4048 Medicine.

2010;10(59):4048-60
ACTUALIZACIN
Introduccin
En los ltimos aos se ha producido un importante avance
en el campo de la terapia antirretroviral, lo que ha hecho
mejorar de forma importante el pronstico de los pacientes
con infeccin por el VIH, reduciendo la incidencia de enfer-
medades oportunistas, y mejorando la supervivencia y cali-
dad de vida de estos pacientes
1-3
.
Ciclo biolgico del VIH
El ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) (fig. 1) puede ser dividido en dos fases, temprana y
tarda, separadas por el estado de integracin proviral. Las
etapas tempranas de la infeccin incluyen la entrada en la
clula que requiere la interaccin con distintos receptores, la
fusin de membranas, la desencapsidacin del genoma viral,
la retrotranscripcin del ARN viral en una doble hebra de
ADN, su transporte al ncleo y su integracin en el genoma
celular. A partir de este momento el VIH puede permanecer
en un estado de latencia proviral, sin replicacin detectable,
o iniciar la segunda fase de su ciclo biolgico que conlleva la
iniciacin de la transcripcin, la sntesis y procesamiento del
ARN mensajero, la expresin y procesamiento de las prote-
nas del virus y su ensamblaje en partculas que salen de la
clula mediante un proceso de gemacin
4
.
Frmacos antirretrovirales. Mecanismo
de accin, metabolismo, efectos
secundarios, interacciones
En funcin de su diana en el ciclo biolgico viral disponemos
en la actualidad de seis grupos farmacolgicos para el trata-
Tratamiento de la
infeccin por el VIH.
Frmacos
antirretrovirales
R. Rubio, V. Rodrguez, J. Llenas, S. Fiorante
y M. Matarranz
Unidad de Infeccin VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
12 Octubre. Madrid. Espaa.
PUNTOS CLAVE
Ciclo biolgico del VIH. En el ciclo biolgico del
VIH se distinguen varias fases: entrada en la
clula, la desencapsidacin del genoma viral,
la retrotranscripcin del ARN viral en una doble
hebra de ADN, su transporte al ncleo y su
integracin en el genoma celular. Posteriormente
el VIH puede permanecer en un estado de
latencia proviral, sin replicacin detectable,
o iniciar la transcripcin, la sntesis y
procesamiento del ARN mensajero, la expresin
y procesamiento de las protenas del virus y su
ensamblaje en partculas que salen de la clula
mediante un proceso de gemacin.
Frmacos antirretrovirales. En funcin de su
diana en el ciclo biolgico viral disponemos de
seis grupos farmacolgicos para el tratamiento
de la infeccin por el VIH: inhibidores de la
transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos
(AN), inhibidores de la transcriptasa inversa no
anlogos de nuclesidos (NN), inhibidores de la
proteasa (IP), inhibidores de la fusin, inhibidores
del CCR5, inhibidores de la integrasa.
Principios generales del tratamiento
antirretroviral (TARV). El TARV mejora el
pronstico y la supervivencia de los pacientes. La
situacin clnica, la cifra de linfocitos CD4 y la
carga plasmtica (CVP) son los elementos
bsicos para establecer las decisiones
teraputicas y monitorizar la eficacia del TARV.
Recomendaciones de Gesida respecto al TARV.
Inicio del TARV. Se recomienda iniciar el TARV
en pacientes sintomticos. En caso de infeccin
asintomtica se recomienda iniciar el TARV:
1) Si los linfocitos CD4 son < 350 clulas/l.
2) Si los linfocitos CD4 estn entre 350 y
500 clulas/l en pacientes con ciertas
comorbilidades. 3) Si los linfocitos CD4 son
> 500 clulas/l, en general, se puede diferir
el inicio del TARV.
El tratamiento de eleccin de la infeccin por VIH
consiste en una combinacin de al menos tres
frmacos que incluyan dos AN y un IP/r o un NN.
Cambio de TARV por fracaso virolgico. El
objetivo de la terapia antirretroviral en caso de
fracaso previo a una o varias pautas debe ser el
conseguir CVP indetectable (< 50 copias/ml).
El TARV nuevo debe contener 3 frmacos activos.
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TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
miento de la infeccin por el VIH: inhibidores de la trans-
criptasa inversa anlogos de nuclesidos y nucletidos (AN),
inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nu-
clesidos (NN), los inhibidores de la proteasa (IP), inhibido-
res del correceptor CCR5, inhibidores de la fusin e inhibi-
dores de la integrasa (IInt)
4
(fig. 1). En febrero de 2010
disponemos en Espaa de 23 frmacos antirretrovirales que
se pueden utilizar en la clnica, en general combinados entre
ellos. En las tablas 1-6 se exponen las caractersticas genera-
les de los frmacos antirretrovirales.
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos
de nuclesidos y nucletidos
En la actualidad disponemos de los siguientes AN: zidovudi-
na (ZDV), didanosina (ddI), emtricitabina (FTC), lamivudi-
na (3TC), estavudina (d4T) y abacavir (ABC)
4
. Tambin se
dispone de un anlogo de nucletido, tenofovir (TDF)
4,5
. A
efectos prcticos, los AN incluyen tambin al TDF en esta
revisin. La zalcitabina (ddC) ha sido retirada del mercado
por su toxicidad (neuropata perifrica, pancreatitis).
Estructuralmente estos frmacos son anlogos de nu-
clesidos que actan inhibiendo la transcriptasa inversa (TI)
del VIH-1 y del VIH-2. Todos necesitan activarse (incorpo-
rar tres molculas de fosfato) para poder actuar inhibiendo la
TI y estas reacciones estn catalizadas por enzimas celulares
que suelen o pueden ser diferentes para cada compuesto y
para cada tipo de clula. Por ello, a pesar de tener una estruc-
tura qumica y un mecanismo de accin muy similar, se com-
portan como frmacos diferentes y la combinacin de dos o
ms puede ser potencialmente sinrgica o aditiva y ampliar
el espectro de clulas infectadas del husped sobre las que
ejercen su actividad. El tenofovir es un anlogo de nucleti-
do, que precisa tambin una fosfo-
rilacin, pero le basta con incorpo-
rar dos molculas de fosfato
4
.
Actan mediante un doble me-
canismo: por competicin con los
nucletidos naturales en su incor-
poracin a la cadena de ADN na-
ciente generada por la TI y como
terminadores de cadena en la
sntesis del ADN genmico viral
4
.
La combinacin de 2 AN y un NN
o un IP potenciado con ritonavir (RTV)
ha demostrado una alta eficacia en el
control de la replicacin viral y constitu-
ye el esquema teraputico bsico del tra-
tamiento antirretroviral (TARV) en
pacientes no tratados previamente
1-3
.
La generacin de resistencias a
los AN se produce mediante 2 me-
canismos: la disminucin de la afi-
nidad en la incorporacin del fr-
maco manteniendo la afinidad por
el sustrato nucleotdico natural y la
escisin del anlogo nucletido in-
corporado. El primer mecanismo
se produce en las mutaciones M184V, K65R y L74V que
confieren resistencia a 3TC/FTC, tenofovir y ddI, respecti-
vamente.
El complejo de multirresistencia Q151M tambin desarro-
lla resistencia mediante este mecanismo a todos los antirretro-
virales, con la excepcin de tenofovir. El mecanismo de escisin
del anlogo incorporado se produce en presencia de adenosina
trifosfato (ATP) y es generado por una serie de mutaciones
agrupadas con el trmino NAM o mutaciones asociadas al uso
de nuclesidos que incluyen los cambios M41L, D67N, K70R,
L210W, T215F/Y y K219Q/E. Estas mutaciones generan resis-
tencia en distinto grado a los AN, excepto 3TC/FTC
4
.
Los AN no se metabolizan por el citocromo P450 y por
tanto no tienen interacciones con frmacos metabolizados
por esta va
4
.
Entre los efectos ms frecuentes de los AN destaca la
toxicidad mitocondrial (producida por la inhibicin de la en-
zima ADN-polimerasa mitocondrial), que puede manifestar-
se en forma de lipoatrofia, neuropata perifrica, miopata,
pancreatitis, acidosis lctica y esteatosis heptica
4
. Estos efec-
tos son ms frecuentes con los anlogos de timidina (d4T y
ZDV) y con el ddI (tabla 1)
El ABC puede producir un sndrome de hipersensibilidad
que puede ser grave. A todo paciente que vaya iniciar un trata-
miento con ABC se le debe realizar una determinacin de
HLA-B5701. En caso de ser positiva est contraindicado admi-
nistrar ABC
6
. El tenofovir puede producir osteopenia, descenso
del filtrado glomerular y sndrome de Fanconi
5
(tabla 1).
Los anlogos de timidina (d4T y ZDV) pueden inducir
dislipidemia y resistencia a la insulina.
La relacin de ABC, ddI y d4T con un mayor riesgo de
infarto de miocardio es un motivo de controversia. Algunos
estudios de cohortes han demostrado que el uso reciente (l-
timos seis meses) de ABC, ddI o d4T se asocia con un mayor
TI
Provirus
Protenas
ARN
ARN
Proteasa viral
Transcriptasa
inversa
ARN
ARN
ADN
ADN
ADN
Integrasa
Inhibidores de
la transcriptasa
inversa (anlogos
de nuclesidos
y nonuclesidos)

