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Le savoir au service du public

Le comit dexperts sur les produits thrapeutiques


pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
AMLIORER LES MDICAMENTS POUR ENFANTS AU CANADA
AMLIORER LES MDICAMENTS POUR ENFANTS AU CANADA
Le comit dexperts sur les produits thrapeutiques pour les nourrissons,
les enfants et les adolescents
ii Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
LE CONSEIL DES ACADMIES CANADIENNES
180, rue Elgin, bureau 1401, Ottawa (Ontario) Canada K2P 2K3
Avis : Le projet sur lequel porte ce rapport a t entrepris avec lapprobation du conseil des
gouverneurs du Conseil des acadmies canadiennes (CAC). Les membres du conseil des
gouverneurs sont issus de la Socit royale du Canada (SRC), de lAcadmie canadienne
du gnie (ACG) et de lAcadmie canadienne des sciences de la sant (ACSS), ainsi que
du grand public. Les membres du comit dexperts responsable du rapport ont t choisis
par le CAC en raison de leurs comptences spcifques et dans le but dobtenir un ventail
quilibr de points de vue.
Ce rapport a t prpar pour le gouvernement du Canada en rponse la demande du
ministre de la Sant. Les opinions, constatations et conclusions prsentes dans cette publication
sont celles des auteurs, savoir les membres du comit dexperts sur les produits thrapeutiques
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents, et ne reftent pas ncessairement les points
de vue des organisations o ils travaillent ou auxquelles ils sont afflis.
Catalogage avant publication de Bibliothque et Archives Canada
Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada / Le Comit dexperts sur les produits
thrapeutiques destins aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.
Publi aussi en anglais sous le titre : Improving medicines for children in Canada.
Comprend des rfrences bibliographiques et un index.
Publi en formats imprim(s) et lectronique(s).
ISBN 978-1-926558-87-5 (reli).--ISBN 978-1-926558-88-2 (pdf)
1. Pharmacologie pdiatrique. 2. Pharmacologie pdiatrique--Canada. 3. Mdicaments-
-Effets physiologiques. I. Conseil des acadmies canadiennes. Comit dexperts sur les
produits thrapeutiques destins aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents auteur
RJ560.I6714 2014 615.1083 C2014-904319-8
C2014-904320-1
Ce rapport peut tre cit comme suit : Conseil des acadmies canadiennes, 2014.
Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada. Ottawa, ON : Le comit dexperts sur
les produits thrapeutiques pour les nourrissons, les enfants et les adolescents, Conseil des
acadmies canadiennes.
Avis de non-responsabilit : Au meilleur de la connaissance du CAC, les donnes et les
informations tires dInternet qui fgurent dans le prsent rapport taient exactes la date
de publication du rapport. En raison de la nature dynamique dInternet, des ressources
gratuites et accessibles au public peuvent subsquemment faire lobjet de restrictions ou de
frais daccs, et lemplacement des lments dinformation peut changer lorsque les menus
et les pages Web sont modifs.
2014 Conseil des acadmies canadiennes
Imprim Ottawa, Canada
Cette valuation a t rendue possible grce
au soutien du gouvernement du Canada.
iii Le Conseil des acadmies canadiennes
Le Conseil des acadmies canadiennes
Le savoir au service du public
Le Conseil des acadmies canadiennes (CAC) est un organisme indpendant
but non lucratif qui soutient des valuations spcialises indpendantes, tayes
scientifquement et faisant autorit, qui alimentent llaboration de politiques
publiques au Canada. Dirig par un conseil de 12 gouverneurs et conseill
par un comit consultatif scientifque de 16 membres, le CAC a pour champ
daction la science au sens large, ce qui englobe les sciences naturelles, les
sciences humaines et sociales, les sciences de la sant, le gnie et les lettres.
Les valuations du CAC sont effectues par des comits pluridisciplinaires
indpendants dexperts provenant du Canada et de ltranger. Ces valuations
visent cerner des problmes nouveaux, des lacunes de nos connaissances,
les atouts du Canada, ainsi que les tendances et les pratiques internationales.
Ces tudes fournissent aux dcideurs gouvernementaux, aux universitaires et
aux parties prenantes linformation de grande qualit dont ils ont besoin pour
laborer des politiques publiques claires et innovatrices.
Tous les rapports dvaluation du CAC sont soumis un examen formel. Ils sont
publis en franais et en anglais, et mis la disposition du public sans frais. Des
fondations, des organisations non gouvernementales, le secteur priv et tout
palier de gouvernement peuvent soumettre au CAC des questions susceptibles
de faire lobjet dune valuation. Le CAC bnfcie aussi du soutien de ses
trois acadmies membres fondatrices :
La Socit royale du Canada (SRC) est le principal organisme national regroupant
dminents scientifques, chercheurs et gens de lettres au Canada. La SRC a
pour objectif premier de promouvoir lacquisition du savoir et la recherche
en arts et en sciences. La Socit est compose de prs de 2 000 membres,
hommes et femmes, choisis par leurs pairs pour leurs ralisations exceptionnelles
en sciences naturelles, en sciences sociales, en sciences humaines et dans
les arts. La SRC sattache reconnatre lexcellence universitaire, conseiller les
gouvernements et les organisations, ainsi qu promouvoir la culture canadienne.
LAcadmie canadienne du gnie (ACG) est lorganisme national par lentremise
duquel les ingnieurs les plus chevronns et expriments du Canada offrent au
pays des conseils stratgiques sur des enjeux dimportance primordiale. Fonde
en 1987, lACG est un organisme indpendant, autonome et but non lucratif.
Les membres de lACG sont nomms et lus par leurs pairs en reconnaissance
de leurs ralisations exceptionnelles et de leurs longs tats de service au sein
iv Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
de la profession dingnieur. Au nombre denviron 600, les membres de lACG
sengagent faire en sorte que les connaissances expertes en gnie du Canada
soient appliques pour le plus grand bien de tous les Canadiens.
LAcadmie canadienne des sciences de la sant (ACSS) reconnat les personnes
qui ont leur actif de grandes ralisations dans le domaine des sciences de la
sant au Canada. Fonde en 2004, lACSS compte quelque 400 membres et
en lit de nouveaux chaque anne. Lorganisation est dirige par un conseil
dadministration et un comit excutif bnvoles. La premire fonction de
lACSS consiste fournir en temps opportun des valuations claires et
impartiales sur des questions urgentes qui touchent la sant des Canadiens et des
Canadiennes. LACSS surveille galement les vnements mondiaux relis la
sant, afn damliorer ltat de prparation du Canada en la matire, et assure
une reprsentation du pays en sciences de la sant sur le plan international.
LACSS fait autorit au nom de la collectivit multidisciplinaire des sciences
de la sant.
www.sciencepourlepublic.ca
@scienceadvice
v Le comit dexperts sur les produits thrapeutiques pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
Le comit dexperts sur les produits thrapeutiques
pour les nourrissons, les enfants et les adolescents
Stuart MacLeod, MACSS, prsident, professeur de pdiatrie, Facult de
mdecine, Universit de la Colombie-Britannique (Vancouver, C.-B.)
Denise Avard, ancienne directrice de la recherche, Centre de gnomique
et de politiques; professeure agrge, Dpartement de gntique humaine,
Facult de mdecine, Universit McGill (Montral, Qc)
Luis Barreto, conseiller spcial - programme de vaccination, portefeuille
Thrapeutiques en sant humaine, Conseil national de recherches Canada;
prsident, Dr Luis Barreto & Associates (Toronto, Ont.)
Brian Feldman, chef de rhumatologie et scientifque principal, Child Health
Evaluative Science, Hospital for Sick Children; professeur de pdiatrie, et
Institute of Health Policy Management and Evaluation, Universit de Toronto
(Toronto, Ont.)
Terry Klassen, MACSS, directeur de la recherche, Manitoba Institute of Child
Health (Winnipeg, Man.)
David Knoppert, chercheur, Division de la sant et de la thrapeutique
pdiatrique, Childrens Health Research Institute (London, Ont.)
Michael Kramer, MACSS, MSRC, professeur, Dpartement dpidmiologie,
de biostatistique et de sant au travail, et Dpartement de pdiatrie, Facult
de mdecine, Universit McGill (Montral, Qc)
Catherine Litalien, pdiatre intensiviste et directrice mdicale, Unit de
pharmacologie clinique du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine
(Montral, Qc)
Robert Nelson, thicien pdiatrique principal/mdecin en chef, Bureau de
la thrapeutique pdiatrique, FDA (Silver Spring, MD)
Martin Offringa, nonatologiste en milieu hospitalier et chercheur principal,
Child Health Evaluative Sciences, Hospital for Sick Children; professeur de
pdiatrie et Institute of Health Policy Management and Evaluation, Universit
de Toronto (Toronto, Ont.)
Robert Peterson, directeur administratif, Rseau sur linnocuit et leffcacit
des mdicaments, Instituts de recherche en sant du Canada (Ottawa, Ont.)
vi Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Michael Rieder, professeur, Dpartement de pdiatrie, de physiologie et de
pharmacologie et de mdecine, Universit Western (London, Ont.)
Agns Saint-Raymond, chef, Mdicaments usage humain, Domaines spciaux,
Agence europenne des mdicaments (Londres, Royaume-Uni)
Wendy Ungar, conomiste de la sant et chercheuse principale, Child Health
Evaluative Sciences, Hospital for Sick Children; professeure agrge, Institute for
Health Policy Management and Evaluation, Universit de Toronto (Toronto, Ont.)
vii Message du prsident
Message du prsident
Au Canada, les enfants ont souvent t laisss de ct dans la recherche menant
la mise au point de mdicaments, les essais thrapeutiques cliniques et la
surveillance rglementaire en matire de pharmacologie clinique. Cela sest
traduit par des risques inutiles deffets nocifs pour les millions denfants qui,
chaque anne, ont besoin de mdicaments. Dans lavenir, lamlioration des
recherches sur cette population cruciale contribuera de manire importante
rduire les ingalits en sant et amliorer les donnes probantes qui clairent
la pratique mdicale pdiatrique. Au bout du compte, les enfants malades ont
besoin de traitements adapts leur ge et leur stade de dveloppement
mental et physique. Le comti dexperts espre que ce rapport alimentera
un dialogue continu au Canada et ltranger, afn de soutenir le recours
des thrapies valides adaptes lge des patients et de stimuler dautres
recherches essentielles dans ce domaine.
Le comit dexperts sur les produits thrapeutiques pour les nourrissons, les
enfants et les adolescents apprcie grandement loccasion qui lui a t offerte
dexplorer cette importante question, de mme que les intrants et lassistance
dont il a bnfci tout au long de ses travaux. Plusieurs personnes et organismes
ont fourni des conseils et une aide trs utiles ds le dbut de cette valuation. En
particulier, J. Patrick Stewart, directeur excutif principal intrimaire, Bureau de
la directrice gnrale, Direction des produits thrapeutiques, Sant Canada, et
Kendal Weber, directrice gnrale, Direction des politiques, de la planifcation
et des affaires internationales, Direction gnrale des produits de sant et des
aliments, Sant Canada, ont fourni dexcellents renseignements sur le travail
de Sant Canada et des conseils lis aux motivations de cette valuation. Daniel
Keene, valuateur mdical, Bureau des produits biologiques, biotechnologiques
et de sant naturels commercialiss, Sant Canada, et Agnes Klein, directrice,
Centre dvaluation des produits radiopharmaceutiques et biothrapeutiques,
Direction des produits biologiques et des thrapies gntiques, Sant Canada,
ont donn des conseils qui ont contribu dfnir la porte des questions de
cette valuation.
Le comit tient remercier Anne Junker, directrice scientifque du Rseau de
recherche en sant des enfants et des mres (MICYRN Maternal Infant Child
and Youth Research Network of Canada), qui a fourni des donnes scientifques
solides et utiles sur ltat de la recherche clinique pdiatrique au Canada et
viii Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
sur les travaux du MICYRN. Le comit apprcie linformation fournie par les
associations de soutien aux enfants et aux familles touchs par des troubles
qui surviennent au cours de lenfance. Il exprime en outre sa gratitude aux
organismes qui ont fourni de linformation sur les points de vue de lindustrie
en matire de recherche-dveloppement de mdicaments pour enfants. Ces
importantes contributions ont aid complter et valider les donnes recueillies
par le comit, ainsi qu assurer la grande qualit des donnes probantes
prsentes dans son rapport fnal. Le comit tient galement remercier
IMS Sant Canada inc., qui a fourni une analyse originale de lutilisation de
mdicaments sur ordonnance par les enfants canadiens, afn daider dfnir
le contexte de ce rapport.
Enfn, le comit est trs reconnaissant envers le personnel du Conseil
des acadmies canadiennes pour son appui exceptionnel tout au long de
cette valuation.
Le prsident du comit dexperts sur les produits thrapeutiques pour les
nourrissons, les enfants et les adolescents,
Dr Stuart MacLeod, MACSS
ix Personnel responsable du projet au Conseil des acadmies canadiennes
Personnel responsable du projet au Conseil
des acadmies canadiennes
quipe de lvaluation : Andrew Taylor, directeur de programmes
Emily Maddocks, associe de recherche
Jennifer Basset, associe de recherche
Megan Dodd, stagiaire
Weronika Zych, coordonnatrice de programmes
Andrea Dowdall, coordonnatrice de programmes
Avec la participation de : Carolyn Brown, rvision du texte anglais
Joanna Odrowaz, rvision du texte anglais
Benot Thouin, TETRACOMM inc.,
traduction de langlais au franais
Mary-Christine Thouin, TETRACOMM inc.,
relecture du texte franais
Accurate Design & Communication,
conception graphique
x Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Examen du rapport
Ce rapport a t examin, ltat dbauche, par les personnes mentionnes
ci-dessous. Celles-ci ont t choisies par le Conseil des acadmies canadiennes
pour refter une diversit de points de vue, de domaines de spcialisation et
dorigines, dans les secteurs des tablissements universitaires, de lentreprise
prive, des politiques et des organisations non gouvernementales.
Ces examinateurs ont valu lobjectivit et la qualit du rapport. Leurs avis qui
demeureront confdentiels ont t pleinement pris en considration par le
comit dexperts, et un grand nombre de leurs suggestions ont t incorpores
dans le rapport. Nous navons pas demand ces personnes dapprouver les
conclusions du rapport, et elles nont pas vu la version dfnitive du rapport
avant sa publication. Le comit dexperts qui a effectu lvaluation et le Conseil
des acadmies canadiennes assument lentire responsabilit du contenu
dfnitif de ce rapport.
Le CAC tient remercier les personnes suivantes davoir bien voulu examiner
le rapport :
Lesia Babiak, directrice gnrale, Affaires gouvernementales et politiques,
Johnson et Johnson (Canada) inc.; directrice gnrale, Affaires gouvernementales,
Produits mdicaux LifeScan Canada (Toronto, Ont.)
Daniel K. Benjamin Jr., professeur distingu Kiser-Arena de pdiatrie, Universit
Duke; professeur-directeur associ, Institut de recherche clinique de lUniversit
Duke; prsident, Pediatric Trials Network (Durham, NC)
Tammy J. Clifford, vice-prsidente, Initiatives stratgiques, et experte scientifque
en chef, Agence canadienne des mdicaments et des technologies de la sant
(ACMTS) (Ottawa, Ont.)
Susan S. Ellenberg, professeure, Division de la biostatistique, Dpartement de
biostatistique et dpidmiologie, Facult Perelman de mdecine, Universit
de la Pennsylvanie (Philadelphie, PA)
Conrad Fernandez, professeur et chef de la Division dhmatologie-oncologie
pdiatrique, Centre de sant IWK, Universit Dalhousie (Halifax, N.-.)
William Fraser, MACSS, directeur et professeur, Dpartement de gyncologie-
obsttrique, Universit de Montral (Montral, Qc)
xi Examen du rapport
J. Steven Leeder, titulaire de la chaire Marion-Merrell-Dow/Missouri de
pharmacologie clinique pdiatrique; directeur, Division de pharmacologie
clinique, toxicologie et innovation thrapeutique, Dpartement de pdiatrie,
Childrens Mercy Kansas City et Universit du Missouri Kansas City
(Kansas City, MO)
Murray M. Lumpkin, sous-directeur, Affaires rglementaires, Fondation
Bill-et-Melinda-Gates (Seattle, WA)
Nathalie Seigneuret, gestionnaire principale de projets scientifques, Initiative
pour les mdicaments innovants (IMI) (Bruxelles, Belgique)
Stephen P. Spielberg, rdacteur en chef, Therapeutic Innovation and Regulatory
Science, revue offcielle de la DIA (Drug Information Association Association
pour linformation sur les mdicaments) (Horsham, PA)
John van den Anker, chef, Pharmacologie, Systme national de sant pour
les enfants (Washington, DC)
Sunita Vohra, MACSS, professeure, Dpartement de pdiatrie, Facult de
mdecine et dentisterie et cole de sant publique, Universit de lAlberta
(Edmonton, Alb.)
La procdure dexamen du rapport a t supervise, au nom du conseil des
gouverneurs et du comit consultatif scientifque du CAC, par Judith G.
Hall, O.C., MSRC, MACSS, professeure mrite de pdiatrie et de gntique
mdicales, Universit de la Colombie-Britannique. Son rle tait de veiller ce
que le comit dexperts prenne en considration de faon entire et quitable
les avis des examinateurs. Le conseil des gouverneurs du CAC nautorise la
publication du rapport dun comit dexperts quune fois que la personne
charge de superviser lexamen du rapport confrme que le rapport satisfait
bien aux exigences du CAC. Le CAC remercie Mme Hall davoir supervis
consciencieusement lexamen du rapport.
La prsidente-directrice gnrale du Conseil des acadmies canadiennes,
Elizabeth Dowdeswell, O.C.
xii Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Sommaire
Conscient de limportance de mettre au point des mdicaments srs et effcaces
conus spcifquement pour les enfants, le ministre de la Sant, au nom de Sant
Canada, a demand au Conseil des acadmies canadiennes (CAC) deffectuer
une valuation, fonde sur des donnes probantes et faisant autorit, sur ltat
de la recherche et de la rglementation conduisant lapprobation de produits
thrapeutiques pour les enfants, au Canada et ltranger. Plus prcisment,
cette valuation vise rpondre aux questions suivantes :
Quel est ltat actuel des connaissances en pharmacologie clinique, au Canada
et ltranger, qui peuvent servir la mise au point thique de produits
pharmaceutiques et biologiques srs et effcaces, dclars comme traitements
destins aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Comment le dveloppement de ltre humain, de la naissance ladolescence,
affecte-t-il la pharmacologie clinique et donc claire-t-il les tudes sur les
mdicaments pdiatriques?
Quelles sont les pratiques exemplaires adopter pour mener de manire
thique des tudes scientifquement solides mais adaptes visant confrmer
linnocuit et leffcacit de mdicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents?
Lorsque la participation de nourrissons, denfants et dadolescents des
tudes sur des mdicaments nest pas possible, quelles sont les pratiques
exemplaires adopter pour confrmer linnocuit et leffcacit de mdicaments
chez ces populations?
Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer aux efforts mondiaux
de pharmacovigilance quant aux mdicaments qui peuvent tre bnfques
aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Pour rpondre ces questions, le CAC a form un comit pluridisciplinaire de
14 experts canadiens et trangers. La composition du comit dexperts refte
un quilibre de comptences, dexprience et dinfuence prouve dans les
milieux universitaires et cliniques, lindustrie pharmaceutique, le domaine
de la rglementation et les disciplines mdicales. Chacun des membres du
xiii Sommaire
comit a sig titre de personne informe plutt que comme reprsentant
dune discipline, dun bailleur de fonds, dun organisme, dune rgion ou
dun ensemble donn de valeurs.
Aprs avoir examin ltat actuel des donnes probantes, le comit a fait
cinq constatations importantes qui rpondent au mandat conf par Sant
Canada. Voici un rsum de ces conclusions, qui font lobjet dune discussion
plus labore dans le rapport complet du comit.
1. LES ENFANTS PRENNENT DES MDICAMENTS, DONT UN
GRAND NOMBRE N ONT PAS FAIT LA PREUVE DE LEUR
INNOCUIT ET DE LEUR EFFICACIT POUR L USAGE
AUQUEL ILS SONT DESTINS.
Lutilisation de mdicaments chez les enfants canadiens est chose courante.
Chaque anne, environ la moiti des nourrissons, des enfants et des adolescents
canadiens prennent au moins un mdicament sur ordonnance. Il sagit souvent
de mdicaments courants tels que des antibiotiques, mais des enfants ont aussi
besoin de mdicaments pour traiter des affections rares, graves et multiples. Il
manque de donnes publiquement accessibles sur lutilisation par les enfants
de mdicaments, quils soient sur ordonnance ou en vente libre, de sorte que
toute discussion sur cette question est forcment imprcise.
Quoi quil en soit, le besoin de mdicaments pour les enfants ne fait aucun
doute. Mais peu de mdicaments disponibles au Canada sont homologus pour
des enfants. Les fabricants ne sont pas obligs de produire et ne fournissent
pas de donnes sur linnocuit et leffcacit de mdicaments chez les enfants.
Sant Canada peut demander un fabricant de remettre les rsultats de telles
tudes, mais il ne peut pas en faire une obligation. Lorsquil ny a pas assez de
donnes, ltiquette et linformation posologique indiquent que les donnes
probantes sont insuffsantes pour utiliser le mdicament. Par consquent, la
plupart des mdicaments administrs des enfants le sont dune manire
non conforme (en drogation aux directives de ltiquette), sans examen
rglementaire des donnes sur leur innocuit et leur effcacit, et sans indication
des doses, des formes et des formules appropries. Dans certains cas, aucune
tude dmontrant linnocuit et leffcacit de mdicaments chez les enfants
na t effectue. Mais dans dautres cas, de telles tudes ont t effectues
ltranger ou pour des fns de publication, mais les rsultats de ces tudes ne
sont pas prsents dans le cadre du processus dapprobation des mdicaments
au Canada. Il se peut dont que linformation existe, mais quelle ne soit pas
exploite pour la sant des enfants canadiens.
xiv Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
2. LES ENFANTS RAGISSENT AUX MDICAMENTS
DIFFREMMENT DES ADULTES; LES MDICAMENTS
DOIVENT DONC FAIRE L OBJET D TUDES CHEZ LES
ENFANTS ET TRE FORMULS POUR LES ENFANTS.
La raction des enfants aux mdicaments est diffrente de celle des adultes et varie
aussi dun enfant lautre. Dimportants changements lis au dveloppement, en
particulier jusqu lge dun an, ont des effets sur la manire dont lorganisme
des enfants ragit aux mdicaments et sur la manire dont les mdicaments
affectent leur organisme. Pour produire des donnes probantes largement
utilisables, la recherche sur les mdicaments doit tenir compte de cette variabilit.
Les mdicaments pour enfants doivent tre tudis sur des enfants, dans les
groupes susceptibles dutiliser ces mdicaments, sous des formes et selon des
formules en fonction de lge qui permettent de les administrer avec prcision
et dune manire acceptable. Linformation sur le dveloppement de ltre
humain et la pharmacologie clinique chez les enfants peut clairer les tudes
sur les mdicaments pdiatriques selon plusieurs avenues :
Le scnario idal pour le traitement denfants fait intervenir des formes et
formules disponibles dans le commerce, adaptes lge des patients et dont
la biodisponibilit est connue. En labsence de telles formules, des conseils
sur les modifcations appropries amlioreraient linnocuit et leffcacit
des mdicaments. Des recettes prcises, dtailles, normalises et fondes sur
des donnes probantes de formules extemporanes devraient tre fournies.
Une ressource pancanadienne de prescription, par exemple une liste de
mdicaments, pourrait guider les prescripteurs en leur fournissant des normes
claires dadministration de mdicaments des enfants. Une telle ressource
devrait tre exhaustive, spcifque aux enfants, jour et accessible dans tout
le pays; elle pourrait amliorer la constance et lexactitude de lutilisation
relle des mdicaments.
La collaboration pourrait favoriser la documentation, la diffusion et la
synthse des connaissances disponibles, afn de maximiser lexploitation de
linformation existante et de rduire la duplication defforts et le fardeau des
recherches futures. Des rseaux pourraient en outre permettre dappliquer
en milieu clinique des connaissances pdiatriques spcifques, afn dclairer
les dcisions en matire de prescription.
Un programme coordonn entre secteurs serait bnfque pour orienter
des efforts grande chelle et concerts, lis la pharmacologie clinique
pdiatrique; ces efforts pourraient comprendre des tudes menes par
plusieurs centres et llaboration par des rseaux de recherche de donnes
probantes varies.
xv Sommaire
3. IL EST TOUJOURS POSSIBLE D TUDIER LES
MDICAMENTS SUR DES ENFANTS, ET CELA
EST DANS LEUR MEILLEUR INTRT.
Lhypothse selon laquelle les enfants devraient tre protgs de la recherche
est mal fonde. Les enfants devraient tre protgs grce la recherche. Malgr
les nombreux dfs poss par la recherche sur des enfants, divers protocoles et
mthodes sont de plus en plus reconnus comme thiques et scientifquement
solides. Il est toujours faisable et souhaitable de dmontrer linnocuit et
leffcacit dun mdicament par des tudes sur des enfants. On reconnat
maintenant lchelle mondiale que la communaut mdicale, lindustrie
pharmaceutique et les organismes de rglementation ont une responsabilit
thique de concevoir, mener et rapporter des tudes de grande qualit sur des
mdicaments administrs aux enfants.
Mme sils ne sont pas toujours bien compris par les chercheurs et les organismes
de rglementation, de nombreux types dtudes sont possibles et appropris
la recherche pdiatrique. Par exemple, les essais cliniques peuvent tre
modifs pour surmonter certains problmes lis aux jeunes populations et la
rticence utiliser des placebos. Lopportunit de diverses mthodes varie selon
les objectifs de ltude, les donnes disponibles et laccumulation de donnes
probantes. Les recherches menes avec des enfants sur des mdicaments
obligent les chercheurs et les organismes de rglementation tre ouverts et
souples dans la conception de leurs tudes. Cela exige une culture qui appuie les
recherches sur linnocuit et leffcacit de mdicaments pdiatriques ainsi que
des changes utiles entre ceux qui font des recherches et ceux qui les utilisent :
Les chercheurs et les organismes de rglementation pourraient entretenir
un dialogue ouvert sur des types dtudes ralisables par les chercheurs et
acceptables en vue de lhomologation de mdicaments destins un usage
pdiatrique. Les organismes de rglementation peuvent ensuite enrichir
cette comprhension commune en fournissant des conseils concrets sur des
situations o dautres tudes peuvent tre considres comme probantes et en
encourageant le recours de telles tudes par les chercheurs. Cela permettrait
aux deux parties dacqurir davantage dexprience de ces mthodes.
Les conseils fournis par les organismes de rglementation pourraient
encourager la recherche pdiatrique dans des voies nouvelles ralisant un
quilibre entre la faisabilit, la qualit des donnes et les besoins des enfants.
Lors de lexamen et de lhomologation de mdicaments pour enfants, le
moment des tudes (p. ex. une tude pralable la commercialisation est-elle
ncessaire, ou une tude postcommercialisation serait-elle plus approprie?)
et la disponibilit de donnes probantes sont deux lments importants.
xvi Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
La consignation de donnes spcifquement pdiatriques et leur disponibilit
en libre accs dans des bases de donnes sur la sant et sur les effets indsirables
sont cruciales pour soutenir les recherches futures.
4. AUX TATS- UNIS ET DANS L UNION EUROPENNE, LA
RECHERCHE SUR DES MDICAMENTS PDIATRIQUES
EST ENCOURAGE, OBLIGATOIRE ET SURVEILLE SELON
DES MODALITS QUI CONSTITUENT DES LEONS UTILES
POUR LE CANADA.
Au Canada, une mesure rglementaire incitative encourageant les fabricants
prsenter des donnes sur lusage pdiatrique de mdicaments a connu un
succs limit. Cest un domaine o le Canada pourrait tirer parti des expriences
dautres organismes de rglementation, afn de crer des politiques pour le
bnfce de la sant des enfants. Cependant, toute politique doit tenir compte
du contexte propre au Canada, des points forts et des limites du cadre actuel,
ainsi que du besoin dune rponse adapte.
Aujourdhui, Sant Canada peut demander un fabricant de remettre des
donnes pdiatriques ou de faire une demande dindication pdiatrique,
mais il ne peut pas en faire une obligation. Pour cette raison, il arrive souvent
que Sant Canada ne prenne pas connaissance de donnes qui permettraient
dapprouver lutilisation de mdicaments chez les enfants canadiens. Par contre,
dans dautres pays, les fabricants remettent aux organismes de rglementation
des donnes sur linnocuit et leffcacit de mdicaments pdiatriques, que ce
soit en raison dexigences rglementaires ou en rponse des mesures incitatives.
Souvent, les mmes donnes pourraient servir un examen rglementaire au
Canada, mais elles ne sont tout simplement pas prsentes. Cela signife que
les enfants canadiens ne peuvent pas profter dtudes soumises ailleurs et
peuvent mme faire face des risques accrus deffets nocifs. Si les fabricants
prsentaient les donnes existantes et que les organismes de rglementation
sen servaient, il y aurait davantage de mdicaments srs et effcaces disponibles
pour les enfants au Canada.
Les enfants bnfcieraient dun rfrentiel de donnes probantes sur les
mdicaments, appuy par une rglementation, des normes thiques, des mesures
incitatives et une infrastructure appropries. Par exemple :
Au Canada, il ny a aucun rfrentiel ou source centralise dinformation
sur linnocuit, lefficacit et lacceptabilit des formes et formules
mdicamenteuses pour enfants. Des travaux sont toutefois en cours lchelle
internationale pour obtenir des donnes claires et transposables sur les
excipients, la palatabilit, les dispositifs dadministration, la dispensation des
xvii Sommaire
mdicaments et les formules adaptes lge. De nombreuses possibilits
soffrent au Canada de se joindre ces efforts internationaux afn quau
bout du compte, les enfants reoivent en temps voulu des doses exactes
et bien administres de mdicaments. Beaucoup de ces initiatives sont
des partenariats indits regroupant des universits, des milieux cliniques, des
entreprises et des organismes de rglementation. La collaboration entre
secteurs et les changes dinformation sont importants pour amliorer
linnocuit et leffcacit des mdicaments pour enfants.
Des mcanismes exigeant effectivement des tudes sur lemploi non
conforme de mdicaments aideraient obtenir des donnes sur lutilisation
de mdicaments en pdiatrie. De tels mcanismes pourraient complter
une dmarche plus dynamique de la mise au point et de la surveillance de
mdicaments, avec une meilleure intgration de donnes prcommercialisation
et postcommercialisation sur leur innocuit. Des tudes pr-homologation
sur des enfants appuieraient le suivi post-homologation en permettant de
dtecter de possibles effets indsirables surveiller de manire continue.
Lutilisation de base de donnes compatibles conues pour contenir des
donnes pdiatriques permettrait dtablir de meilleurs liens entre les
donnes existantes. Lintgration des donnes contribuerait une surveillance
constante des signaux de scurit provenant de diverses sources.
5. LA RECHERCHE SUR LES MDICAMENTS PDIATRIQUES
CONSTITUE UN ATOUT DU CANADA, MAIS ELLE DOIT
TRE RENFORCE ET BNFICIER D UNE CAPACIT ET
D INFRASTRUCTURES DURABLES POUR RALISER SON
PLEIN POTENTIEL.
Lun des atouts du Canada rside dans la capacit collective des patients, des
familles, des soignants, des chercheurs, des organismes de rglementation, des
experts de lindustrie, des thiciens et des bailleurs de fonds. Beaucoup des
ressources ncessaires une collaboration entre ces acteurs sont dj en place,
sous forme dexpertise technique et clinique, dinstallations de formation, de
rseaux de recherche et dinfrastructures de base de donnes. Mme si aucun
effort unif na encore t dfni, il y a des possibilits de renforcer la recherche
sur les mdicaments pdiatriques au Canada et lchelle internationale.
Par exemple :
Le Canada dispose de rseaux de recherche pdiatrique dune capacit
considrable. Cette capacit pourrait tre favorise et dveloppe encore
davantage. Il est essentiel dencourager des efforts complmentaires plutt
que la concurrence au moyen dessais multicentres, de rseaux et de
lutilisation de donnes probantes existantes. La participation de chercheurs
canadiens la dfnition de rgles formelles sur les normes thiques dans de
xviii Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
nouveaux domaines tels que la recherche en gntique, ainsi qu llaboration
de tranches dge normalises, illustre cette capacit du Canada. Les chercheurs
canadiens pourraient tre soutenus dans ces efforts continus de normalisation.
Il y a des avantages pour les enfants et les familles participer activement
la conception, lanalyse et la diffusion de la recherche. Les recherches
venir devraient promouvoir une communication prcoce entre, dune part,
les chercheurs ou les cliniciens et, dautre part, les patients ou leur famille,
sur des concepts fondamentaux comme de dfnir et choisir les rsultats qui
comptent. Un changement de culture qui favorise louverture participer
la recherche (chez les cliniciens, les patients et les familles) pourra aider
dvelopper des connaissances plus scientifques sur les mdicaments
pour enfants. Limpact dun tel changement a t dmontr en oncologie
pdiatrique, et des bnfces semblables sont possibles dans toutes les
disciplines et pour le traitement de toutes les maladies.
Les infrastructures dessais cliniques pourraient tre de beaucoup tayes, et
les chercheurs et organismes canadiens disposent de capacits considrables
en la matire. Ces capacits sont diversifes, exploitant une varit de points
de vue cliniques pour produire un ensemble de comptences complmentaires
propre au Canada. Cette valeur et cet esprit de collaboration pourraient tre
offciellement renforcs. Un processus harmonis dexamen des propositions
de recherche au sein dinstitutions savantes ou dorganismes dagrment
(p. ex. conseils dthique de la recherche) acclrerait les essais cliniques; un tel
processus pourrait tre mis sur pied grce la collaboration entre institutions,
et au besoin par une autorit centralise appuyant une telle collaboration.
Le Canada constitue une socit multiculturelle forme de populations et de
milieux diversifs. Les chercheurs pourraient mettre proft cette diversit
et laborer des connaissances sur les questions dinnocuit et deffcacit
dans un ventail de populations.
xix Table des matires
Table des matires
1 Introduction ............................................................................ 1
1.1 Contexte et objet de lvaluation : Les enfants sont diffrents ......2
1.2 Mandat du comit dexperts ...........................................................4
1.3 Dmarche et mthodologie du comit dexperts ...........................6
1.4 Structure du rapport ...................................................................... 10
2 Le contexte actuel de la mise au point, de la
rglementation et de lutilisation des mdicaments ......... 12
2.1 Utilisation et rglementation actuelles des
mdicaments pour enfants ............................................................ 14
2.2 Besoin de recherches sur des enfants ........................................... 35
2.3 Rpondre aux besoins de recherches ........................................... 38
2.4 Rsum du chapitre ....................................................................... 55
3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences
dans les ractions aux mdicaments ................................... 57
3.1 Variabilit des ractions aux mdicaments chez les enfants ........ 59
3.2 Pharmacocintique et dveloppement de ltre humain............. 61
3.3 Pharmacodynamique et dveloppement de ltre humain ......... 82
3.4 Pharmacognomique et pharmacogntique chez lenfant ........ 85
3.5 Mthodes dtudes pharmacocintiques et
pharmacodynamiques chez les enfants ......................................... 88
3.6 Combler les lacunes de nos connaissances ................................... 95
3.7 Rsum du chapitre ..................................................................... 101
4 Formulation et administration de mdicaments
pour enfants ....................................................................... 103
4.1 Fabriquer des mdicaments que les enfants
peuvent et vont prendre .............................................................. 105
4.2 Observance dun traitement mdicamenteux ............................ 105
4.3 Cration de la dose prescrite dun mdicament ........................ 107
4.4 Formes mdicamenteuses, voies et dispositifs
dadministration .......................................................................... 119
4.5 Combler les lacunes de nos connaissances sur les formules,
formes et dispositifs dadministration de mdicaments ............. 123
4.6 Rsum du chapitre ..................................................................... 128
xx Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit
des mdicaments chez les enfants .................................... 131
5.1 tude de leffcacit des mdicaments chez les enfants ............. 132
5.2 La place des essais deffcacit dans la mise au point
de mdicaments ........................................................................... 133
5.3 tude de leffcacit des mdicaments chez les enfants :
aperu des diffcults ................................................................... 138
5.4 Essais cliniques alatoires ............................................................ 141
5.5 Modifcation de la conception dECA afn de mieux
les adapter la recherche pdiatrique ....................................... 149
5.6 Techniques danalyse qui appuient les essais pdiatriques ........ 165
5.7 Dfs relever dans les tudes deffcacit chez les enfants ....... 169
5.8 Rsum du chapitre ..................................................................... 185
6 Surveillance et tude de linnocuit
des mdicaments pdiatriques .......................................... 187
6.1 Surveillance et tudes dinnocuit .............................................. 189
6.2 Introduction la pharmacovigilance postcommercialisation .... 189
6.3 Mthodes didentifcation de signaux de scurit ...................... 194
6.4 Mthodes dvaluation des risques et des mcanismes
deffets indsirables ..................................................................... 209
6.5 Relever les dfs de la surveillance et de ltude
de linnocuit des mdicaments chez les enfants ....................... 219
6.6 Vers une approche intgre de linnocuit
postcommercialisation au Canada .............................................. 228
6.7 Rsum du chapitre ..................................................................... 232
7 Vers des produits thrapeutiques srs et efcaces
pour les enfants .................................................................. 235
7.1 Comment le dveloppement de ltre humain, de la
naissance ladolescence, affecte-t-il la pharmacologie
clinique et donc claire-t-il les tudes sur les
mdicaments pdiatriques? ......................................................... 236
7.2 Quelles sont les pratiques exemplaires adopter pour
mener de manire thique des tudes scientifquement
solides mais adaptes visant confrmer linnocuit et
leffcacit de mdicaments pour les nourrissons,
les enfants et les adolescents? ...................................................... 240
xxi Table des matires
7.3 Lorsque la participation de nourrissons, denfants
