12,0 46,0 9,0 6,0 3,0 17,8 11,9 5,9 32,7 21,8 10,9
ALT 24,3 41,6 18,2 12,2 6,1 18,1 12,0 6,0 48,1 32,1 16,0
Antgeno CA 125 29,2 48,2 21,9 14,6 7,3 21,1 14,1 7,0 57,3 38,2 19,1
Bilirrubina 25,6 30,5 19,2 12,8 6,4 14,9 10,0 5,0 46,6 31,1 15,5
Clcio 1,9 2,8 1,4 1,0 0,5 1,3 0,8 0,4 3,6 2,4 1,2
CEA 12,7 55,6 9,5 6,4 3,2 21,4 14,3 7,1 37,1 24,7 12,4
Cortisol 20,9 45,6 15,7 10,5 5,2 18,8 12,5 6,3 44,7 29,8 14,9
Creatinina 4,3 12,9 3,2 2,2 1,1 5,1 3,4 1,7 10,4 6,9 3,5
Fator VIII 6,8 19,4 5,1 3,4 1,7 7,7 5,1 2,6 16,1 10,7 5,4
Hematcrito 2,8 6,4 2,1 1,4 0,7 2,6 1,7 0,9 6,1 4,1 2,0
Hemoglobina 2,8 6,6 2,1 1,4 0,7 2,7 1,8 0,9 6,2 4,1 2,1
Tiroxina 4,9 10,9 3,7 2,5 1,2 4,5 3,0 1,5 10,5 7,0 3,5
TSH 19,3 19,7 14,5 9,7 4,8 10,3 6,9 3,4 34,2 22,8 11,4
Impreciso (Cva%) Bias % Erro total permitido (%)

Tabela 4: Especificaes de Impreciso (CVa), Bias e Erro total permitido, baseadas no desempenho mnimo, desejvel
e timo

Vantagens das especificaes gerais baseadas na variao biolgica

Estes modelos de estabelecimento das EDQ tm vantagens porque a disponibilidade de dados sobre os componentes da
VB tem aumentado continuamente. Tambm tem-se observado que a variao intraindividual independente da
localizao geogrfica, do nmero de indivduos estudados, da durao dos estudos, dos mtodos analticos utilizados,
da idade, do sexo, inclusive para indivduos doentes crnicos em situao clnica estvel. Os indivduos doentes em fase
aguda tm Variao Biolgica intraindividual superior quela de indivduos sadios, mas como indivduos doentes e
indivduos sadios so examinados com os mesmos procedimentos analticos, as EDQ, mais restritas obtidas em
indivduos sadios sero tambm aplicveis nos indivduos doentes.

Adicionalmente, podem-se estabelecer estratgias derivadas da VB para determinar outras EDQ, incluindo avaliao do
efeito de interferncias como descrito por Fraser.
16

As EDQ para as diferenas tolerveis entre dois mtodos utilizados indistintamente para medio do mesmo analito em
um mesmo laboratrio
17
, por exemplo, no laboratrio de urgncia e na rea da rotina podem ser definidas como:

Diferena tolervel <1/3CVi

Utilizando um modelo similar, pode-se calcular as EDQ para as determinaes de frmacos na monitorizao de drogas
teraputicas
18
, utilizando teoria farmacocintica elementar:

CVa (%) <0,25 x [(2
T/t
-1)/2
T/t
+1)] x 100, onde T o intervalo entre as doses e t a meia vida do frmaco.

As EDQ para estabelecer limites de aceitabilidade nos programas de AEQ
19
com probabilidade de 99% podem ser
definidas como:

2,33 x (0,5CVi)+0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
que representam a combinao das especificaes desejveis para
impreciso e bias.

Muitos profissionais consideram abertamente que os modelos aqui indicados adicionam vantagens indiscutveis. Um
grupo de trabalho do grupo europeu para Avaliao de Reagentes e Sistemas Analticos em Qumica Clnica
20
apia o
conceito de que as EDQ devem ser preferentemente, baseadas nos componentes da VB. Um Grupo de Trabalho que
avaliou Provedores de Programas Europeus de AEQ, revisou todos os modelos
4
e decidiu por utilizar os componentes da
VB. Ulteriormente, outro Grupo estabeleceu as EDQ baseadas na Variao Biolgica para mtodos de referencia.
21

Todas estas consideraes tm contribudo para o consenso profissional de que as EDQ devem, em primeiro lugar, estar
baseadas nos componentes da Variao Biolgica.

Concluses

A hierarquia mostrada na Tabela 1 inclui os modelos correntemente disponveis e aceitos para definir as especificaes
da qualidade. Entretanto, conceitos novos e teis sero indubitavelmente introduzidos. Todavia, a implementao de
qualquer modelo deve ter procedimentos bem definidos e bem descritos. Para facilitar um debate futuro sobre a
definio de especificaes da qualidade analtica, existe a necessidade da harmonizao de conceitos, definies e
termos.

desejvel a melhoria contnua na troca de informaes sobre temas da qualidade entre os profissionais de laboratrio
clnico e a indstria de diagnstico e entre os profissionais de laboratrio clnico e os usurios dos servios laboratoriais.

Na hierarquia de modelos para estabelecimento da EDQ, a utilizao dos componentes da VB ocupa a posio
imediatamente abaixo do modelo de avaliao do efeito do desempenho analtico em decises clnicas especficas, que
considerado como o melhor modelo para definio das EDQ. Como este modelo tem aplicao difcil e abrangncia
muito limitada e ainda no bem compreendido por todos os profissionais da sade, bastante lgico esperar que a
utilizao dos componentes da VB seja o modelo de escolha, considerando as seguintes caractersticas de aplicao
global das EDQ baseadas nos componentes da VB:

So concretamente definidas para impreciso e bias;
Esto baseadas solidamente nas necessidades mdicas;
So aplicveis a todos os laboratrios, independente do porte, do tipo e da localizao;
Esto construdas valendo-se de modelos simples, facilmente compreensveis e amplamente aceitos por
profissionais da saude, em razo da coerncia.

Alm disso, o conhecimento de que a variao intraindividual independente de localizao geogrfica, nmero de
indivduos estudados, durao dos estudos, mtodos analticos utilizados, idade, sexo e que no se modifica nos doentes
crnicos em situao estvel, sugere sua utilizao com confiana. Portanto, recomendvel utilizar os componentes da
VB como estratgia para definir as especificaes da qualidade no laboratrio clnico.

Informaes adicionais

O anexo A contm as bases de dados dos componentes da variao biolgica e as especificaes desejveis, mnimas e
timas para impreciso, bias e erro total, baseadas no Cvi e no CVg.

O anexo B descreve um ensaio sobre a utilizao das regras de controle e aplicao das especificaes da qualidade
baseadas na Variao Biolgica.