Inhibidores de la entrada (inhibidores

de la unin con el receptor CD4,
inhibidores del CCR5, inhibidores
de la fusin)



Inhibidores
delaproteasa
Inhibidores
delaintegrasa
Entrada
Fig. 1. Ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y dianas para inhibir la replicacin
vrica. TI: transcriptasa inversa.
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4050 Medicine. 2010;10(59):4048-60
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los
pacientes que tienen un riesgo cardiovascular ms elevado.
Sin embargo, en otros estudios no se ha demostrado esta aso-
ciacin, ni se han demostrado potenciales mecanismos pato-
gnicos que pudieran explicarla
7,8
.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no
anlogos de nuclesidos
Los NN comercializados en nuestro pas son: efavirenz
(EFV), nevirapina (NVP) y etravirina (ETR). Estructural-
mente no tienen nada en comn. Inhiben exclusivamente la
TI del VIH-1. Esta familia de frmacos no presenta actividad
contra el VIH-2 o el grupo O de VIH-1 debido a que la TI
de estos virus tiene resistencia natural a los NN existentes.
Estos frmacos inhiben la TI unindose con las regiones de
la enzima situadas fuera del lugar activo y provocando cam-
bios en la conformacin de la enzima que la inactivan. No
necesitan metabolizarse para ser activos
4
.
Tanto EFV como NVP suelen utilizarse a menudo
como parte del rgimen inicial con dos AN
9
. Otra utiliza-
cin frecuente de estos frmacos es como parte de los reg-
menes de rescate en pacientes que han fracasado a una pau-
TABLA 1
Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido y de nucletido
Nombre genrico
Zidovudina
ZDV
Didanosina
ddI
Estavudina
d4T
Lamivudina
3TC
Emtricitabina
FTC
Abacavir
ABC
Tenofovir
TDF
Nombre comercial Retrovir

Videx

Zerit

Epivir

Emtriva

Ziagen

Viread

ZidovudinaCom
binopharm

*Combivir

****Truvada

**Trizivir

****Truvada

*Combivir

**Trizivir

*****Atripla

***Kivexa

***** Atripla

**Trizivir

***Kivexa

Dosis
recomendada
250-300 mg BID < 60 kg:
250 mg QD o 125 mg
BID
> 60 kg:
400 mg QD o 200 mg
BID
< 60 kg:
30 mg BID
> 60 mg:
40 mg BID
150 mg BID 200 mg QD 300 mg BID 300 mg QD
300 mg QD
Presentaciones
comerciales
Cpsulas 100, 250 mg
y comprimidos 300 mg
Solucin oral
10 mg/ml
Vial i.v. (10 mg/ml)
Comprimidos 25,
50,100, 150 y 200 mg.
Cpsulas entricas de
125, 200, 250 y 400 mg
Cpsulas 15, 20, 30 y
40 mg
Solucin oral 1 mg/ml
Comprimidos 150 mg
Comprimidos 300 mg
Solucin oral
10 mg/ml
Cpsulas 200 mg
Solucin oral
10 mg/ml
Comprimidos 300 mg
Solucin oral
20 mg/ml
Comprimidos 300 mg
Solucin oral 5 y
10 mg/ml
Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2
VHB VHB VHB
Efectos adversos Mielosupresin:
anemia y/o
neutropenia a dosis
elevadas
Cefalea
Mareo
Intolerancia
gastrointestinal
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Pancreatitis
Hiperuricemia
Neuropata perifrica
Diarrea
Nuseas
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Neuropata perifrica
Pancreatitis
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Intolerancia
digestiva
Cefalea
Fatiga
Dolor abdominal
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Cefalea
Intolerancia
digestiva
Exantema cutneo
Elevacin CPK
Anemia/neutropenia
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Hipersensibilidad
(5-8%)
Lipodistrofia
Acidosis lctica con
esteatosis heptica
Intolerancia
digestiva
Cefalea
Fatiga
Dolor abdominal
Proteinuria
Emtricitabina Abacavir Tenofovir
Metabolizacin Glucuronidacin
heptica
Heptica 50% Heptica 50% Heptica 5-10% Heptica 13% Glucuronidacin
heptica
Alcohol
deshidrogenasa
El TDF (pro frmaco)
es rpidamente
hidrolizado a
tenofovir por las
esterasas
plasmticas.
Excrecin Renal (15% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (50% inalterado) Renal (70%
inalterado)
Renal 86% Renal 83% (2%
inalterado y 81%
metabolitos)
70-80% renal
inalterado
Asociaciones no
recomendables o
contraindicadas
D4T
Precaucin en la
asociacin con TPV/r
por disminucin de
los niveles de
zidovudina
ddC
Ribavirina
d4T
TDF (ajustar dosis de
ddI)
ZDV
ddI
ddC
FTC
Cotrimoxazol (dosis
altas; en dosis
profilcticas NRAD)
3TC
ddC
Precaucin en la
asociacin con TPV/r
por disminucin de
los niveles de
abacavir
ATVr no potenciado
ddI (ajustar dosis de
ddI)
BID: dos veces al da; i.v.: intravenoso; NRAD: no se recomienda ajuste de dosis; QD: una vez al da; TID: tres veces al da; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
*Combivir

: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg y 3TC 150 mg.**Trizivir

: asociacin en dosis fijas de ZDV 300 mg, 3TC 150 mg y abacavir 300 mg. ***Kivexa

: asociacin en dosis fijas de 3TC 300 mg

y abacavir 600 mg. ****Truvada

: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg y emtricitabina 200 mg. *****Atripla