et dadolescents des tudes sur des mdicaments
nest pas possible, quelles sont les pratiques exemplaires
adopter pour confrmer linnocuit et leffcacit
de mdicaments chez ces populations? ...................................... 245
7.4 Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer
aux efforts mondiaux de pharmacovigilance quant
aux mdicaments qui peuvent tre bnfques aux
nourrissons, aux enfants et aux adolescents? ............................. 247
7.5 Questions explorer dans lavenir.............................................. 249
7.6 Observations fnales du comit ................................................... 250
Rfrences ..................................................................................... 252
Appendice : Contributions supplmentaires dinformation ....... 306
xxii Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Liste des gures
Figure 2.1 Types de mdicaments couramment utiliss
par des enfants en 2012 ....................................................... 18
Figure 2.2 Processus dvaluation actuel des produits
de sant de Sant Canada .................................................... 20
Figure 2.3 Mdicaments faisant lobjet dune protection
des donnes, par exercice fnancier .................................... 40
Figure 3.1 Facteurs qui infuent sur les variations des ractions
aux mdicaments chez les enfants ............................................... 60
Figure 3.2 Les cinq stades du dveloppement de ltre humain ......... 61
Figure 3.3 Composition estimative du corps chez les
nouveau-ns, les nourrissons, les bambins,
les jeunes enfants et les adultes ........................................... 67
Figure 4.1 Nouveaux dispositifs dadministration et
formes mdicamenteuses ................................................... 123
Figure 5.1 Le processus de mise au point des mdicaments
au Canada ........................................................................... 135
Figure 5.2 Relever les dfs des tudes deffcacit chez
les enfants ........................................................................... 140
Figure 5.3 Choix dun type dessai pour ltude de
leffcacit dun mdicament chez les enfants .................. 150
Figure 6.1 Mthodes de pharmacovigilance ....................................... 192
xxiii Liste des tableaux
Liste des tableaux
Tableau 2.1 Population pdiatrique canadienne .................................... 14
Tableau 2.2 Premiers mdicaments selon leur part des
demandes de rglement, en 2012 ........................................ 16
Tableau 2.3 Cas demploi non conforme ................................................ 24
Tableau 3.1 Rsum et consquences des changements
pharmacocintiques lis au dveloppement ....................... 76
Tableau 3.2 Changements lis au dveloppement quant
aux cibles des mdicaments et consquences
potentielles chez les enfants ................................................ 84
Tableau 3.3 Nouvelles techniques dtude pharmacocintique
chez les enfants ..................................................................... 93
Tableau 4.1 Quelques excipients et risques connus en
matire dinnocuit chez les enfants ................................. 113
Tableau 4.2 Facteurs qui infuent sur le choix des saveurs
de formules pdiatriques ................................................... 117
Tableau 5.1 tudes, autres que des essais en parallle,
qui rpondent aux proccupations
dacceptabilit perue ........................................................ 156
Tableau 5.2 Mthodes dessais sur de petites populations cibles ......... 162
Tableau 5.3 Initiatives cls en matire de recherche pdiatrique ........ 169
Tableau 6.1 Considrations lies divers types dtudes
postcommercialisation ....................................................... 216
Tableau 6.2 Surveillance et tude postcommercialisation
de linnocuit de mdicaments dans la
population pdiatrique ...................................................... 223
Tableau 6.3 Exigences rglementaires concernant le
signalement dvnements indsirables et les tudes
postcommercialisation, au Canada et ltranger ............ 230
1 Chapitre 1 Introduction
Contexte et objet de lvaluation :
Les enfants sont diffrents
Mandat du comit dexperts
Dmarche et mthodologie du comit
dexperts
Structure du rapport
1
Introduction
2 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
1 Introduction
1. 1 CONTEXTE ET OBJET DE L VALUATION : LES ENFANTS
SONT DIFFRENTS
Les enfants ont droit la sant et au bien-tre, et les enfants malades ont besoin
dun traitement qui convienne leur ge et ltat de leur dveloppement
physique et mental. Des mdicaments conus pour les adultes peuvent de
pas rpondre ce besoin. Cependant, les affections des adultes ont souvent
la priorit sur les traitements pour enfants dans les discussions sur le fardeau
de la maladie, la faisabilit de la recherche et les bnfces que lon peut en
attendre, de mme que sur les perspectives commerciales, la mise au point et
lhomologation de mdicaments. Par consquent, les enfants ont souvent t
laisss de ct dans la recherche-dveloppement de mdicaments et dans la
rglementation canadienne.
une certaine poque, les chercheurs nincluaient des enfants dans leurs
recherches quen dernier recours. Cette faon de voir les choses a chang ces
dernires annes. On considre maintenant que linclusion denfants dans
la recherche est un moyen important de rduire les ingalits en sant et
damliorer les donnes probantes qui clairent la pratique mdicale. Ce point
de vue est en accord avec la Convention relative aux droits de lenfant, adopte par
les Nations Unies en 1989 et dont le Canada est signataire. Les tats parties
la Convention reconnaissent que les enfants ont droit une aide spciale, y
compris des soins de sant, afn de jouir du meilleur tat de sant possible
(ONU, 1989). Cela suppose un quilibre entre, dune part, la disponibilit de
traitements reconnus comme srs et effcaces pour les enfants et, dautre part,
la reconnaissance des diffcults lies aux recherches sur des enfants.
Conformment cette volution des points de vue, de nouvelles politiques
dans le milieu mondial des mdicaments accordent plus dimportance aux
attentes en matire de recherche sur des populations pdiatriques (voir la
sous-section 1.3.1). Depuis une dcennie, lOrganisation mondiale de la Sant
(OMS) parraine une initiative internationale pour des mdicaments au format
enfant (OMS, 2014b). Conue pour favoriser la sensibilisation de mme
que la diffusion dinformation en vue de la mise au point et de lutilisation
de mdicaments pour enfants, cette campagne concide avec des rformes
menes chez les principaux partenaires commerciaux du Canada. Avec le
renforcement de la capacit internationale de recherche sur les mdicaments
pdiatriques, les lgislateurs ont adopt des lois qui permettent aux organismes
3 Chapitre 1 Introduction
de rglementation des mdicaments de dfnir des normes nouvelles et plus
svres dans leurs politiques. Depuis plusieurs annes, lAgence europenne
des mdicaments (EMA European Medicines Agency) et lAdministration
amricaine des produits alimentaires et mdicamenteux (FDA Food and Drug
Administration) utilisent le pouvoir que la loi leur accorde dexiger des tudes
sur des enfants et mettent de lavant des mesures favorisant de telles recherches.
Des donnes montrent que ces rglements et ces mesures ont bnfci aux
enfants de ces pays, mais non aux enfants canadiens.
Le Canada pourrait saligner sur les modifcations la rglementation adoptes
ltranger propos de la mise au point de mdicaments pdiatriques. Dans
une tude sur les mdicaments pharmaceutiques, le Snat du Canada (par le
truchement de son comit permanent sur les affaires sociales, les sciences et
la technologie) examine les aspects lgislatifs de lamlioration de laccs aux
mdicaments, et Sant Canada, lorganisme de rglementation en la matire,
rpond activement aux constatations de ltude en cours. Pour soutenir
laccroissement de la recherche au Canada, Sant Canada a rcemment mis
sur pied une base de donnes publique des essais cliniques en cours au Canada
et a propos un nouveau cadre rglementaire sur les mdicaments orphelins
pour guider lhomologation et la surveillance des mdicaments destins
combattre les maladies rares. Au moment des dlibrations du comit, de
nouvelles modifcations proposes la Loi sur les aliments et drogues taient
soumises au gouvernement dans le projet de loi C-17. Les modifcations
proposes toucheraient les pouvoirs confrs Sant Canada. Par exemple,
elles donneraient lorganisme de rglementation le pouvoir dordonner
le rappel de mdicaments, dexiger des fabricants quils fournissent Sant
Canada linformation dont ils disposent, dexiger des modifcations aux
tiquettes de produit, ainsi que dimposer des sanctions pour le non-respect
de la rglementation (Chambre des Communes, 2013). Ces changements ne
concernent pas uniquement les traitements mdicamenteux pour enfants; ils
pourraient toutefois permettre de faire progresser les connaissances sur les
mdicaments pour enfants et damliorer la disponibilit de ces mdicaments,
comme on le verra plus loin dans le rapport. De plus, les innovations dans les
mthodes de recherche facilitent la production de nouvelles connaissances dune
manire qui protge les intrts des enfants de tous ges. Dans ce contexte,
le comit dexperts a eu une occasion unique dexaminer tous les aspects de
la situation actuelle au Canada, ltat des connaissances en pharmacologie
clinique, de mme que les leons tires dexpriences menes ltranger. Les
travaux du comit occupent donc une place privilgie dans les efforts visant
faire progresser la recherche sur les mdicaments pdiatriques au Canada.
4 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
1. 2 MANDAT DU COMIT D EXPERTS
Conscient de limportance de mettre au point des mdicaments srs et effcaces
conus spcifquement pour les enfants, le ministre de la Sant, au nom de
Sant Canada, a demand au Conseil des acadmies canadiennes (CAC)
deffectuer une valuation fonde sur des donnes probantes et faisant autorit
sur ltat de la recherche et de la rglementation conduisant lapprobation
de produits thrapeutiques pour les enfants, au Canada et ltranger. Cette
valuation met laccent sur la mise au point thique de produits thrapeutiques
srs et effcaces tant pharmaceutiques que biologiques, y compris les
vaccins (voir la sous-section 1.3.1) pour les nourrissons, les enfants et
les adolescents. Elle examine les lacunes des connaissances actuelles et fait
tat des possibilits de renforcement des connaissances sur des mdicaments
pdiatriques srs et effcaces. Plus prcisment, cette valuation vise rpondre
aux questions suivantes :
Quel est ltat actuel des connaissances en pharmacologie clinique, au Canada
et ltranger, qui peuvent servir la mise au point thique de produits
pharmaceutiques et biologiques srs et effcaces, dclars comme traitements
destins aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
Comment le dveloppement de ltre humain, de la naissance ladolescence,
affecte-t-il la pharmacologie clinique et donc claire-t-il les tudes sur les
mdicaments pdiatriques?
Quelles sont les pratiques exemplaires adopter pour mener de manire
thique des tudes scientifquement solides mais adaptes visant confrmer
linnocuit et leffcacit de mdicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents?
Lorsque la participation de nourrissons, denfants et dadolescents des
tudes sur des mdicaments nest pas possible, quelles sont les pratiques
exemplaires adopter pour confrmer linnocuit et leffcacit de mdicaments
chez ces populations?
Quels atouts du Canada lui permettent de contribuer aux efforts mondiaux
de pharmacovigilance quant aux mdicaments qui peuvent tre bnfques
aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents?
5 Chapitre 1 Introduction
Pour rpondre ces questions, le CAC a form un comit pluridisciplinaire de
14 experts canadiens et trangers. La composition du comit dexperts refte
un quilibre de comptences, dexprience et dinfuence prouve dans les
milieux universitaires et cliniques, lindustrie pharmaceutique, le domaine
de la rglementation et les disciplines mdicales. Les membres du comit
ont apport des connaissances dans les domaines de la pharmacologie, de
lpidmiologie, de la sant publique, de lthique et de la pdiatrie. Chacun
des membres du comit a sig titre de personne informe plutt que comme
reprsentant dune discipline, dun bailleur de fonds, dun organisme, dune
rgion ou dun ensemble donn de valeurs.
Sur une priode de 14 mois, le comit a tenu cinq runions en personne pour
affner sa rponse aux questions poses. Au dbut du processus dvaluation,
le comit a rencontr le commanditaire pour bien comprendre son mandat
et recevoir des prcisions supplmentaires :
Les produits thrapeutiques comprennent les produits pharmaceutiques et
biologiques destins ltre humain, y compris les vaccins.
Le comit considre que la population pdiatrique englobe les gens gs
de moins de 18 ans et quelle comprend les bbs ns prmaturment. Les
mdicaments qui peuvent tre transmis aux nourrissons et aux enfants par
le lait maternel ne sont considrer pour cette valuation que lorsquils
sont donns la mre qui allaite comme voie dadministration destine
son enfant. Lvaluation exclut les risques de transmission non voulue ou
les risques pour la sant maternelle en gnral.
Les pratiques exemplaires adopter pour mener de manire thique des
tudes scientifquement solides sur des mdicaments comprennent un ventail
de solutions de rechange aux essais cliniques conventionnels. Des pratiques
nouvelles comme des pratiques tablies sont prendre en considration. Mme
si le mandat parle de confrmer linnocuit et leffcacit de mdicaments, le
comit interprte cette prcision comme le fait dtudier ou de dterminer
leur innocuit et leur effcacit.
Lvaluation concerne les efforts mondiaux portant non seulement sur la
pharmacovigilance, mais aussi sur toutes les dimensions de la pharmacologie
clinique pdiatrique.
6 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
1.2.1 Porte de lvaluation
Ce rapport aborde :
les donnes probantes sur linnocuit, leffcacit, de mme que les formes
et formules optimales des mdicaments pdiatriques;
les questions thiques lies la participation de nourrissons, denfants et
dadolescents des recherches;
la totalit du cycle dhomologation des mdicaments, dont la recherche
prcommercialisation, lautorisation de mise sur le march, ainsi que la
surveillance et le suivi postcommercialisation;
les pratiques exemplaires en matire de systmes de rglementation, de suivi
et de surveillance, au Canada et ltranger;
les pratiques exemplaires en matire dessais cliniques et dautres types dtudes;
les infrastructures de soutien la recherche-dveloppement, ainsi qu la
surveillance de ltiquetage des mdicaments pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents.
Ce rapport naborde pas :
les politiques dassurance-mdicaments et les variations entre provinces quant
aux cots et aux mdicaments couverts;
les facteurs qui contribuent aux pnuries de mdicaments et les mesures
adoptes en rponse ces pnuries;
les processus dvaluation de rentabilit;
un ventail tendu de maladies ou produits thrapeutiques connus;
la dcouverte et la commercialisation de mdicaments;
les produits de sant naturels tels que les vitamines et les remdes base
de plantes;
les pratiques de prescription et les dcisions prises par les professionnels,
les parents et les patients en matire de produits thrapeutiques.
1. 3 DMARCHE ET MTHODOLOGIE DU COMIT D EXPERTS
Lvaluation par le comit de ltat de la pharmacologie clinique repose sur
des donnes probantes de diverses sources. Pour recueillir des donnes, le
comit a notamment examin :
des articles savants, publis dans des publications comit de lecture, sur le
dveloppement de ltre humain, ainsi que sur les mthodes de recherche
et les pratiques exemplaires quant aux tudes portant sur des nourrissons,
des enfants et des adolescents;
des rapports gouvernementaux accessibles au public sur le contexte de
rglementation et des initiatives prcises en matire de politiques;
des outils choisis de prise de dcision en pharmacologie clinique pdiatrique;
7 Chapitre 1 Introduction
dautres documents de littrature grise
1
lis la recherche sur des nourrissons,
des enfants et des adolescents.
Pour trouver les documents les plus pertinents et de nouvelles donnes
probantes, le comit a effectu des recherches dans la littrature spcialise
laide de mots-cls. Les stratgies de recherche ont t diffrentes selon les
sujets abords dans le rapport et ont volu mesure que le comit valuait la
disponibilit de linformation la plus rcente. Le comit a galement consult
des chefs de fle de lindustrie et de la recherche. Pour ce faire, il a envoy
une invitation cible des associations canadiennes lies des maladies et
affections qui touchent les enfants, de mme qu des fabricants faisant de la
recherche-dveloppement dans le domaine des mdicaments pour enfants. Le
comit voulait ainsi sassurer dtudier les normes rcentes et nouvelles, en
particulier sur des sujets moins souvent abords dans des documents publis,
par exemple la participation des patients et de leur famille des recherches et
les pratiques exemplaires en recherche. Les rponses obtenues ont complt
la recherche documentaire, validant les constatations effectues et indiquant
dautres donnes probantes publies et de grande qualit que le comit a
utilises dans ses dlibrations. Lappendice donne la liste des organismes qui
ont rpondu linvitation du comit.
Pour complter encore davantage linformation obtenue grce sa recherche
documentaire et pour amliorer sa rponse aux questions de son mandat,
le comit a examin certaines analyses originales de nouvelles donnes. Il
a command IMS Sant Canada inc. une analyse originale de demandes
de rglement prsentes en 2012 auprs de rgimes dassurance privs
pour des mdicaments sur ordonnance (IMS, 2013). En utilisant une
mthode semblable celle adopte lors dune recherche antrieure
(Abi Khaled et al., 2003), le comit a examin ce sous-ensemble de demandes
de rglement pour caractriser la frquence de lutilisation de mdicaments sur
ordonnance par des enfants au Canada.
Le prsent rapport rsulte des dlibrations du comit sur les questions
de son mandat et sur les donnes probantes disponibles. Les travaux du
comit ont produit des interprtations et un point de vue nouveaux sur ces
donnes. Le rapport a t offciellement soumis des pairs afn den assurer
la qualit et lobjectivit. Tous les commentaires des examinateurs ont t
pris en considration par le comit mme sils nont pas tous entran des
modifcations au rapport.
1 Le terme littrature grise dsigne divers types de documents produits par des administrations
gouvernementales, des universitaires, des entreprises et dautres organismes, sans tre soumis
au cadre dune publication commerciale (GreyNet, 2014).
8 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
1.3.1 Termes cls
Le comit a dfni certains termes au cur de son mandat, selon son
interprtation de lintrt du commanditaire. Ces dfnitions diffrent parfois
du sens traditionnellement donn ces concepts. Les choix du comit rsultent
dune lecture attentive des questions de son mandat et, dans certains cas, de
la combinaison de dfnitions avances dans dautres sources.
Ladjectif pdiatrique porte sur les divers stades du dveloppement de ltre
humain, de la naissance jusquau 18
e
anniversaire de naissance. Mme si
dautres classifcations distinguent les diverses phases du dveloppement
lintrieur de cette priode (ACOG, 2013), le comit a adopt des tranches
dge partir de normes internationalement reconnues (ICH, 2000a). La
Confrence internationale sur lharmonisation des critres dhomologation des
produits pharmaceutiques lusage de lhomme (ICH International Conference
on Harmonisation) a dfni un ensemble de catgories servant indiquer les
stades du dveloppement de ltre humain : nouveau-ns prmaturs (moins de
37 semaines de gestation); nouveau-ns terme (de 0 27 jours); nourrissons
et bambins (de 28 jours 23 mois); enfants (de 2 11 ans); adolescents
(de 12 16 ou 18 ans, selon les rgions) (ICH, 2000a). Certains concepts
concernent des sous-ensembles de la population pdiatrique, mais dautres
englobent lensemble de cette population. Le terme enfants dsigne selon le cas
la totalit de la population pdiatrique ou plus spcifquement les 2 11 ans.
La pharmacologie clinique est ltude scientifque de tous les aspects de la relation
entre les tres humains et les mdicaments, dans le but dtablir des donnes
probantes visant clairer lutilisation thrapeutique de mdicaments. Mme
si certains considrent la pharmacologie clinique comme une spcialit
mdicale distincte (Gray et al., 2007), elle peut dans son sens large englober
une varit de disciplines et de professionnels. La pharmacologie clinique
pdiatrique englobe la connaissance approfondie de la physiologie et du
dveloppement de ltre humain, en lien avec labsorption, la distribution, le
mtabolisme, lexcrtion, leffcacit, et les risques des mdicaments chez les
enfants. Les ractions aux mdicaments dans des situations relles relvent
de la pharmacologie clinique. Ce domaine fait intervenir diverses mthodes,
dont une varit dessais cliniques et dautres types dtudes.
Conformment la dfnition de Sant Canada, les mdicaments comprennent les
produits biologiques (mdicaments issus de la biotechnologie ou dtres vivants)
et les vaccins, ainsi que les produits pharmaceutiques (mdicaments composs de
petites molcules, principalement des composs chimiques). Comme les questions
dinnocuit et deffcacit sont semblables pour les mdicaments sur ordonnance
9 Chapitre 1 Introduction
et sans ordonnance ou en vente libre (p. ex. Sant Canada (2009a)), les
deux catgories de mdicaments sont incluses dans lvaluation effectue par
le comit. Celle-ci exclut toutefois les appareils mdicaux, les tissus et organes,
ainsi que les produits de sant naturels. Le mot remde est employ dans la
langue populaire somme synonyme de mdicament. Dans la prsente valuation,
le terme mdicament est employ dans le contexte dutilisations thrapeutiques,
lexclusion de toute utilisation souvent illgale dagents pharmacologiques
actifs des fns de loisir ou pour lamlioration des performances.
Lthique est une vaste discipline qui sintresse aux options morales dans des
domaines donns. La prsente valuation met laccent sur la biothique, domaine
de lthique qui tudie les rpercussions des progrs de la biomdecine sur
lhumanit et son environnement. Il sagit dun domaine pluridisciplinaire et
en volution constante de rfexion et de recherche fond sur des principes
de justice, de respect des personnes et de souci du bien-tre. La recherche en
pdiatrie reconnat la vulnrabilit des enfants et repose sur la conviction quil
faut respecter leur meilleur intrt, leur dignit et leurs droits. Les questions
dthique en recherche pdiatrique sont galement cruciales, en raison des
graves abus contre les droits humains commis dans le pass au nom de la
recherche, parfois sur des enfants (Shuchman, 2013).
Les tudes menes sur des mdicaments comprennent deux grandes
catgories les essais cliniques et les tudes observationnelles. Dans un essai
clinique, les chercheurs dcident quels participants font lobjet dune ou
plusieurs interventions en matire de sant, dfnies selon un plan ou
protocole de recherche, afn dvaluer les effets de ces interventions sur la
sant. En gnral, dans les tudes observationnelles, les chercheurs valuent
lutilisation et les rsultats rels de mdicaments sur des patients faisant lobjet
de diverses interventions prescrites par un mdecin sur une base individuelle.
Contrairement ce qui se passe dans les essais cliniques, les participants aux
tudes observationnelles ne se voient pas attribuer dinterventions prcises
dcides par les chercheurs. Le comit a mis laccent sur les tudes portant
sur des mdicaments, mais des essais cliniques et des tudes observationnelles
peuvent galement porter sur des procdures, des appareils, des thrapies
comportementales ou dautres interventions (NIH, 2012a; OMS, 2013a).
La pharmacovigilance englobe la science et les activits visant la dtection,
lvaluation, la comprhension et la prvention des problmes lis des
mdicaments, y compris les effets indsirables (OMS, 2002). Elle comprend le
suivi et lanalyse continuelle des bienfaits et des effets nocifs avant lhomologation
dun mdicament pour la vente de mme quaprs sa commercialisation.
10 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Le mandat du commanditaire fait rfrence des mdicaments srs et effcaces.
Un mdicament est effcace sil produit la raction voulue dans la pratique relle
de la mdecine. Dans le contexte de la recherche sur les mdicaments, le
comit sest pench sur leffcacit des mdicaments, cest--dire leur capacit
produire un effet souhait, gnralement dans des situations dtudes contrles
(Artlett et al., 2005). Un mdicament effcace produit cet effet souhait tout
en satisfaisant des normes dinnocuit et de qualit. Le comit a mis laccent
sur les mthodes de vrifcation de leffcacit (chapitre 5) et de linnocuit
(chapitre 6) des mdicaments, reconnaissant quil sagit l dattributs importants
des mdicaments.
1. 4 STRUCTURE DU RAPPORT
Le prsent rapport contient une valuation approfondie de ltat des
connaissances propos des relations entre la pharmacologie clinique, le
dveloppement de ltre humain et les recherches sur les mdicaments
pdiatriques. Il se veut donc un outil la disposition des ministres et organismes
gouvernementaux, ainsi que des chercheurs intresss, pour clairer les
programmes de recherche et llaboration de politiques. Il pourra galement
tre utile divers intervenants qui sintressent aux questions scientifques dune
grande importance en sant publique, ainsi quaux soignants qui exercent au
Canada. Le comit espre que son valuation clairera un dialogue continu sur
les produits thrapeutiques pour les enfants partout au Canada, ltranger,
ainsi que dans de nombreux secteurs.
Le chapitre 2 expose comment les mdicaments sont actuellement utiliss
chez les enfants et le rle actuel de lorganisme de rglementation canadien
dans lorientation de la mise au point de mdicaments pour enfants. Il
explique aussi comment les lois et rglements de lUnion europenne et des
tats-Unis ont suscit des mesures incitatives diffrentes pour la recherche sur
les mdicaments pdiatriques.
Le chapitre 3 prsente les meilleures connaissances disponibles sur la manire
dont le dveloppement de ltre humain infue sur la raction aux mdicaments.
Le chapitre 4 expose comment ces connaissances peuvent sappliquer la
mise au point de mdicaments, avec des formes et formules spcifques pour
la population pdiatrique.
11 Chapitre 1 Introduction
Le chapitre 5 porte sur les tudes centres sur leffcacit des mdicaments,
alors que le chapitre 6 aborde les diffcults et les possibilits dtudes axes
sur linnocuit des mdicaments.
Le chapitre 7 prsente la synthse des connaissances sur les sous-questions de
lvaluation, en mettant en vidence, sil y a lieu, les points forts du Canada.
Il contient aussi les observations fnales du comit.
12 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Utilisation et rglementation actuelles
des mdicaments pour enfants
Besoin de recherches sur des enfants
Rpondre aux besoins de recherches
Rsum du chapitre
2
Le contexte actuel de la mise au point,
de la rglementation et de lutilisation
des mdicaments
13
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
2 Le contexte actuel de la mise au point, de la
rglementation et de lutilisation des mdicaments
Principales constatations
Au Canada, les nourrissons, les enfants et les adolescents bncient de mdicaments
pour leur sant et leur bien-tre. Chaque anne, environ la moiti dentre eux se
font prescrire au moins un mdicament. Bien que la plupart de ces enfants prennent
un ou deux mdicaments par anne, certains qui ont de graves problmes de sant
peuvent prendre de nombreux mdicaments en parallle ou exiger une thrapie
mdicamenteuse pendant de longues priodes. Ils ont besoin de mdicaments dont
linnocuit et lefcacit sont prouves dans leur cas.
Au Canada, peu de produits thrapeutiques sont homologus pour les nourrissons,
les enfants ou les adolescents. Par consquent, lemploi non conforme de
mdicaments en labsence dinformation approprie sur les doses, les formes
et les formules est rpandu.
Au Canada, les fabricants ne sont pas obligs de produire ou de fournir des donnes
sur linnocuit et lefcacit de mdicaments chez les enfants. Sant Canada peut
demander un fabricant de remettre les rsultats dtudes effectues sur les
nourrissons, les enfants et les adolescents, mais il ne peut pas en faire une obligation.
Lorsquil ny a pas assez de donnes, ltiquette et linformation posologique
indiquent que les donnes probantes sont insufsantes pour utiliser le mdicament.
Il ny a aucun recueil valid et exhaustif sur lequel les prescripteurs puissent
fonder leurs dcisions concernant les mdicaments pour enfants au Canada. Les
prescripteurs prennent des dcisions sur lutilisation de mdicaments partir
dautres donnes, dont des tudes publies, des manuels et listes de mdicaments
dhpitaux, de mme que leur propre exprience. La solidit scientique de cette
information peut tre difcile vrier.
Au Canada, une mesure rglementaire incitative encourageant les fabricants prsenter
des donnes sur lusage pdiatrique de mdicaments a connu un succs limit. Aux
tats-Unis et dans lUnion europenne, la recherche sur les mdicaments pdiatriques
est encourage, obligatoire et surveille selon des modalits qui ont amlior la
qualit et la quantit de recherches et de mdicaments pour enfants. Ces mesures
lgislatives et rglementaires constituent des leons pour les lgislateurs canadiens.
14 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
2. 1 UTILISATION ET RGLEMENTATION ACTUELLES
DES MDICAMENTS POUR ENFANTS
Au Canada, les nourrissons, les enfants et les adolescents reprsentent quelque
sept millions de personnes, soit environ 20 % de la population. Selon le plus
rcent recensement canadien (tenu en 2011), la majorit de la population
pdiatrique est constitue denfants (53 %), et la plus petite fraction est celle
des nourrissons et bambins (11 %). Voir le tableau 2.1.
Tableau 2.1
Population pdiatrique canadienne
Tranche dge Population de la
tranche dge
Fraction de la
population
pdiatrique totale
(%)
Fraction de la
population
canadienne totale
(%)
Nouveau-ns,
nourrissons
et bambins
(024 mois)
756 311 11 2
Enfants (211 ans) 3 694 842 53 11
Adolescents
(1217 ans)
2 489 979 36 7
Source des donnes : Calculs du comit fonds sur Statistique Canada (2013a)
Dans ce tableau, les nouveau-ns, les nourrissons et les bambins sont regroups dans une mme
catgorie, car les chiffres de population ne sont disponibles que par anne complte dans le
recensement canadien. Noter que lge est donn en nombre dannes au dernier anniversaire.
La sant globale du Canada dpend de la sant de ses enfants; la sant de toute
personne pendant son enfance joue un rle dans son bien-tre pendant toute la
vie, et les enfants canadiens de tous ges bnfcient de thrapies mdicamenteuses
pour lamlioration de leur sant et de leur bien-tre. Les mdicaments jouent un
rle dans le traitement daffections communes qui peuvent toucher de nombreux
enfants (Abi Khaled et al., 2003; Zhang et al., 2013). Chaque anne, la moiti des
enfants se font prescrire au moins un mdicament, selon de rcentes estimations
effectues en Colombie-Britannique (Zhang et al., 2013). Des proportions
semblables ont t rapportes au Danemark et en Italie (Thrane et Sorensen, 1999;
Clavenna et al., 2009). Dans le cas des enfants de moins dun an, cette proportion
est encore plus leve, atteignant 79 % selon ltude mene en Colombie-
Britannique (Zhang et al., 2013). Elle varie chez les nourrissons de 60 92% en
Italie, au Danemark et aux Pays-Bas (Thrane et Sorensen, 1999; Schirm et al., 2000;
Clavenna et al., 2009). Mme si au cours dune anne donne, de nombreux enfants
nutilisent quun ou deux mdicaments sur ordonnance, un petit groupe de patients
pdiatriques en utilisent davantage pour le traitement daffections plus complexes
(Abi Khaled et al., 2003).
15
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Certaines de ces affections touchent davantage les enfants que les adultes.
titre dexemple, lasthme est davantage prvalent chez les enfants plus jeunes
que chez les enfants plus gs et les adolescents, et cette prvalence diminue
lge adulte (Brownell et al., 2012; Statistique Canada, 2013b). Dautres
maladies, par exemple le diabte de type II et la polyarthrite rhumatode, sont
plus courantes chez les adultes mais touchent nanmoins un pourcentage lev
denfants (Statistique Canada, 2013c, 2013d). Laccs des mdicaments srs et
effcaces nest pas moins important pour ceux qui vivent avec une maladie rare,
dfnie par Sant Canada comme une affection touchant moins de 1 personne
sur 2000 (p. ex. la fbrose kystique) (Sant Canada, 2012d). Alors que certaines
maladies peuvent tre guries laide dune thrapie mdicamenteuse de
courte dure, dautres affections chroniques exigent un traitement plus long
pouvant mme durer toute la vie.
Il est incontestable que les enfants canadiens ont besoin de mdicaments et en
prennent pour traiter un ventail daffections, mais linnocuit et leffcacit des
mdicaments utiliss par la population pdiatrique ne sont pas aussi certaines.
Les enfants ne sont pas de petits adultes, de sorte que des versions plus petites
de mdicaments pour adultes ne conviennent pas. Par contre, on sait de mieux
en mieux comment optimiser lexposition et la raction aux mdicaments pour
enfants administrs aux doses appropries (voir les chapitres 3 et 4).
Une tude mene il y a une dcennie a montr que plus de 50 % des enfants
canadiens couverts par un rgime dassurance priv ont reu au moins une
prescription au cours dune anne (Abi Khaled et al., 2003). Les mdicaments
les plus souvent prescrits taient des agents anti-infectieux, notamment des
antibiotiques. Dans le but de mettre jour cette information, le comit a
demand IMS Sant Canada inc. dexaminer les donnes sur lutilisation de
mdicaments par les enfants canadiens de moins de 13 ans couverts par un
rgime priv de rglement direct des mdicaments dordonnance (IMS, 2013)
2
.
Ces donnes ne portent que sur les demandes de rglement direct faites du
1
er
janvier au 31 dcembre 2012 pour des mdicaments prescrits en clinique
externe, ce qui exclut lutilisation de mdicaments en milieu hospitalier et ceux
dont le cot est assum par le rgime public dassurance-maladie y compris
la plupart des vaccins , ainsi que les demandes de remboursement; dautre
part, ces donnes excluent les adolescents. Sur quelque 3,3 millions denfants
canadiens de cet chantillon admissibles au rglement direct des mdicaments
2 Selon lvaluation que le comit a faite des donnes probantes disponibles, lutilisation de
mdicaments par les adolescents peut se rapprocher de celle des adultes; lanalyse met donc
laccent sur les enfants plus jeunes, afn de donner des renseignements nouveaux sur lutilisation
des mdicaments.
16 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
dordonnance, 1 513 789 ont prsent au total 5 682 997 demandes de rglement.
Ces donnes confrment quenviron la moiti des enfants ont reu au moins
un mdicament sur ordonnance au cours de lanne 2012.
Comme on en sait peu sur les aspects quantitatifs et qualitatifs de lutilisation
de mdicaments pdiatriques, ces donnes offrent un nouveau point de vue
sur lutilisation actuelle de mdicaments par ce sous-ensemble des enfants
canadiens. Le tableau 2.2 numre les 40 premiers mdicaments selon leur part
des demandes de rglement. La fgure 2.1 montre les classes de mdicaments
les plus souvent utilises et la rpartition des demandeurs et des demandes de
rglement pour chaque domaine thrapeutique.
Tableau 2.2
Premiers mdicaments selon leur part des demandes de rglement, en 2012*
Mdicament Fraction des demandes de rglement (%)
Amoxicilline 14,5
Chlorhydrate de mthylphnidate 7,4
Salbutamol 6,9
Propionate de uticasone 5,8
Clarithromycine 4,0
Azithromycine 3,3
Cefprozil 2,5
Montlukast sodique 2,4
Fuorate de momtasone 2,3
Actate dhydrocortisone 2,1
Dimsylate de lisdexamftamine 1,8
Adrnaline (pinphrine) 1,5
AmoxicillineAcide clavulanique 1,5
Acide fusidique 1,4
Chlorhydrate de ciprooxacine
dexamthasone
1,4
Chlorhydrate datomoxtine 1,2
Monohydrate de cphalexine 1,2
Phosphate sodique de prednisolone 1,1
Lansoprazole 1,1
Sels mixtes damphtamine 1,0
Valrate de btamthasone 1,0
suite la page suivante
17
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Mdicament Fraction des demandes de rglement (%)
Rispridone 0,9
SulfamthoxazoleTrimthoprime 0,8
Hydrocortisone 0,8
Ciclsonide 0,7
Chlorhydrate de ranitidine 0,7
rythromycine 0,6
Cxime 0,5
Cholcalcifrol 0,5
Mupirocine 0,5
Acide fusidiqueActate dhydrocortisone 0,5
Chlorhydrate dolopatadine 0,5
Chlorhydrate de moxioxacine 0,5
Chlorhydrate de clonidine 0,5
Dipropionate de bclomtasone 0,5
Vaccin contre les hpatites A et B 0,5
Nystatine 0,4
Sulfate de gentamicine 0,4
Valrate dhydrocortisone 0,4
Chlorhydrate dhydroxyzine 0,4
Source des donnes : Base de donnes des rgimes privs de rglement direct des mdicaments dordonnance,
IMS Sant Canada inc. (2013)
* Le comit a tent de classer les mdicaments en notant ceux qui ont une indication pdiatrique
approuve. Cependant, peu de mdicaments sont homologus ou non pour tous les ges et stades
de dveloppement de lenfant, de sorte que toute caractrisation cohrente de linformation donne
sur les tiquettes est difcile et mme souvent impossible.
Lanalyse commande IMS Sant Canada inc. est semblable aux rsultats de
ltude dAbi Khaled et al. (2003). Les deux ne sont toutefois pas directement
comparables parce quelles utilisent des tranches dge et classifcations de
mdicaments diffrentes. Cependant, lorsquon les examine en parallle, les deux
rapports indiquent une augmentation de lutilisation de mdicaments qui agissent
sur le systme nerveux central. Ce phnomne a galement t observ dans
dautres tudes (Mayes et al., 2008; Pringsheim et al., 2011b; Sharma et Shaw, 2012;
Zuvekas et Vitiello, 2012). Cette catgorie comprend les mdicaments prescrits
des enfants pour le traitement de diverses affections, dont le trouble dfcitaire
de lattention avec hyperactivit (Purdue Pharma, 2013; Shier et al., 2013), la
douleur (CPhA, 2013b), les convulsions (CPhA, 2013a), les troubles autistiques
18 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Source des donnes : Base de donnes des rgimes privs de rglement direct des
mdicaments dordonnance IMS (2013)
Figure 2.1
Types de mdicaments couramment utiliss par des enfants en 2012
Cette gure montre certains des types de mdicaments les plus couramment utiliss par des enfants
de moins de 13 ans. Les classes de mdicaments qui y gurent reprsentent la majorit des utilisations
en 2012. Certains mdicaments (p. ex. agents anti-infectieux) sont utiliss par un grand nombre de
patients, alors que dautres (p. ex. mdicaments agissant sur le systme nerveux central) sont utiliss
par une population plus restreinte. Les proportions de demandeurs totalisent plus de 100 %, puisque
certains ont prsent des demandes de rglement pour plus dune classe de mdicaments. Les classes
thrapeutiques sont dnies selon la classication pharmacologique et thrapeutique de lAmerican
Hospital Formulary Service.
0 10 20 30 40 50 60 70
I Proportions des demandes de rglement
I Proportions des demandeurs
Mdicaments
cardiovasculaires
Hormones et substituts synthtiques
(p. ex. contraceptifs)
Mdicaments gastro-intestinaux
(p. ex. antiacides, antidiarrhiques)
Prparations pour les yeux,
les oreilles, le nez ou la gorge
(p. ex. mdicaments contre les allergies)
Prparations pour la peau
ou les muqueuses
(p. ex. nettoyants, hydratants)
Agents de traitement broncho-pulmonaire
(p. ex. mdicaments contre la toux)
Mdicaments agissant sur le
systme nerveux central
(p. ex. sdatifs, stimulants, analgsiques)
Agents anti-infectieux
(p. ex. antibiotiques, antiviraux)
C
l
a
s
s
e