Referncias bibliogrficas

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2. Manual de Requisitos PALC. Programa de Acreditao para Laboratrios Clnicos, SBPC/ML,Verso 2004
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Medical Laboratory. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34:983-99
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9. CLIA proficiency testing criteria for acceptable analytical performance. www.westgard.com/clia.htm/ (acesso
em 22/01/05)
10. Rics C, Baadenhuijsem H, Libeer J -C, Hyltoft Petersen P, Stckl D, Thiepont L et al. External quality
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harmonization. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34:159-65
11. Fraser CG. General strategies to set quality specifications for reliability performance characteristics. Scand J
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12. Cotlove E, Harris EK, Willians GZ. Biological and analytical components of variation in long-term studies of
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13. Harris EK. Statistical principles underlying analytical goal-setting in clinical chemistry. Am J Clin Pathol
1979;374:72-82
14. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Libeer J C, Rics C. Proposals for setting generally applicable quality goals
solely based on biology. Ann Clin Biochem 1997;34:8-12
15. Gowans EMS, Hyltoft Petersen P, Blaabjerg O et al. Analytical goals for the acceptance of common reference
intervals for laboratories throughout a geographical area. Scand J Clin Lab Invest 1988;48:757-64
16. Fraser CG. Quality specifications in laboratory medicine. Clin Biochem Rev 1996;17:109-14
17. Hyltoft Petersen P, Fraser CG, Westgard J OLytken Larsen M. Analytical goal-setting for monitoring patients
when two analytical methods are used. Clin Chem 1992;38:2256-60
18. Fraser CG. Desirable performance standards for therapeutic drug monitoring. Clin Chem 1987;33:387-9
19. Fraser CG, Hyltoft Petersen P. Quality goals in external assessment are best based in biology. Scand J Clin Lab
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20. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Rics C, Haeckel R. Proposed quality specifications for the imprecision and
inaccuracy of analytical systems in clinical chemistry. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992;30:311-17
21. Thienpont L, Franzini C, Kratochvila J et al. Analytical quality specifications for reference methods and
operating specifications for networks of reference laboratories. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1995;33:949-57

Anexo A

Base de Dados da Variao Biolgica

Este anexo composto por um texto e contm os componentes da Variao Biolgica (VB) e as especificaes da
qualidade analtica baseadas nesses componentes. Parte do texto repete conceitos j mostrados no documento
Especificaes da Qualidade Analtica. Essa repetio esperada porque procuramos manter, neste anexo, todos os
conceitos do texto original produzido pelo Comit de Garantia de La Calidad y Acreditacin de Laboratrios. Comisin
de Calidad Analtica da Sociedad Espaola de Qumica Clnica y Patologa Molecular.

Texto original e anexos postados em: www.seqc.es/article/articleview/330/1/170/

A base de dados apresentada na sequncia deste arquivo foi elaborada utilizando tambm a verso em ingls postada em
www.westgard.com/biodatabase1.htm/

A traduo e adaptao para portugus brasileiro e a publicao foram autorizadas pelos autores.

Introduo

A Variao Biolgica, isto , a flutuao fisiolgica dos constituintes dos fluidos orgnicos em torno de seus pontos
homeostticos tem dois componentes: Variao Biolgica intraindividual e Variao Biolgica interindividual e
intragrupo. As informaes apresentadas nesta base de dados foram obtidas em artigos publicados, livros e teses cedidas
por seus autores. Incluem 265 analitos revisados em 191 publicaes, das quais nove foram excludas. Esta base de
dados uma atualizao de publicao na revista Qumica Clnica em 2000.
1A

Foi realizada uma anlise dos dados publicados, nunca feita anteriormente, relacionando os componentes intra-
individuais e interindividuais da variao Biolgica, com base na avaliao das seguintes informaes:

Dados descritivos (nmero total de indivduos includos, perodo de tempo do estudo, estado se sade);
Dados analticos (modelos utilizados pelos autores para clculo da impreciso analtica: valores de impreciso
intraensaio e interensaio);
Dados estatsticos (mdia, desvio padro e unidades de medida obtidas em cada populao includa na
publicao);
Informaes relevantes (condies de jejum e tipo de patologia em cada indivduo estudado).

O stio da SEQC contm trs anexos conectados por hiperlinks. Os coeficientes de variao intraindividual (CVi) e
interindividual (CVg) e as especificaes desejveis, mnimas e timas da qualidade para impreciso, bias e erro total
permitido para todos os analitos estudados, so mostradas no Anexo I. O Anexo II e o Anexo III, no includos nesta
traduo, contm, respectivamente, as referncias e as publicaes consultadas para gerar a base de dados.

Utilizao dos dados derivados da Variao Biolgica

Os componentes da Variao Biolgica podem ser utilizados para vrios propsitos:
2A

Estabelecer as especificaes da qualidade;
Avaliar o significado de mudanas na concentrao de resultados obtidos seriadamente;
Avaliar a utilidade dos valores de referncia populacionais;
Calcular o nmero de amostras necessrias para estimar o ponto homeosttico;
Escolher o melhor modelo para reportar os resultados;
Selecionar a melhor amostra (a de menor variabilidade);
Comparar sistemas analticos no laboratrio;
Avaliar a utilidade clnica dos testes de laboratrio.
Neste estudo, os componentes da Variao Biolgica foram utilizados para estabelecer as especificaes da qualidade
analtica para impreciso, bias e erro total permitido para os testes de laboratrio.

evidente que o laboratrio clnico deve satisfazer s necessidades mdicas,
3A
que incluem diagnstico, monitorizao,
triagem e estudo de casos.

Para monitorizar o estado do paciente, a variabilidade analtica deve ser menor que a metade da Variao Biolgica
intraindividual. A mesma especificao deve ser mantida quando se utiliza um valor discriminante para definir uma
condio de sade ou de doena
4A
nas situaes de triagem, diagnstico e estudo de casos.

Para determinar o estado do paciente nessas trs situaes, aplicando os intervalos de referncia populacionais, o bias
deve ser menor que da soma de CVi e CVg. A Variao Biolgica uma boa base para obter as especificaes da
qualidade analtica com a finalidade de atender s necessidades mdicas.

Os componentes da Variao Biolgica esto enunciados como coeficientes de variao (CVI e CVg). As
correspondentes especificaes da qualidade desejvel para Impreciso (CVa), Bias e Erro total permitido, expressadas
em percentuais, so calculadas com as seguintes equaes:

CVa <0,5 x CVi
Bias <0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
Erro total permitido <Z x (0,5 x CVi) +0,25 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
, onde Z =1,65 para 95% de probabilidade ou
2,33 para 99% de probabilidade.

A necessidade de estratificao por sexo foi necessria para somente cinco analitos (Androstenediona, Estradiol, FSH,
LH e Prolactina). Tambm foram estratificados, segundo o estado de jejum, os dados de dois analitos (Glicose e
Colesterol). Em todos os casos, foram utilizadas as especificaes do grupo com menor Variao Biolgica
intraindividual. Vrios analitos apresentam Variao Biolgica mais elevada nos indivduos doentes e, nesses casos, as
especificaes da qualidade foram obtidas do grupo proveniente da populao sadia (mais restrita). No se observou a
necessidade de estratificao por outras razes, mesmo quando se considerou a idade dos indivduos estudados.