: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600
mg.
Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada
ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
Modificada del Documento de Consenso de GESIDA
1
.
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Medicine. 2010;10(59):4048-60 4051
TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
ta con IP. La administracin de ETR est indicada, en
combinacin con un IP potenciado y otros medicamentos
antirretrovirales, para el tratamiento de la infeccin por el
VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con anti-
rretrovirales
10
.
El EFV se administra una vez al da (1 comprimido de
600 mg). La dosis recomendada de NVP es de un comprimi-
do diario de 200 mg durante los primeros 14 das, seguido de
un comprimido de 200 mg dos veces al da. Se desaconseja la
NVP en el inicio del TARV en mujeres con recuento de
CD4 > 250 clulas/l y en varones con recuento de CD4 >
400 clulas/l. La ETR se administra dos veces al da (200
mg cada 12 horas)
1-3
.
Los NN presentan una baja barrera gentica, ya que una
mutacin aislada en las posiciones K103N, V106M o Y188L
confiere resistencia de alto nivel y cruzada a EFV y NVP
4
.
ETR es un NN de nueva generacin activo en pacientes con
infeccin por el VIH con mutacio-
nes de resistencia frente a EFV y
NVP
10
.
Tanto EFV como NVP son
inductores del citocromo P450 pu-
diendo interaccionar con otros
frmacos
1-3
. La ETR tiene muy po-
cas interacciones medicamentosas
(tabla 2).
Las reacciones de hipersensibi-
lidad frente a los NN suelen pre-
sentarse con un exantema cutneo
maculopapuloso y rara vez con un
cuadro sistmico grave o con sn-
drome de Stevens-Johnson o necr-
lisis epidrmica txica
1-3
(tabla 2).
La hepatotoxicidad, tambin se
ha descrito asociada a los NN, si bien
su intensidad suele ser leve o mode-
rada y son raros los casos de hepatitis
sintomtica. La NVP provoca eleva-
cin de las transaminasas con mayor
frecuencia, y no se recomienda su
uso como TARV de inicio en muje-
res con > 250 linfocitos CD4/l y en
varones con > 400 linfocitos CD4/l
debido a un mayor riesgo de hepato-
toxicidad grave
1-3
.
El EFV produce diversos sn-
tomas neuropsiquitricos (mareo,
somnolencia, insomnio, sueos v-
vidos, confusin, ansiedad, desper-
sonalizacin, etc.) en ms del 50%
de los casos, los cuales, aunque sue-
len remitir en las primeras 2-4 se-
manas, obligan a interrumpir el
tratamiento en un pequeo por-
centaje de los casos
4,9
(tabla 2)
El uso de EFV puede asociarse
a una mayor proporcin de lipoa-
trofia en comparacin con LPV/r,
lo cual es particularmente evidente
cuando el rgimen incluye anlogos de la timidina. El EFV
es teratognico, por lo que est contraindicado su uso duran-
te el embarazo
1-3
.
Inhibidores de la proteasa
Los IP (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopi-
navir, nelfinavir, saquinavir, RTV y tipranavir) actan inhi-
biendo la proteasa del VIH. No necesitan transformarse o
metabolizarse para ser activos y actan en la fase final del
ciclo de replicacin viral
4
.
Los IP se unen al sitio cataltico configurado por los 2 mo-
nmeros que constituyen la proteasa del VIH bloqueando la
accin de la enzima que procesa las poliprotenas precursoras
gag/pol en sus productos finales. La inhibicin de esta enzima
origina un procesamiento incompleto de las protenas del core
TABLA 2
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos
Nombre genrico Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR)
Nombre comercial Viramune

Sustiva

Intelence

*Atripla

Dosis recomendada 200 mg QD x 14 das

seguidas de 200 mg BID
600 mg QD 200 mg BID
Presentaciones comerciales comprimidos 200 mg cpsulas 50, 100 y 200 mg y
600 mg
comprimidos 100 mg
Actividad VIH-1 VIH-1 VIH-1
Efectos adversos Exantema Exantema Exantema
Aumento de transaminasas y Sntomas neuropsiquitricos Nuseas
Hepatitis aguda Aumento de las
transaminasas
Diarrea
Teratogenicidad en monos
Metabolizacin Heptica CYP3A4
(Induccin)
Heptica CYP3A4
(induccin-inhibicin)
Heptica:
Induccin de CYP3A4, 2C;
Glucuronidacin
Excrecin Renal 80% Renal 34% Renal: < 1,2%
Heces 10% Heces 16-61% Excrecin fundamentalmente
por heces
Asociaciones
contraindicadas
Anticonceptivos orales
Etravirina
Hypericum (hierba de San
Juan)
Ketoconazol
Itraconazol
Rifampicina
Saquinavir
1
Voriconazol
Anticonceptivos orales
Astemizol
Carbamacepina
Cisaprida
Claritromicina
Derivado ergotamina
Etravirina
Itraconazol
Midazolam
Pimozida
Posaconazol
Saquinavir (como nico IP)
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol (evitar/ajustar
dosis)
Carbamacepina
EFV
Fenitoina
Fenobarbital
Hypericum (hierba de San
Juan)
NVP
Rifampicina
TPV/r
IP no potenciado
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.
*Atripla

: asociacin en dosis fijas de tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg y efavirenz 600 mg.
Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida,
ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida,
fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino,
prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagra

), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem.

Debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda
consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las
autoridades sanitarias.
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1
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4052 Medicine. 2010;10(59):4048-60
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
TABLA 3
Inhibidores de la proteasa (I): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir
Nombre genrico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Fosamprenavir
Nombre comercial Crixivan

Norvir

Invirase

Viracept

Telzir

Dosis 800 mg TID Como potenciador de otros

IP: 100 o 200 mg con cada
dosis de IP
SQV/r 1000/100 BID 750 mg TID o FPV/r 700/100 mg cada 12 h
IDV/r 800/100 BID Como IP (600 mg BID) se
desaconseja
1250 mg BID Con o sin alimentos
Presentacin comercial cpsulas 200 y 400 mg solucin oral 80 mg/ml comprimidos 200 mg comprimidos 250 mg comprimidos 700 mg
cpsulas 100 mg comprimidos 500 mg polvo (1 cucharada de 1 g =
50 mg de NFV)
Actividad VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2 VIH-1,2
Efectos secundarios Nefrolitiasis
Intolerancia G-I
Hiperbilirrubinemia
Hiperglucemia
Dislipidemia
Lipodistrofia
Posible aumento del
sangrado en hemoflicos
(en dosis reducidas la
prevalencia de los efectos
adversos es muy baja)
Intolerancia G-I
(vmitos, diarrea)
Parestesias orales
Hepatitis
Hiperglucemia
Dislipideemia
Lipodistrofia
Posible aumento del
sangrado en hemoflicos
Intolerancia G-I
(diarrea)
Cefalea
transaminasas altas
Hiperglucemia
Dislipidemia
Lipodistrofia
Posible aumento del
sangrado en hemoflicos
Diarrea
Hiperglucemia
Dislipidemia
Lipodistrofia
Posible aumento del
sangrado en hemoflicos
Intolerancia G-I
(diarrea)
Exantema
Cefalea
Hiperglucemia
Dislipidemia
Lipodistrofia
Posible aumento del
sangrado en hemoflicos
Metabolizacin CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4
Asociaciones contraindicadas Amiodarona
Astemizol
Atazanavir
Estatinas (excepto
atorvastatina, fluvastatina y
pravastatina)
Cisaprida
Derivados de ergotamina
Halofantrina
Hypericum (hierba de San
Juan)
Lumefantrina
Midazolam oral
Pimozida
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
Alfuzosina
Amiodarona
Anticonceptivos orales
Astemizol
Cisaprida
Cloracepato
Clozapina
Dextropropoxif.
Diacepam
Derivado de ergotamina
Disulfiram
Encainida
Estatinas (excepto
pravastatina)
Estazolam,
xtasis
Flecainida
Fluracepam
Fluticasona
Halofantrina
Hypericum (hierba de San
Juan)
Lumefantrina
Meperidina
Metanfetamina
Midazolam oral
Pimozida
Piroxicam
Propafenona
Quinidina
Terfenadina
Triazolam
Voriconazol
Zolpidem
Ajo, suplementos (utilizar
SQV/r)
Astemizol
Estatinas (excepto
atorvastatina, fluvastatina y
pravastatina)
Carbamacepina
Cisaprida
Dexametasona
Derivados de la ergotamina
Efavirenz
Fenitona
Fenobarbital
Fluticasona
Halofantrina
Hypericum (Hierba de San
Juan)
Lumefantrina
Midazolam oral
Nevirapina
Pimozida
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
Anticonceptivos orales
Astemizol
Bupropion
Estatinas (excepto
atorvastatina, fluvastatina y
pravastatina)
Cisaprida
Derivados de ergotamina
Halofantrina
Hypericum (hierba de San
Juan)
Lumefantrina
Midazolam oral
Omeprazol y afines
Pimozida
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
Anticonceptivos orales
Astemizol
Cisaprida
Derivados de ergotamina
Estatinas (excepto
atorvastatina, fluvastatina y
pravastatina)
Halofantrina
Hypericum (hierba de San
Juan)
Lumefantrina
Lopinavir/ritonavir
Midazolam oral
10
Pimozida
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.
Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem,
disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino,
prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem.
Modificada del Documento de consenso de GESIDA
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Medicine. 2010;10(59):4048-60 4053
TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
viral y genera partculas virales no infectivas. Su asociacin con
2 AN es una de las combinaciones recomendadas en el trata-
miento inicial de pacientes con infeccin por el VIH
4
.
La utilizacin de pequeas dosis de RTV, el IP que tiene
mayor efecto inhibidor del citocromo P450, inhibe el meta-
bolismo del segundo IP y mejora su perfil farmacocintico.
La combinacin de un IP potenciado con RTV (IP/r) permi-
te reducir el nmero de comprimidos y utilizar una posolo-
ga una o dos veces al da con las comidas, con lo que se
puede favorecer la adherencia al TARV. Adems, mejora el
cociente Cmin/CI
50
del segundo IP, con lo que se podra evi-
tar la aparicin de resistencias. La utilizacin de un IP poten-
ciado con RTV (IP/r) puede potenciar la toxicidad
1-3
.
Los IP son inhibidores del citocromo P450, por lo que
pueden originar interacciones farmacocinticas con frma-
cos que se metabolicen por esta va
1-3
(tablas 3 y 4).
TABLA 4
Inhibidores de la proteasa (II): lopinavir/ritonavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, tipranavir
Nombre genrico Lopinavir/ritonavir Atazanavir Darunavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir
Nombre comercial Kaletra