d
e

m

d
i
c
a
m
e
n
t
s
Rpartitions des demandes de rglement et des demandeurs (%)
19
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
(Sharma et Shaw, 2012) et la schizophrnie (Masi et al., 2006). On sait peu de
chose propos des effets y compris les effets nocifs de lutilisation long
terme de ces mdicaments sur le dveloppement (Meijer et al., 2009), dont leurs
rpercussions sur lapprentissage et les fonctions cognitives, de mme que sur le
mtabolisme et la sant cardiovasculaire (APA, 2013; Ijff et Aldenkamp, 2013).
Les recherches possibles dans ce domaine sont prsentes aux chapitres 5 et 6.
Mme sils sont souvent donns des enfants, de nombreux mdicaments ne
sont pas homologus pour une telle utilisation par Sant Canada et nindiquent
donc pas dans leurs renseignements destins au consommateur et dans leur
information posologique sils peuvent tre administrs de manire sre et effcace
des enfants. Cette situation dutilisation de mdicaments non homologus
pour des enfants vient souvent du cadre rglementaire actuel dhomologation
de mdicaments pdiatriques au Canada.
2.1.1 Processus dexamen rglementaire des mdicaments au Canada
Pour tre autoris vendre un mdicament au Canada, le fabricant doit fournir
lorganisme fdral de rglementation, Sant Canada, la preuve de linnocuit,
de leffcacit et de la qualit de fabrication du mdicament. Sant Canada
contrle lhomologation des mdicaments au Canada en vertu des dispositions
de la Loi sur les aliments et drogues et du Rglement sur les aliments et drogues (Sant
Canada, 2006). Pour sassurer que les produits rpondent aux normes dinnocuit
et deffcacit nonces dans les lois et rglements, Sant Canada exige des
donnes probantes dtudes cliniques de chaque produit propos. Les normes
sur la manire de mener la recherche sont internationalement reconnues. La
Confrence internationale sur lharmonisation des critres dhomologation des
produits pharmaceutiques lusage de lhomme (ICH International Conference
on Harmonisation), au sein de laquelle le Canada joue un rle central titre
dobservateur actif, a labor un ensemble de documents dorientation. Ceux-ci
prcisent les directives adoptes par Sant Canada et par dautres organismes
de rglementation pour les recherches menes sur des tres humains et portant
sur des mdicaments.
Lautorit de Sant Canada concerne plusieurs aspects du processus de recherche.
chacune de ces tapes, les fabricants doivent dmontrer Sant Canada que
leurs produits sont srs, effcaces et de qualit approprie. Comme le montre
la fgure 2.2 et comme on le dcrit ci-aprs, le rle de Sant Canada est centr
sur les aspects suivants :
autorisation des essais cliniques;
valuation de la prsentation en vue de lhomologation;
pharmacovigilance postcommercialisation.
20 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
tudes
prcliniques
Autorisation
dessai clinique
valuation
de la prsentation
Activits aprs
la mise en march
Modifications aprs la
mise en march
Essais
cliniques
Accs
public
Surveillance,
inspection et
enqutes
Dcision dautorisation
de mise en march
Prsentation
rglementaire
valuation de
linnocuit, de lefficacit
et de la qualit
= Autorit rglementaire actuelle de Sant Canada
Tous droits rservs. Cadre de vigilance des produits de sant. Sant Canada, 2012.
Reproduit avec lautorisation du ministre de la Sant, 2014 (Sant Canada, 2012g)
Figure 2.2
Processus dvaluation actuel des produits de sant de Sant Canada
Les nouveaux produits thrapeutiques sont valus par Sant Canada avant leur homologation pour
la vente et lutilisation au Canada. La gure montre les tapes de lexamen des produits. Les fabricants
mnent des tudes et soumettent les donnes dessais des mdicaments plusieurs tapes : avant les
essais sur des personnes (essais prcliniques, en gnral in vitro et sur des animaux); tests dinnocuit,
defcacit et de qualit sur des personnes (essais cliniques); donnes nales avant lautorisation de mise
sur le march (valuation de la prsentation); tudes de suivi aprs la mise sur le march des mdicaments
(surveillance postcommercialisation). Cette gure ne prsente pas tous les aspects de lautorit de Sant
Canada. Par exemple, lorganisme de rglementation a une inuence de facto sur les tudes prcliniques
et peut fournir des conseils scientiques. De plus, il inspecte et tudie les sites dessai clinique, an de
sassurer que les patients reoivent toujours des produits de grande qualit. Pour plus de dtails, voir
le chapitre 5 et la gure 5.1.
21
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Sant Canada a adopt des lignes directrices qui appuient lutilisation de
donnes dautres pays dans les dcisions en matire de rglementation
(Sant Canada, 2003). Ces normes permettent de diminuer la duplication
defforts lchelle internationale et facilitent lobtention de conclusions
sur linnocuit et leffcacit des mdicaments, mais ce sont les fabricants qui
dcident de demander ou non lautorisation de vendre un produit thrapeutique
au Canada. Mme si des donnes peuvent tre prsentes Sant Canada par
les fabricants lappui dindications pdiatriques et dtiquetage en ce sens,
les normes dvaluation de ces indications ne sont pas connues et peuvent
diffrer de celles dautres organismes de rglementation.
Dans ltat actuel des lois et rglements, un fabricant nest pas tenu de fournir
des donnes sur linnocuit et leffcacit de mdicaments en vue dune
indication pdiatrique, mme si lon peut prvoir que le produit est susceptible
dtre prescrit des enfants, peu importe que ces donnes aient t produites
au Canada ou ltranger. Sant Canada peut demander un fabricant de
prsenter une proposition pour une indication pdiatrique, mais il ne peut en
faire une obligation (Sant Canada, 2012f). Si aucune donne probante sur
linnocuit et leffcacit dun mdicament pour les nourrissons, les enfants
et les adolescents nest prsente, ltiquette et linformation posologique
doivent indiquer que les donnes probantes sont insuffsantes pour employer
le mdicament chez les populations pdiatriques (Peterson et al., 2011).
Si le fabricant prsente des donnes de recherche pour obtenir lhomologation
de lutilisation dun mdicament chez les enfants, il doit montrer quil a
tenu compte de la variabilit venant des processus de dveloppement de
ltre humain et des besoins qui en dcoulent de mdicaments propres aux
populations pdiatriques. Sant Canada doit se fer aux donnes probantes
dessais cliniques pour rpondre cette exigence (le chapitre 5 donne
plus dinformation sur les exigences rglementaires concernant les essais
cliniques). Les essais cliniques ont des normes qui satisfont au besoin de
donnes sur linnocuit et leffcacit des mdicaments. Comme on le voit dans
lencadr 2.1, linformation rsultant dessais cliniques pdiatriques peut se
traduire par des instructions claires, tant pour lorganisme de rglementation
que pour les praticiens, sur la manire dutiliser un mdicament pour traiter
des enfants. Cependant, les mdicaments rcemment homologus au Canada
ont rarement une indication pdiatrique, mme sils sont prescrits pour des
enfants et adolescents (Abi Khaled et al., 2003).
22 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 2.1
tude de cas Utilisation pdiatrique de la uticasone
La uticasone, qui fait partie des mdicaments les plus souvent prescrits aux enfants
canadiens, est lun des rares pour lesquels lorganisme de rglementation dispose
de donnes prouvant son innocuit et son efcacit, et pour lesquels il y a des
instructions claires lintention des praticiens sur son emploi appropri dans les
populations pdiatriques.
La uticasone est utilise pour le traitement de lasthme et la prvention des maladies
inammatoires des voies respiratoires chez les adultes, les adolescents et les enfants.
Elle consiste en un corticostrode que lon inhale pour diminuer et matriser les
ractions inammatoires dans les poumons. Ce mdicament est gnralement
considr comme sr en raison de sa faible biodisponibilit systmique (c.--d. que
la concentration systmique du mdicament est minime aprs linhalation locale). La
uticasone est actuellement commercialise sous diverses marques par son fabricant
dorigine et des fabricants de mdicaments gnriques, mais elle est couramment
connue sous les noms de Flovent
MD
HFA (arosol pour inhalation) et Flovent
MD

Diskus
MD
(poudre inhaler).
La uticasone a t homologue aux tats-Unis par la FDA en 2004 pour les adultes
et les adolescents dau moins 12 ans; lindication pour les enfants gs de 4 11 ans
a t ajoute en 2006. Au Canada, le Flovent
MD
Diskus
MD
a t homologu en 1998
et le Flovent
MD
HFA en 2001. Depuis 2012, la monographie canadienne du produit
indique que le mdicament est homologu pour des enfants dau moins 4 ans dans
le cas du Flovent
MD
Diskus
MD
, et dau moins 12 mois dans le cas du Flovent
MD
HFA
(GSK, 2013).
La uticasone a t homologue pour les adultes et les adolescents sur la base de
trois essais cliniques alatoires (ECA) portant sur 980 patients. Ces essais ont montr que
le mdicament est efcace par rapport un placebo, et lun des trois essais a galement
montr que la uticasone diminue la dose ncessaire de prednisone corticostrode
par voie orale utilis pour le traitement de maladies inammatoires chez les patients
qui prennent ce dernier mdicament (Noonan et al., 1995). Lindication de la uticasone
a t tendue aux enfants gs de 4 11 ans, sur la base de son efcacit dmontre
dans un ECA supplmentaire portant sur 241 patients de ces tranches dge ainsi que
dtudes supplmentaires conrmant sa faible biodisponibilit systmique (CDER, 1997;
suite la page suivante
23
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
2.1.2 Quest-ce quun emploi non conforme?
Lhomologation dun mdicament porte prcisment sur la dose, la voie
dadministration, ltiquetage, la formule, la mthode de fabrication et les
conditions rattaches un produit
3
. Un emploi est dit non conforme (ou en
drogation aux directives de ltiquette) sil diffre de ce qui a t homologu
par Sant Canada et peut correspondre toute drogation par rapport cette
homologation
4
. Par exemple, un produit pourrait tre prescrit pour une
affection autre que celles qui sont indiques, ou tre utilis chez un patient
dun ge diffrent (Kimland et Odlind, 2012). Le tableau 2.3 rsume certains
cas demploi non conforme et en donne un exemple de chacun.
3 Ltiquette dun produit est lensemble de la documentation crite qui accompagne, complte ou
explique le produit. Cependant, le terme tiquette dsigne souvent linformation rglementaire
fnale approuve, en particulier les indications demploi. Lemballage et la monographie du
produit qui donnent de linformation au prescripteur et au consommateur omettent souvent
les instructions concernant les enfants, ou indiquent que linnocuit et leffcacit du produit
nont pas t tablies pour les enfants. Cela signife que Sant Canada na pas reu de donnes
sur linnocuit et leffcacit du produit pour un usage pdiatrique, que ces donnes existent
ou non. Par consquent, un prescripteur ou un parent qui lit lemballage ou la monographie
dun produit trouvera relativement peu dinformation indiquant si un mdicament peut tre
administr en toute scurit un enfant et quelle dose.
4 Il ne faut pas confondre lemploi non conforme et la prescription de produits non homologus,
qui nont fait lobjet daucune approbation par lorganisme de rglementation. Les produits
non homologus sont rarement disponibles au Canada, puisquils ne peuvent pas y tre vendus.
Comme dans le cas dun emploi non conforme, labsence dautorisation pour un produit non
homologu pourrait tre due au fait que le fabricant nen a pas demand lhomologation au
Canada. Elle ne signife pas ncessairement quil ny a aucune donne probante sur linnocuit
et leffcacit de lutilisation pdiatrique dun mdicament.
GSK, 2010). Les tudes menes sur des enfants dmontrent lefcacit du mdicament
pour matriser les symptmes de lasthme, mais les donnes sont contradictoires quant
aux effets nocifs lis linhalation de corticostrodes, dont les retards de croissance
et la diminution de la concentration de cortisol (Turktas et al., 2001; Allen, 2002;
Carlsen et al., 2005; Ducharme et al., 2009; GSK, 2010).
La FDA a rapport que, de 2004 2010, 23,1 millions de prescriptions de Flovent
MD
HFA
ont t donnes 6,4 millions de patients distincts, dont 40 % avaient 16 ans ou moins
(CDER, 2010). Lanalyse de donnes effectues par le comit montre que la uticasone
vient au quatrime rang des mdicaments les plus prescrits pour les enfants couverts
par un rgime priv de rglement direct des mdicaments dordonnance au Canada
en 2012 (voir le tableau 2.2), avec prs de 6 % des demandes de rglement.
24 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Tableau 2.3
Cas demploi non conforme
Emploi non
conforme
Intervention Utilisation
homologue
Utilisation non
conforme
Emploi dun
mdicament pour un
ge diffrent de ce
qui est homologu
Momtasone en inhalation
agent de prvention utilis
seul ou en combinaison
Traitement de
lasthme chez les
patients gs dau
moins 12 ans
Enfants de moins
de 12 ans
Emploi dun
mdicament pour
une affection
diffrente de ce
qui est homologu
Diane
MD
-35 contenant
de la cyprotrone et de
lthinyls-tradiol, pour la
rgulation des hormones
qui affectent la peau
Traitement court
terme de lacn chez
les jeunes lles
Contraception
Emploi dun
mdicament sous
une forme diffrente
de ce qui est
homologu
Lopinavirritonavir pour le
traitement dune infection
par le VIH-1
Comprims
pelliculs de forces
diverses pour le
traitement du
VIH-SIDA
Comprims crass
et mls de la
nourriture pour
augmenter leur
palatabilit
Emploi dun
mdicament
avec une voie
dadministration
diffrente de ce
qui est homologu
Adrnaline pour faciliter
la respiration en cas de
raction allergique et
danaphylaxie
Injection
intraveineuse
Inhalation du
brouillard form
partir du liquide
laide dun
nbuliseur
Emploi dun
mdicament
en labsence
dinformation
pdiatrique
Inhibiteurs slectifs de la
recapture de la srotonine
(ISRS) et inhibiteurs de la
recapture de la srotonine et
de la noradrnaline (IRSN),
p. ex. la venlafaxine
Traitement de la
dpression chez
les adultes
Enfants de moins
de 18 ans
Emploi dun
mdicament mme
sil est contre-indiqu
pour les enfants
Clcoxib, un
anti-inammatoire
non strodien
Traitement court
terme de la douleur
aigu chez les
adultes, notamment
en cas de
polyarthrite
rhumatode
Arthrite juvnile
idiopathique
Source des donnes : Abi Khaled et al. (2003); Zhang et Sanguebsche (2005); Best et al. (2011);
Vlahovic-Palcevski et Mentzer (2011); Kimland et Odlind (2012); AbbVie (2013); CPhA (2013c); EMA (2013a);
Sant Canada (2013a); Lilly (2013b); Pzer (2013); Sellers (2013)
2.1.3 Jusqu quel point lemploi non conforme est-il rpandu
dans les populations pdiatriques?
Les estimations de la prvalence de lemploi non conforme (ou en drogation
aux directives de ltiquette) sont variables. Au cours dun examen rcent
des soins de sant primaires et en milieu hospitalier dans les pays europens,
Kimland et Odlind (2012) ont constat que la plupart des enfants avaient
25
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
reu au moins un mdicament de manire non homologue. Dans le cas
des patients hospitaliss, la prvalence de lemploi non conforme a vari de
10 65 %, alors que Shah et al. (2007) ont constat que 78 % des patients
de 38 hpitaux pdiatriques aux tats-Unis ont reu au moins un mdicament
en drogation aux directives de ltiquette. Dans le cas des patients non
hospitaliss, on a constat quentre 11 et 31 % des prescriptions drogeaient
aux directives de ltiquette (Kimland et Odlind, 2012). Une tude rcente
sur les consultations mdicales par des enfants et adolescents pour obtenir
des antidpresseurs aux tats-Unis a montr que dans moins dun cas sur
dix (9,2 %) la prescription correspondait lge et lindication homologue
par lorganisme de rglementation (Lee et al., 2012); autrement dit, plus
de 90 % de ces consultations ont donn lieu une prescription non
conforme dantidpresseurs. Selon des tudes menes lextrieur du
Canada, lemploi non conforme est plus rpandu chez les enfants plus jeunes
(Chalumeau et al., 2000; Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011; Kimland
et Odlind, 2012) et dans les contextes de soins intensifs que dans la pratique
mdicale en gnral (Chalumeau et al., 2000; ODonnell et al., 2002).
Selon une tude canadienne sur lutilisation des mdicaments par les adultes,
pas moins de 11 % de toutes les prescriptions de mdicaments se font en
drogation aux directives de ltiquette, et 79 % de ces emplois non conformes
ne sappuient pas sur de solides donnes probantes (Eguale et al., 2012).
Aucune tude connue ne montre comment les prescriptions des enfants en
drogation aux directives de ltiquette au Canada varient selon les affections
ou les classes de mdicaments. De fait, on ne connat pas lampleur de lemploi
non conforme de mdicaments dans la population pdiatrique canadienne,
mme si lon avance communment que pas moins de 75 % de toutes les
prescriptions pourraient droger aux conditions dhomologation (SOCI, 2012).
Lencadr 2.2 donne un exemple canadien de donnes qui laissent entendre
quun mdicament est prescrit en drogation aux directives de ltiquette
pour des enfants. Il est diffcile de faire des estimations statistiques prcises;
en effet, linformation sur les prescriptions donnes des enfants est disperse
dans plusieurs sources diffrentes car les hpitaux, les pharmacies de dtail
de mme que les rgimes publics et privs dassurance-mdicaments tiennent
des registres distincts. De plus, mis part dans les hpitaux, les donnes sur
les prescriptions sont rarement lies un diagnostic. Le dossier dun patient
dans un cabinet de mdecin indique quelle affection ou quels symptmes sont
traits, de mme que lge et le poids du patient, mais son dossier la pharmacie
ne donne que les mdicaments qui lui ont t remis. partir du seul dossier
de prescription, il est diffcile dvaluer si un mdicament a t fourni pour
une utilisation homologue (Abi Khaled et al., 2003).
26 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 2.2
tude de cas Utilisation pdiatrique de lolanzapine
Lolanzapine a t homologue pour la premire fois aux tats-Unis et au Canada en 1996.
On lemploie chez les adultes pour le traitement de la schizophrnie, de troubles psychotiques
connexes et du trouble bipolaire. Lolanzapine attnue de manire slective les effets de
certains neurotransmetteurs (p. ex. la dopamine et la srotonine) pour matriser une psychose.
Cependant, son mcanisme daction prcis est inconnu. On en parle parfois comme dun
neuroleptique atypique parce quon croit que, par rapport des neuroleptiques plus anciens,
il a moins deffets secondaires extrapyramidaux provoquant laltration ou le dclenchement
involontaire de mouvements. Lolanzapine est actuellement commercialise sous diffrentes
marques par son fabricant dorigine et des fabricants de mdicaments gnriques.
En 2009, lolanzapine a t homologue aux tats-Unis par la FDA pour les adolescents
gs de 13 ans et plus, principalement sur la base de deux ECA lun portant sur des
adolescents de 13 17 ans atteints de schizophrnie, et lautre sur des adolescents de
13 17 ans atteints de trouble bipolaire (CDER, 2009a). cause de certains doutes sur
linnocuit de lolanzapine et dcarts entre les rsultats des deux tudes principales
sur son efcacit, la FDA a galement exig du fabricant des tudes supplmentaires
avant dhomologuer ce mdicament pour les adolescents (CDER, 2009b). Par contre,
au Canada, lolanzapine nest pas indique pour des patients de moins de 18 ans, et la
monographie canadienne du produit contient un avertissement selon lequel son efcacit
et son innocuit nont pas t tablies pour cette population, citant comme proccupation
importante la plus grande frquence dvnements indsirables chez les adolescents
(Lilly, 2013a). Des donnes sur lutilisation de lolanzapine par des adolescents atteints
de schizophrnie et de trouble bipolaire ont t soumises lAgence europenne des
mdicaments (EMA) en 2008, mais le mdicament na pas t homologu. Ltiquette des
produits commercialiss dans lUnion europenne a t mise jour avec linformation
issue de ces tudes pdiatriques quant linnocuit de lolanzapine (EMA, 2013d).
Bien que ni les tats-Unis ni le Canada naient homologu lemploi de lolanzapine chez
les enfants de moins de 13 ans, des chercheurs ont fait tat dune multiplication par
10 du nombre de neuroleptiques rcents (dont lolanzapine) prescrits des enfants
de moins de 14 ans en Colombie-Britannique entre 1997 et 2007. On croit que, dans
cette tranche dge, lolanzapine est prescrite non seulement pour le traitement de la
schizophrnie, de troubles psychotiques connexes ou du trouble bipolaire, mais aussi
pour des troubles du comportement, indication qui droge elle aussi aux directives de
ltiquette. La prescription de ce mdicament des enfants est le signe dun cart entre
linformation donne sur le mdicament et les habitudes de prescription des mdecins
qui traitent des enfants, et constitue un exemple courant demploi non conforme.
27
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Dans une tude rcente sur lutilisation de mdicaments des enfants dans
un hpital canadien, Doherty et al. (2010) ont examin si les prescriptions
correspondaient aux spcifcations de lhomologation documente dans
la monographie des produits. En examinant les dossiers de lhpital, qui
contiennent plus de renseignements sur le diagnostic que les dossiers de
prescription, les auteurs ont pu tudier si le but vis par les prescriptions
correspondait lutilisation homologue des mdicaments. Ils ont constat
que prs de 60 % des prescriptions drogeaient aux directives de ltiquette.
Par contre, reconnaissant que de nombreux praticiens utilisent dautres
sources dinformation en ce qui concerne les mdicaments prescrits des
enfants, les chercheurs ont galement consult une rfrence pdiatrique de
prescription le SickKids Drug Handbook and Formulary (voir ci-aprs) titre
dautre norme dvaluation de lutilisation de mdicaments. En comparant
les prescriptions telles que consignes dans les dossiers de lhpital avec les
recommandations de la rfrence de SickKids, ils ont constat que moins de
10 % des prescriptions ntaient pas conformes ces lignes directrices
(Doherty et al., 2010).
Le Drug Handbook and Formulary est un manuel de rfrence prpar par le
comit des mdicaments et de thrapeutique de lHpital pour enfants de
Toronto (SickKids). Il est bien connu sous lappellation SickKids Drug Handbook
and Formulary. Ses politiques et recommandations sont labores et approuves par
ce comit pluridisciplinaire titre de thrapies mdicamenteuses raisonnables.
La liste de mdicaments
5
sautofnance par le produit des ventes lextrieur
de lhpital. Cette rfrence donne lintention des praticiens en milieu
hospitalier de linformation sur lutilisation recommande de mdicaments
dans des populations pdiatriques. La fche de chaque mdicament est rdige
par des pharmaciens, avec la collaboration du service dinformation de lhpital
sur les mdicaments, partir de recherches publies, mais aussi de lexpertise
interne acquise lhpital. Les recommandations sont fondes sur des donnes
probantes et reftent les connaissances jour sur les aspects pharmacocintiques
et pharmacodynamiques. Le SickKids Drug Handbook and Formulary est publi
annuellement et mis jour au fur et mesure de lvolution des donnes
probantes disponibles (E. Lau, communication personnelle, 2014). Cest l un
exemple de manuel et de liste de mdicaments propres un hpital.
5 De telles listes (en anglais formularies) numrent souvent des mdicaments spcifquement
recommands ou couverts dans le cadre dun rgime donn dassurance-maladie.
28 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Les prescripteurs consultent une varit de sources pour clairer leurs actes
de prescription. Ces sources comprennent les monographies de produit,
dont beaucoup sont compiles dans le Compendium des produits et spcialits
pharmaceutiques (le CPS), publi par lAssociation des pharmaciens du Canada
sur papier (mis jour annuellement) et en ligne (mis jour de manire
continue). Les fabricants sont invits remettre les monographies approuves
pour quelles soient incluses dans le CPS, mais ils ne sont pas obligs de le
faire. En plus des monographies fournies par les fabricants, le CPS contient
les avis de Sant Canada concernant les produits numrs, de mme que
des monographies crites par son personnel de rdaction partir de sources
publies indpendantes. Ces sources comprennent des lignes directrices de
pratique clinique, la littrature scientifque et dautres monographies de produit
manant des fabricants.
Le CPS illustre certaines diffcults lies la synthse des connaissances sur les
mdicaments pour les enfants en dveloppement. Dans une monographie:
la section des indications peut ne pas dire si le mdicament est homologu
pour des enfants; la section des mises en garde et des prcautions donne
les renseignements connus sur linnocuit du produit ou indique quune
information claire ce sujet nest pas disponible dans le cas des enfants (peu
importe que les indications demploi comprennent ou non les enfants); les
lignes directrices concernant la posologie peuvent rvler ou non sil y a des
options de prescription en pdiatrie. Certains mdicaments homologus pour
les enfants peuvent ne pas mentionner les utilisations pdiatriques dans les
indications tout en mentionnant la posologie pour une indication pdiatrique
homologue dans les lignes directrices concernant la posologie. Dans le cas
des mdicaments homologus pour les enfants, la plupart des monographies
numrent les affections ou les autres mdicaments non compatibles avec le
produit. De nombreuses monographies dcrivent comment lutilisation du
produit peut changer selon les stades du dveloppement. Plusieurs mdicaments
sont recommands pour certaines tranches dge mais non pour dautres.
Mme si certains produits sont homologus pour les enfants et que dautres
sont contre-indiqus pour une certaine partie de la population pdiatrique,
dans la plupart des cas il est indiqu que linnocuit et leffcacit du produit
chez les enfants sont inconnues (Uppal et al., 2008; Doherty et al., 2010).
Des tudes effectues aux tats-Unis (Field et al., 2013) et en Australie
(Tan et al., 2003) ont mis au jour plusieurs lacunes des tiquettes de produit
utilises dans ces pays dont des donnes posologiques pdiatriques inadquates
et incohrentes. Lanalyse du CPS effectue par le comit donne lieu
des observations semblables au Canada. Les monographies de produit ne
sont pas structures de manire communiquer clairement linformation
29
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
pertinente pour le traitement denfants, et elles sont souvent rdiges dune
manire peu claire. tant donn ces problmes avec les tiquettes
de produit, de nombreux cliniciens se tournent vers la littrature publie
(Gaifulina, 2011; Field et al., 2013) et les lignes directrices de pratique clinique
dans leur spcialit; par contre, ces sources ne fournissent pas ncessairement
la mme information sur les bienfaits et les effets nocifs des mdicaments.
Les cliniciens peuvent recourir lune des nombreuses rfrences et listes de
mdicaments pdiatriques disponibles dans les hpitaux (Dayneka, 2003).
Lorsquelles sont fondes sur des donnes probantes examines par des pairs,
ces ressources spcifquement pdiatriques peuvent constituer des sources
dinformation crdible sur la prescription de mdicaments des nourrissons, des
enfants et des adolescents. Cependant, le comit a not que la compilation de
donnes probantes publies est sujette un biais de publication, car les recherches
mettant au jour des problmes dinnocuit et des manques deffcacit sont plus
susceptibles de ne pas tre publies (Dwan et al., 2008). En plus de faire appel
des donnes probantes examines par des pairs, les listes de mdicaments
tablies par les hpitaux recommandent parfois une posologie fonde sur
lopinion dexperts, ce qui est communment interprt comme une source de
donnes de moindre qualit. Les listes de mdicaments labores par les hpitaux
portent sur les mdicaments disponibles dans un seul tablissement et ne sont
pas approuves lchelle nationale ou par des organismes reprsentant des
mdecins spcialistes. De plus, les pratiques de prescription peuvent correspondre
ou non linformation posologique offcielle indique dans la monographie des
produits. Mme si elles reposent sur lusage conseill aux praticiens dun hpital
donn, certaines listes de mdicaments sont utilises au-del de ltablissement
o elles constituent une politique offcielle. Aucune valuation connue na tabli
dans quelle mesure de telles rfrences contribuent une meilleure pratique
ou de meilleurs rsultats.
Les cliniciens peuvent aussi recourir des sources dinformation en matire
mdicamenteuse telles que Lexicomp
MD
, ressource en ligne mise la disposition
des praticiens par Wolters Kluwer Health Clinical Solutions. Mme sil existe
des donnes sur ladoption de Lexicomp
MD
, aucune valuation connue na
tabli dans quelle mesure de telles rfrences contribuent une meilleure
pratique ou de meilleurs rsultats.
Dans dautres pays, certains documents de rfrence fnancs lchelle nationale
mettent laccent sur la prescription de mdicaments des enfants. La liste British
National Formulary for Children a t labore partir de sources multiples, dont
les documents soumis lorganisme de rglementation pour lhomologation
des mdicaments. Cependant, cette liste contient aussi beaucoup de conseils
30 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
qui vont au-del des autorisations de commercialisation (licences de produit).
Cela est ncessaire parce que, souvent, les indications homologues ne couvrent
pas les besoins cliniques des enfants. (traduit de BNF, 2013). Cette liste de
mdicaments inclut en outre les contributions de conseillers experts, de la
littrature spcialise et dautres sources de rfrence (Elias-Jones et Rylance, 2005;
BNF, 2013). Les Pays-Bas ont galement investi dans la mise sur pied dune liste
nationale de mdicaments (Ceelie et al., 2011), dans le cadre de leur politique
nationale sur les mdicaments. LAustralian Medicines Handbook offre maintenant
un supplment intitul Childrens Dosing Companion (AMH, 2013a, 2014). Son
contenu, fond sur des donnes probantes et examin par des pairs, comprend
des donnes posologiques organises par indication et par tranche dge. Chaque
monographie prcise les utilisations qui drogent aux directives de ltiquette et
sil y a dautres traitements prfrentiels pour certaines indications (AMH, 2013b).
Ces ressources, qui reposent sur une information allant au-del des donnes
soumises pour lhomologation des mdicaments, sont constamment disponibles
sous plusieurs formes et rgulirement mises jour.
Les ressources disponibles pour les prescripteurs canadiens sont dans bien
des cas ambigus en ce qui concerne ladquation des mdicaments pour tous
les ges et les stades de dveloppement de lenfant. Mme sil y a plusieurs
sources dinformation, il nexiste aucune source valide, exhaustive et faisant
autorit sur laquelle les prescripteurs puissent fonder leurs dcisions concernant
la prescription de mdicaments des enfants. Pour rpondre aux besoins
des enfants, les praticiens doivent, au-del des monographies de produit,
chercher des rfrences pdiatriques spcifques qui rassemblent des donnes
probantes fables. Par contre, des exemples dautres pays montrent quil peut
y avoir une manire de combiner linformation approuve et les donnes
dautres sources. La section 2.3 prsente certaines options qui permettraient
damliorer linformation disponible pour prendre des dcisions concernant
les mdicaments, y compris, de la part de lorganisme de rglementation,
le fait dexiger toute linformation disponible sur un mdicament.
2.1.4 Un emploi non conforme est-il inappropri?
Lemploi non conforme dun mdicament nest pas illgal au Canada, mme
sil comporte certains risques
6
. Linconvnient possible pour le patient rside
dans lexposition un produit ou une dose ineffcace, de mme que des effets
6 Sant Canada ne rglemente pas lemploi de mdicaments en drogation aux directives de
ltiquette. Par contre, le Rglement sur les aliments et drogues interdit aux fabricants de promouvoir
les utilisations non conformes de mdicaments (GdC, 2013). De la mme manire, aux
tats-Unis, lorganisme fdral de rglementation ne rglemente pas les pratiques individuelles
de prescription. LAcadmie amricaine de pdiatrie a rcemment nonc une politique
prcisant que lemploi non conforme nest pas inappropri ou illgal et quil est souvent
ncessaire pour fournir le traitement le plus adquat aux patients pdiatriques (AAP, 2014).
31
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
secondaires inconnus ou non dsirs. Lorsquun mdicament est homologu,
on estime que ses bienfaits lemportent sur tous les effets nocifs connus lis
son utilisation selon les modalits et pour les fns spcifes. Tout cart par
rapport la dmarche thrapeutique recommande peut modifer le profl
des bienfaits et effets nocifs dun mdicament. Un emploi non conforme est
associ un plus grand risque dvnements indsirables et deffets secondaires
plus srieux que dans le cas dune utilisation approuve (Vlahovic-Palcevski et
Mentzer, 2011; Kimland et Odlind, 2012; Bellis et al., 2013). Une modifcation
de lutilisation recommande comme une modifcation de la forme du
mdicament (p. ex. en crasant des comprims pour mler le mdicament
de la nourriture) peut aussi avoir pour effet de diminuer les bienfaits
du mdicament pour le patient (Best et al., 2011) (le chapitre 4 donne plus
dexplications ce sujet).
Lemploi non conforme dun mdicament peut avoir des consquences pour
le prescripteur quant sa responsabilit professionnelle et sur le plan moral.
Les praticiens ont lobligation dontologique de donner de linformation sur
un traitement quils prescrivent ainsi que de faire part des bienfaits et des effets
nocifs de toute prescription au patient ou, si celui-ci est dge mineur, au parent
ou tuteur. Une prescription en drogation aux directives de ltiquette peut, par
sa nature mme, comporter moins de certitude quant cette information. Si un
mdicament est connu pour avoir un profl dfavorable des bienfaits et effets
nocifs chez les adultes, les cliniciens peuvent ne pas pouvoir le prescrire avec
confance des enfants en drogation aux directives de ltiquette. De plus, le
profl des bienfaits et effets nocifs peut tre diffrent chez les enfants de ce quil
est pour les adultes (Ungar, 2012). Malgr ces implications dontologiques, la
plupart des praticiens prfrent offrir un traitement en drogation aux directives
de ltiquette plutt que de laisser un patient sans traitement (Bright, 2006).
Un emploi non conforme sappuie parfois sur dautres donnes probantes. Cela
signife que Sant Canada peut ne pas avoir autoris une utilisation particulire,
mais que de linformation sur linnocuit et leffcacit dun mdicament soit
disponible partir dautres sources que son tiquette canadienne (dcrite
plus haut), notamment aprs son arrive sur le march. Par consquent,
certains chercheurs font la distinction entre un emploi non conforme
bien fond sur des donnes probantes publies aprs examen par des pairs, sur des
lignes directrices de pratique ou sur des manuels, et un emploi non conforme
mal fond (discutable) (Gazarian et al., 2006; Gijsen et al., 2009). Lencadr 2.3
dcrit un cas o de linformation facilement disponible ltranger pourrait
constituer la base dun emploi non conforme bien fond au Canada.
32 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
2.1.5 Mieux connatre les produits en surveillant les emplois
non conformes
La surveillance et lanalyse des emplois non conformes de mdicaments
constitueraient un moyen de mieux connatre leur innocuit et leur effcacit.
Lobservation des emplois non conforme donne de linformation sur des
populations qui pourraient ne pas avoir t incluses dans les essais cliniques
pour des raisons thiques et pratiques. cause de cela, il y a souvent peu ou
pas de donnes sur la manire dont ces groupes sont susceptibles de ragir un
Encadr 2.3
tude de cas Utilisation pdiatrique du clcoxib
Le clcoxib a t homologu pour la premire fois aux tats-Unis en 1998 comme
anti-inammatoire. Ce mdicament reprsentait une amlioration par rapport dautres
produits semblables, avec un potentiel moindre dvnements gastro-intestinaux
srieux (CPhA, 2013b).
Le clcoxib est commercialis sous la marque Celebrex
MD
. En 2002, le fabricant
a entrepris un ECA sur des patients atteints darthrite juvnile idiopathique
(Pzer, 2008). Sur la base des rsultats de cette tude, un comit consultatif de la
FDA a vot 15 contre 1 pour une extension de lhomologation du mdicament. En
dcembre 2006, la FDA a approuv lextension de lhomologation du Celebrex
MD

