ENSAYOS CLINICOS FASE IV Post Marketing Suveillance

Llamada tambin fase de vigilancia durante la comercializacin, o fase de liberacin al

Mercado. Es la prctica de la vigilancia de la seguridad de un frmaco o dispositivo
mdico despus de haber sido lanzado en el mercado y es una parte importante de la
ciencia de la Farmacovigilancia. Luego que ya se autorizado el uso clnico del frmaco,
busca informacin adicional sobre ajuste de dosis, uso en nios, gestantes, gerontes,
indicaciones adicionales, reacciones adversas al medicamento, etc. Asimismo hay
nuevas indicaciones, nuevas formulaciones. La vigilancia posterior a la
comercializacin puede refinar an ms, o confirmar o negar, la seguridad de un
medicamento despus de que se utiliza en la poblacin general en una cantidad de
2000 a 10 000 pacientes voluntarios que tienen una amplia variedad de condiciones
mdicas.
La Vigilancia Posterior utiliza una serie de criterios de seguimiento de la seguridad de
los medicamentos autorizados, incluidas las bases de datos de informes espontneos,
monitoreo de eventos receta, registros electrnicos de salud, registros de pacientes y
la vinculacin de registros entre bases de datos de salud. (1)
CARACTERISTICAS:
Los medicamentos se inician despus que las autoridades reguladoras han analizado
una gran cantidad de datos de los estudios animales y clnicos y se encontr que para
demostrar que el medicamento es suficientemente eficaz y adecuadamente salvo a
indicaciones especficas.
Se obtiene una gran parte del conocimiento profundo que tenemos acerca de los
productos bien establecidos despus de la droga se ha comercializado y cientos de
miles de pacientes han sido expuestos al producto a travs de ventas comerciales.
Esto es as debido a 3 razones principales:
- No es posible estudiar ms de unos pocos miles de pacientes en los ensayos
clnicos. El gasto ms pre-lanzamiento hara drogas an ms caro de lo que son
hoy y hacerlos invendibles y tambin retrasar su alcance a los pacientes.
- Una gran parte del conocimiento adicional acerca de las drogas proviene de
cientficos, en lugar de inters comercial, a travs de investigaciones realizadas
por los trabajadores individuales en las universidades e instituciones de
investigacin y grupos de investigadores con inters acadmico en la droga o en la
teraputica.
- Algunos de los nuevos conocimientos acerca de un medicamento que se obtiene
por casualidad, cuando los mdicos de todo el mundo utilizan el medicamento en
un amplio espectro de pacientes, con variada etnia, diversas enfermedades
subyacentes, y una variedad de medicacin relacionada.