Nos procedimentos em que a tecnologia corrente no permite atender s especificaes desejveis, podem-se utilizar as
especificaes mnimas da qualidade que so calculadas com as seguintes frmulas:

CVa <0,75 x CVi
Bias <0,375 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
2
+CVg
2
)
1/2
, onde Z =1,65 para 95% de probabilidade
ou 2,33 para 99% de probabilidade.

Para alguns analitos, fcil atender s especificaes da qualidade desejvel com os sistemas analticos correntes.
Nesses casos, recomendado utilizar as especificaes timas da qualidade, que so calculadas desta forma:

CVa <0,25 x CVi
Bias <0,125 x (CVi
2
+CVg
2
)
1/2
2
+CVg
2
)
1/2
, onde Z =1,65 para 95% de probabilidade
ou 2,33 para 99% de probabilidade.


Aplicaes das especificaes da qualidade analtica na rotina diria

As especificaes da qualidade para impreciso, bias e erro total permitido podem ser aplicadas na rotina diria para:

1. Planejar o protocolo de controle interno da qualidade (criao das regras de controle).
2. Avaliar o desempenho analtico do laboratrio (qualidade assegurada dos resultados).

1. Criao das regras de controle

No planejamento de um programa de controle interno da qualidade, o primeiro passo definir o nvel de qualidade
desejada (especificao da qualidade analtica) para determinado sistema analtico. O segundo passo conhecer o
desempenho estvel do sistema analtico. Em seguida, deve-se selecionar uma regra de controle (limites de controle e
nmero de controles por corrida analtica) com capacidade de informar quando o desempenho ultrapassa as
especificaes da qualidade.
5A

importante entender que a especificao da qualidade, por si s, no deve ser usada como limite de controle. O limite
de controle um valor entre a especificao da qualidade e o desempenho do sistema analtico. Quanto maior for a
diferena entre essas duas caractersticas, mais frouxa a regra de controle. Por outro lado, a regra de controle ser tanto
mais rigorosa quanto menor for a diferena.

A verificao do atendimento s regras de controle, pode ser realizada manualmente ou utilizando programas
especialistas disponveis no mercado (QualiChart) ou ainda utilizando os recursos de julgamento disponveis nos
sistemas automticos de anlise.

As informaes apresentadas neste trabalho podem ser utilizadas para definir os requisitos analticos informados ao
programa para calcular as regras de controle. Se a prioridade do laboratrio detectar erros aleatrios, a especificao da
qualidade para impreciso deve ser informada como requisito analtico. Se a prioridade detectar erros sistemticos, o
bias deve ser utilizado como especificao da qualidade. Se o laboratrio desejar detectar a combinao de erro aleatrio
e bias, deve utilizar a especificao de erro total.

2. Qualidade assegurada dos resultados

Para avaliar o desempenho do laboratrio, deve-se comparar a impreciso e o bias analtico (estimados pelo controle
interno da qualidade) com as especificaes da qualidade para esses dois componentes do erro analtico. Quando os
resultados do controle interno ultrapassam as especificaes, devem-se investigar as causas e aplicar as aes corretivas
necessrias.

Os dados obtidos na participao em programas de avaliao externa da qualidade, isto , o desvio em percentual de
cada resultado em relao mdia do grupo pareado deve ser comparado com a especificao de erro total permitido.
Muitos provedores de programas externos utilizam limites fixos que so equivalentes s especificaes de erro total,
mostradas neste trabalho, para avaliar o desempenho dos laboratrios participantes.
6A,7A

Desejamos que a informao contida neste trabalho e na base de dados da Variao Biolgica possa ser til aos
profissionais de laboratrio que desejam incorporar, na rotina diria, as especificaes da qualidade analtica baseadas
nos componentes da Variao Biolgica e assegurar que os resultados encontrados possam atender s necessidades
mdicas.

Nota do tradutor

Para alguns analitos, a Variao Biolgica interindividual ou intragrupo no est disponvel. Nestes casos, as
especificaes de Bias analtico e Erro total no podem ser estimadas.



1A SEQC. Comit de Garanta de La Calidad y Acreditacin de Laboratorios. Comisin de Calidad Analtica.
Especificaciones de la calidad analtica en laboratorios clnicos con distintos niveles de recursos. Quim Clin
2000;19:219-36.

2A Fraser CG, Harris EK. Generation and application of data on biological variation in clinical chemistry. Crit Rev Clin
Lab Sci 1989;27:409-37.

3A Hyltoft Petersen P, Fraser CG, Kallner A, Kenny D. (Eds.). Strategies to set global analytical quality specifications
in laboratory medicine. Consensus agreement. Scand J Clin Lab Invest 1999;59:475-585.

4A Harris EK. Statistical principles underlying analytic goal-setting in clinical chemistry. Am J Clin Pathol
1979;374:72-82.

5A Gowans EMS, Hyltoft Petersen P, Blaabjerg O. et al. Analytical goals for acceptance of common reference intervals
for laboratories throughout a geographical area. Scand J Clin Lab Invest 1988;48:757-64.

6A SEQC. Comit de Garanta de La Calidad y Acreditacin de Laboratorios. Comisin de Calidad Analtica.
Aplicabilidad de los datos de variacin biolgica. Especificaciones de la calidad analtica. Quim Clin 2001;20:450-6