au traitement de larthrite juvnile idiopathique chez les enfants gs de 2 ans et
plus, dclarant : Dautres mdicaments sont homologus pour le traitement de
cette affection, mais chez certains enfants ils peuvent tre dune efcacit limite
ou causer des effets secondaires intolrables. Le Celebrex
MD
constituera une option
de traitement additionnelle ncessaire pour les enfants. (traduit de FDA, 2006).
Au Canada, le Celebrex
MD
a t homologu en 1999. Malgr des modications aux donnes
dtiquetage du mdicament aux tats-Unis, la monographie canadienne du Celebrex
MD

fait toujours tat dune contre-indication dutilisation chez des patients de moins de
18 ans (Pzer, 2013). De plus, dans la section des usages indiqus, la monographie du
produit prcise que linnocuit et lefcacit du Celebrex
MD
ne sont pas tablies pour
la population pdiatrique. Par consquent, lemploi du Celebrex
MD
pour des patients
pdiatriques au Canada est non conforme, alors quil est autoris aux tats-Unis.
Cela constitue un exemple dcart dans linformation de prescription accessible aux
mdecins qui traitent des enfants dans diffrents pays. Certains renseignements
qui pourraient tre utiliss pour ltiquetage au Canada reprsentent une occasion
manque de traiter des enfants.
33
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
mdicament. Les enfants font souvent partie des groupes exclus de la recherche
prcommercialisation. Mme lorsque des tudes pdiatriques sont menes pour
dterminer linnocuit et leffcacit dun mdicament, elles peuvent ne pas
examiner les effets sur certains sous-groupes de la population pdiatrique, par
exemple les patients qui ont dautres affections (comorbidit) ou qui prennent
dautres mdicaments. Un suivi attentif de lutilisation relle de produits dans
ces diverses populations constitue une source potentiellement riche de donnes
sur leur innocuit et leur effcacit. La collecte et lutilisation dinformationsur
lemploi rel de mdicaments posent toutefois des dfs supplmentaires.
Dans le systme canadien actuel, les mcanismes de signalement en matire
dinnocuit (dcrits en dtail au chapitre 6) sont limits et informels. cause
de cela, linformation tire des emplois non conformes de mdicaments est de
pitre qualit, de sorte que lon nacquiert ainsi de manire systmatique et en
temps voulu que peu ou pas de connaissances sur leur innocuit et leur effcacit.
Dautres chapitres abordent les mthodes dtude (y compris celles qui vont
au-del des essais cliniques conventionnels) qui pourraient fournir de manire
plus souple des donnes probantes plus utiles sur les mdicaments pour enfants
au Canada.
2.1.6 Facteurs politiques et sociaux qui inuent sur lutilisation
de mdicaments chez les enfants
De nombreux facteurs comme la gographie, les cots et les prfrences
personnelles peuvent contribuer dterminer quels mdicaments sont
disponibles et effectivement utiliss par un patient. Ces facteurs interviennent
lchelle des systmes provinciaux de soins de sant, des soignants, ainsi
que des patients et de leur famille. Le prsent rapport met laccent sur les
connaissances scientifques disponibles qui clairent les dcisions des organismes
de rglementation, mais ces autres facteurs deviennent prpondrants une fois
quun produit est homologu.
Contrairement dautres formes de soins de sant, laccs aux mdicaments
nest pas garanti par la Loi canadienne sur la sant. Lvaluation des bienfaits
et effets nocifs relatifs des mdicaments ne relve pas de Sant Canada. Une
fois quils sont homologus par Sant Canada, laccs aux mdicaments sur
ordonnance dpend principalement des rgimes publics provinciaux dassurance-
mdicaments, des rgimes privs dassurance-mdicaments et du paiement
par les patients et leur famille. lheure actuelle, il y a au Canada de grandes
variations dans linclusion des enfants dans les rgimes provinciaux dassurance-
mdicaments (Ungar et Witkos, 2005). Les rgimes privs dassurance-maladie,
comme ceux qui font partie des avantages sociaux dans le cadre dun emploi,
demeurent la principale source de couverture des mdicaments pour de
nombreux enfants canadiens (ICIS, 2013).
34 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Les rgimes publics et privs dassurance-mdicaments dterminent quels
mdicaments sont couverts. Les participants doivent parfois assumer une partie
du cot des mdicaments sous forme de coassurance ou de franchise. Dans le
cas des mdicaments qui ne font pas partie de la liste approuve par le rgime
dassurance-mdicaments, la famille du patient ou linstitution soignante doit
en assumer le cot total.
Au Canada, pour toutes les provinces sauf le Qubec, les recommandations
quant aux mdicaments inclure dans les listes provinciales de mdicaments
sont prpares par le Comit canadien dexpertise sur les mdicaments (CCEM)
nomm dans le cadre du Programme commun dvaluation des mdicaments
(PCEM) de lAgence canadienne des mdicaments et des technologies de la
sant (ACMTS) (ACMTS, 2013). Mme sil est indpendant des valuations
effectues par Sant Canada, le CCEM utilise des donnes semblables celles
de Sant Canada dans son processus dvaluation, par exemple les donnes
fournies par les fabricants sur linnocuit et leffcacit des mdicaments. Le
PCEM considre en outre les donnes sur les cots et avantages soumises par
le fabricant. Dans llaboration de son rapport sur un mdicament, le CCEM
examine des recherches supplmentaires, les avis de groupes de patients,
ainsi que le cot et les bienfaits thrapeutiques du produit par rapport des
traitements existants. Son rapport et les recommandations quil contient sont
ensuite tudis par les rgimes dassurance-mdicaments participant au PCEM,
qui dcident de linclure ou non dans leur liste de mdicaments. Le travail du
PCEM a souvent pour effet de restreindre lemploi conforme dun mdicament,
en suggrant une couverture pour un sous-ensemble de la population ou pour
des indications plus limites. Souvent, les donnes ne sont pas rapportes
un niveau de dtail suffsant pour permettre une interprtation objective des
bienfaits et des effets nocifs pour divers sous-groupes.
Les listes des rgimes dassurance-mdicaments reposent donc sur ces
recommandations. Les rgimes provinciaux dassurance-mdicaments peuvent
considrer les recommandations du CCEM, mais ils ne sont pas tenus de les suivre.
Certains rgimes provinciaux dassurance-mdicaments font leur propre examen
des donnes probantes avant de dcider dinclure ou non un mdicament dans
la liste provinciale. Les examens effectus par le PCEM constituent un intrant de
ce processus, au mme titre que les priorits et les ressources de chaque rgime.
Les disparits dans ladoption de recommandations, et dans le moment o
survient une telle adoption, peuvent crer des diffrences entre provinces quant
aux mdicaments couverts par le rgime public. Sajoutent cela les diffrences
entre les rgimes publics et privs, tant pour les mdicaments couverts que pour
les personnes qui bnfcient de cette couverture (Ungar et Witkos, 2005). Tout
cela rsulte en une disparit daccs aux mdicaments. Souvent, un rgime
35
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
public ou priv ne couvre pas les patients dune tranche dge autre que celle
pour laquelle un mdicament a t homologu. Par consquent, lemploi non
conforme dun mdicament peut souvent ne pas tre couvert.
Pour ce qui est des soignants, les praticiens prescripteurs dcident du traitement
pour chaque patient. Comme on la dcrit plus haut, ils peuvent se fer aux
donnes de la monographie des produits, mais galement dautres sources,
en particulier dans le cas dun emploi non conforme. Ils peuvent aussi tre
infuencs par leur exprience clinique personnelle des bienfaits et effets
nocifs potentiels de divers produits. Du point de vue des patients, les besoins
et les prfrences de chacun infuent au bout du compte sur lobservance du
traitement mdicamenteux prescrit, lintrieur des options fournies. Dans le cas
notamment des enfants non autonomes, le traitement fait souvent intervenir un
cercle plus large de personnes. Les membres de la famille et ceux qui prennent
soin des enfants infuencent ou parfois mme prennent les dcisions quant aux
options de traitement. Et ces dcisions ont leur tour des rpercussions sur la
vie des personnes qui entourent le patient (Ungar et Gerber, 2010).
Ainsi donc, une fois que Sant Canada a reconnu linnocuit et leffcacit dun
mdicament, les dcisions des gestionnaires des rgimes provinciaux et privs
dassurance-mdicaments, des prescripteurs, des patients et des personnes qui sen
occupent, infuent sur la manire dont un mdicament est ultimement utilis.
Parmi les facteurs qui interviennent, il y a la comparaison entre le mdicament
et dautres traitements, les rsultats sur le patient, les cots, les effets long
terme autres que sur la sant, de mme que les prfrences personnelles.
2. 2 BESOIN DE RECHERCHES SUR DES ENFANTS
Pour remdier au manque dapprobation dindications pdiatriques et aux
emplois non conformes qui en rsultent, il faut mener des recherches sur des
enfants de sorte que des mdicaments srs et effcaces soient homologus pour
une utilisation pdiatrique. En plus dclairer les thrapies mdicamenteuses
pour des populations pdiatriques, la recherche clinique peut avoir des avantages
supplmentaires comme un accs prcoce des traitements exprimentaux
(Yusuf et Cairns, 2012). Des enfants canadiens participent de nombreux essais
cliniques, mais, comme on le voit plus loin dans ce chapitre, les bnfces qui
en rsultent pour les enfants au Canada ne sont pas tout fait clairs. Sant
Canada a rcemment rendue accessible au public une base de donnes sur les
essais quil a tudis (Sant Canada, 2013b). Cependant, cette base de donnes
contient des dtails limits sur chaque recherche, comme le numro et le titre
du protocole, le nom du mdicament, laffection en cause et la population
tudie. Sant Canada a galement annonc quil allait continuer dexiger la
divulgation des donnes sur les essais cliniques par le truchement dun registre
36 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
existant. Mme si laccs public aux donnes et linscription des essais cliniques
dans un registre ne sont pas exclusifs aux essais pdiatriques, ces changements
pourront entraner des bnfces particuliers pour la recherche sur des enfants.
Le libre accs aux donnes des essais mens sur des enfants peut encourager
davantage les changes sur les mthodes et les rsultats entre chercheurs et avec
le public (Sant Canada, 2012c, 2012e). LOMS exploite un portail consultable
dessais cliniques contenant des donnes provenant de 12 registres dans le
monde (OMS, 2013a). En 2010, le Rseau de recherche en sant des enfants
et des mres (MICYRN) a publi une analyse des essais cliniques pdiatriques
rapports dans le portail de lOMS (Junker, 2010).
Le comit a tenu compte des donnes de lanalyse du MICYRN dans son
valuation de lampleur de la recherche pdiatrique au Canada. La Dre Anne
Junker, directrice scientifque du MICYRN, a prsent au comit une mise
jour de lanalyse de 2010, en utilisant une mthode semblable fonde sur une
recherche dans le portail de lOMS. Cette recherche montre que de nombreux
essais cliniques comprennent la participation denfants canadiens, malgr les
diffcults de la recherche sur des mdicaments pdiatriques. Au moment de
lanalyse effectue par le comit (en avril 2013), le portail de lOMS contenait des
renseignements sur 9059 essais cliniques pour lesquels on recrutait activement
des participants jusqu lge de 18 ans. ce moment-l, 43 % de ces essais
cliniques avaient lieu aux tats-Unis, et 8 % au Canada (donnes non illustres).
Pour offrir un portail unique donnant des renseignements dtaills sur chacune
de ces recherches, lOMS utilise des donnes contenues dans divers registres et
fournit aussi un portrait instantan de lactivit des essais cliniques. Bien que le
vrifcateur gnral du Canada ait rcemment formul des recommandations
Sant Canada concernant une plus grande transparence de toutes les activits
dessai clinique (BVG, 2011), il ny a actuellement aucun registre de ce type au
Canada. Les chercheurs peuvent enregistrer volontairement leurs travaux dans
des portails exploits par les tats-Unis (www.clinicaltrials.gov), et Sant Canada
les encourage le faire mais ne les y oblige pas. De fait, lheure actuelle, Sant
Canada na aucune exigence formelle de divulgation publique au moyen
par exemple dun registre existant concernant les protocoles ou les essais en
cours au Canada, ou les rsultats des essais lorsquils sont termins, sauf pour
ceux qui sont fnancs par les Instituts de recherche en sant du Canada (IRSC).
Il y a beaucoup dintrt envers une divulgation plus complte de lactivit
de recherche. Linitiative AllTrials, ne rcemment de la collaboration de
revues scientifques, duniversits et dinstituts de recherche, encourage
lenregistrement de tous les essais cliniques et la publication de tous leurs
37
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
rsultats (AllTrials, 2014). Des bailleurs de fonds publics et des diteurs de
publications de recherche exigent lenregistrement public des essais quils
soutiennent
7
, mais les fabricants privs prennent leurs propres dcisions quant
la publication des rsultats. Un registre des essais cliniques fournirait un
portrait plus complet et exact des bienfaits et des effets nocifs potentiels des
produits; il pourrait rendre compte des patients qui ont t limins de ltude
et de ceux pour lesquels aucun rsultat nest indiqu dans les donnes soumises
pour lhomologation dun mdicament. De plus, un tel registre comprendrait
les essais qui ont chou (rsultats ngatifs) et les rsultats concernant des
mdicaments pour lesquels aucune demande dhomologation na t faite ou
dont lhomologation au Canada a t refuse. Le portail de lOMS et la base
de donnes de Sant Canada peuvent tous deux contribuer une meilleure
transparence concernant les essais cliniques. Un rfrentiel des rsultats des
essais cliniques, qui permet par exemple de faire des mta-analyses, est un outil
totalement diffrent. Le comit nest pas au courant quune telle ressource
soit disponible propos des essais cliniques mens au Canada.
Une infrastructure qui permet la diffusion de connaissances peut contribuer
rsoudre certaines diffcults de la recherche clinique. On sait que les essais cliniques
sont coteux et complexes, en particulier pour les mdicaments pdiatriques
(Matsui et al., 2003; Rieder, 2003; Li et al., 2007; Vanchieri et al., 2008). Le comit
a eu connaissance de plusieurs initiatives visant rendre le Canada plus
attrayant pour y mener des essais cliniques pdiatriques. Le MICYRN relie
19 organismes de recherche sur la sant situs dans des centres universitaires
de sant au Canada, de mme que des rseaux de recherche situs dans des
milieux cliniques (MICYRN, 2013). Le MICYRN coordonne plusieurs initiatives
nationales visant supprimer les barrires et amliorer la collaboration en
matire de recherche clinique, notamment :
en amliorant la cohrence et en diminuant les ddoublements dans les
examens thiques;
en amliorant lanalyse systmatique des ressources de recherche, grce
des modles et la formation;
en diffusant des programmes et des normes afn daugmenter la mise en
commun et la comparabilit des donnes.
7 La Politique inter-conseils, qui oriente la manire de mener des recherches fnances par les
conseils subventionnaires fdraux canadiens, exige que les essais cliniques soient inscrits dans
un registre public avant le dbut du recrutement (Trois Conseils, 2010). Dautres implications
de cette politique tendue sont labores plus loin dans le rapport. De plus, pour pouvoir
donner lieu une publication dans une revue biomdicale, un protocole doit tre inscrit dans
un registre public (ICMJE, 2013). Cependant, une tude rcente laisse entendre que cette
inscription peut nanmoins tre inadquate ou compltement absente pour une majorit
dessais cliniques faisant lobjet de publications (Mathieu et al., 2009).
38 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Le site Web du MICYRN (MICYRN, 2013) donne plus de renseignements
sur chacune de ces initiatives. Au moment de la prsente valuation, ces
propositions taient prliminaires et navaient pas encore t compltement
mises en uvre ou values.
Dautres initiatives amliorent de manire plus gnrale le soutien aux activits
dessai clinique. En 2011, un Sommet national sur les essais cliniques, parrain
par lAssociation canadienne des institutions de sant universitaires, les IRSC
et les compagnies de recherche pharmaceutique du Canada (Rx&D), a runi
des reprsentants de la recherche universitaire et industrielle, ainsi que
dorganismes gouvernementaux et connexes (Rx&D et al., 2012). Dans le
plan daction qui a rsult de ce sommet, les participants ont formul neuf
recommandations visant amliorer lenvironnement des essais cliniques au
Canada. Depuis ce sommet, ses organisateurs ont accompli des progrs dans la
mise en uvre de certaines recommandations et la planifcation de certaines
autres. Au stade actuel, ces efforts portent exclusivement sur les essais dont
les participants sont des adultes. La recherche sur des enfants est notablement
absente du plan daction et des recommandations du sommet, ainsi que des
mises jour qui ont suivi. Par contre, au chapitre des initiatives relatives au
soutien des essais cliniques, les progrs du MICYRN dans lharmonisation des
examens thiques sont cits comme un modle de processus de collaboration
(Martz et al., 2012). Avec les travaux en cours du Comit permanent du
Snat sur les affaires sociales, les sciences et la technologie (prsents au
chapitre 1), la collaboration des organismes qui ont parrain ce sommet
contribue amliorer lenvironnement des essais cliniques au Canada.
Bien que ces efforts soient prliminaires et que lon ne puisse en valuer la mise
en uvre et les effets, le comit a not quils constituent des occasions damliorer
lenvironnement des essais pdiatriques, qui demeurent la source la plus
recherche de donnes probantes sur linnocuit et leffcacit des mdicaments.
2. 3 RPONDRE AUX BESOINS DE RECHERCHES
Lampleur de lemploi non conforme en dit long sur la demande de recherches
propos des mdicaments pdiatriques. Comme on la mentionn plus haut, le
milieu de la recherche a dfni et travaille mettre en uvre des infrastructures
et des procdures de soutien afn dliminer certains obstacles de telles
recherches. Il faut toutefois prciser que le Canada nest pas absent de toute
activit de recherche, mais plutt quil est actif en matire dessais cliniques.
Selon une analyse effectue par le MICYRN sur des donnes du portail de
lOMS, il y a davantage de sites dessais cliniques par habitant au Canada quau
Royaume-Uni et quaux tats-Unis. Le comit en a dduit que le Canada est
tout fait prt faire de la recherche, mais que cette recherche nest pas
39
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
pleinement oriente vers le soutien du processus dexamen rglementaire. Le
fait dtre prt mener des essais cliniques est ncessaire mais non suffsant
pour que des donnes probantes se traduisent par lhomologation de nouveaux
mdicaments, de sorte que les pays qui participent la recherche peuvent
ne pas toujours bnfcier des rsultats de ces essais par lhomologation
de mdicaments pour les enfants. Comme le montre le cas du clcoxib
(voir lencadr 2.3), les essais cliniques qui ont servi valuer son innocuit
et son effcacit ont eu lieu en partie au Canada, et ont donc inclus des enfants
canadiens, mais ils nont pas entran lhomologation du mdicament comme
sr et effcace pour les enfants au Canada (Pfzer, 2008). Par consquent,
lemploi du Celebrex
MD
chez les patients pdiatriques au Canada demeure en
drogation aux directives de ltiquette.
Comme on la mentionn plus haut, en vertu de la lgislation actuelle, Sant
Canada nexige aucune recherche ou donne lappui dune indication demploi
dans les populations pdiatriques, mais il met de lavant des mesures incitatives
pour encourager la recherche sur les indications pdiatriques. Un fabricant
dun mdicament innovant
8
jouit dune protection de ses donnes pendant une
priode de huit ans, au cours de laquelle personne dautre ne peut sappuyer
sur ses donnes ou sen servir pour obtenir lhomologation du mme produit
ou dun produit semblable tel quune version gnrique
9
du mdicament.
Lorsquun fabricant fournit aussi les rsultats dessais cliniques conus pour
augmenter les connaissances sur linnocuit et leffcacit du mdicament en
vue dune utilisation pdiatrique, la protection des donnes est prolonge
de six mois (Sant Canada, 2011c). Il nest pas ncessaire que linformation
pdiatrique fournie appuie une nouvelle indication pdiatrique, mais elle
pourrait confrmer une contre-indication ou une mise en garde contre une
utilisation pdiatrique. Les connaissances rsultant des tudes pdiatriques sont
alors accessibles au public par le truchement dune modifcation de ltiquette
ou de la monographie du produit. Ainsi, quils soient positifs ou ngatifs, les
rsultats dessais peuvent contribuer fournir des donnes probantes sur
linnocuit et leffcacit dun mdicament chez les enfants.
Depuis que la disposition sur la protection des donnes a t introduite au
Canada en 2006, 43 nouveaux mdicaments ont bnfci de la prolongation
de six mois lie linclusion dinformation sur leur utilisation pdiatrique
8 Un mdicament innovant contient un ingrdient mdicinal qui na jamais t homologu
auparavant en vue dune utilisation dans un mdicament au Canada pour une indication
quelconque (SC, 2011c).
9 Un mdicament gnrique contient des quantits identiques des mmes ingrdients mdicinaux,
sous des formes comparables, mais ne contient pas ncessairement les mmes ingrdients non
mdicinaux que le produit de marque original (GdC, 2013).
40 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(BMBL, 2013; Sant Canada, 2014a). Cependant, comme le montre la fgure 2.3,
le nombre de mdicaments homologus sans cette prolongation est demeur
constamment plus lev que le nombre de mdicaments homologus avec des
donnes probantes quant leur utilisation pdiatrique. Dans son examen des
projets de recherche sur des mdicaments, le comit de pdiatrie de lEMA a
constat que 30 % des mdicaments ltude ne convenaient pas ou pouvaient
tre nocifs pour des enfants (EMA, 2012e). Le comit en dduit que, pour
les deux tiers des mdicaments, on pourrait sattendre ce quils aient une
indication pdiatrique.
0
5
10
15
20
25
30
35
20122013 20112012 20102011 20092010 20082009 20072008 20062007
12
14
11
12
15
27
16
9
12
5
6
4
2
5
I Mdicaments faisant lobjet dune protection des donnes sans prolongation pdiatrique
I Mdicaments faisant lobjet dune protection des donnes avec prolongation pdiatrique
Exercice financier
N
o
m
b
r
e

