CICLO DE LA UREA

En 1773, Rouelle aisl la urea a partir de la

orina. En 1828, Frederic Wohler obtuvo
urea hirviendo una solucin acuosa de
cianato de amonio. El ciclo de la urea es la
primera ruta metablica elucidada (1932).
Este ciclo es conocido como ciclo de la urea
KrebsHenseleit. Como la ornitina es el
primer miembro de la reaccin, es tambin
llamado ciclo de la ornitina.

Figura 1. Ci cl o de la urea, resumen. Note
que el aspartato entra y el fumarato sale
en di ferentes pasos. Para detal les ver
fi gura 2
Los dos tomos de nitrgeno de la urea se
derivan a partir de dos fuentes diferentes,
una del amoniaco y la otra directamente
del grupo alfa amino del cido asprtico.
Paso 1. Formacin del carbamoil fosfato
Una molcula de amoniaco se condensa con
CO
2
en presencia de dos molculas de
ATP para formar carbamoil fosfato. La
reaccin es catalizada por la enzima
mitocondrial carbamoil fosfato
sintetasa-I (CPS-I) (Figuras 1 y 2, paso
1). Una enzima citoplsmica completamente
diferente, la carbamoil fosfato sintetasa-II
(CPS-II) est involucrada en la sntesis de los
nucletidos de pirimidina. Las diferencias
entre CPS-I y II se muestran en la tabla 1. La
reaccin de la CPS-I es el paso que limita
la velocidad de formacin de la urea. sta
es irreversible y regulada de forma
alostrica.

Tabla 1. Comparacin de las enzimas CPS I y II
CPS-I CPS-II
1. Sitio Mitocondrias Citosol
2. Ruta de Urea Pirimidina
3. Efecto positivo NAG Nil
4. Fuente de N Amoniaco Glutamina
5. Inhibidor Nil CTP

Paso 2. Formacin de citrulina
La segunda reaccin tambin es
mitocondrial. El grupo carbamoil es
transferido al grupo NH
2
de la ornitina por la
ornitina transcarbamoilasa (OTC)
(Figuras 1 y 2, paso 2). La citrulina aban-
dona la mitocondria y el resto de las
reacciones tienen lugar en el citoplasma. La
citrulina no est presente en las protenas
de los tejidos y tampoco en la sangre; pero
s est presente en la leche.
Paso 3. Formacin del argininosuccinato
Una molcula de cido asprtico se une a la
citrulina formando un enlace carbono
nitrgeno que proporciona el segundo tomo
de nitrgeno a la urea. La
argininosuccinato sintetasa cataliza la
reaccin (Figuras 1 y 2, paso 3). Esta re-
quiere la hidrlisis de ATP a nivel de AMP, de
tal forma que son utilizados dos enlaces
fosfato de alta energa. El PPi es un
inhibidor de este paso.
Paso 4. Formacin de arginina
El argininosuccinato es hidrolizado por la
argininosuccinato liasa
(argininosuccinasa) a arginina y fumarato
(Figuras 1 y 2, paso 4). La enzima es
inhibida por el fumarato. Pero esto se evita
por la localizacin citoplsmica de la enzima.
El fumarato formado puede ser conducido al
ciclo TCA para ser convertido a malato y
luego a oxaloacetato para ser transaminado
a aspartato. De este modo, el ciclo de la urea
est enlazado al ciclo TCA a travs del
fumarato. Los pasos tercero y cuarto pueden
resumirse como:
Citrulina + aspartato arginina + fumarato
Una reaccin similar de donacin del grupo
amino por el aspartato tambin tiene lugar
en la sntesis de nucletidos de purina.

Paso 5. Formacin de urea
La reaccin final del ciclo es la hidrlisis de
la arginina a urea y ornitina por la arginasa
(Figuras 1 y 2, paso 5). La ornitina regresa
a la mitocondria para reaccionar con otras
molculas de carbamoil fosfato, de tal forma
que el ciclo continuar. De este modo, la
ornitina se puede considerar como un
catalizador que entra a la reaccin y es
regenerada.