7A Rics C, Baadennhuijsen H, Libeer J C, Hyltoft Petersen, P, Stockl D, Theinpont L, Fraser CG. External quality
assessment: currently used criteria for evaluating performance in European countries and criteria for future
harmonization. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996;34:159-65. Atualizao em 2008.
CVi CVg CVa(%) Ba (%) ETa(%)
Soro 11-Desoxicortisol 21,3 31,5 10,7 9,5 27,1
Soro 17-Hidroxiprogesterona 19,6 52,4 9, 8 14,0 30,2
Urina 5'-Hidroxiindolacetato, concentrao, 24 horas 20,3 33,2 10,2 9,7 26,5
Soro 5' Nucleotidase 11,3 12,6 5, 7 4,2 13,6
Soro 1-Antiquimotripsina 13,5 18,3 6, 8 5,7 16,8
Soro 1-Antitripsina 5,9 16,3 3, 0 4,4 9,3
Soro 1-Glicoproteina cida 11,3 24,9 5, 7 6,8 16,2
Soro 1-Globulina 11,4 22,6 5, 7 6,3 15,7
Urina 1-Microglobulina concentrao, primeira mico 33,0 58,0 16,5 16,7 43,9
Plasma 2-Antiplasmina 6,2 --- 3, 1 --- ---
Soro 2-Globulina 10,3 12,7 5, 2 4,1 12,6
Soro 2-Macroglobulina 3,4 18,7 1, 7 4,8 7,6
Urina 2-Microglobulina, excreo, primeira mico 29,0 32,0 14,5 10,8 34,7
Soro -Amilase 8,7 28,3 4, 4 7,4 14,6
Urina -Amilase, concentrao aleatria 94,0 46,0 47,0 26,2 103,7
Soro -Amilase pancretica 11,7 29,9 5, 9 8,0 17,7
Soro -Caroteno 35,8 --- 17,9 --- ---
Soro -Fetoproteina 12,0 46,0 6, 0 11,9 21,8
Soro -Tocof erol 13,8 13,3 6, 9 4,8 16,2
Soro cido Ascrbico 25,8 22,9 12,9 8,6 29,9
Soro cido rico 9,0 17,6 4, 3 4,8 11,9
Urina cido rico, concent rao, 24 horas 22,7 25,9 11,4 8,6 27,3
Urina cido rico, excreo, 24 horas 18,5 14,4 9, 3 5,9 21,1
Urina cido vanil mandlico, concentrao, 24 horas 22,2 47,0 11,1 13,0 31,3
Soro Adenosina deaminase (ADA) 11,7 25,5 5,9 7,0 16,7
Plasma Adiponectina 18,8 51,2 9, 4 13,6 29,1
Plasma Adrenalina 48,3 --- 24,2 --- ---
Plaquetas Adrenalina 25,3 --- 12,7 --- ---
Soro gua 3,1 0,1 1, 6 0,8 3,3
Soro Alanina aminopeptidase 4,1 --- 2, 1 --- ---
Soro Alanina aminotransferase 24,3 41,6 12,2 12,0 32,1
Soro Albumina 3,1 4,2 1, 6 1,3 3,9
Urina Albumina, concentrao, primeira mico 36,0 55,0 18,0 16,4 46,1
Soro Albumina glicada 5,2 10,3 2, 6 2,9 7,2
Soro Aldosterona 29,4 40,1 14,7 12,4 36,7
Urina Aldosterona, concentrao 32,6 39,0 16,3 12,7 39,6
Urina Amnia, excreo 24,7 27,3 12,4 9,2 29,6
Sangue Amplitude de dist ribuio eritrocit ria (RDW) 3,5 5,7 1, 8 1,7 4,6
Sangue Amplitude de dist ribuio plaquetria (PDW) 2,8 --- 1, 4 --- ---
Soro Androstenediona 11,5 51,1 5, 8 13,1 22,6
Plasma Angiotensina, enzima conversora 12,5 27,7 6, 3 7,6 17,9
Soro Ant geno carcinoembrinico (CEA) 12,7 55,6 6, 4 14,3 24,7
Soro Ant geno associado-carcinoma mucinoso (MCA) 10,1 39,3 5, 1 10,1 18,5
Soro Ant geno CA 125 24,7 54,6 12,4 15,0 35,4
Soro Ant geno CA 15-3 6,2 62,9 3, 1 15,8 20,9
Soro Ant geno CA 19-9 16,0 102,0 8, 0 25,8 39,0
Soro Ant geno CA 549 9,1 33,4 4, 6 8,7 16,2
Soro Ant geno carcinoembrionrio (CEA) 12,7 55,6 6, 4 14,3 24,7
Soro Ant geno polipept dico tissular (TPA) 28,7 40,4 14,4 12,4 36,1
ESPECIFICAES DESEJVEIS
Variao
Biolgica
Especif icaes Desej veis
Anal ito Amost ra
Componentes da Variao Biolgica e Especificaes da Qualidade Analtica
CVi : Variao biolgica i ntraindi vidual CVg: Vari ao biolgica i ntragrupo CVa: Coefici ente de variao analtico
Ba: Bi as analtico (erro Sistemtico) Eta: Erro total analtico permiti do

Plasma Antgeno Fator Von Willebrand 5,0 18,0 2,5 4,7 8,8
Soro Antgeno polipeptdico tissular especfico (TPS) 36,1 108,0 18,1 28,5 58,3
Soro Antgeno prosttico especf ico (PSA) 14,0 72,4 7,0 18,4 30,0
Plasma Antitrombina III 5,2 15,3 2,6 4,0 8,3
Soro Apolipoproteina A1 6,5 13,4 3,3 3,7 9,1
Soro Apolipoproteina B 6,9 22,8 3,5 6,0 11,6
Soro Arilesterase, atividade no inibida 3,8 37,2 1,9 9,3 12,5
Soro Ascorbato (cido ascrbico) 26,0 31,0 13,0 10,1 31,6
Soro Aspartato aminot ransf erase 11,9 17,9 6,0 5,4 15,2
Soro 2-Microglobulina 5,9 15,5 3,0 4,1 9,0
Soro -Caroteno 36,0 39,0 18,0 13,3 43,0
Soro -Criptoxantina 36,7 --- 18,4 --- ---
Sangue Basof ilos, contagem 28,0 54,8 14,0 15,4 38,5
Soro Betaglobulinas 10,1 9,1 5,1 3,4 11,7
Soro Bicarbonato 4,8 4,7 2,4 1,7 5,6
Soro Bilirrubina conjugada (direta) 36,8 43,2 18,4 14,2 44,5
Soro Bilirrubina total 23,9 39,0 11,9 11,4 31,1
Soro Clcio 1,9 2,8 1,0 0,8 2,4
Soro Clcio ionizado 1,7 2,2 0,9 0,7 2,1
Urina Clcio, concentrao, 24 horas 27,5 36,6 13,8 11,4 34,1
Urina Clcio, excreo, 24 horas 26,2 27,0 13,1 9,4 31,0
Soro Captao de T3 4,5 4,5 2,3 1,6 5,3
Soro Carnit ina livre 7,6 15,2 3,8 4,2 10,5
Urina Catecolaminas totais, concentrao, 24 horas 24,0 32,0 12,0 10,0 29,8
Plasma CD 163 solvel 9,0 35,9 4,5 9,3 16,7
Soro CD 163 solvel 4,5 4,5 2,3 1,6 5,3
Soro Ceruloplasmina (Ferroxidase) 5,7 11,1 2,9 3,1 7,8
Soro Cistastina C 4,6 13,0 2,3 3,4 7,2
Plasma Cistena 5,9 12,3 3,0 3,4 8,3
Paciente Clareamento de creatinina 13,6 13,5 6,8 4,8 16,0
Soro Cloret o 1,2 1,5 0,6 0,5 1,5
Suor Cloret o de sdio 15,0 25,0 7,5 7,3 19,7
Plasma Cobre 8,0 19,0 4,0 5,2 11,8
Soro Cobre 4,9 13,6 2,5 3,6 7,7
Soro Colesterol 5,4 15,2 2,7 4,0 8,5
Soro Colesterol HDL 7,1 19,7 3,6 5,2 11,1
Soro Colesterol HDL1 5,5 27,2 2,8 6,9 11,5
Soro Colesterol LDL 8,3 25,7 4,2 6,8 13,6
Soro Colesterol LDL (mtodo direto) 6,5 --- 3,3 --- ---
Plasma Colesterol LDL (oxidada) 21,0 50,0 10,5 13,6 30,9
Soro Colesterol VLDL 27,6 --- 13,8 --- ---
Soro Colinesterase 7,0 10,4 3,5 3,1 8,9
Soro Colinesterase, atividade cataltica 5,4 10,3 2,7 2,9 7,4
Soro Colinesterase, imunorreativa 6,4 --- 3,2 --- ---
Soro Complemento C3 5,2 15,6 2,6 4,1 8,4
Soro Complemento C4 8,9 33,4 4,5 8,6 16,0
Sangue Concentrao de hemoglobina corpuscular mdia 1,7 2,8 0,9 0,8 2,2
Soro Cortisol 20,9 45,6 10,5 12,5 29,8
Soro Creatinina 5,3 14,2 2,7 3,8 8,2
Soro Creatina quinase 22,8 40,0 11,4 11,5 30,3
Soro Creatina quinase MB, % 6,9 42,8 3,5 10,8 16,5
Soro Creatina quinase MB, atividade 19,7 24,3 9,9 7,8 24,1
Soro Creatina quinase MB, massa 18,4 61,2 9,2 16,0 31,2
Amost ra Anal ito
Variao
Biolgica