d
e

m

d
i
c
a
m
e
n
t
s
Tous droits rservs. Registre des drogues innovantes. Sant Canada, 2014.
Reproduit avec lautorisation du ministre de la Sant, 2014 (Sant Canada, 2014a).
Figure 2.3
Mdicaments faisant lobjet dune protection des donnes, par exercice nancier
Depuis lintroduction de la prolongation de la protection des donnes pour les fabricants qui
fournissent des donnes sur linnocuit ou lefcacit des mdicaments chez les enfants, seule une
minorit de mdicaments innovants homologus par Sant Canada et faisant lobjet dune protection
des donnes comportaient des donnes pdiatriques. Selon des donnes venant de ltranger, les
deux tiers des mdicaments pourraient avoir une indication pdiatrique (EMA, 2012e). La gure
montre le nombre de prolongations pour donnes pdiatriques accordes au Canada aux cours des
sept annes suivant lintroduction de cette mesure incitative. Il na pas t possible de dterminer
le nombre de produits pour lesquels aucune donne pdiatrique na t fournie Sant Canada
alors quils taient admissibles une prolongation. Comme Sant Canada accorde un fabricant
une priode de cinq ans aprs lhomologation initiale (pour adultes) pour soumettre une demande
supplmentaire en vue dune prolongation, des mdicaments homologus depuis 2009 peuvent avoir
fait lobjet dune telle demande.
41
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
En plus de la prolongation de la protection des donnes pour de linformation sur
une utilisation pdiatrique, Sant Canada a mis de lavant plusieurs dispositions
visant acclrer et simplifer le processus dhomologation, afn de soutenir
la recherche sur des questions prioritaires. Mme si ces dispositions ne sont
pas propres aux tudes pdiatriques, elles peuvent sappliquer la recherche
pdiatrique dans leurs champs dapplication respectifs.
Examen prioritaire : dans le cas de traitements prometteurs daffections
mettant la vie en danger ou gravement invalidantes pour lesquelles aucun
produit semblable nest actuellement commercialis, ou lorsque le mdicament
propos amliore de manire signifcative les traitements existants (c.--d.
quil est plus effcace ou diminue le risque deffet nocif). Les demandes
dhomologation doivent inclure les renseignements habituels, mais Sant
Canada sengage les examiner plus rapidement (Sant Canada, 2006).
Lexamen prioritaire a t propos comme mesure incitative aux fabricants
de mdicaments pdiatriques (Sant Canada, 2012f).
Homologation de mdicaments gnriques : dans le cas de produits qui
contiennent la mme quantit des ingrdients mdicinaux quun produit
existant et homologu (Sant Canada, 2012b; SOCI, 2012). Lhomologation
dun mdicament gnrique nexige pas autant de donnes probantes et elle
peut tre accorde partir de donnes de biodisponibilit et dessais cliniques
de phase I. Une demande dhomologation dun mdicament gnrique
admissible aprs lexpiration du brevet et de la priode de protection des
donnes du produit dorigine peut tre examine par Sant Canada dans
le cadre dun processus abrg (Sant Canada, 2013c).
Mdicaments orphelins : dans le cas de mdicaments conus pour le traitement
de maladies rares, dfnies par Sant Canada comme des affections mettant
la vie en danger ou gravement invalidantes, ou encore graves et chroniques,
touchant moins de 1 personne sur 2000 (Sant Canada, 2012a). Sant
Canada labore actuellement une dmarche dencouragement de telles
recherches. Comme ces affections touchent un petit nombre de personnes,
des bnfces conomiques moindres sajoutent aux diffcults de mise au
point et de commercialisation des mdicaments orphelins. En vertu dun
cadre rglementaire propos, les mdicaments orphelins constitueraient une
passerelle vers des mesures incitatives pour les fabricants et des dispositions
plus souples pour lorganisme de rglementation. Les promoteurs de la mise
au point de mdicaments orphelins auraient droit des conseils de Sant
Canada en matire de protocole scientifque et clinique, ainsi qu un examen
prioritaire de leurs demandes dhomologation. Ils auraient lobligation
denregistrer tous les essais cliniques et de faire un suivi aprs lhomologation
de ces mdicaments (Sant Canada, 2012a). De plus, le Canada participe
aux efforts internationaux dlaboration et dchange de connaissances sur
les maladies rares (IRDiRC, 2013; Orphanet, 2013).
42 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Ces dispositions font en sorte que, lorsque le besoin est plus pressant, des
mdicaments peuvent tre homologus avec souplesse sans sacrifer linnocuit,
leffcacit ou la qualit. Le processus dhomologation comporte alors un examen
acclr des demandes par Sant Canada et, dans le cas des produits gnriques,
des exigences limites quant aux donnes. Ces dispositions pourraient servir
encourager la recherche pdiatrique sur des mdicaments admissibles, et aussi
tre adaptes de manire plus gnrale aux mdicaments pdiatriques, pour
faire en sorte que les enfants aient accs en temps voulu des mdicaments
appuys par de solides donnes probantes.
2.3.1 Exprience des mdicaments pdiatriques ltranger
Les rcentes initiatives lgislatives et rglementaires des tats-Unis et de lUnion
europenne en matire de recherche sur des mdicaments pdiatriques ont
montr quil est possible de mettre au point des outils effcaces pour accrotre
la qualit et la quantit des recherches sur des mdicaments pdiatriques. Ces
expriences pourraient inspirer le Canada.
premire vue, certaines caractristiques des systmes des tats-Unis et
de lUnion europenne sont semblables. Les deux offrent des mesures
incitatives fnancires pour encourager la recherche sur les indications
pdiatriques, en plus dexiger comme condition dhomologation de tout
mdicament de prendre en considration son utilisation pdiatrique possible
(Boots et al., 2007; Olski et al., 2011; Hoppu et al., 2012). Dans les deux cas,
lorganisme de rglementation contrle certaines fonctions centrales, comme
la capacit de dfnir les priorits de recherche et de donner des conseils
propos de la conception dtudes menes sur des enfants.
LAgence amricaine des produits alimentaires et mdicamenteux
Aux tats-Unis, la FDA est lagence fdrale charge dhomologuer les
mdicaments. Les premires mesures lgislatives visant stimuler la recherche
sur des mdicaments pdiatriques aux tats-Unis ont t mises en uvre
en 1997. Mme si elles ont volu depuis une dcennie, ces mesures sont encore
centres sur des incitatifs la recherche pdiatrique. De manire gnrale, ces
dispositions concernent le pouvoir dexiger des tudes pdiatriques dans des
circonstances particulires et la possibilit doffrir une exclusivit supplmentaire
de commercialisation
10
pour la prsentation de telles tudes pdiatriques.
10 Lorsquelle est accorde par la FDA en change de la remise de donnes pdiatriques,
lexclusivit supplmentaire consiste donner le droit exclusif de vendre le produit, ainsi que
toutes les formes de la molcule active commercialise par le demandeur, peu importe lge
des patients, pour une priode supplmentaire de six mois suivant lexpiration du brevet ou
de la protection des donnes.
43
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Depuis leur introduction, respectivement en 1997 et 1998, ces deux dispositions
ont t reconduites sous diverses formes
11
. En 2002, la disposition dexclusivit
a t incluse dans la loi BPCA (Best Pharmaceuticals for Children Act), et les
exigences dtudes en vertu du rglement pdiatrique ont t remplaces
en 2003 par la loi PREA (Pediatric Research Equity Act). Reconduites de nouveau
en 2007, ces dispositions sont devenues tout rcemment permanentes
dans le cadre de la loi de 2012 intitule FDA Safety and Innovation Act
(Congrs des tats-Unis, 2012).
Dans leurs versions successives, ces dispositions ont pour effet de stimuler
la recherche sur des mdicaments pdiatriques. La BPCA offre des mesures
incitatives fnancires pour mener des tudes pdiatriques, lorsquil y a un
besoin thrapeutique, pendant que les produits font lobjet dune protection
par des brevets ou par dautres mesures dexclusivit des donnes. Dans le
cadre de ce programme, la disposition dexclusivit pdiatrique accorde
six mois supplmentaires dexclusivit commerciale si lentreprise qui fait
une demande dhomologation effectue les tudes pdiatriques demandes
par la FDA. Dans sa demande crite, la FDA prcise la ou les indications
tudier, les tranches dge concernes, les formules tudier et, au besoin,
mettre au point ainsi que dautres exigences concernant le type dtude
12