Reyataz

Prezista

Aptivus

Dosis 400/100 mg cada 12 h 300/100 mg cada 24 h o 400 mg cada

24 h
600/100 mg cada 12 h (en pacientes
pretratados)
TPV/r 500/200 mg cada 12 h
Nota: en un estudio se observ que
tan slo un 38% de los pacientes
tratados con ATV no potenciado
alcanzaron una Cmin > 150 ng/ml
800/100 QD (en pacientes sin
tratamiento previo)
Presentacin comercial comp 200/100 mg cpsulas 100, 150 y 200 mg Comprimidos 300, 400 y 600 mg cpsulas 250 mg
solucin oral 80/20 mg/ml
Actividad VIH-1,2 VIH-1 VIH-1,2 VIH-1,2
Efectos adversos Intolerancia G-I
(vmitos, diarrea)
Cefalea
Astenia
Hiperglicemia
Dislipidemia
Lipodistrofia
Posible aumento del sangrado en
hemoflicos
Hiperbilirrubinemia
Intolerancia GI (diarrea)
Cefalea
Los estudios disponibles a las 48
semanas no muestran alteraciones
lipdicas relevantes
ATV/r: dislipidemia leve
Posible aumento del sangrado en
hemoflicos
Intolerancia G-I (vmitos, diarrea)
Cefalea
Astenia
Dislipidemia leve
Erupcin cutnea, que suele ser
moderada y autolimitada
Posible aumento del sangrado en
hemoflicos
Intolerancia GI (diarrea)
Alteraciones SNC (vrtigo, dificultad
de concentracin, enlentecimiento,
cambios de humor).
En combinacin con RTV, aumento
de triglicridos y transaminasas.
Se han descrito 14 casos de
hemorragia intracraneal, 8 de los
cuales fueron mortales, entre 6840
pacientes incluidos en ensayos
clnicos. La mayora tenan factores
de riesgo
Metabolizacin CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4
Asociaciones contraindicadas Anticonceptivos orales
Astemizol
Bupropion
Cisaprida
Derivado ergotamina
Encainida
Estatinas (excepto atorvastatina,
fluvastatina y pravastatina)
Fluticasona inhalada
Fosamprenavir
xtasis
Flecainida
Halofantrina
Hypericum (hierba de San Juan)
Lumefantrina
Metanfetamina
Midazolam oral
Pimozida
Propafenona
Quinidina
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
Astemizol
Estatinas (excepto fluvastatina y
pravastatina)
Cisaprida
Derivado ergotamina
Halofantrina
Hypericum (Hierba de San Juan)
Lumefantrina
Indinavir
Irinotecan
Midazolam oral
Omeprazol y afines
Pimozida
Rifampicina
Terfenadina
Triazolam
Amiodarona
Astemizol
Cisaprida
Derivado ergotamina
Estatinas (simvastatina y
lovastatina)
Fenobarbital
fenitoina
Fluticasona inhalada
Halofantrina
Lidocana sistmica
Midazolam oral
Pimozida
Quinidina
Rifampicina
Sertindol
Terfenadina
Triazolam
Tericamente y debido a que se
administra en combinacin con RTV,
se recomienda evitar los siguientes
frmacos:
Astemizol
Cisaprida
Derivado ergotamina
Encainida
Estatinas (excepto atorvastatina,
fluvastatina y pravastatina)
Etravirina
xtasis
Flecainida
Fluticasona inhalada
Halofantrina
Hypericum (hierba de San Juan)
Lumefantrina
Metanfetamina
Midazolam oral
Pimozida
Propafenona
Quinidina
Rifampicina
Saquinavir
Terfenadina
Triazolam
BID: dos veces al da; QD: una vez al da; TID: tres veces al da.
Principales frmacos metabolizados a travs del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, bupropion, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem,
disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocana, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino,
prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, taxol, verapamilo, vincristina y zolpidem.
Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin
actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las autoridades sanitarias.
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4054 Medicine. 2010;10(59):4048-60
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
La eleccin final del IP se basar en los datos de eficacia,
tolerancia, interacciones, posologa y farmacocintica
11-14
.
Habitualmente se recomienda el uso habitual de IP poten-
ciados con RTV para el tratamiento de pacientes sin TARV
previo en combinacin con 2 AN. El IDV, NFV y RTV en
dosis plenas son tres IP que salvo excepciones no deben uti-
lizarse en pacientes sin tratamiento previo debido a su menor
eficacia y/o mayor toxicidad y/o mayor complejidad de
uso
1
.
Una de las grandes ventajas de los IP, adems de su po-
tencia intrnseca, es su alta barrera gentica para el desarrollo
de resistencias que requiere entre 4 y 8 mutaciones para ge-
nerar resistencia cruzada entre los miembros de la fami-
lia
11-14
.
La dislipidemia, la resistencia a la insulina y la diabetes
mellitus son ms frecuentes con los IP clsicos que con los
IP potenciados. No todos los IP potenciados tienen el mismo
impacto sobre los lpidos. ATV/r, SQV/r y DRV/r presentan
menos alteraciones en los lpidos que FPV/r, LPV/r y TPV/r
que tienen mayor impacto sobre los mismos, sobre todo en
los triglicridos
11-14
(tabla 3).
La diabetes mellitus es menos frecuente y su asociacin
con los IP no es constante en todos los estudios. Entre ellos,
IDV, RTV en dosis plenas y en menor medida LPV/r son los
que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la
insulina, mientras que los dems IP parecen tener poco o
ningn efecto sobre la homeostasis de la glucosa
11-14
.
Al igual que en la poblacin general, los factores de ries-
go tradicionales son los que determinan principalmente el
riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pa-
cientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infec-
cin por el VIH no controlada y ciertos regmenes de TARV
incrementan tambin dicho riesgo, aunque es muy probable
que la contribucin de estos ltimos sea menor que la de los
factores clsicos. Aunque algunos estudios de cohortes han
puesto de manifiesto que la duracin del tratamiento con IP
es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de
cardiopata isqumica, otros, en su mayora retrospectivos y
con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados
contrapuestos. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los
IP como familia est mediado, al menos en parte, por la dis-
lipidemia asociada con el uso de estos frmacos. Determina-
dos IP (IDV, LPV/r, FAPV/r) se han relacionado con un
mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser ex-
clusivamente justificado por dicha anomala metablica
7
.
Inhibidores de la entrada
del virus en la clula
El VIH puede entrar en los linfoci-
tos CD4 a travs de 3 pasos, y la
inhibicin de cada uno de estos pa-
sos puede ser inhibido por un gru-
po de frmacos (fig. 2)
4,15
.
El primer paso es la unin es-
pecfica de la gp120 del virus al re-
ceptor CD4. Tras la unin gp120-
CD4, un cambio conformacional
ocurre en la gp120 que se liga a un
correceptor en la superficie de la
clula (CCR5 o CXCR4). Ello
conduce a otros cambios confor-
macionales en la gp120 que favore-
cen la exposicin de la protena
gp41. Esta protena media la fusin
del virus y las membranas celula-
res
4
.
Los inhibidores del receptor
CD4 (actualmente en investiga-
cin) pueden inhibir la unin espe-
cfica de la gp120 del virus al re-
ceptor CD4. Los inhibidores del
TABLA 5
Inhibidores de la fusin
Nombre genrico Enfuvirtida (T-20)
Nombre comercial Fuzeon