Paciente Creatinina, clareamento 13,6 13,5 6, 8 4,8 16,0
Urina Creatinina, concentrao 24,0 24,5 12,0 8,6 28,4
Urina Creatinina, excreo 11,0 23,0 5, 5 6,4 15,4
Soro Cyfra 21.1 22,5 31,1 11,3 9,6 28,2
Urina - cido Aminolevulnico 16,0 27,0 8, 0 7,8 21,0
Soro Desidroepiandrost erona sulfato 4,2 29,3 2, 1 7,4 10,9
Urina Desoxipiridinolina/Creatinina, primeira mico 13,1 19,0 6, 6 5,8 16,6
Urina Desoxipiridinolina/Creatinina, 24hs 13,5 17,6 6, 8 5,5 16,7
Urina Desoxipiridinolina/minuto 26,5 35,7 13,3 11,1 33,0
Plasma Dipeptidil-peptidase IV 8,2 14,5 4, 1 4,2 10,9
Soro Dipeptidil-peptidase IV 12,5 27,7 6, 3 7,6 17,9
Plasma Elast ase 13,6 16,4 6, 8 5,3 16,5
Sangue Eosinofilos, contagem 21,0 76,4 10,5 19,8 37,1
Plaquetas Epinefrina 25,3 --- 12,7 --- ---
Plasma Epinefrina 48,3 --- 24,2 --- ---
Soro Estradiol 18,1 19,7 9, 1 6,7 21,6
Urina Estradiol 30,4 --- 15,2 --- ---
Soro Estradiol livre 22,8 --- 11,4 --- ---
Urina Estradiol livre 38,6 --- 19,3 --- ---
Soro Fator do Tumor Necrose 43,0 29,0 21,5 13,0 48,4
Soro Fator B da properdina 9,5 11,2 4, 7 3,7 11,5
Soro Fator de crescimento endotelial 10,7 47,6 5, 4 12,2 21,0
Soro Fator reumatide 8,5 24,5 4, 3 6,5 13,5
Plasma Fator V (coagulao) 3,6 --- 1, 8 --- ---
Plasma Fator VI I (coagulao) 6,8 19,4 3, 4 5,1 10,7
Plasma Fator VI II (coagulao) 4,8 19,1 2, 4 4,9 8,9
Plasma Fator Von Willebrand 0,001 28,3 0,0005 7,1 7,1
Plasma Fator X (coagulao) 5,9 --- 3, 0 --- ---
Soro Ferritina 14,2 15,0 7, 1 5,2 16,9
Soro Ferro 26,5 23,2 13,3 8,8 30,7
Plasma Fibrinognio 10,7 15,8 5, 4 4,8 13,6
Hemcias Folat o 12,0 66,0 6, 0 16,8 26,7
Soro Folat o 24,0 73,0 12,0 19,2 39,0
Soro Fosfatase cida 8,9 8,0 4, 5 3,0 10,3
Soro Fosfatase cida prosttica, atividade 33,8 --- 16,9 --- ---
Soro Fosfatase cida tartarat o-resistente 8,0 13,3 4, 0 3,9 10,5
Soro Fosfatase alcalina 6,4 24,8 3, 2 6,4 11,7
Soro Fosfatase alcalina, isoenzima heptica 10,0 27,0 5, 0 7,2 15,4
Soro Fosfatase alcalina, isoenzima ssea 6,2 37,4 3, 1 9,5 14,6
Soro Fosfatase alcalina, isoenzima placentria 19,1 --- 9, 6 --- ---
Soro Fosfato (fsf oro inorgnico) 8,5 9,4 4, 3 3,2 10,2
Urina Fosfato, concentrao 26,4 26,5 13,2 9,4 31,1
Urina Fosfato, excreo 18,0 22,6 9, 0 7,2 22,1
Soro Fosfolpides 6,5 11,1 3, 3 3,2 8,6
Soro Frutosamina 3,4 5,9 1, 7 1,7 4,5
Soro FSH (hormnio folculo est imulante) 8,7 18,0 4, 4 5,0 12,2
Soro Galactosil-hidroxilisina 11,8 25,8 5, 9 7,1 16,8
Soro Gama glutamil transferase 13,8 41,0 6, 9 10,8 22,2
Soro Gamaglobulinas 14,6 12,3 7, 3 4,8 16,8
Soro Glicose 4,9 6,9 2,45 2,1 6,2
Hemcias Glicose-6-fosfat o-1-desidrogenase 32,8 31,8 16,4 11,4 38,5
Soro Globulina ligadora de hormnios sexuais (SHBG) 12,1 42,7 6, 1 11,1 21,1
Soro Globulina ligadora de tiroxina (TBG) 4,4 12,6 2, 2 3,3 7,0
Soro Globulinas totais 5,5 12,9 2, 8 3,5 8,0
Sangue Glutationa peroxidase 7,2 21,7 3, 6 5,7 11,7
Amost ra Anal ito
Variao
Biolgica