(Li et al., 2007; Benjamin et al., 2009). La demande crite peut faire tat dune
extension aux enfants de ltiquette du mdicament pour adulte, ou dune
utilisation en drogation aux directives de ltiquette. Elle peut tre suscite
par un promoteur (au moyen dune offre la FDA), ou maner de la FDA ou
des Instituts nationaux de la sant des tats-Unis (NIH).
Si un promoteur ne donne pas suite la demande crite, peu importe que le
produit soit encore ou non protg par un brevet, la FDA peut transmettre la
demande dtude aux NIH. Ainsi, alors que la disposition dexclusivit encourage
la recherche sur des produits qui sont encore protgs par des brevets, la BPCA
fournit galement un mcanisme qui encourage la recherche sur des produits
qui ne sont plus protgs par des brevets. Les NIH tiennent cette fn une
11 La FDA a introduit les premires mesures incitatives pour la recherche sur les mdicaments
pdiatriques sous le titre Pediatric Exclusivity Provision dans la loi de modernisation de la
FDA de 1997. Lanne suivante, dans le cadre du rglement pdiatrique (Pediatric Rule), la FDA
a affrm son autorit dexiger des tudes sur des populations pdiatriques dans des demandes
dhomologation de nouveaux traitements et de nouvelles indications (Frakking et al., 2009).
12 Une demande crite prcise en outre les tudes non cliniques (sil y a lieu), les types dtudes
et leurs objectifs, les critres dinclusion et dexclusion, les critres dvaluation ainsi que
des considrations statistiques (dont la taille de lchantillon). La nature des tudes exiges
varie selon les connaissances disponibles et les objectifs de la recherche. Ces tudes ne
sont pas toujours des essais cliniques portant sur linnocuit et leffcacit de mdicaments
(Dunne et al., 2011).
44 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
liste des priorits thrapeutiques pdiatriques qui ne font plus lobjet dune
telle protection et peuvent fnancer des tudes portant sur ces priorits si le
promoteur ne donne pas suite la demande crite de la FDA (IOM, 2012b).
Lorsquil entreprend une recherche en vertu de la PREA, un promoteur
soumet un plan dtude pdiatrique (PEP) qui rsume les recherches prvues,
leurs objectifs et leur conception, les tranches dge, les critres dvaluation
pertinents, la dmarche statistique et les plans de dveloppement de formules
pdiatriques, conformment aux lignes directrices fournies par la FDA
(FDA, 2013a). Le promoteur soumet le PEP la FDA aprs la fn des tudes de
phase II chez les adultes ou avant le dbut des tudes de phase III. Le PEP est
pass en revue par le comit dexamen pdiatrique de la FDA, qui tient compte
des questions scientifques et thiques lies toute recherche et donne aussi
son avis sur un vaste ventail dautres questions lies la BPCA et la PREA
(IOM, 2012b). ce stade, le promoteur prcise galement sil a lintention
de demander une exemption ou un report, sil estime avoir des raisons de ne
pas tudier le mdicament chez toutes les populations pdiatriques. Une telle
demande nest toutefois pas dfnitive avant lobtention de lhomologation
et peut tre modife entre-temps par le promoteur, avec laccord de la FDA.
Un promoteur peut demander dtre exempt de devoir faire une tude sur
des populations pdiatriques si :
le mdicament napporte pas de bienfait thrapeutique signifcatif par rapport
des traitements pdiatriques existants;
le mdicament nest pas susceptible dtre utilis par un nombre substantiel
de patients pdiatriques;
les tudes ncessaires seraient impossibles ou diffcilement ralisables;
des donnes probantes laissent entendre que le mdicament serait ineffcace
ou non sr pour toutes les tranches dge de la population pdiatrique; ce
renseignement doit faire partie de ltiquette du produit.
(IOM, 2012b)
Une exemption partielle de la ncessit dtudier une ou plusieurs tranches
dge de la population pdiatrique peut tre accorde si lun des critres
ci-dessus sapplique ces tranches dge en particulier, ou si le promoteur
peut dmontrer que des tentatives raisonnables pour produire une formule
pdiatrique convenant ces tranches dge ont chou. Une explication des
raisons pour lesquelles une formule ne peut pas tre produite doit alors tre
accessible au public dans le site Web de la FDA. Au moment de la rdaction de
ce rapport, cette disposition dexemption navait t invoque quune seule
fois (S. Nelson, communication personnelle, 2013).
45
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Le PEP initial doit galement comprendre tout projet de demander un report
des tudes pour quelques-uns ou tous les groupes de la population pdiatrique.
La FDA peut accorder un tel dlai des tudes pdiatriques requises si :
le produit pharmaceutique ou biologique est prt tre homologu pour
les adultes avant que les tudes pdiatriques ne soient termines;
les tudes pdiatriques devraient tre retardes jusqu ce que des donnes
supplmentaires sur linnocuit ou leffcacit du mdicament chez les
adultes aient t recueillies;
il y a un autre motif valable de report.
(IOM, 2012b)
Si elles sont reportes, les tudes pdiatriques demeurent ncessaires, mais
elles sont effectues ou termines aprs lhomologation du mdicament pour
une indication chez les adultes. Les exigences postcommercialisation peuvent
aussi comprendre des tudes pdiatriques supplmentaires si la demande
initiale ne portait pas sur tous les ges ou toutes les indications. Les rsultats
de ces tudes postcommercialisation peuvent modifer lhomologation du
mdicament. La FDA exige alors que ltiquette du produit soit modife pour
inclure non seulement les nouvelles indications pdiatriques ou les nouveaux
renseignements posologiques, mais aussi les rsultats des tudes qui rpondent
aux proccupations dinnocuit ou deffcacit dans le cas des populations
pdiatriques (Benjamin et al., 2009; IOM, 2012b).
Lorsque les recherches pdiatriques sont compltes, le promoteur soumet les
rsultats des tudes cliniques et toute modifcation ncessaire ltiquette du
produit en mme temps que la demande dhomologation. Ce dossier, appel
valuation pdiatrique, contient les donnes permettant dtablir linnocuit
et leffcacit du mdicament pour les indications faisant lobjet de la demande
chez toutes les sous-populations pdiatriques pertinentes. Cette valuation porte
sur une formule approprie chaque tranche dge et appuie la posologie et
la voie dadministration tablies pour chaque tranche dge (FDA, 2005b).
En vertu de la BPCA, une prolongation de lexclusivit commerciale est
accorde si les mthodes, les rsultats et le compte rendu de ltude satisfont
aux conditions de la demande crite, quelles que soient les conclusions
(GAO, 2007, 2011). Comme la prolongation de lexclusivit commerciale
sapplique toutes les formes dun mdicament qui contiennent le mme
principe actif, le bnfce fnancier que tire le promoteur de la disposition
dexclusivit est plus grand dans le cas de mdicaments dont la marge de proft
est leve pour une utilisation chez les adultes (IOM, 2012b). Par contre, en
vertu de la PREA, la FDA peut exiger une valuation pdiatrique dans les
demandes dhomologation, sans accorder dexclusivit supplmentaire, pour
46 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
un mdicament qui contient un nouveau principe actif, ou dans le cas dune
nouvelle indication, dune nouvelle forme, dun nouveau schma posologique,
dune nouvelle voie dadministration, si ces nouveaux produit, indication et voie
dadministration conviennent pour des enfants (FDA, 1999; FDA PeRC, 2010).
Aux tats-Unis, lvolution de la lgislation a permis de clarifer et daugmenter
les attentes. Au bout du compte, elle sest traduite par un accroissement du
nombre dtudes pdiatriques et de linformation donne sur les tiquettes
concernant lutilisation de produits pharmaceutiques ou biologiques chez
des enfants. Dans les 16 annes suivant ladoption de la disposition
dexclusivit (19972013), une exclusivit commerciale a t accorde
pour 199 produits (FDA, 2014a), et des tudes supplmentaires ont entran
500 modifcations dinformation sur les tiquettes de produit (FDA, 2013b). Le
nombre de demandes crites a atteint un sommet en 1999; mme si le nombre
de demandes crites a diminu depuis lors, la FDA a fait appel plus souvent
aux exigences nonces dans la PREA (IOM, 2012b).
Le Bureau de responsabilit gouvernementale des tats-Unis (GAO Government
Accountability Offce) a men une enqute sur la mise en uvre de la lgislation
concernant les mdicaments pdiatriques. partir dun chantillon portant sur
quatre annes dtudes motives par la disposition dexclusivit pdiatrique, le
GAO a constat quune majorit de promoteurs de produits brevets a rpondu
favorablement aux demandes crites dtudes pdiatriques adresses par la
FDA (GAO, 2007). Des donnes rtrospectives montrent que la plupart des
demandes crites ont en fait rsult de dmarches de promoteurs mme si
elles ont ensuite t formules par la FDA et quenviron 10 % des demandes
dhomologation ont t fondes sur une nouvelle analyse de donnes existantes
plutt que sur de nouvelles tudes (IOM, 2012b). Des tudes plus cibles ont
fourni dautres valuations des effets de la lgislation. Une analyse rcente
de Laughon et al. (2014) laisse entendre que les nouveau-ns peuvent ne
pas profter autant que dautres sous-groupes pdiatriques des modifcations
dtiquette. Des recherches ont montr que le cot des tudes pdiatriques
demandes par la FDA varie considrablement, en partie selon le type dtude
requis (Li et al., 2007). Dans presque tous les cas, la recherche sur lutilisation
pdiatrique de mdicaments brevets a entran un bnfce conomique
net pour les promoteurs (Li et al., 2007; Baker-Smith et al., 2008). Par contre,
pour les produits non protgs par des brevets, les promoteurs nont pas
donn suite la plupart des demandes (GAO, 2007). Comme les produits non
protgs par des brevets ne sont pas admissibles lexclusivit commerciale,
le fnancement fourni par les NIH en vertu de la BPCA vise permettre la
ralisation dtudes pdiatriques.
47
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Rpercussions de la recherche sur les mdicaments
pdiatriques aux tats-Unis
LInstitut de mdecine des tats-Unis (IOM Institute of Medicine) a form
un comit pour examiner la BPCA et la PREA. Dans son rapport dpos
en 2012, ce comit a relev plusieurs aspects du cadre politique qui pourraient
tre renforcs. Certaines suggestions ont t incluses dans la loi de 2012, et
dautres pourraient tre considres dans lavenir :
amliorer la clart des examens de la FDA en ce qui concerne la justifcation
de lutilisation dautres critres dvaluation et dextrapolations, la justifcation
dessais contrls avec placebo et les bienfaits attendus pour la sant;
recourir davantage des tudes de suivi long terme postcommercialisation;
renforcer les schmas dtude dans les PEP;
diffuser davantage les conclusions des examens de la FDA par exemple,
dans PubMed ou dans les registres dessais pour corriger les lacunes en
matire de reddition de comptes.
(IOM, 2012b)
La loi intitule FDA Safety and Innovation Act, adopte en 2012, introduit
quelques amliorations suggres lors dexamens antrieurs. La nouvelle loi :
accorde plus dimportance aux tudes nonatales en exigeant une justifcation
de lexclusion des nouveau-ns dans des demandes crites;
amliore la capacit de la FDA dexaminer les PEP et les valuations par
lajout de personnel expert en nonatalogie;
exige le tlchargement dans le site Web de la FDA de renseignements
complets tirs dtudes mdicales, statistiques et de pharmacologie clinique
portant sur des produits qui ont fait lobjet dune exclusivit pdiatrique et
dune modifcation dtiquette de 2002 2007
13
;
donne la FDA le pouvoir de pnaliser les promoteurs qui ne remettent pas
les rsultats des tudes pdiatriques convenues.
(Congrs des tats-Unis, 2012)
Ces dispositions sont trop rcentes pour pouvoir tre values. Cependant,
la loi prvoit une valuation cinq ans aprs sa mise en uvre et prcise des
indicateurs de reddition de compte qui devront tre fournis au gouvernement
et accessibles au public.
13 La BPCA exigeait le tlchargement de rsums. En 2007, la Food and Drug Administration
Amendments Act (FDAAA) a exig le tlchargement des examens venir dans le cadre de
la PREA comme de la BPCA. La FDASIA a tendu de manire rtroactive lobligation
de tlchargement aux examens des produits couverts par la BPCA prsents de 2002 2007
(Congrs des tats-Unis, 2012).
48 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
LAgence europenne des mdicaments
LEMA coordonne le systme de rglementation et de surveillance des mdicaments
pour les tats membres de lUnion europenne (EMA, 2014b). Dans le
cadre de ce systme, des mdicaments peuvent tre homologus de manire
centralise par la Commission europenne, sur la base dopinions scientifques
fournies par lEMA ou par le truchement dune procdure dcentralise ou
une reconnaissance mutuelle de procdures nationales dhomologation par les
diffrents pays. Les mdicaments de certaines catgories dsignes doivent tre
homologus de manire centralise. LEMA est le seul organisme donner des avis
scientifques sur la dsignation de mdicaments orphelins et sur la classifcation des
produits mdicinaux de thrapies avances. Il constitue le centre de rfrence en
cas de dsaccord entre les tats membres. dautres stades du processus de mise
au point des mdicaments (p. ex. lautorisation dessais cliniques, la fxation des
prix, les remboursements ainsi que la protection par des brevets), la responsabilit
est purement nationale. Certaines autres activits comme les avis scientifques
sur la mise au point de produits de mme que la pharmacovigilance peuvent
tre gres de manire centralise ou lchelle nationale (EMA, 2014a, 2014b).
Le soutien de la recherche sur les mdicaments pdiatriques a t inclus dans la
Rglementation pdiatrique, entre en vigueur en 2007, qui numre de nouvelles
responsabilits, tant pour les promoteurs de nouveaux produits que pour
lorganisme de rglementation (Olski et al., 2011). En vertu de cette rglementation,
toute demande dhomologation dun mdicament doit considrer lutilisation
pdiatrique potentielle du produit. Le promoteur doit proposer et en venir un
accord sur un plan de dveloppement, appel plan dinvestigation pdiatrique (PIP),
soumis aprs les tudes pharmacocintiques chez ladulte (Olski et al., 2011).
Ce document prsente les tudes pharmaceutiques, non cliniques et cliniques,
mener pour tablir leffcacit, linnocuit et la qualit du mdicament chez
les nouveau-ns, les nourrissons, les enfants et les adolescents. Le PIP prcise
en outre le moment des investigations pdiatriques par rapport aux tudes
menes sur des adultes. Il expose aussi les mesures dadaptation de la forme
et de la formule du mdicament pour des populations pdiatriques, de mme
que la conception, les critres dinclusion, les critres dvaluation, la dure et
les comparateurs des essais cliniques (Olski et al., 2011; EMA, 2012e, 2014c).
Le Comit pdiatrique (PDCO Pediatric Committee)
14
value chaque PIP et
fournit au promoteur un avis : exemption, report, approbation du PIP propos
ou modif, ou avis dfavorable. Cet avis est suivi dune dcision excutoire de
lEMA (Olski et al., 2011). Lorsquun PIP est soumis, le PDCO peut lever lexigence
14 Le Comit pdiatrique est form de dlgus des 28 tats membres de lUnion europenne, de la
Norvge et de lIslande, ainsi que de professionnels de la sant et de reprsentants dassociations
de patients (Olski et al., 2011; A. Saint-Raymond, communication personnelle, 2014).
49
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
dtudier certaines tranches dge ou lensemble de la population pdiatrique
si laffection vise par le produit naffecte pas les populations pdiatriques
ou sil est probable que le produit soit ineffcace, non sr, ou quil napporte
aucun bnfce par rapport des traitements existants. Selon les donnes des
cinq premires annes dapplication de la Rglementation pdiatrique, des donnes
pdiatriques ont t requises pour la majorit des demandes dhomologation.
Avant que la Rglementation pdiatrique ne soit en vigueur, seulement 30 %
des mdicaments taient homologus pour une indication pdiatrique. Par
contre, en 2011, 30 % des PIP ont donn lieu une exemption complte, de
sorte que les 70 % restants des avis du PDCO ont recommand des recherches
sur des populations pdiatriques (EMA, 2012e). Cela laisse entendre que les
exigences introduites dans la Rglementation pdiatrique ont plus que doubl la
proportion des demandes dhomologation de nouveaux mdicaments qui seront
accompagnes de donnes pdiatriques.
Le PDCO peut aussi reporter les recherches pdiatriques afn de ne pas retarder
lhomologation pour des adultes et deffectuer des tudes sur des enfants lorsquil
est scuritaire de le faire (traduit de EMA, 2012e). Au cours des trois premires
annes dapplication de la Rglementation pdiatrique, 82 % des essais pdiatriques
ont t reports jusquaprs lhomologation du produit pour adultes, le dlai
moyen tant de trois cinq ans aprs la prsentation du PIP (Olski et al., 2011).
Dans de nombreux cas, le PDCO demande des modifcations au PIP propos
(Olski et al., 2011). Ces modifcations peuvent tre de diverses natures. En
voici quelques exemples :
encouragement lextrapolation des donnes sur leffcacit partir dessais
sur des adultes, afn que moins denfants aient participer des essais
cliniques (EMA, 2012e) (voir aussi le chapitre 5);
demande de recherches supplmentaires pour rpondre des proccupations
connues sur les formes et formules du mdicament, comme linnocuit des
excipients et la palatabilit (EMA, 2012e) (voir aussi le chapitre 4);
demande dtudes sur des tranches dge supplmentaires, par exemple
ajout de la participation de nouveau-ns (Olski et al., 2011);
augmentation ou diminution du nombre de patients participant aux essais
(Olski et al., 2011).
Grce au processus dapprobation de PIP, lorganisme de rglementation
peut infuer sur les tudes pourtant sur de nouveaux produits. De plus, les
mdicaments dj commercialiss et encore protgs par des brevets sont
soumis la Rglementation pdiatrique lorsquune demande dhomologation pour
une nouvelle indication, une nouvelle voie dadministration ou une nouvelle
forme pharmaceutique est prsente (Olski et al., 2011). Comme dans le cas
des dispositions de prolongation en vigueur au Canada et aux tats-Unis, la
50 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Rglementation pdiatrique prvoit une prolongation de brevet de six mois lorsque
toutes les tudes sont termines conformment au PIP approuv, quelles quen
soient les conclusions (EMA, 2012e). Par contre, un brevet ne peut tre prolong
quune seule fois, alors que les obligations lies au PIP peuvent se rpter si
une demande dhomologation du produit est prsente pour de nouvelles
indications ou affections, formes ou voies dadministration (Olski et al., 2011).
La Rglementation pdiatrique prvoit aussi des mesures incitatives pour augmenter
les connaissances sur les produits prioritaires commercialiss non brevets. Le
PDCO tient une liste des mdicaments pdiatriques non brevets pour lesquels
des tudes sont prioritaires, et la Commission europenne fnance des recherches
sur certains de ces traitements (EMA, 2012e). De plus, un fabricant qui met au
point des formes pdiatriques de mdicaments auparavant homologus pour
des adultes peut bnfcier dune protection des donnes et dune exclusivit
commerciale pendant 10 ans par le truchement dune autorisation de mise sur
le march en vue dun usage pdiatrique (PUMA Paediatric Use Marketing
Authorization) (EMA, 2012e).
Effets de la Rglementation pdiatrique
Une valuation de la Rglementation pdiatrique effectue cinq ans aprs son
entre en vigueur (EMA, 2012e) a montr que cette rglementation avait stimul
lhomologation de mdicaments ayant une indication initiale pdiatrique,
suscitant directement 30 nouvelles indications pdiatriques. Un suivi subsquent
a fait tat de 15 nouvelles formes pharmaceutiques adaptes aux enfants et de
387 modifcations dtiquette supplmentaires fondes sur des essais et tudes
pdiatriques (EMA, 2013c). Par contre, lvaluation a rvl que la disposition
de PUMA tait sous-utilise, illustrant les diffcults lies aux produits existants
homologus pour les adultes mais beaucoup employs en drogation aux
directives de ltiquette chez les enfants. Lvaluation a aussi rvl que les
dispositions relatives la protection des donnes peuvent ne pas constituer une
mesure incitative suffsante pour les mdicaments non brevets, en particulier
sous leur forme pdiatrique (EMA, 2012e).
Le PIP fournit lorganisme de rglementation une occasion dintgrer les
besoins pdiatriques dans la mise au point de produits viables. Lvaluation
mentionne au paragraphe prcdent a permis de constater que la prsentation
du PIP est souvent en retard par rapport au calendrier de mise au point du
produit pour adultes, car de nombreux fabricants prsentent leur PIP aprs
la date limite. Comme le PIP est cens clairer la conception des tudes, ces
retards peuvent constituer des occasions rates de dialogue prcoce avec
lorganisme de rglementation (traduit de EMA, 2012e).
51
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Dautre part, la Rglementation pdiatrique a galement favoris la transparence
en forant la prsentation dtudes pdiatriques anciennes (antrieures
2007) en vue de leur publication dans une base de donnes dessais cliniques
de lUnion europenne, fournissant ainsi un portail consultable daccs public
linformation sur les protocoles et les rsultats (Parlement europen et
Conseil de lUnion europenne, 2006)
15
. De la mme manire, la Rglementation
pdiatrique oblige les fabricants dclarer aux organismes de rglementation
tout essai pdiatrique dun produit homologu dans les six mois suivant la
fn de lessai. De plus, tout essai pdiatrique doit tre enregistr, ainsi que ses
rsultats, dans la base de donnes des essais cliniques de lUnion europenne
(Parlement europen et Conseil de lUnion europenne, 2006).
Ces donnes laissent entendre que les connaissances sur les mdicaments
pdiatriques continuent daugmenter depuis lentre en vigueur de la
Rglementation pdiatrique. Cette dernire a modif le portrait des tudes sur
les mdicaments pour enfants dans lUnion europenne, avec des rpercussions
sur les tudes actuelles et futures ainsi que pour les mdicaments existants.
Suite ces changements, les donnes probantes sur lutilisation de mdicaments
pdiatriques saccumulent grce aux PIP pour les nouveaux produits et aux
tudes reportes rsultant de PIP antrieurs.
2.3.2 Lexprience canadienne et les leons pour le Canada
Depuis que les tats-Unis ont adopt des lois pour amliorer les donnes
probantes disponibles permettant dutiliser des mdicaments innovants chez
les enfants, le Canada na prsent quune seule mesure incitative fnancire
en vertu des rglements sur la protection des donnes, avec un succs limit
en ce qui concerne la stimulation de la recherche sur des mdicaments
pdiatriques. Le Canada na suivi ni les tats-Unis ni lUnion europenne
quant aux exigences lgislatives visant amliorer lutilisation sre et effcace de
mdicaments chez les enfants. De plus, il semble y avoir dimportantes lacunes
dans la prsentation de donnes existantes dessais pdiatriques lorganisme
canadien de rglementation. Comme le montre la fgure 2.3, depuis lentre
en vigueur de la prolongation de la protection des donnes en 2006, seulement
43 demandes dhomologation de nouveaux mdicaments soumises Sant
Canada taient accompagnes de donnes pdiatriques suffsantes pour justifer
une prolongation de la protection des donnes. Aux tats-Unis par contre, suite
une autre dmarche de rglementation de la recherche sur les mdicaments,
15 Cette base de donnes numre environ 3000 rapports dtude. Quelque 3000 autres rapports
ont t verss dans la base de donnes, mais ne sont pas encore accessibles. Le nombre
total dtudes anciennes est denviron 20 000, correspondant 1200 substances actives
ingrdients pharmaceutiques actifs de mdicaments. La base de donnes est accessible ladresse
http://art45-paediatric-studies.ema.europa.eu/clinicaltrials/index.php.
52 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
plusieurs centaines de demandes ont conduit des changements dtiquette
qui accroissent les indications pdiatriques, ce qui a entran lhomologation
de nombreux mdicaments pour une utilisation pdiatrique ltranger mais
non au Canada.
Globalement, les affections qui touchent le plus les enfants ne sont pas les plus
tudies dans les recherches sur des mdicaments (Bourgeois et al., 2014).
Les mesures fnancires encourageant ltude de populations pdiatriques
peuvent ne pas tre suffsantes pour motiver des demandes dhomologation
pour des indications pdiatriques. De plus, les mdicaments tudis dans
le cadre des dispositions dextension pdiatrique peuvent ne pas tre ceux
dont les enfants ont le plus besoin (Boots et al., 2007; Hoppu et al., 2012). Par
consquent, dautres pays ont combin des mesures incitatives et des exigences
dtudes pdiatriques pour lhomologation de tout mdicament. Dans lUnion
europenne, limpulsion pour la recherche sur des mdicaments pdiatriques
est venue dune seule rglementation, alors que le modle amricain a fait
intervenir des modifcations progressives de la lgislation. Grce ces rformes
politiques, les organismes de rglementation ont maintenant le pouvoir dexiger
des tudes sur des populations pdiatriques. La FDA et lEMA exigent toutes
deux des documents consolids propres aux aspects pdiatriques et soumis
lavis dexperts, afn damliorer la qualit de la recherche. Les organismes de
rglementation peuvent galement prendre des dcisions centralises quant
aux priorits de recherche sur des mdicaments pdiatriques.
Aux tats-Unis comme dans lUnion europenne, les lois et rglements ont
accru de manire mesurable la quantit et la qualit de la recherche sur les
mdicaments pour enfants. Mais il se peut que les exigences rglementaires
et le soutien fnancier ne suffsent pas; la recherche est stimule par une
infrastructure forte qui permet et favorise les activits complexes des tudes
sur les mdicaments.
La recherche pdiatrique est favorise par des mesures incitatives et de soutien
qui ont des effets sur les possibilits offertes aux fabricants. Mentionnons
les suivantes :
Aux tats-Unis comme dans lUnion europenne, des bases de donnes sur les
essais cliniques visent : augmenter la transparence quant la porte, la nature
et aux rsultats des recherches en cours; rduire la duplication des efforts de
recherche; diminuer le biais slectif de compte rendu des rsultats; connatre
les tendances en matire de recherche (EMA, 2012e; Field et al., 2013).
Les tats-Unis et lUnion europenne ont tous deux tabli une liste de priorits
de recherche sur des mdicaments pdiatriques (EMA, 2012e; IOM, 2012b), afn
dorienter les activits de leurs chercheurs et de leurs organismes de rglementation.
53
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
Les organismes de rglementation des mdicaments collaborent dj pour
optimiser lutilisation des ressources de recherche sur les mdicaments :
7 Des runions mensuelles dun groupe pdiatrique form de reprsentants
de la FDA, de lEMA, de Sant Canada et de lorganisme de rglementation
japonais des mdicaments (Saint-Raymond, 2013) permettent de discuter
des produits prsents la FDA et lEMA. Ce groupe dlibre sur de
nombreuses questions, notamment en matire dthique, de conception
des tudes et dinnocuit. Ces discussions permettent dadopter une
dmarche commune communiquer aux promoteurs.
7 Les organismes de rglementation ont galement mis sur pied des actions
de collaboration propres certaines maladies. titre dexemple, au sein du
groupe international de travail sur la maladie infammatoire de lintestin,
des reprsentants des mmes organismes de rglementation travaillent
dfnir des attentes plus cohrentes en matire dessais cliniques.
loccasion de tlconfrences mensuelles, le groupe de travail discute de
normes concernant des tudes appropries sur les plans scientifque et
thique, ainsi que de mthodes dvaluation de leurs rsultats, dans le but
de dfnir des mesures harmonises acceptes lchelle internationale
(Sun et al., 2014).
Des rseaux de recherche ont t mis sur pied pour tablir des liens entre
experts, identifer les points forts et les lacunes, soutenir les infrastructures
de recherche et diminuer la duplication defforts :
7 Le Rseau europen de recherche pdiatrique de lEMA (Enpr-EMA) est
un rseau virtuel de collaboration entre rseaux nationaux et europens
spcialiss dans des tudes sur des populations pdiatriques (EMA, 2012e).
LEnpr-EMA a dfni des critres de qualit pour les normes dun rseau
de recherche. Le MICYRN du Canada (voir la section 2.2) est membre
de lEnpr-EMA et est reprsent au sein de son groupe de coordination.
7 Aux tats-Unis, le Rseau dessais pdiatriques (PTN Pediatric Trials
Network) est un rseau multi-institutionnel dont lobjectif premier est de
fournir une infrastructure effcace pour la ralisation thique dessais
cliniques pdiatriques, dont des tudes pharmacocintiques ainsi que
des tudes dinnocuit et deffcacit, qui seront prsents la FDA
(IOM, 2012b; PTN, 2014).
7 Le chapitre 5 donne dautres exemples dinitiatives, par exemple le Rseau
de recherche sur les mdicaments pour enfants (MCRN Medicines for
Children Research Network) et lOrganisation internationale des tudes en
rhumatologie pdiatrique (PRINTO Pediatric Rheumatology International
Trials Organization), qui amliorent la constance dun essai lautre ainsi
que ladquation des essais aux normes rglementaires.
54 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Des conseils scientifques et de laide en matire de rglementation sont fournis
par les comits dexamen et dhomologation pdiatriques rattachs la FDA
et lEMA (FDA PeRC, 2010; EMA, 2012e). Dans ses avis sur les PIP, le PDCO
met en vidence les possibilits de dsignation de certains mdicaments ou
affections comme orphelins. Il est aussi en contact avec le programme des
mdicaments orphelins de lEMA, reconnaissant les liens troits entre les
mdicaments orphelins et la recherche pdiatrique (EMA, 2012e).
Le comit voit une occasion pour les lgislateurs canadiens de remdier aux
disparits dans lhomologation de mdicaments pour utilisation pdiatrique
et de sattaquer aux frquentes prescriptions de mdicaments pdiatriques en
drogation aux directives de ltiquette au Canada. Mme si les mesures incitatives
fnancires ne peuvent probablement pas donner les mmes rendements au
Canada quaux tats-Unis ou que dans lUnion europenne, les dispositions de
protection des donnes pourraient compenser une nouvelle exigence rglementaire