Todos los estudios llevados a cabo en un entorno en la fase IV, es decir, despus de
la aprobacin de autorizacin de comercializacin por la etiqueta se llaman estudios
de fase IV. De stos, los fijados por la autoridad reguladora que se lleva a cabo como
estudios de observacin en un ambiente naturalista por etiqueta son llamados estudios
de PMS (Post Marketing Surveillance).
1. ESTUDIOS OBSERVACIONALES / Non-Interventional Studies (NIS)
Es un estudio llevado a cabo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de los
medicamentos comercializados en la prctica clnica, es decir, en un ambiente social,
donde la eleccin del tratamiento es consistente con la informacin de prescripcin
aprobada. El medicamento se prescribe por la prctica de rutina por la etiqueta, la
decisin del mdico para prescribir precede de la informacin que tenga acerca del
nuevo medicamento. Sin embargo, el punto es que es slo a travs del conocimiento
de la prctica del mundo real a veces se encuentran nuevas formas de utilizar el
producto. Un ejemplo de este estudio es el descubrimiento de la aspirina que en dosis
bajas acta como anti-plaquetario.
2. GRANDES ENSAYOS SIMPLES / Large Simple Trial (LST)
Se trata de un hbrido entre un ensayo clnico aleatorizado y un estudio de observacin
(por ejemplo, estudio de cohortes). Un gran nmero de participantes se asignan al
azar grupos de tratamiento, con un seguimiento segn la prctica habitual. Ensayo
Simple se refiere a los esfuerzos de los mdicos que se inscriban y participantes y el
objetivo es interferir en la prctica de rutina lo menos posible. ). Un ejemplo de un
estudio de este tipo fue el estudio VOLUME de Exubera (insulina inhalada), que era un
requisito de la FDA de EE.UU. como parte de un plan de gestin de riesgos.
3. VIGILANCIA POST- MERCADEO / Post-Marketing Surveillance (PMS)
Las reacciones adversas se producen en menos de 1 de cada 3.000 - 5.000 pacientes
que son difciles de detectar en la Fase I - III de ensayos clnicos de investigacin, y
pueden ser desconocidos en el momento de un medicamento es aprobado, este
estudio asegura que la informacin se recoge en un variado espectro de pacientes.
Estudios de PMS ejemplifican la diferencia entre la eficacia y la efectividad, la eficacia
es la prueba real de un frmaco cuando se usa en una poblacin mucho mayor.
En otras palabras, un estudio PMS es un estudio no intervencionista solicitada por las
autoridades reguladoras para verificar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de un
medicamento comercializado en una poblacin determinada por la etiqueta aprobada
localmente.
Los resultados de estos estudios podran ser seales, de informacin
frmacoepidemiolgica, necesidad de estudios controlados, cambios en el etiquetado
con seccin de efectos indeseables modificados, indicaciones y pautas de
dosificacin, la accin reguladora, los estudios los estudios de farmacoeconoma,
estudios de utilizacin de medicamentos, ensayos clnicos prcticos, y la investigacin
iniciada por el investigador en la prctica.
4. MONITOREO DE EFECTOS ADVERSOS
El nmero de pacientes que es necesario observar para tener una probabilidad del
95% de detectar 1, 2 3 casos de reacciones adversas con una incidencia dada de la
reaccin se puede medir por la siguiente tabla:
Expected incidence
adverse reaction
Number of patients to observed to of detect 1,2 or 3 events
1 2 3
1 in 100 300 480 650
1 in 200 600 960 1 300
1 in 1000 3 000 4 800 6 500
1 in 2000 6 000 9 600 13 000
1 in 10 000 30 000 48 000 65 000
Es raro ver un efecto secundario a partir de esta tabla, pero los efectos secundarios
mortales como la anemia aplsica visto con cloranfenicol o dao en la retina con la
terapia de altas dosis de cloroquina slo se puede detectar si hay un sistema de
recogida de informacin de eventos adversos de los clientes una vez que un frmaco
ha sido comercializado.
Las compaas farmacuticas que operan en todo el mundo han establecido grandes
sistemas globales para rastrear, investigar y evaluar los eventos adversos de
medicamentos (Aes) para sus productos de manera continua y reportarlos a las
autoridades reguladoras de todo el mundo. La notificacin de los Aes ayuda a la
empresa a evaluar ellos por parentesco y por lo tanto esto puede llevar a un cambio en
el etiquetado, si es necesario.
5. ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES
Los estudios llevados a cabo PMS despus del lanzamiento de un producto son parte
del desarrollo de la fase IV de la droga. Algunos de estos estudios puede haber
evaluaciones de casos y controles retrospectivos. Por ejemplo, cuando hay una
sospecha de que el uso de anticonceptivos orales puede estar asociado con una
mayor incidencia de tromboflebitis (cogulos de sangre en las venas profundas) y la
tromboembolia (obstruccin de las arterias ms pequeas debido a los cogulos de
sangre separadas) se realizaron estudios de casos y controles cabo. Estos se realizan
para evaluar presuntos efectos secundarios raros. Cohorte y estudios transversales
tambin pueden hacerse como parte de los estudios observacionales comparativos en
la planificacin de la Farmacovigilancia.
6. ESTUDIOS DE UTILIZACIN DE DROGAS / Drug Utilisation Studies (DUS)
Estos estudios describen cmo se comercializa un medicamento, recetado, y se
utilizan en una poblacin, y cmo estos factores influyen en los resultados, incluidos
los resultados clnicos, sociales y econmicos. Estos estudios proporcionan datos
sobre poblaciones especficas, como los ancianos, nios o pacientes con disfuncin
heptica o renal, a menudo estratificados por edad, sexo, medicacin concomitante, y
otras caractersticas. DUS se han utilizado para describir el efecto de las medidas
reglamentarias y de atencin de los medios sobre el uso de drogas, as como para
desarrollar las estimaciones de la carga econmica del costo de los medicamentos.
DUS se puede utilizar para examinar la relacin entre la prctica clnica recomendada
y real.

Referencias Bibliograficas.
1. Grahame-Smith DG, Aronson JK, editores. Oxford Textbook of Clinical
Pharmacology. 2 ed. Oxford University Press; 2004. P. 117. (Reeditado), Captulo 9.
. 2 Conferencia Internacional sobre Armonizacin de Requisitos Tcnicos para registro
de productos farmacuticos de uso humano (ICH) Directriz de Planificacin de
Farmacovigilancia, E2E. 2004 18 de noviembre;
3. Strom BL, editor. Farmacoepidemiologa. 3 ed. Nueva York, Nueva York: John
Wiley and Sons, Ltd; 2002.