Soro Haptoglobina 20,4 36,4 10,2 10,4 27,3
Sangue Hemcias, contagem 3,2 6,1 1, 6 1,7 4,4
Sangue Hemcias, amplitude de distribuio 3,5 5,7 1, 8 1,7 4,6
Sangue Hematcrito 2,8 6,4 1, 4 1,7 4,1
Sangue Hemoglobina 2,8 6,6 1, 4 1,8 4,1
Sangue Hemoglobina A1c 3,4 5,1 1, 7 1,5 4,3
Sangue Hemoglobina corpuscular media (HCM) 1,6 5,2 0, 8 1,4 2,7
Sangue Hemoglobina glicada 5,6 --- 2, 8 --- ---
Soro Hidroxibutirato desidrogenase 8,8 --- 4, 4 --- ---
Soro Hidroxiprolina/creatinina 25,9 38,0 13,0 11,5 32,9
Urina Hidroxiprolina/minuto, urina da noite 36,1 38,8 18,1 13,2 43,0
Plasma Homocisteina 9,0 40,3 4, 5 10,3 17,7
Soro Imunoglobulina A 5,4 35,9 2, 7 9,1 13,5
Soro Imunoglobulina G 4,5 16,5 2, 3 4,3 8,0
Soro Imunoglobulina M 5,9 47,3 3, 0 11,9 16,8
Soro Imunoglobulinas cadeia kappa 4,8 15,3 2, 4 4,0 8,0
Soro Imunoglobulinas cadeia lmbda 4,8 18,0 2, 4 4,7 8,6
Soro Insulina 21,1 58,3 10,6 15,5 32,9
Leuccitos Interferon, receptor 14,0 20,0 7, 0 6,1 17,7
Soro Interleucina 1- 30,0 36,0 15,0 11,7 36,5
Soro Interleucina 8 24,0 31,0 12,0 9,8 29,6
Sangue Lactato 27,2 16,7 13,6 8,0 30,4
Plasma Lactoferrina 11,8 23,7 5, 9 6,6 16,4
Soro LDH 8,6 14,7 4, 3 4,3 11,4
Soro LDH-isoenzima 1 6,3 10,2 3, 2 3,0 8,2
Sangue LDL, Receptor de RNAm 21,5 13,6 10,8 6,4 24,1
Sangue Leuccitos, contagem 10,9 19,6 5, 5 5,6 14,6
Soro LH (hormnio luteinizante) 14,5 27,8 7, 3 7,8 19,8
Soro Licopeno 40,1 33,0 20,1 --- ---
Sangue Linfcitos, cont agem 10,4 27,8 5, 2 7,4 16,0
Soro Lipase 23,1 33,1 11,6 10,1 29,1
Soro Lipoproteina (a) 8,5 85,8 4, 3 21,6 28,6
Soro Luteina 19,5 21,0 9, 8 7,2 23,3
Hemcias Magnsio 5,6 11,3 2, 8 3,2 7,8
Leuccitos Magnsio 18,3 16,4 9, 2 6,1 21,2
Soro Magnsio 3,6 6,4 1, 8 1,8 4,8
Urina Magnsio, concentrao, 24 horas 45,4 37,4 22,7 14,7 52,2
Urina Magnsio, excreo, 24 horas 38,3 37,6 19,2 13,4 45,0
Soro Magnsio, ionizado 1,9 5,1 1, 0 1,4 2,9
Soro Mioglobina 13,9 29,6 7, 0 8,2 19,6
Sangue Moncitos, contagem 17,8 49,8 8, 9 13,2 27,9
Urina N-acetil glucosaminidase, excreo e concentrao 48,6 18,4 24,3 13,0 53,1
Sangue Neutrf ilos, contagem 16,1 32,8 8, 1 9,1 22,4
Urina Nitrognio, excreo 13,9 24,2 7, 0 7,0 18,4
Plaquetas Norepinefrina 9,5 --- 4, 8 --- ---
Plasma Norepinefrina 19,5 --- 9, 8 --- ---
Soro N-terminal (NT)-proBNP 17,2 28,8 8, 6 8,4 22,6
Soro Osmolalidade 1,3 1,2 0, 7 0,4 1,5
Soro Osteocalcina 6,3 23,1 3, 2 6,0 11,2
Urina Oxalato, concentrao 44,0 18,0 22,0 11,9 48,2
Urina Oxalato, excreo 42,5 19,9 21,3 11,7 46,8
Amost ra Anal ito
Variao
Biolgica

Soro Paraoxon 13,4 84,0 6, 7 21,3 32,3
Soro Paraoxonase 1substrato inibio (PON 4SI) 3,9 80,1 1, 9 20,0 23,2
Soro Paraoxonase atividade (sal estimulante) 8,0 86,4 4, 0 21,7 28,3
Sangue pCO2 4,8 5,3 2, 4 1,8 5,7
Soro Peptidil dipeptidase A (ECA) 12,5 27,7 6, 3 7,6 17,9
Soro Peptdio C 9,3 13,3 4, 7 4,1 11,7
Sangue pH [H+] 3,5 2,0 1, 8 1,0 3,9
Sangue pH (unidades de pH) 0,2 --- 0, 1 --- ---
Urina Piridinolina/Creatinina, amostra da manh 8,7 17,6 4, 4 4,9 12,1
Sangue Piruvato 15,2 13,0 7, 6 5,0 17,5
Sangue Plaquet as, contagem 9,1 21,9 4, 6 5,9 13,4
Sangue Plaquet crito 11,9 --- 6, 0 --- ---
Plasma Plasminognio 7,7 --- 3, 9 --- ---
Urina Porfobilinognio 17,0 31,0 8, 5 8,8 22,9
Leuccitos Potssio 13,6 13,4 6, 8 4,8 16,0
Urina Potssio, concentrao 27,1 23,2 13,6 8,9 31,3
Urina Potssio, excreo 24,4 22,2 12,2 8,2 28,4
Soro Pralbumina 10,9 19,1 5, 5 5,5 14,5
Soro Procolgeno tipo I C-terminal 7,8 --- 3, 9 --- ---
Soro Procolgeno tipo I N-terminal 6,8 18,4 3, 4 4,9 10,5
Soro Prolact ina 6,9 61,2 3, 5 15,4 21,1
Plasma Prolil endopeptidase 16,8 13,9 8, 4 5,5 19,3
Soro Propeptdeo C tipo I procolgeno 8,2 17,6 4, 1 4,9 11,6
Soro Propeptdeo N tipo I procolgeno 7,4 --- 3, 7 --- ---
Plasma Protena C 5,8 55,2 2, 9 13,9 18,7
Soro Proteina C-reativa 42,2 76,3 21,1 21,8 56,6
Soro Protena glicada total 0,9 11,6 0, 5 2,9 3,7
Plasma Protena S 5,8 63,4 2, 9 15,9 20,7
Urina Protena, concentrao 39,6 17,8 19,8 10,9 43,5
Urina Proteina, excreo 35,5 23,7 17,8 10,7 40,0
Soro Protena, total 2,7 4,0 1, 4 1,2 3,4
Paciente Reabsoro tubular de fsforo 2,7 3,3 1, 4 1,1 3,3
Soro Receptor LDL do RNAm 21,5 13,6 10,8 6,4 24,1
Soro Reticulcitos de alt a fluorescncia 10,0 62,0 5, 0 15,7 24,0
Soro Reticulcitos de baixa fluorescncia 1,6 4,9 0, 8 1,3 2,6
Soro Reticulcitos de mdia fluorescncia 13,0 33,0 6, 5 8,9 19,6
Soro Reticulcitos, cont agem 11,0 29,0 5, 5 7,8 16,8
Plasma Retinol 6,2 21,0 3, 1 5,5 10,6
Soro Retinol 13,6 19,0 6, 8 5,8 17,1
Soro SCC, antgeno (carcinoma de clulas escamosas) 39,4 35,7 19,7 13,3 45,8
Plasma Selnio 12,0 14,0 6, 0 4,6 14,5
Sangue Selnio 12,0 12,0 6, 0 4,2 14,1
Hemcias Sdio 1,8 12,4 0, 9 3,1 4,6
Leuccitos Sdio 51,0 36,4 25,5 15,7 57,7
Soro Sdio 0,7 1,0 0, 4 0,3 0,9
Urina Sdio, concentrao, 24 horas 24,0 26,8 12,0 9,0 28,8
Urina Sdio, excreo, 24 horas 28,7 16,7 14,4 8,3 32,0
Soro Superxido dismut ase 17,1 10,5 8, 6 5,0 19,1
Hemcias Superxido dismut ase 12,3 4,9 6, 2 3,3 13,5
Urina Telopeptdeo-C tipo I colgeno 8,0 35,0 4, 0 9,0 15,6
Urina Telopeptdeo-C tipo I colgeno (s-CTx) 9,6 30,6 4, 8 8,0 15,9
Urina Telopeptdeo-C tipo I colgeno/creatinina, 1a. urina 35,1 --- 17,6 --- ---
Urina Telopeptdeo-C tipo I colgeno/creatinina, 2a. urina 24,0 36,3 12,0 10,9 30,7
Urina Telopeptdeo-N tipo I colgeno/creatinina, 1a. Urina 17,2 44,8 8, 6 12,0 26,2
Plasma Tempo de protrombina 4,0 6,8 2, 0 2,0 5,3
Amost ra Anal ito
Variao
Biolgica