Figura 2. Ci cl o de l a urea y su rel aci n con el ci clo del ci do ctri co.
Energtica del ciclo de la urea
La reaccin global se puede resumir como:
NH
3
+ CO
2
+ aspartato urea + fumarato
Durante estas reacciones, se utilizan 2
ATP en la primera reaccin. Otro ATP es
convertido a AMP + PPi en el tercer paso,
que es equivalente a 2 ATP. El ciclo de la
urea consume 4 enlaces fosfato de alta
energa. Sin embargo, el fumarato formado
en el cuarto paso se puede convertir a
malato. Cuando el malato se oxida a
oxaloacetato produce 1 NADH equivalente a
2.5 ATP. De tal forma que el gasto neto de
energa es slo 1.5 de los fosfatos de
alta energa. El ciclo de la urea y el ciclo
TCA estn interenlazados, y por lo tanto,
ste es llamado "biciclo de la urea".
Regulacin del ciclo de la urea
1. Regulacin ordinaria
Los niveles de enzima cambian con el
contenido de protena de la dieta. Durante
la inanicin, la actividad de las enzimas del
ciclo de la urea es elevada para satisfacer la
velocidad incrementada del catabolismo de
las protenas.
2. Regulacin especfica
El principal paso regulatorio es catalizado
por CPS-I donde el efector positivo es el N-
acetil glutamato (NAG). ste se forma a
partir del glutamato y de la acetil CoA
(Figuras 3). La arginina es un activador de
la NAG sintasa.