concernant la remise aux organismes canadiens de rglementation de donnes
existantes prsentes antrieurement dans dautres pays.
Comme le montrent les diffrentes approches de la recherche sur des mdicaments
pdiatriques aux tats-Unis et dans lUnion europenne, aucune formule ne
convient toutes les situations. Le Canada a ses particularits et a besoin dun
modle qui lui soit propre, compatible avec la taille du march des mdicaments
et avec linfuence des dcisions prises dans dautres pays en matire de
rglementation. La forme et lampleur des mesures incitatives peuvent ne pas
tre identiques celles des tats-Unis ou de lUnion europenne, mais elles
peuvent tre adaptes aux ressources disponibles et aux rponses escomptes.
Des dcisions qui ont des effets sur laccs des patients aux mdicaments sont
prises aux chelons fdral et provincial. Les expriences dautres pays peuvent
nanmoins suggrer des possibilits en ce qui concerne le cadre politique fdral
au Canada. En plus de bnfcier de lexprience des autres pays en matire
de stimulation de la recherche sur les mdicaments pdiatriques, le Canada
pourrait sintresser aux occasions dharmonisation avec des politiques effcaces
adoptes ltranger.
Le Canada a dj explor cette avenue. Le projet de loi C-51, intitul
Loi modifant la Loi sur les aliments et drogues, a t dpos en 2008 mais na pas t
adopt avant la fn de la session parlementaire (Tiedemann, 2008). Au moment
des dlibrations du comit, une nouvelle proposition de modifcation de la
Loi sur les aliments et drogues contenant des dispositions semblables tait soumise
au gouvernement dans le projet de loi C-17. Les modifcations proposes
toucheraient les pouvoirs confrs lorganisme fdral de rglementation.
Par exemple, elles donneraient Sant Canada le pouvoir dordonner le rappel
55
Chapitre 2 Le contexte actuel de la mise au point, de la rglementation
et de lutilisation des mdicaments
de mdicaments, dexiger des fabricants quil fournissent linformation dont
ils sont responsables, dexiger des modifcations aux tiquettes de produit,
ainsi que dimposer des sanctions pour le non-respect de la rglementation
(Chambre des Communes, 2013). Bien que des observateurs aient relev
des possibilits dlargir encore davantage le pouvoir de rglementation de
Sant Canada, par exemple en rendant obligatoire lenregistrement des essais
cliniques et la publication des rsultats des tudes (Herder et al., 2014), de
mme quen instituant des examens spcifques dinnocuit pour les enfants
aprs lhomologation de mdicaments (SOCI, 2014), cet accroissement du
mandat de Sant Canada pourrait amener le cadre rglementaire canadien
au niveau de celui dorganismes de rglementation dautres pays en ce qui
concerne lobtention des donnes probantes ncessaires pour homologuer
des indications pdiatriques.
2. 4 RSUM DU CHAPITRE
Chaque anne, environ la moiti des quelque sept millions denfants qui
vivent au Canada se voient prescrire au moins un mdicament. Cependant,
toutes proportions gardes, peu de mdicaments sont homologus pour les
nourrissons, les enfants et les adolescents. cause de la raret de linformation
sur linnocuit et leffcacit des mdicaments pour les populations pdiatriques,
lemploi non conforme de mdicaments chez les enfants est rpandu. Mme si
les enfants bnfcient de ces mdicaments pour le traitement dun vaste ventail
daffections, ils peuvent tre victimes deffets nocifs lorsquils prennent un
mdicament dont linnocuit et leffcacit ne sont pas prouves dans leur cas.
Cette situation rsulte du cadre rglementaire actuel dhomologation des
mdicaments pdiatriques au Canada. Sant Canada supervise la mise au point
de mdicaments srs et effcaces, et offre divers soutiens pour la recherche,
notamment des normes ainsi que des mesures incitatives pour la recherche sur
des questions prioritaires. lheure actuelle, Sant Canada na pas le pouvoir
dexiger que les fabricants soumettent des donnes sur lutilisation pdiatrique
des mdicaments. Les fabricants sont toutefois encourags tudier linnocuit
et leffcacit des mdicaments chez les enfants et prsenter cette information.
Malgr cela, ltiquette et linformation posologique indiquent souvent que
lutilisation pdiatrique des mdicaments ne sappuie pas sur des donnes
probantes. Pour leur part, les prescripteurs prennent des dcisions concernant
lemploi de mdicaments sur la base de diverses sources dinformation, qui ne
satisfont pas toutes des normes de rigueur quant la qualit des donnes.
Les mesures incitatives actuelles de lorganisme de rglementation visant la
prsentation dinformation sur les mdicaments pdiatriques peuvent tre
insuffsantes pour que les fabricants mnent des recherches supplmentaires.
56 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
La recherche pour la mise au point de mdicaments pour enfants est exige,
encourage et surveille au moyen dobligations et de mesures incitatives
diffrentes mais effcaces aux tats-Unis et dans lUnion europenne. Le
succs de ces initiatives ltranger peut galement tre attribuable dautres
lments de leur contexte. Par exemple, la recherche est favorise par un
milieu et des infrastructures qui encouragent et permettent les activits
complexes que supposent les tudes sur les mdicaments. Ce milieu et ces
infrastructures peuvent comprendre les priorits collectives de la recherche sur
des mdicaments pdiatriques, ainsi que des portails dchange dinformation
sur les essais, leurs constatations et leurs rsultats. Ces caractristiques runies
peuvent amliorer la communication sur la cohrence de lensemble des efforts
de recherche. Des interactions qui amliorent la correspondance entre les
propositions des promoteurs et les besoins de donnes probantes de lorganisme
de rglementation, par exemple des tapes obligatoires dexamen comportant
des avis scientifques, pourraient contribuer de meilleurs rsultats des efforts
de recherche, sous forme de mdicaments homologus. Une infrastructure de
soutien la recherche sur des mdicaments pdiatriques pourrait galement
comprendre des rseaux augmentant la capacit de recherche, en facilitant
la tenue dessais dans plusieurs centres, en sattaquant aux diffcults de la
recherche et en suscitant une culture davantage centre sur la recherche.
57 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Variabilit des ractions aux mdicaments
chez les enfants
Pharmacocintique et dveloppement
de ltre humain
Pharmacodynamique et dveloppement
de ltre humain
Pharmacognomique et
pharmacogntique chez lenfant
Mthodes dtudes pharmacocintiques et
pharmacodynamiques chez les enfants
Combler les lacunes de nos connaissances
Rsum du chapitre
3
Les enfants ne sont pas de petits
adultes : diffrences dans les ractions
aux mdicaments
58 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
3 Les enfants ne sont pas de petits adultes :
diffrences dans les ractions aux mdicaments
Principales constatations
Au cours de leur croissance, les enfants vivent dimportants changements lis leur
dveloppement, qui ont des effets sur la manire dont leur organisme ragit aux
mdicaments et sur la manire dont les mdicaments affectent leur organisme. Les
changements physiologiques lis lge les plus spectaculaires surviennent avant
lge dun an.
Ces changements entranent des ractions variables aux mdicaments selon les stades
de dveloppement (p. ex. un nouveau-n ne ragit pas de la mme manire quun
enfant), ainsi que des ractions diffrentes chez les enfants et les adultes; il faut
donc tenir compte des changements lis au dveloppement pour traiter les enfants
dune manire sre et efcace.
De faon gnrale, les nouveau-ns prmaturs, les nouveau-ns terme et les jeunes
nourrissons ont un mtabolisme et des mcanismes dexcrtion immatures, et ont
donc besoin de doses de mdicaments plus faibles que les adultes; les bambins et
les enfants ont une clairance mdicamenteuse plus rapide (normalise selon le poids
corporel) que les adultes et ont donc besoin dune dose plus forte par rapport leur
poids pour viter lchec thrapeutique; les donnes pour les adultes sont gnralement
plus facilement transposables aux adolescents. Chacune de ces stratgies de dosage
peut tre grandement affecte par dautres facteurs au cours des divers stades de
croissance et de maturation.
Les ractions des enfants aux mdicaments sont fortement affectes par les variations
gntiques entre individus et entre groupes. tant donn lacclration des dcouvertes
de variations gntiques susceptibles dentraner des ractions diffrentes aux
mdicaments, la pharmacognomique est porteuse de promesses pour expliquer et
prvoir les diffrences entre individus en ce qui concerne lefcacit des mdicaments
et les ractions indsirables.
Pour combler les lacunes de nos connaissances, la recherche sur les mdicaments
pdiatriques peut exploiter de nouvelles mthodes comme la modlisation, la simulation
et de nouvelles techniques de prlvement dchantillons, an de maximiser linnocuit
et de minimiser la dtresse chez les enfants participants.
Malgr les progrs rcents, il y a encore un manque gnral dinformation
pharmacocintique, pharmacodynamique et pharmacognomique en ce qui concerne
les enfants, en particulier les nouveau-ns et les jeunes nourrissons.
59 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
3. 1 VARIABILIT DES RACTIONS AUX MDICAMENTS
CHEZ LES ENFANTS
Au cours de leur croissance, les enfants vivent dimportants changements lis
leur dveloppement, qui ont des effets sur la manire dont leur organisme
ragit aux mdicaments (pharmacocintique) et sur la manire dont les
mdicaments affectent leur organisme (pharmacodynamique). cause de
ces changements, la raction des enfants aux mdicaments est diffrente
de celle des adultes et peut varier selon les stades de dveloppement (p. ex. un
nouveau-n ne ragit pas de la mme manire quun enfant). Les ractions
peuvent galement varier en raison dun certain nombre de facteurs, non lis
lge ou au dveloppement, qui peuvent avoir des effets pharmacocintiques
et pharmacodynamiques : bagage gntique, sexe, traitements concomitants,
type de dysfonctionnement ou tat de sant, dite, environnement, sant
physique ou mentale, et bien dautres facteurs. Par consquent, une mme dose
dun mdicament peut tre effcace ou non ou mme toxique selon des
facteurs lis au dveloppement de chaque individu. La fgure 3.1 prsente un
cadre concernant ces facteurs; elle dcrit comment les variations des processus
pharmacocintiques et pharmacodynamiques interagissent pour infuer sur la
raction clinique un mdicament; elle met en vidence lensemble des facteurs
qui dterminent les variations dun individu lautre en ce qui concerne la
raction au mdicament. Pour assurer des soins effcaces et de grande qualit,
et pour viter des vnements indsirables, il faut considrer la combinaison de
ces facteurs lorsque lon met au point un traitement mdicamenteux pour les
enfants, et aussi lorsque lon prescrit et que lon administre des mdicaments
cette population.
Ce chapitre donne un aperu des facteurs lis au dveloppement responsables des
diffrences entre les enfants et les adultes, de mme quentre les tranches dge
pdiatriques, en ce qui concerne les ractions aux mdicaments. Il explique aussi
comment le bagage gntique sous-jacent contribue ces variations et comment
il faut interprter les donnes pharmacognomiques dans le contexte de la
croissance et de la maturation. Il aborde en outre comment cette information
pourrait clairer de futures tudes pharmacologiques cliniques. Dautres facteurs
(p. ex. tat de sant, dite, environnement) illustrs dans la fgure 3.1 dbordent
du cadre de ce rapport. Ce chapitre met surtout laccent sur une revue de la
littrature, qui dmontre clairement pourquoi des recherches sur des enfants
sont essentielles la mise au point de mdicaments pour cette population.
Le chapitre 4 aborde les questions des formes et formules mdicamenteuses
pour les enfants. Les diffcults des recherches sur des enfants sont abordes
de manire plus prcise dans les chapitres 5 et 6.
60 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
cause de limportance des changements lis au dveloppement pour la sant
et la raction aux mdicaments, lICH a tabli la terminologie des tranches
dge qui correspondent de manire gnrale aux stades du dveloppement
(voir la fgure 3.2) (ICH, 2000a). Ces stades de dveloppement servent de points
Pharmacocintique
Dose Niveau dexposition
(concentration
dans le sang)
Pharmacocintique
Processus ADME
Dtermine les variations de lexposition au mdicament
(et ses mtabolites actifs, le cas chant)
Pharmacodynamique
Interactions avec les cibles du mdicament
(rcepteurs, canaux ioniques,enzymes,
protinesporteuses) et mcanismes de signalisation
Dtermine les variations au site daction
(variations dans les effets biochimiques
et physiologiques du mdicament)
A
B
Pharmacodynamique
Activit
pharmacologique
Raction clinique
(efficacit et
toxicit)
Formes et
formules
Variations de
la raction au
mdicament
chez les enfants
Dveloppement
de ltre humain
tat de sant ou
dysfonctionnement
Autres
mdicaments
Gntique et
gnomique
Sexe
Dite
Environnement
A
u
t
r
e
s
Concentration
au site daction
Figure 3.1
Facteurs qui inuent sur les variations des ractions aux mdicaments chez les enfants
(A) Le niveau dexposition (c.--d. la concentration du mdicament dans la circulation systmique)
dpend de processus pharmacocintiques absorption, distribution, mtabolisme et excrtion. Selon
le niveau dexposition, les processus pharmacodynamiques, par exemple les interactions du mdicament
avec des rcepteurs, modulent lactivit du mdicament au site daction. (B) Les variations dans les
ractions des enfants un mdicament sont dtermines par des processus pharmacocintiques et
pharmacodynamiques, qui sont tous affects par les changements lis au dveloppement et de nombreux
facteurs propres chaque patient (prsents au chapitre 3), y compris le bagage gntique. La forme
ou la formule dun mdicament a des effets sur son degr dacception par les enfants (p. ex. observance
mdicamenteuse) et peut affecter sa biodisponibilit (voir le chapitre 4). Dautres facteurs illustrs dans
cette gure (p. ex. tat de sant, dite, environnement) dbordent du cadre de ce rapport.
61 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
de rfrence dans ce chapitre pour expliquer les diffrences entre catgories
denfants, mme si les variations observes lies au dveloppement de ltre
humain en ce qui concerne la disponibilit des mdicaments, les rcepteurs
et les mcanismes de signalisation peuvent ne pas correspondre exactement
ces tranches dge. Au bout du compte, ce chapitre se sert de ces stades pour
montrer que les changements continus lis au dveloppement, combins des
facteurs individuels gntiques et autres, rendent diffcile la mise au point de
lignes directrices posologiques fondes sur des donnes probantes dans le cas
des enfants, et quil faut tenir compte de ces stades dans les tudes menant
la mise au point de mdicaments.
3. 2 PHARMACOCINTIQUE ET DVELOPPEMENT
DE L TRE HUMAIN
La pharmacocintique est lensemble des processus physiologiques qui touchent
les mdicaments administrs. Ces processus comprennent labsorption, la
distribution, le mtabolisme et lexcrtion, appels collectivement processus
ADME (van den Anker et al., 2011). Les processus ADME, qui dterminent la
Nouveau-ns
prmaturs
Moins de
37 semaines
de gestation
Nouveau-ns
terme
De 0 27 jours
Enfants
De 2 11 ans
Adolescents
De 12 17 ans
Nourrissons
et bambins
De 28 jours
23 mois
Source des donnes : ICH (2000a)
Figure 3.2
Les cinq stades du dveloppement de ltre humain
LICH a dni un ensemble de catgories qui correspondent aux stades du dveloppement de ltre
humain : nouveau-ns prmaturs (moins de 37 semaines de gestation); nouveau-ns terme (de 0
27 jours); nourrissons et bambins (de 28 jours 23 mois); enfants (de 2 11 ans); adolescents (de 12 16
ou 18 ans, selon les rgions) (ICH, 2000a). Ces stades aident distinguer les diffrents groupes denfants.
62 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
concentration rsultante dun mdicament dans la circulation systmique, sont
touchs par les changements physiologiques majeurs qui se produisent chez
les enfants pendant leur dveloppement. Les enfants sont plus susceptibles de
recevoir des mdicaments par voie orale que par toute autre voie dadministration
(sauf pour ce qui est des vaccins) (Rakhmanina et van den Anker, 2006). Or
les mdicaments administrs par voie orale subissent des processus ADME plus
complexes que les mdicaments administrs par dautres voies (p. ex. par voie
intraveineuse). Ce chapitre dcrit en dtail chacun des processus ADME et
leurs relations avec le dveloppement de ltre humain. Le tableau 3.1 rsume
les modifcations de ces processus pharmacocintiques prcis pour chaque
stade de dveloppement, de mme que leurs consquences sur leffcacit
et linnocuit des mdicaments. Cest sur cette information que reposent les
lignes directrices de pratique suivies par les cliniciens pour dterminer les doses
appropries et par les chercheurs pour mettre au point des mdicaments srs
et effcaces pour les enfants divers stades de dveloppement.
3.2.1 Absorption
Labsorption dun mdicament dcrit son dplacement de lendroit o il
est administr jusque dans la circulation sanguine (circulation systmique),
y compris la vitesse de ce dplacement (et la mesure dans laquelle il a lieu).
Cest partir de la circulation que le mdicament atteint son site daction.
Labsorption dpend de la voie dadministration (p. ex. orale, rectale), de
la physiologie du patient (p. ex. la vitesse de son mtabolisme intestinal et
hpatique) et des caractristiques physico-chimiques (p. ex. poids molculaire,
solubilit, degr dionisation) du mdicament (Johnson, 2011). Elle joue un
rle important dans la dtermination de la biodisponibilit le pourcentage
dune dose qui atteint la circulation systmique sans modifcation de sa forme
(Holford, 2009).
Les mdicaments administrs par voie intraveineuse entrent immdiatement dans
la circulation sanguine, et leur biodisponibilit est gnralement de 100 %. Par
contre, les mdicaments administrs par des voies extravasculaires, par exemple
entrale (orale et rectale), percutane (en application locale), intramusculaire
(en injection), sous-cutane (en injection) ou intrapulmonaire (en inhalation),
doivent franchir de nombreuses barrires chimiques, physiques, mcaniques et
biologiques avant datteindre la circulation systmique (Tayman et al., 2011).
Chaque voie dadministration comporte ses avantages et ses inconvnients,
selon le stade de dveloppement de lenfant, qui peuvent varier en fonction de
particularits gntiques. Les paragraphes qui suivent dcrivent les diverses voies
dadministration et les paramtres prendre en considration pour dterminer
dans quelle mesure chaque voie est approprie. Les paramtres spcifques
63 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
mentionns (p. ex. vacuation gastrique, paisseur de la peau) ont t jugs les
plus pertinents pour une discussion des changements lis au dveloppement
qui infuent sur labsorption de mdicaments. Dautres facteurs, comme ltat
nutritionnel
16
, les maladies prsentes ou les particularits gntiques, peuvent
entraner des variations supplmentaires dans labsorption dun mdicament.
Linformation sur les modalits dabsorption est ncessaire pour bien choisir
le type de mdicament et la dose approprie selon le stade de dveloppement.
Absorption entrale aprs administration par voie orale
La voie orale est la plus couramment employe pour ladministration des
mdicaments pdiatriques ( lexclusion des vaccins). Lvolution du pH de
lestomac au cours du dveloppement peut infuer sur la stabilit et le degr
dionisation des mdicaments, qui affectent leur tour la quantit de mdicament
disponible pour absorption (Kearns et al., 2003). Chez les nouveau-ns et les
trs jeunes nourrissons, la solubilit des mdicaments lipophiles, par exemple
les vitamines liposolubles, est plus faible en raison de la faible production de
sels biliaires, ce qui se traduit par une moindre absorption (Johnson, 2011).
La lenteur de lvacuation gastrique (sortie dun mdicament de lestomac)
chez les nouveau-ns et les jeunes nourrissons peut retarder labsorption de
mdicaments, puisque la plupart des mdicaments sont absorbs dans lintestin
grle (Strolin Benedetti et Baltes, 2003; Johnson, 2011). Les jeunes enfants
ont un transit intestinal rapide, ce qui entrane une absorption ineffcace de
certains produits libration prolonge (Bartelink et al., 2006). Aprs leur
absorption, les mdicaments administrs par voie orale subissent leffet de premier
passage. Cet effet, qui combine la mtabolisation des mdicaments par les
enzymes gastro-intestinales et hpatiques, ainsi que laction des transporteurs
intestinaux de mdicaments, peut modifer la concentration de mdicament
qui atteint la circulation systmique sans transformation (Johnson, 2011). Le
cytochrome P450 3A4 (ou CYP3A4) et la glycoprotine P (voir respectivement
les sous-sections 3.2.3 et 3.2.5) contribuent de manire importante limiter
labsorption de mdicaments lchelle des entrocytes. Le CYP3A4 intestinal
est beaucoup moins actif chez les nouveau-ns que chez les enfants de plus
de 12 ans (Johnson et al., 2001). Une altration de lexpression denzymes qui
mtabolisent les mdicaments et de transporteurs peut entraner une augmentation
ou une diminution de la biodisponibilit ou de lactivit dun mdicament. Par
exemple, un nouveau-n peut tre moins affect par leffet de premier passage
quun enfant plus g, en raison de limmaturit des enzymes gastro-intestinales
et hpatiques, ce qui entrane une plus grande biodisponibilit de mdicaments
chez les nouveau-ns (Johnson et Thomson, 2008; Johnson, 2011).
16 La dite varie considrablement pendant lenfance (du lait maternel et du lait maternis une
dite dadulte, en passant par des aliments en pure), et lon sait trs peu de chose propos
des rpercussions de la dite dun enfant sur labsorption de mdicaments.
64 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Absorption entrale aprs administration par voie rectale
La voie rectale peut tre utile lorsque lingestion par la bouche est impossible
(p. ex. lorsquun enfant vomit). Comme les mdicaments administrs par
voie rectale sont soumis au mtabolisme hpatique de premier passage, la
biodisponibilit des mdicaments fortement mtaboliss administrs par
voie rectale peut tre meilleure chez les nouveau-ns et les trs jeunes
nourrissons, en partie du fait de limmaturit de leur mtabolisme hpatique
(Johnson, 2011). La formule administre par voie rectale (p. ex. suppositoire,
liquide) est un autre dterminant de la vitesse dabsorption et de la quantit
absorbe. Par exemple, lorsque lon administrait du diazpam par voie rectale sous
forme de solution des nourrissons dun deux ans qui avaient des convulsions
fbriles, des concentrations thrapeutiques du mdicament taient atteintes
en quelques minutes. Par contre, labsorption du mdicament sous forme de
suppositoires tait lente, erratique et incomplte (Knudsen, 1977). Le temps
de rtention dans le rectum a galement un effet sur labsorption. Les enfants
dun quatre ans ont davantage de contractions rectales pulsatiles de grande
amplitude que les enfants plus gs, ce qui favorise lexpulsion des mdicaments
sous forme solide (suppositoires) et diminuent dautant leur absorption
(Di Lorenzo et al., 1995).
Absorption percutane (c.--d. travers la peau)
Ladministration par voie percutane est couramment utilise chez les enfants
pour des indications cutanes (qui concernent la peau). Labsorption travers
la peau est favorise par un ratio plus lev de laire de la surface de la peau sur
le poids corporel, comme cest le cas chez les nouveau-ns, les nourrissons et
les bambins. Cela entrane des concentrations plus leves dans la circulation
systmique et une possible intoxication. Ltat dhydratation et lpaisseur de
la peau infuent aussi sur labsorption; par rapport aux adultes, labsorption
est plus importante chez les nouveau-ns prmaturs cause de leur peau
plus mince, de mme que chez les nouveau-ns (prmaturs et terme) et
les nourrissons en raison de leur piderme plus hydrat (Kearns et al., 2003).
Absorption intramusculaire
Pour viter des douleurs non ncessaires et des dommages potentiels aux tissus,
ladministration par voie intramusculaire nest pas une pratique courante en
pdiatrie. Lorsque lon doit y recourir, on utilise de prfrence des mdicaments
hydrosolubles, afn de prvenir la prcipitation des mdicaments au site
dinjection (Berlin, 2013). Les contractions musculaires (qui assurent la
dispersion des mdicaments) sont ineffcaces chez les nouveau-ns, ce qui rduit
le fux sanguin dans les muscles squelettiques. La moindre masse musculaire
65 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
a en outre pour effet de diminuer la vitesse dabsorption intramusculaire
(Kearns et al., 2003). De plus, les nouveau-ns malades et immobiles dans
les units de soins intensifs nonatals peuvent ne pas avoir de mouvements
musculaires (Tayman et al., 2011), ce qui peut nuire la biodisponibilit des
mdicaments. Par contre, ces facteurs peuvent tre compenss par la plus
grande densit de capillaires dans les muscles chez les nouveau-ns, qui permet
une absorption effcace.
Absorption intrapulmonaire (c.--d. par inhalation dans les poumons)
Ladministration par voie intrapulmonaire est couramment utilise chez les
nourrissons et les jeunes enfants, en particulier pour le traitement de lasthme
(Fink, 2012). Les particules dun arosol entrent de manire moins effcace
chez les nourrissons de moins de six mois, cause du faible volume dair
entrant et sortant, de lincapacit dinspirer profondment et de la brivet du
cycle respiratoire. Par consquent, les particules restent moins longtemps dans
les voies respiratoires; il faut tenir compte de cela et du poids corporel pour
prescrire une dose approprie (Fink, 2004). La taille des particules inhales a
galement son importance chez les enfants plus jeunes. Les particules darosol
sont habituellement conues pour des adultes et des enfants plus gs, et des
particules darosol volumineuses ne conviennent pas aux nouveau-ns, aux
nourrissons et aux enfants, dont les voies pulmonaires (p. ex. les bronchioles)
sont plus troites (Amirav et Newhouse, 2012). Ladministration par voie
intrapulmonaire peut tre suivie dune absorption systmique et entraner
une intoxication (p. ex. inhibition de la croissance associe linhalation de
corticostrodes) (Kearns et al., 2003). La section 4.4 prsente certains dispositifs
dadministration de mdicaments qui amliorent le dpt de particules dans
les poumons des enfants.
3.2.2 Distribution
Aprs avoir atteint la circulation sanguine, les mdicaments sont distribus aux
divers organes, tissus et cellules du corps. Le volume apparent de distribution
est le volume qui serait ncessaire pour contenir le mdicament prsent
dans le corps la mme concentration que celle quil a dans le sang. Mme
si le volume de distribution nest quune quantit thorique, il indique
lendroit o le mdicament est susceptible dtre prsent dans le corps
(Holford, 2009). Par exemple, un mdicament dont le volume de distribution
est faible (p. ex. 0,15 L/kg de poids corporel) est probablement concentr dans
la circulation sanguine, alors quun mdicament dont le volume apparent de
distribution est plus lev (p. ex. 30 L/kg) est probablement li des tissus ou
66 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
entrepos dans le gras. Pour viter une concentration trop faible de mdicament
et obtenir un effet thrapeutique, on peut avoir besoin dadministrer une dose
dattaque dans le cas dun mdicament dont le volume de distribution est lev.
La distribution des mdicaments est modife pendant lenfance, principalement
cause des changements lis au dveloppement dans la composition du corps,
la fxation aux protines plasmatiques et la permabilit membranaire. Ces
paramtres peuvent infuer sur la concentration dun mdicament dans le sang
et son site daction, et donc avoir des effets sur la raction au mdicament
(Johnson, 2011; Tayman et al., 2011). La composition du corps change avec lge.
La fgure 3.3 compare la composition du corps des nouveau-ns prmaturs,
des nouveau-ns terme, des nourrissons, des bambins et des jeunes enfants
avec celle dadultes gs de 30 ans. Elle montre que les pourcentages deau
extracellulaire et deau totale (par rapport au poids corporel) sont plus levs
chez les nouveau-ns que chez les adultes, alors que les pourcentages de
protines et de gras sont plus faibles. Les quantits relatives deau corporelle
totale et deau extracellulaire diminuent toutes deux rapidement au cours
de la premire anne de vie. partir de lge dun an, le pourcentage deau
extracellulaire continue de diminuer lentement, alors que celui de leau
corporelle totale demeure relativement constant ( environ 60 % du poids
corporel) (Kauffman, 2010). Dans le cas des mdicaments hydrosolubles,
limportance relativement plus grande des compartiments de leau extracellulaire
et de leau corporelle totale chez les nouveau-ns et les jeunes nourrissons
rsulte en des concentrations sanguines de mdicaments plus faibles que chez
les enfants plus gs et les adultes (Kearns et al., 2003). Des mesures permettant
de comparer la concentration des mdicaments dans les tissus autres que le
sang, ainsi que dautres paramtres comme le poids corporel, peuvent servir
laborer un schma posologique conu pour obtenir la concentration cible
voulue. Des enfants peuvent aussi avoir une composition tissulaire modife en
raison daffections non lies lge, comme un surcrot de gras (obsit) ou
une accumulation anormale de liquide (dme); il peut tre alors ncessaire
de faire des ajustements supplmentaires des doses de mdicament administres
(Holford, 2009).
67 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
La fxation des mdicaments aux protines du plasma circulant, par exemple
lalbumine et lalpha-1 glycoprotine acide, infue aussi sur leur distribution
dans lensemble du corps. Seuls les mdicaments qui ne sont pas fxs des
protines (la fraction libre) peuvent traverser les membranes, tre distribus
leur site daction ou des tissus, puis tre mtaboliss et excrts. La fxation aux
protines est rduite chez les nouveau-ns, cause dune plus faible concentration
de protines fxatrices et dune moins grande capacit de fxation des protines
qui sont prsentes (Bartelink et al., 2006). De plus, des molcules prsentes en
grande quantit dans le corps, telles que la bilirubine et les acides gras libres,
0
20
40
60
80
100
Adulte 36 mois 24 mois 12 mois
Stade de dveloppement
Eau corporelle totale
P
o
u
r
c
e
n
t
a
g
e