Dosis recomendada 90 mg cada 12 h sub cutneo

Presentaciones comerciales Vial de 90 mg
Actividad VIH-1
Efectos adversos Reacciones locales leves/moderadas en el
punto de inyeccin, dolor de cabeza y fiebre
Metabolizacin Catabolismo en sus aminocidos
constituyentes
Excrecin No hay datos
Asociaciones contraindicadas Ninguna
Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales
se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la
informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas farmacuticas y las
autoridades sanitarias.
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1
.
TABLA 6
Inhibidores del correceptor CCR5 e inhibidores de la integrasa
Grupo teraputico Inhibidores del correceptor CCR5 Inhibidores de la integrasa
Nombre genrico Maraviroc Raltegravir
Nombre comercial Celsentri

Issentres

Dosis 150, 300 o 600 mg BID dependiendo de

las interacciones con otros frmacos.
300 mg BID en ausencia de inhibidores
o inductores de CYP3A4
400 mg BID
Presentacin comercial Comprimidos de 150 y de 300 mg Comprimidos de 400 mg
Actividad VIH-1 tropismo R5 VIH-1 y VIH-2, tropismo R5, X4 y dual
Efectos adversos Nuseas, vmitos, flatulencia, dolor
abdominal, parestesia, disgeusia,
erupcin cutnea, astenia
Diarrea, nuseas, cefalea
Metabolizacin CYP3A4 Glucuronidacin (UGT1A1)
(no inductor, ni inhibidor) (no inductor, ni inhibidor de CYP3A4 ni de
UGT1A1)
Asociaciones contraindicada Hypericum perforatum (hierba de San
Juan)
No se han descrito.
BID: dos veces al da; QD: una vez al da.
Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administracin concomitante de maraviroc con medicamentos inductores
del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos teraputicos. La administracin conjunta de
maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmticas de maraviroc. Se
recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra de forma concomitante con inhibidores y/o inductores
del CYP3A4. Se recomienda ver la ficha tcnica del frmaco para mayor informacin.
Frmacos metabolizados a travs del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino,
nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostticos (etopsido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y
vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocana, loratadina, nefazodona,
ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros.
Nota: debido a que la informacin cientfica relacionada con los frmacos antirretrovirales se renueva constantemente, se
recomienda consultar la ficha tcnica de los frmacos y la informacin actualizada ofrecida por las distintas compaas
farmacuticas y las autoridades sanitarias.
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Medicine. 2010;10(59):4048-60 4055
TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
CCR5 o CXCR4 (estos ltimos en investigacin) impiden la
unin de la gp120 con los correceptores. Los inhibidores de
la fusin impiden fusin del virus y las membranas celulares
(fig. 2).
Inhibidores de la fusin
La penetracin del VIH en la clula se inicia cuando la gp120
se une a la molcula CD4 de la clula diana, as como a los
correceptores (fig. 2). A continuacin, la gp41 viral experi-
menta una alteracin de su conformacin que posibilita, en
ltimo trmino, la fusin de las membranas viral y celular.
Una vez ocurrida la fusin, el contenido viral entra en la
clula y permite su infeccin. La protena gp41 incluye las
regiones HR1 y HR2 que son hidrofbicas y que permiten
su unin a la clula. El dominio HR2 se pliega para asociarse
con una segunda estructura, el dominio HR1. Este proceso,
llamado gp41 zipping (que se puede traducir como cierre de
cremallera) permite la fusin del virin y la clula
4
.
Diversos pptidos sintticos que mimetizan los segmen-
tos HR2 de la protena gp41 bloquean el proceso de fusin
por una unin competitiva con el dominio HR1 cuando la
gp41 sufre su cambio conformacional. Al evitarse la unin
entre HR2 y HR1 se impide el proceso denominado gp41
zipping y en consecuencia se detiene el proceso de fusin de
las membranas del VIH y la clula
4
.
Enfuvirtida es un pptido sinttico consistente en una
secuencia de 36 aminocidos, anlogo a los residuos 127 a
162 del segmento HR2 de la gp41 del VIH. Enfuvirtida se
une de forma competitiva al segmento HR1 de la gp41, con
lo que evita la formacin de una estructura de seis hlices
que resulta esencial para que tenga lugar la fusin de las
membranas
4
.
Enfuvirtida es un pptido y su metabolismo depende de
la va catablica de las protenas. No es ni sustrato ni inhibi-
dor ni inductor del sistema enzimtico del citocromo P-450
ni de la glucoprotena P. Por ello, no se han observado inte-
racciones significativas entre enfu-
virtida y otros frmacos antirretro-
virales.
Debe administrarse en inyec-
cin subcutnea en el brazo, la cara
anterior del muslo o el abdomen
4

(tabla 5).
Las reacciones en el lugar de la
inyeccin son los efectos secunda-
rios ms frecuentemente asociados
al uso de enfuvirtida
4
.
Inhibidores del CCR5
La entrada viral representa una
etapa precoz y especfica de la in-
feccin por el VIH. En este proce-
so, CXCR4 y CCR5 actan como
molculas correceptoras del VIH
para su entrada en la clula hus-
ped. El papel preponderante que desempea el correceptor
CCR5 en la transmisin y la propagacin del VIH hace de
esta molcula la diana de eleccin para el bloqueo de este
mecanismo. En los ltimos aos se han generado distintos
inhibidores especficos de los correceptores del VIH de los
que slo uno, maraviroc (MRV), ha sido aprobado para su
uso clnico. Los inhibidores sintticos desarrollados actan
como antagonistas alostricos que inducen un estado o con-
formacin del correceptor no permisivo para la unin de las
glucoprotenas de la envuelta viral
4
. Los antagonistas de
CCR5 actan en un amplio espectro de virus con afinidad o
tropismo por este receptor (virus R5), se absorben por va
oral y tienen una potente actividad antiviral. Sin embargo, la
perspectiva optimista que ofrecen estas nuevas molculas in-
hibidoras hay que moderarla por la posible y esperada apari-
cin de resistencias virales, por una parte, y la propagacin
de especies virales con afinidad o tropismo por el receptor
CXCR4 (virus X4), por otra
16
.
Entre los inhibidores del CCR5 destacan MRV
16
y vicri-
viroc (VCV) (este ltimo en investigacin clnica avanzada).
Son frmacos activos frente a VIH-1 con tropismo CCR5.
No son activos frente al VIH-1 con tropismo CXCR4 o con
tropismo dual (CCR5/CXCR4).
Se recomienda siempre la realizacin de una prueba de
tropismo antes de iniciar el tratamiento con un frmaco an-
tagonista del receptor CCR5
16
.
MVC es el antagonista del correceptor CCR5 que ha
sido aprobado por la EMEA (European Medicines Agency
[Agencia Europea del Medicamento]) para su uso en trata-
mientos en pacientes pretratados con VIH con tropismo R5
y resistente a otras familias de antirretrovirales. Sin embargo,
ya se conocen los datos de un ensayo clnico de MVC en
pacientes sin terapia previa. Debe prescribirse en combina-
cin con otros antirretrovirales
16
.
La dosis recomendada de MRV es de 150, 300 o 600 mg
dos veces al da dependiendo de las interacciones con la te-
rapia antirretroviral y con otros medicamentos que se admi-
nistran de forma concomitante. MVC es sustrato del citro-
Fusin
virus-clula
gp41
gp120
V3loop
Unin
CD4+
CD4+
Membrana de la clula
Unin correceptor
Coreceptores
CCR5/CXCR4
Antagonistas
Correceptores CCR5
Maraviroc
Vicriviroc
Inhibidores de la fusin
Enfuvirtida
Inhibidores de la unin
con receptor CD4
Antagonistas
Correceptores CCR5
Fig. 2. Dianas para la inhibicin de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Adaptada de
Moore et al
15
.
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4056 Medicine. 2010;10(59):4048-60
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
cromo P450 isoenzima 3A4, de modo que requiere un ajuste
de dosis cuando se coadministra con otros frmacos inducto-
res o inhibidores del CYP3A4. Los frmacos que inhiben la
CYP3A4 aumentan la concentracin de MVC. En este gru-
po se incluyen todos los IP (excepto tipranavir/r y
fosamprenavir/r), los antifngicos ketoconazol e itraconazol
y los antibiticos como la claritromicina. En este caso debe
reducirse la dosis de MVC a 150 mg, 2 veces al da. Los
frmacos inductores de CYP3A4 disminuyen la concentra-
cin de MVC. En este grupo se incluyen los NN, EFV y
ETR y el antibitico rifampicina, entre otros. Cuando MRV
se coadministra con estos frmacos, la dosis recomendada
de MVC debe incrementarse a 600 mg, 2 veces al da
16