Plasma Tempo de tromboplastina parcial at ivada (TTPA) 2,7 8,6 1, 4 2,3 4,5
Saliva Testosterona 17,3 28,8 8, 7 8,4 22,7
Soro Testosterona 9,3 23,7 4, 7 6,4 14,0
Urina Testosterona 25,0 -- 12,5 --- ---
Soro Testosterona livre 9,3 --- 4, 7 --- ---
Urina Testosterona livre 51,7 --- 25,9 --- ---
Soro Tireoglobulina 0,2 0,4 0, 1 0,1 0,3
Soro Tireoglobulina ant icorpo 8,5 82,0 4, 3 20,6 27,6
Soro Tireoide anticorpo peroxidase 11,3 147,0 5, 7 36,9 46,2
Soro Tirotropina receptor anticorpo 4,8 --- 2, 4 --- ---
Soro Tiroxina (T4) 4,9 10,9 2, 5 3,0 7,0
Soro Tiroxina livre (T4 livre) 7,6 12,2 3, 8 3,6 9,9
Soro Tiroxina binding globulin (TBG) 4,4 12,6 2, 2 3,3 7,0
Soro Transferrina 3,0 4,3 1, 5 1,3 3,8
Soro Transferrina deficiente em carbohidratos 7,1 38,7 3, 6 9,8 15,7
Soro Triglicrides 20,9 37,2 10,5 10,7 27,9
Soro Triiodotironina (T3) 8,7 17,2 4,4 4,8 12,0
Soro Triiodotironina livre (T3 livre) 7,9 --- 4, 0 --- ---
Soro TSH (hormnio estimulante da tireide) 19,3 19,7 9, 7 6,9 22,8
Soro Urato 9,0 17,6 4, 5 4,9 12,4
Urina Urato, concentrao 24 horas 24,7 22,1 12,4 8,3 28,7
Urina Urato, excreo 24 horas 18,5 14,4 9, 3 5,0 21,1
Soro Uria 12,3 18,3 6, 2 5,5 15,7
Urina Uria, concentrao 24 horas 22,7 25,9 11,4 8,6 27,3
Urina Uria, excreo, 24 horas 17,4 25,4 8, 7 7,7 22,1
Plasma Vitamina B1 4,8 12,0 2, 4 3,2 7,2
Sangue Vitamina B2 (Riboflavina) 5,8 10,0 2, 9 2,9 7,7
Hemcias Vitamina B2 (Riboflavina) 6,4 11,0 3, 2 3,2 8,5
Hemcias Vitamina B2 (ativao glut ation redutase) 5,2 40,0 2, 6 10,1 14,4
Hemcias Vitamina B6 1,4 44,0 0, 7 11,0 12,2
Hemcias Vitamina B6 (ativao AST) 1,4 44,0 0, 7 11,0 12,2
Sangue Vitamina B6 20,0 34,0 10,0 9,9 26,4
Hemcias Vitamina B12 5,2 40,0 2, 6 10,1 14,4
Hemcias Vitamina E ( -Tocoferol) 7,6 21,0 3, 8 5,6 11,9
Hemcias Vitamina K (Filoquinona) 38,0 44,0 19,0 14,5 45,9
Sangue Volume corpuscular mdio (MCV) 1,3 4,8 0, 7 1,2 2,3
Sangue Volume plaquetrio mdio (MPV) 4,3 8,1 2, 2 2,3 5,8
Soro Zeaxantina 34,7 --- 17,4 --- ---
Plasma Zinco 11,0 14,0 5, 5 4,5 13,5
Soro Zinco 9,3 9,4 4, 7 3,3 11,0
Amostra Anal ito
Variao
Biolgica

ANEXO B

Utilizao das regras de controle, as regras de Westgard

Os laboratrios tm utilizado o termo regras de Westgard para definir os limites de controle, critrios de aceitabilidade
ou especificaes da qualidade.
1B
As regras de Westgard, que ele mesmo recomenda serem chamadas de regras de
controle, no so critrios para definir limites de controle, valores de aceitabilidade ou especificaes da qualidade.

As regras de controle propostas por Westgard e cols
2B
so ferramentas de anlise dos resultados e tomada de deciso que
aplicam as estatsticas obtidas no controle interno da qualidade (CIQ) e utilizam os valores da mdia e do desvio padro,
assumindo que os valores destas estatsticas atendem as necessidades mdicas.

Segundo Westgard,
3B
as regras de controle tm sido utilizadas de modo inadequado, sem que haja um critrio de seleo
para sua aplicao. A idia dos autores foi combinar regras individuais de controle para minimizar falsas rejeies e
maximizar a deteco de erros. Segundo observaes desse autor, em muitas situaes, as regras so escolhidas pelos
laboratrios para se adequarem s necessidades de reduzir as rejeies de corridas analticas e, em outras vezes, as regras
so responsveis por aumentar o nmero de falsas rejeies.
3B

No nosso objetivo discutir aqui as regras de controle, sejam suas bases estatsticas, seus modelos de aplicao e sua
capacidade para reduzir as falsas rejeies ou falsas aceitaes de corridas analticas. Nosso objetivo mostrar que,
antes de aplicar as regras de controle, o laboratrio deve estar seguro de que atende aos requisitos da qualidade,
utilizando e aplicando corretamente especificaes da qualidade capazes de atender s necessidades mdicas. Sero
utilizados exemplos numricos para tornar a discusso mais compreensvel.

Regras de controle e especificaes da qualidade analtica

O controle da qualidade do Laboratrio Ideal informa que o coeficiente de variao da dosagem da Glicose 7,0% e
que, durante o ltimo ms, no foram observadas violaes das regras de controle 1
3s
e 2
2s
(regras de Westgard). A regra
1
3s
recomenda rejeitar a corrida analtica quando o valor de um controle ultrapassar os limites de mdia 3s. A regra 2
2s

recomenda rejeitar a corrida analtica quando os valores dos controles ultrapassarem os limites de 2s na mesma direo.
Os resultados do CIQ indicam que o Laboratrio Ideal mantm desempenho estvel para a dosagem de Glicose.