Figura 3. S ntesis y degradacin de NAG
3. Compartimentalizacin
Las enzimas del ciclo de la urea estn
localizadas de tal forma que las primeras dos
enzimas se encuentran en la matriz
mitocondrial. El efecto inhibitorio del
fumarato en su propia formacin es
minimizado debido a que la
argininosuccinato nasa se encuentra en el
citoplasma, mientras que la fumarasa est
en la mitocondria.
Desrdenes del ciclo de la urea
Una deficiencia de cualquiera de las
enzimas del ciclo de la urea resultara en una
hiperamonemia. Cuando el bloqueo est
en uno de los primeros pasos, la condicin
es ms severa, ya que el amoniaco por s
mismo se acumula. Las deficiencias de las
ltimas enzimas resulta en la acumulacin
de otros intermediarios que son menos
txicos y por consiguiente los sntomas son
menores. Como descripcin general, los
desrdenes en el ciclo de la urea estn
caracterizados por hiperamonemia,
encefalopata y alcalosis respiratoria.
Los sntomas clnicos incluyen vmito,
irritabilidad, letargo y retraso mental severo.
Los infantes parecen normales al nacer,
pero despus de das se declara un letargo
progresivo. El tratamiento es ms o menos
similar en los diferentes tipos de desrdenes.
Una dieta baja en protenas con suficiente
arginina y energa con una alimentacin
frecuente puede minimizar el dao al cerebro,
ya que los niveles de amoniaco no aumentan
significativamente (tabla 2).
1. La deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa
I (Hiperamonemia tipo I) es
comparativamente extraa y es
caracterizada por una hiperamonemia
severa. Una variante de esta condicin se
observa en la N acetil glutamato sintetasa.
2. La deficiencia del transportador de la ornitina
es caracterizada por una hiperornitinemia,
hiperamonemia y homocitrulinuria (sndrome
HHH). La ornitina tiene que ser transportada
hacia la mitocondria y la citrulina tiene que
salir, ya que el ciclo de la urea es
compartamentalizado. La ornitina se
acumula en el citoplasma. Debido a que la
ornitina no est disponible en las mitocondrias,
la lisina es carbamoilada para formar
homocitrulina.
3. La deficiencia de ornitina
transcarbamoilasa es el nico desorden del
ciclo de la urea que es heredado como un
rasgo vinculado al cromosoma X. La
hiperamonemia tipo II es caracterizada por
una deficiencia de OTC. Las madres tambin
tienen hiperamonemia y una aversin a
dietas elevadas en protena. Niveles elevados
de amoniaco estn asociados con niveles
elevados de glutamina en CSF y sangre.
4. La deficiencia de argininosuccinato sintetasa
es caracterizada por hiperamonemia.
citrulinemia y citrulinuria (1-2 g/ da). Los
niveles de citrulina en CSF tambin son
elevados.
5. La deficiencia de argininosuccinato liasa
conduce a argininosuccinicacidemia y por
tanto a acidosis metablica. La
hiperamonemia es menos severa y el
argininosuccinato es elevado en CSF y es
excretado en orina. Una caracterstica clnica
tpica es cabello quebradizo (Trichorrhexis
nodosa).
6. La deficiencia de arginasa conduce a la
acumulacin y excrecin de arginina
(hiperargininemia y argininuria). Los sntomas
aparecen a los 2-4 aos de edad.
La acumulacin de amoniaco en sangre
(normalmente menos de 40 mg/dl o 30-60
micromol/L) y en los fluidos corporales da
como resultado sntomas de intoxicacin.
Actualmente, los defectos en enzimas del
ciclo de la urea son detectados en sangre
neonatal por espectrometra de masa tn-
dem.
El cerebro es muy sensible al
amoniaco. Los nios se pueden someter
en una dieta baja en protenas y se les da
alimentacin pequea de manera
frecuente. Se puede intentar eliminar el
nitrgeno amino de otras maneras, por
ejemplo, como cido hiprico (conjugado
de benzoil de glicina) o como fenilacetil
glutamina. La terapia gnica est en una
etapa de experimentacin para el
tratamiento de desrdenes en el ciclo de la
urea.
Debido a que la citrulina est presente
en cantidades significativas en la leche, la
leche de pecho es evitada en citrulinemia.
Coma heptico (hiperamonemia
adquirida)
En enfermedades del hgado, la falla
heptica puede conducir finalmente a un
coma heptico y a la muerte. La
hiperamonemia es caracterstica de la falla
del hgado. Esta condicin tambin es cono-
cida como encefalopata sistmica portal.
Normalmente el amoniaco y otros
componentes txicos producidos por el
metabolismo de bacterias intestinales son
transportados al hgado por la circulacin
portal y destoxificados por el hgado. Pero
cuando hay un cambio de va sistmica
portal de la sangre, las toxinas eluden el
hgado y su concentracin en la circulacin
sistmica aumenta.
Los signos y sntomas son principalmente
pertenecientes a una disfuncin del CNS
(sistema sensorial alterado, convulsiones)
o manifestaciones de falla de la funcin del
hgado (acumulacin de fluido en la cavidad
peritoneal, ictericia, hepatomegalia, edema,
hemorragia, telangiectasis o dilatacin de los
puntos capilares que forman manchas en
forma de araa).
El manejo de esta condicin es difcil. Una
dieta baja en protenas y una desinfeccin
intestinal (intestino grueso limpio y uso de
antibiticos), uso de medicamentos
hepatotxicos y mantenimiento de
electrolitos y balance cido-base, son las
principales indicaciones de manejo.
Tabla 2. Desrdenes del ciclo de la Urea
Enfermedades Dficit de enzima Caractersticas
Hiperamonemia tipo I CPS-I
Niveles de NH3 en sangre muy altos.
Autosmico recesivo. Retraso mental. La
incidencia es de 1 en 100 000
Hiperamonemia tipo II (OTC) Ornitina transcarbamoilasa
Niveles de NH3 en sangre. Glutamina
aumentada en sangre, CSF y orina. Aciduria
ortica debido a la canalizacin de carbamoil
fosfato a la sntesis de Pirimidina. Ligado a
cromosoma X.
Hiperornitinemia Ornitina transportadora de protenas defectuosas
Falla al importar ornitina desde el citoplasma a
las mitocondrias. Defecto en el gen ORNT1. Se
observa hiperornitinemia, hiperamonemia y
homocitrulinuria (Sndrome HHH). Urea
disminuida en sangre. Condicin autosmica
recesiva.
Citrulinemia Argininosuccinato sintetasa
Herencia autosmica recesiva. Niveles de NH3 y
citrulina en sangre. Citrulinuria (1-2g/da)
Aciduria arginosuccnica Argininosuccinato liasa
Argininosuccinato en sangre y orina. Cabello
quebradizo (Trichorrhexis nodosa). Incidencia:
3/200 000
Hiperargininemia Arginasa
Arginina aumentada en sangre y CSF. En lugar
de la arginina, la cistena y la lisina se pierden
en la orina. Incidencia de 1 en 100 000

Nivel de urea en sangre
En la prctica clnica, el nivel de urea se
toma como un indicador de la funcin
renal. El nivel normal de urea en plasma
es de 20 a 40 mg/dl. El nivel de urea
aumenta cuando la funcin renal es
inadecuada. El nivel de urea en sangre
puede aumentar en teora cuando el
consumo de protena es muy elevado. Sin
embargo, en condiciones normales, ste
estar dentro del lmite mximo de los
valores normales.
La excrecin urinaria de urea es de 15 a 30
g/ da (6-15 g nitrgeno/da). Esto
corresponde a la degradacin de 40 a 80 g
de protenas por da. La urea constituye el
80% de los slidos orgnicos urinarios.
Bibliografa:
Vasudevan, Texto de Bioqumica para
Estudiantes de Medicina, 6ta edicin. Editorial
Cuellar-Ayala