(tabla 6).
La informacin disponible en estudios clnicos con MVC
indica que la causa principal del fallo teraputico es, ms que
el cambio de tropismo, la rpida seleccin de cepas preexis-
tentes con afinidad por CXCR4 no detectadas por la prueba
de referencia. Una prueba de tropismo con sensibilidad me-
jorada recientemente desarrollada contribuir a detectar la
presencia minoritaria, pero clnicamente significativa, de ce-
pas que utilizan CXCR4. La resistencia a MVC se ha podido
observar in vivo en algunos pacientes. El mecanismo de esta
resistencia parece estar relacionado con cambios en gp120 y
fundamentalmente en la regin V3, que permiten al virus
reconocer el correceptor CCR5 unido a la molcula de
MVC
16
.
El perfil de seguridad de MRV es muy favorable. No se
ha identificado un efecto adverso caracterstico de MRV ni
se asocia con alteraciones en el metabolismo de los lpi-
dos
16
.
Inhibidores de la integrasa
Los inhibidores de la integrasa actan alterando las molcu-
las de la integrasa viral, de tal forma que esta ya no puede
unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular.
Entre los inhibidores de la integrasa, destacan RAL y elvite-
gravir (este ltimo en investigacin clnica)
17
.
La integrasa es una enzima viral que no tiene anlogos en
la clula humana y, por tanto, es de esperar que su inhibicin
no cause ninguna alteracin significativa en las clulas del
husped y que su potencial toxicidad sea baja
17
.
El RAL es un frmaco potente, con un mecanismo de
accin ms rpido que el de los inhibidores de la TI y con
una barrera gentica intermedia (es de prever que en los pa-
cientes en los cuales fracase una pauta que contenga RAL
seleccionen mutaciones de resistencia que se asocie a un gra-
do intermedio o alto de resistencia fenotpica) y que podra
tener resistencia cruzada con otros miembros de la familia,
como el elvitegravir
17
.
RAL ha sido aprobado por la EMEA para su uso en el
tratamiento de pacientes con infeccin por el VIH, con o sin
experiencia previa con los antirretrovirales
17
.
RAL se administra por va oral en una dosis de 400 mg
cada 12 horas, con o sin alimentos. Se elimina sobre todo por
glucuronidacin mediante la UGT1A1 y no tiene efecto in-
hibidor ni inductor en las principales isoenzimas del citocro-
mo P450 heptico, por lo que presenta un escaso riesgo de
interacciones farmacolgicas con la mayora de los frmacos
de uso habitual. No requiere ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia he-
ptica leve a moderada. No hay estudios en pacientes con
insuficiencia heptica grave
17
(tabla 6).
RAL es un frmaco bien tolerado y no se relaciona con
alteraciones metablicas en el perfil de lpidos o glucosa
17
.
Nuevos frmacos antirretrovirales
Distintos frmacos en fase de desarrollo clnico o preclnico
pueden tener un impacto importante en el tratamiento futu-
ro de la infeccin por el VIH: a) nuevos inhibidores de la
entrada viral (inhibidores de la interaccin entre linfocitos
CD4 y la glucoprotena viral, inhibidores de la entrada a tra-
vs del receptor CXCR4 y nuevos inhibidores del CCR5); b)
nuevos inhibidores de la integrasa (elvitegravir); c) inhibido-
res de la morfognesis viral, como los inhibidores de la ma-
duracin, que tienen como diana la protena Vpu, una pro-
tena reguladora que participa en la maduracin y la gemacin
de la partcula viral; d) frmacos reactivadores de los reservo-
rios latentes: la persistencia de un reservorio proviral aparen-
temente inaccesible al TARV representa el mayor obstculo
para la erradicacin del VIH, habindose propuesto una es-
trategia que intente reactivar dichos reservorios con frma-
cos especficos con el fin de purgar el compartimento de
ADN proviral, y e) inhibidores de factores celulares necesa-
rios para la replicacin viral: la identificacin de factores ce-
lulares que actan restringiendo la replicacin del VIH,
como APOBEC3G y TRIM5-alfa, abri la posibilidad de
que la modificacin o bloqueo de estas protenas pudiera in-
terferir en el ciclo replicativo del VIH. Recientemente, la
identificacin de 300 factores de la clula, muchos de ellos
desconocidos hasta el momento, que estn implicados de
forma esencial en el ciclo biolgico del VIH ha abierto un
abanico de nuevas dianas celulares y la posibilidad de desa-
rrollar nuevos compuestos dirigidos frente a ellas
18
.
Principios generales del tratamiento
antirretroviral
El TARV se basa en combinaciones de, al menos, tres frma-
cos, lo cual ha demostrado que retrasa la progresin clnica
(desarrollo de enfermedades oportunistas), aumenta la su-
pervivencia y mejora la calidad de vida de los pacientes
1-3
.
La adherencia al TARV desempea un papel primordial
en el grado y duracin de la respuesta antiviral. Es necesario
implementar medidas en los hospitales que intenten mejorar
la adherencia de los pacientes al TARV.
La situacin clnica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga
viral plasmtica (CVP) son los elementos bsicos para esta-
blecer las decisiones teraputicas y monitorizar la eficacia del
TARV. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parmetros imprescin-
dibles para la toma de decisiones. Ambos son factores predictivos
independientes de la progresin de la enfermedad. Adems,
la primera indica el riesgo de padecer enfermedades oportu-
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TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
nistas y seala el momento de iniciar las profilaxis de las in-
fecciones oportunistas.
El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo
de los lmites de deteccin (< 50 copias/ml) y mantenerla
suprimida el mayor tiempo posible. La aparicin de resisten-
cias es un fenmeno inevitable cuando el VIH se expone a la
presin selectiva de los frmacos y el virus contina su repli-
cacin. La deteccin de resistencias por mtodos genotpicos
es muy til en el fracaso virolgico. Asimismo, puede ser til
medir los niveles plasmticos de frmacos en determinadas
situaciones clnicas.
Con las pautas actuales de TARV es posible la restaura-
cin del sistema inmune cuantitativa y cualitativamente con
independencia de la inmunodepresin de partida. La recupe-
racin es lenta y constante mientras el TARV sea efectivo, y
es ms difcil a partir de un determinado grado de deterioro
y en la edad avanzada.
La toxicidad de los antirretrovirales a medio y largo pla-
zo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones
teraputicas manteniendo la potencia antiviral.
Hay diversas pautas de TARV que son similares en cuan-
to a potencia antirretroviral. La eleccin depender de los
datos disponibles sobre estas pautas sobre eficacia, toleran-
cia, adherencia, resistencias cruzadas, interacciones farmaco-
lgicas, disponibilidad, estilo de vida del paciente y costes.
La complejidad creciente del TARV implica que el cui-
dado de los pacientes debe efectuarse por personal especiali-
zado que tenga los conocimientos y los medios adecuados.
La prevencin de la infeccin por el VIH es un aspecto
fundamental que no debe olvidarse nunca en la prctica clnica
diaria y que debe introducirse de forma sistemtica en la edu-
cacin sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno.
Recomendaciones de GESIDA/Plan
Nacional sobre el sida respecto al
tratamiento antirretroviral en pacientes
adultos infectados por el VIH en el ao
2010
Distintas instituciones y sociedades cientficas elaboran y ac-