O Laboratrio Ideal utiliza dois tipos de material de controle com valores verdadeiros para Glicose iguais a 99 mg/dL e
130 mg/dL. O valor 99 mg/dL est no limite superior dos valores normais para Glicose
4B
, enquanto que 130mg/dL um
resultado francamente caracterstico de diabetes mellitus.

A probabilidade de ocorrncia de resultados em medies repetidas dos controles est mostrada na Tabela 1B.

Tabela 1B: Distribuio gaussiana dos resultados do CIQ para Glicose, usando um sistema analtico com 7% de
coeficiente de variao

Distribuio Controle 99 mg/dL Controle 130 mg/dL
Mdia 2CV (95,4%) 85 113 mg/dL 112 148 mg/dL
Mdia 3CV (99,7%) 78 120 mg/dL 105 157 mg/dL

O Laboratrio Ideal atende totalmente s especificaes do seu CIQ porque, em 30 dias, no violou as regras de
controle aplicadas pelo controle da qualidade (regras de Westgard), indicando que no ocorreram aumentos da
impreciso ou mudanas significativas na mdia. Seus tcnicos esto satisfeitos porque no ocorreram rejeies de
corridas analticas, e os resultados de clientes foram liberados nos prazos propostos.

Este o momento de fazer a seguinte pergunta: o Laboratrio Ideal est atendendo s necessidades mdicas?

No. As necessidades mdicas para a utilizao dos resultados da Glicose no esto sendo atendidas.

Os resultados em amostras de clientes com concentraes reais entre 83 e 99 mg/dL, que, em um sistema analtico
adequado, teriam 49,8% dos valores entre 90 e 107 mg/dL, tero os resultados entre 100 e 120 mg/dL, indicando uma
situao de glicemia de jejum prejudicada em maior nmero dos clientes. Provavelmente esses clientes iro retornar
para repetio do teste ou sero falsamente diagnosticados como portadores de glicemia de jejum prejudicada e
podero ser submetidos ao teste oral de tolerncia Glicose. Alm disto, os clientes com valores de glicemia no
intervalo de glicemia de jejum prejudicada podero ser diagnosticados como diabticos porque seus resultados podero
ser iguais ou superiores a 126 mg/dL.
O laboratrio ter ainda maiores problemas quando os clientes retornarem, e forem obtidos resultados do outro lado da
mdia (ver erro aleatrio). Estar ento caracterizada uma diferena significativa entre os dois resultados, originando
uma suposio de erro do laboratrio. Deve-se ainda considerar que os resultados podero conter os efeitos da Variao
Biolgica intra-individual, que na Glicose igual a 5,7% aumentando mais ainda as diferenas entre 2 resultados
seriados.
Nas medies dirias do CIQ, certamente esto ocorrendo situaes em que o valor do controle 99mg/dL e o valor do
controle 130 mg/dL estaro superpostos, indicando que em algumas situaes, em virtude da elevada variabilidade, o
Laboratrio Ideal no consegue distinguir entre uma concentrao real de 99 mg/dL e uma concentrao real de 130
mg/dL.

Considerando que o bias do Laboratrio Ideal igual a Zero, o erro total do sistema analtico Glicose 11,6%,
praticamente duas vezes maior que o erro total permitido.

A clssica pergunta do diretor do laboratrio: como esta situao pode ocorrer se estamos atendendo s regras de
Westgard?

A resposta simples. As regras de Westgard no esto sendo violadas, mas as especificaes da qualidade para atender
s necessidades mdicas no foram corretamente estabelecidas, e o laboratrio est aceitando uma variabilidade muito
maior que a variabilidade desejvel.
5B

A segunda pergunta pode ser esperada: as regras de Westgard no tm valor?

Claro que tm. Entretanto, Westgard e colaboradores estabeleceram as regras de controle, presumindo que, ao
implementar as regras no CIQ, o laboratrio havia realizado os procedimentos de validao de mtodos e obtido valores
de impreciso e inexatido dentro dos limites mximos desejveis, caracterizando que o sistema analtico no
apresentava erros de importncia mdica.

A terceira pergunta : ento, o que devemos fazer?
As respostas so as seguintes:
1. Estabelecer as especificaes da qualidade para o sistema analtico Glicose;
2. Verificar o atendimento s especificaes, estimando a impreciso e o bias;
3. Quando as especificaes no so atendidas, realizar um estudo de causas e aplicar aes corretivas;
4. Educar e treinar o pessoal;
5. Implementar o mtodo e controlar a qualidade com os novos limites de controle;
6. Aplicar os itens de 1 a 5 em outros analitos medidos no laboratrio.

O Laboratrio Ideal dever aplicar passo a passo as aes mostradas na resposta terceira pergunta:

1. As especificaes da qualidade para Glicose, utilizando os componentes da Variao Biolgica (VB), so mostradas
na Tabela 2B:

Tabela 2B: Especificaes de Impreciso, Bias e Erro total permitido para a medio da Glicose, utilizando os
componentes da Variao Biolgica (erro aleatrio =4,7%)

Impreciso Bias Erro total permitido
Coeficiente de variao 2,85% 2,2% 6,9%

Essas especificaes, quando comparadas com o desempenho atual do Laboratrio Ideal, podem parecer rigorosas.
Entretanto, so necessrias para que os laboratrios possam atender s necessidades mdicas com relao dosagem da
Glicose e que, certamente, podem ser cumpridas pelos laboratrios clnicos. Ao introduzirem as aes corretivas
necessrias, os resultados dos controles podero mostrar a distribuio de resultados da Tabela 3B. Observar que no
ocorrem superposies de resultados entre os valores dos dois controles.

Tabela 3B: Distribuio gaussiana dos resultados do CIQ para Glicose, usando um sistema analtico com
coeficiente de variao 2,85%

Distribuio Controle 99 mg/dL Controle 130 mg/dL
Mdia 2CV (95,4%) 93 105 mg/dL 123 137 mg/dL
Mdia 3CV (99,7%) 91 107 mg/dL 119 141 mg/dL

2. Aplicar seqencialmente os outros passos propostos.
3. Se o Laboratrio Ideal atender s especificaes propostas, supondo que o bias seja zero, existe 47,5% de
probabilidade de que os resultados do controle 99 mg/dL estejam entre 99 e 105 mg/dL, e 49,8% de probabilidade de
que ocorram entre 99 e 107 mg/dL.
4. O Laboratrio Ideal, aps aplicar e atender s especificaes da qualidade para todos os analitos, poder literalmente
ostentar o nome pretendido.


1.B Observaes pessoais.
2.B Westgard J O, Barry PL, Hunt MR, Groth T. A multi-rule Shewhart chart for quality control in clinical
chemistry. Clin Chem 1981;27:493-501.
3.B Disponvel em: http://www.westgard.com/lesson73.htm/. Acesso em: 26 jun. 2002.
4.B The expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the
diagnosis of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160-7.
5.B Disponvel em: http://www.westgard.com/lesson74.htm/. Acesso em: 26 jun. 2002.

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