tualizan recomendaciones sobre el empleo de los frmacos
antirretrovirales
1-3
, que constituyen una valiosa herramienta
para los mdicos que atienden a pacientes con infeccin por
el VIH.
Revisaremos de forma resumida las recomendaciones de
la terapia antirretroviral de inicio y de rescate, de las guas
espaolas realizadas por Grupo de Estudio de sida de la So-
ciedad Espaola de Enfermedades Infecciosas en colabora-
cin con el Plan Nacional sobre el sida (GESIDA/PNS)
1
.
Tratamiento de inicio
En general, el tratamiento de inicio de eleccin en la infec-
cin por el VIH en el momento actual consiste en una com-
binacin de al menos tres frmacos que incluyen dos AN y
un IP potenciado con RTV o un NN
1-3
.
Cundo iniciar el tratamiento antirretroviral?
Segn las recomendaciones de GESIDA, el inicio del TARV
debe basarse en tres elementos: los sntomas, el nmero de
linfocitos CD4 y la CVP
1-3
.
En caso de infeccin sintomtica (eventos B o C de los
Centers for Disease Control [CDC]) se recomienda iniciar el
TARV en todos los casos
1
.
Si la infeccin es asintomtica, el inicio del TARV se basa
en el nmero de linfocitos CD4, la CVP o en determinadas
comorbilidades o caractersticas del paciente (tabla 7)
1
:
1. Si los linfocitos CD4 son inferiores a 350 clulas/l se
recomienda el TARV.
2. Si los linfocitos CD4 estn entre 350 y 500 clulas/l
se recomienda el TARV en los pacientes con ciertas comor-
bilidades (cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus C, he-
patitis B con indicacin de tratamiento, CVP > 10
5
copias/
ml, proporcin de CD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo car-
diovascular elevado y nefropata VIH).
3. Si el nmero de linfocitos CD4 es mayor de 500 clu-
las/l se recomienda diferir el TARV en general. Sin embar-
go, debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades
(cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus C, hepatitis B
con indicacin de tratamiento, CVP > 10
5
copias/ml, propor-
cin de CD4 < 14%, edad > 55 aos, riesgo cardiovascular
elevado y nefropata VIH).
En parejas serodiscordantes, debe valorarse cuidadosa-
mente el inicio de TARV para disminuir la transmisin por
va sexual. En ningn caso ello debe suponer la abstencin de
otras medidas para impedir la transmisin del VIH
1
.
A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TARV
debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la
decisin de iniciarlo deben confirmarse la cifra de linfocitos
CD4 y de CVP. Adems, debe prepararse al paciente, ofer-
tando las distintas opciones, adaptando el esquema terapu-
tico al estilo de vida, las comorbilidades y las posibles inte-
racciones y valorando el riesgo de mala adherencia
1
.
Qu combinacin de antirretrovirales debe utilizarse?
El tratamiento de eleccin de la infeccin por el VIH en
el momento actual consiste en una combinacin de, al me-
nos, tres frmacos que incluyan dos AN y un IP/r o un NN
TABLA 7
Indicaciones del tratamiento antirretroviral en pacientes asintomticos
con infeccin crnica por el virus de la inmunodeficiencia humana
Linfocitos CD4 Pacientes asintomticos Nivel evidencia
350 o menos Recomendar A*, B**
350-500 Recomendar en determinadas
ocasiones***
B
Ms de 500 Diferir en general. Considerar en
determinadas ocasiones***
B
*< 200.
**200-350.
***Cirrosis heptica, hepatitis crnica por virus de la hepatitis C (VHC); carga viral
plasmtica (CVP) > 10
5
copias/ml; proporcin de linfocitos CD4 < 14%; edad superior a 55
aos; riesgo cardiovascular elevado; nefropata VIH. Si existe hepatitis B que requiere
tratamiento, se recomienda iniciar el tratamiento antirretrovrico.
***Se puede considerar iniciar el tratamiento en pacientes con alto riesgo de transmisin
(Nivel B).
Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los
datos). Nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes o de
casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos.
Modificada del Documento de consenso de GESIDA
1
.
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4058 Medicine. 2010;10(59):4048-60
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
(tabla 8). Con la mayora de estas combinaciones se puede
conseguir una CVP < 50 copias/ml en ms del 70% de casos
a las 48 semanas
19
.
Eleccin de inhibidores de la transcriptasa inversa an-
logos de nuclesidos y nucletidos. Las combinaciones de
AN de eleccin para regmenes de inicio son TDF+FTC (o
3TC) o ABC+3TC (o FTC)
1
. Siempre que sea posible se
recomienda el uso de nuclesidos coformulados. ABC+3TC
debe ser empleado con precaucin en pacientes con CVP
elevadas (ms de 100.000 copias/ml)
20
. Aunque no hay datos
para concluir que la combinacin ABC+3TC incrementa el
riesgo de padecer infarto de miocardio, se debe usar con pre-
caucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado
1,7,8
.
Otras combinaciones de AN alternativas son ddI+3TC,
ddI+FTC, ZDV+3TC (o FTC) y ZDV+ ddI
1
.
No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por
toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia, ZDV +
d4T por antagonismo, FTC + 3TC por similar perfil de re-
sistencias y pocos beneficios clnicos
1
(tabla 3).
Combinaciones de 3 inhibidores
de la transcriptasa inversa anlo-
gos de nuclesidos y nucleti-
dos. Un rgimen con ZDV+3TC+
ABC con o sin TDF debera ser
usado solamente cuando no pueda
usarse otra pauta ms potente. No
deben usarse otras combinaciones
de 3 AN
1-3
.
Eleccin de Inhibidores de la
transcriptasa inversa no anlo-
gos de nuclesidos. Las guas de
GESIDA, en general, recomiendan
EFV frente a NVP, por el mayor
nmero de estudios y experiencia
1
.
La comparacin entre los dos NN
no ha permitido obtener conclu-
siones definitivas (no se ha podido
demostrar la no-inferioridad de
NVP frente a EFV)
21
.
EFV est contraindicado du-
rante el primer trimestre de la ges-
tacin
1
. Se recomienda considerar
otras opciones en mujeres que no
utilicen mtodos anticonceptivos
eficaces. Asimismo, se debe evitar
en pacientes que realicen tareas pe-
ligrosas si presentan sntomas de
somnolencia, mareos y/o trastor-
nos de la concentracin.
Se desaconseja la NVP
1-3
en el
inicio del TARV en mujeres con
recuento de linfocitos CD4 > 250
clulas/l y en varones con recuen-
to de linfocitos CD4 > 400 clu-
las/l.
Eleccin de un inhibidor de la
proteasa. Las guas de GESIDA recomiendan el uso de IP
potenciados con RTV como primer TARV
1
.
Como IP de primera eleccin se recomienda ATV/r una
vez al da, DRV/r una vez al da, FPV/r dos veces al da,
LPV/r una o dos veces al da y SQV/r dos veces al da
1
.
DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor n-
mero de efectos adversos
22,23
.
Se deben considerar como alternativas otras dosificacio-
nes de IP/r o IP no potenciados: ATV (400 mg una vez al
da), FPV/r (1400/200) una vez al da o FPV/r (1400/100)
una vez al da
1
. Estas dosificaciones no han sido aprobadas
por la EMEA.
NFV, IDV y RTV en dosis plenas son tres IP que salvo
excepciones no deben utilizarse debido a su menor eficacia,
mayor toxicidad y complejidad de uso. TPV/r no debe utili-
zarse en pacientes sin TARV previo
1
.
Eleccin del tercer frmaco: inhibidores de la proteasa
frente a inhibidores de la transcriptasa inversa no anlo-
gos de nuclesidos. Se ha demostrado que una pauta con
TABLA 8
Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin terapia previa
Combinaciones posibles Pautas
Pautas preferentes Un frmaco de columna A + uno de columna B + uno de columna C
A
1
B
1
C
2
Tenofovir (TDFF) Emtricitabina (FTC) Efavirenz
Abacavir (ABC)
3
Lamivudina (3TC) Nevirapina
4
Atazanavir/r QD
Darunavir/r QD
Fosamprenavir/r BID
Lopinavir/r QD o BID
Saquinavir/r BID
Raltegravir
5
Pautas alternativas Zidovudian (ZDV) Atazanavir
Didanosina (ddl) Fosamprenavir BID
Fosmprenavir/r QD
Maraviroc
6
Pauta en caso de no poder usar una previa ZDV+3TC+ABC C/s TDF
Pautas contraindicadas Combinaciones de AN: ZDV + d4T, 3TC + TDF
ABC + 3TC + TDF
ddI + 3TC + TDF
d4T + ddI + ABC
1
Las combinaciones de AN de eleccin en los regmenes triples de inicio son TDF+FTC (o 3TC) y ABC+3TC (o FTC). La eleccin de
una de ellas depender del tercer frmaco elegido y del perfil de seguridad. Aunque 3TC y FTC son frmacos que se pueden
utilizar indistintamente, se recomienda utilizar las coformulaciones ABC/3TC y TDF/FTC (nivel C). Antes de iniciar tratamiento con
ABC se debe realizar una prueba de genotipificacin de HLA-B5701 y si el resultado es positivo el ABC est contraindicado (nivel
A). Segn el tercer frmaco, no hay experiencia con algunas combinaciones de AN de eleccin como ABC+3TC+NVP. No hay
experiencia de TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero s de TDF+FTC (con LPV/r, DRV/r y SQV/r). Las combinaciones
ZDV+3TC o DDI+3TC causan ms lipoatrofia que TDF+FTC o ABC+3TC.
2
En las pautas preferentes de la columna C se incluyen frmacos de tres familias. Se considera que entre los NN el balance global
de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (Nivel C). EFV ha demostrado mayor eficacia virolgica que LPV/r (nivel A). Ningn
otro IP se ha comparado con EFV. Los IP estn en orden alfabtico. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor
toxicidad que LPV/r, mientras que FPV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r.
3
Los estudios que demuestran la eficacia similar entre ABC y TDF en pacientes sin tratamiento previo se han generado con un IP/r
como tercer frmaco. ABC?3TC ha presentado un mayor riesgo de fracaso virolgico que TDF/FTC en pacientes con cargas virales
altas (> 100.000 copias/ml). Con respecto a la asociacin entre ABC y riesgo cardiovascular, no hay datos suficientes para tomar
decisiones clnicas, pero se debiera usar con precaucin en pacientes con riesgo cardiovascular elevado.
4
NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/r (ambos en combinacin con TDF+FTC). NVP no debe administrarse
(como tratamiento de inicio) a mujeres con > 250 CD4/ml o a varones con > 400 CD4/ml.
5
RAL ha demostrado no ser inferior frente a EFV. Este comit considera que RAL slo debe utilizarse en caso de poder usar NN o IP
por razones de coste.
6
MVC no est aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC slo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes
que estn infectados por virus R5 trpico cuando no sea posible usar las pautas preferentes.
Notas: AN, inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido o de nucletido; r: ritonavir a dosis bajas.
Niveles de recomendacin utilizados en las guas de GESIDA (segn la procedencia de los datos). Nivel A: estudios aleatorizados y
controlados, nivel B: estudios de cohortes o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinin de expertos.
Modificada del Documento de consenso de GESIDA
1
.
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Medicine. 2010;10(59):4048-60 4059
TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIH. FRMACOS ANTIRRETROVIRALES
EFV es ms eficaz que con algunos IP (IDV, NFV, LPV/r)
24-26
.
EFV no se ha comparado a DRV/r ni a ATV/r. Sin embargo,
NVP no ha demostrado en ningn ensayo clnico que sea
ms eficaz que un IP, pero s no inferioridad con ATV/r
27
.
Eleccin de antagonistas CCR5. Las guas de GESIDA
consideran que MVC slo debe emplearse como tratamiento
de inicio en pacientes con virus R5 trpico y cuando no sea
posible un tratamiento con NN o con un IP. La recomenda-
cin se basa en resultados del estudio MERIT
28
. Este estudio
demostr la no inferioridad de MVC para el criterio de 400
copias/ml pero no para el de 50 copias/ml. MVC no est
aprobado por la EMEA para su uso en pacientes sin trata-
miento previo.
Eleccin de inhibidores de la integrasa. El estudio START-
MRK
29
realizado en pacientes previamente no tratados de-
muestra la no-inferioridad de RAL frente a EFV. Los pacien-
tes del grupo de RAL presentaron menos efectos sobre el
sistema nervioso central (SNC) y un mejor perfil lipdico.
Las guas de GESIDA consideran que RAL slo debe
emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible
un tratamiento con NN o IP, debido a su precio elevado.
Recomendaciones de cambio de tratamiento
antirretroviral por fracaso virolgico
El objetivo de la terapia antirretroviral en caso de fracaso
previo de una o varias pautas previas debe ser el conseguir
una CVP indetectable (< 50 copias/ml).
El TARV nuevo debe contener 3 frmacos antirretrovi-
rales totalmente activos. Se debe realizar un estudio de resis-
tencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor
rgimen alternativo.
El cambio del TARV por fracaso virolgico debe efec-
tuarse de modo precoz para evitar la acumulacin de muta-
ciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento.
En la eleccin del nuevo TARV se deben analizar las cau-
sas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones me-
dicamentosas), la historia farmacolgica, las toxicidades que
haya presentado y las mutaciones de resistencia previas.
En el tratamiento de pacientes con fracasos virolgicos
previos, tienen una gran importancia los IP como el DRV/r
(estudios POWER
30
y TITAN
31
) y TPV/r (estudios RE-
SIST
32
), inhibidores de la fusin como enfuvirtida (estudios
TORO
33,34
) y los nuevos frmacos antirretrovirales ETR,
MRV y RAL.
ETR, es un NN de nueva generacin activo en pacientes
con infeccin por el VIH con mutaciones de resistencia frente
a EFV y NVP. Su eficacia en pacientes con fracasos virolgi-
cos previos ha sido demostrada en los estudios DUET
35,36
.
MRV, en combinacin con otros medicamentos antirre-
trovirales, est indicado para el tratamiento de pacientes
adultos pretratados infectados slo por el VIH-1 con tropis-
mo CCR5 detectable. Esta indicacin se basa en los datos de
seguridad y eficacia de dos ensayos doble ciego (estudios
MOTIVATE
37,38
), controlados con placebo, en pacientes
pretratados.
RAL est indicado en combinacin con otros frmacos
antirretrovirales para el tratamiento de la infeccin por el
VIH-1 en pacientes adultos tratados previamente, basndose
en los excelentes resultados de eficacia y tolerancia obtenidos
en los estudios BENCHMRK
39
.
Es recomendable, en determinas circunstancias, consul-
tar con un clnico con experiencia en TARV de rescate o
remitir al paciente a otro centro hospitalario que disponga
de experiencia y frmacos suficientes para conseguir un
TARV con las mximas posibilidades de xito.
Tratamiento antirretroviral
en situaciones especiales
Por razones de espacio no se puede desarrollar en esta actua-
lizacin la terapia antirretroviral en situaciones clnicas im-
portantes como en el embarazo o la profilaxis post-exposi-
cin. Para ello remitimos al lector interesado a las guas
especficas de terapia antirretroviral para estas situacio-
nes
40,41
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1.

Documento de consenso de GESIDA/Plan Nacional sobre el

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