d
u

p
o
i
d
s

c
o
r
p
o
r
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l

t
o
t
a
l

(
%
)
4 mois Nouveau-n Prmatur
I Eau extracellulaire I Eau intracellulaire I Protines I Gras I Autres
Tir de Friis-Hansen (1961) et de Kauffman (2010)
Figure 3.3
Composition estimative du corps chez les nouveau-ns, les nourrissons, les bambins,
les jeunes enfants et les adultes
Les proportions deau, de gras et de protines par rapport au poids corporel total changent avec lge
et peuvent, ainsi que les caractristiques de solubilit du mdicament, inuer sur la concentration
de ce dernier dans le sang (Johnson, 2011). La composition du corps des enfants divers stades de
dveloppement est diffrente de celle dadultes gs de 30 ans. Les valeurs illustres dans la gure
sont des moyennes de donnes sur la composition du corps (en pourcentages estimatifs) selon la
tranche dge. La gure a t produite partir de moyennes tires des sources indiques.
68 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
dont les concentrations sont plus leves chez les nouveau-ns, peuvent se fxer
aux protines plasmatiques et dloger les mdicaments de leurs sites de fxation.
Tous ces facteurs peuvent accrotre la fraction libre des mdicaments qui ont
une forte tendance se fxer des protines, de sorte que les nouveau-ns
risquent davoir des effets indsirables ou des effets thrapeutiques exagrs
(Tayman et al., 2011). Une augmentation de la fraction libre dun mdicament
peut galement infuer sur son taux de mtabolisme et dexcrtion. De fait,
on remet en question leffet rel de la fxation aux protines plasmatiques sur
les effets pharmacologiques dun mdicament (Holford, 2009). Lorsque la
quantit de mdicament libre dans le plasma augmente, son taux dlimination
augmente lui aussi puisquil est directement proportionnel la concentration
du mdicament libre; il se peut donc que le rsultat clinique demeure le mme
(Holford, 2009). Lorsque llimination ne se fait pas assez vite, une plus grande
quantit du mdicament peut tre distribue dans dautres tissus (p. ex. le
cerveau), entranant une intoxication.
Si les cellules constituant un tissu ont des membranes plus permables
(c.--d., si les molcules dun mdicament peuvent entrer plus facilement dans
les cellules), cela peut stimuler les effets thrapeutiques dun mdicament, mais
aussi entraner une intoxication si la plus grande permabilit touche un tissu
o les effets sont indsirables. Par exemple, la barrire hmato-encphalique,
qui restreint normalement la distribution dun mdicament dans le cerveau,
est davantage permable chez les nouveau-ns ainsi quaprs une infection,
un traumatisme ou une intervention chirurgicale. Comme les nouveau-ns ont
galement un taux plus faible de fxation aux protines plasmatiques (et donc
une fraction libre accrue du mdicament), le mdicament a davantage tendance
franchir cette barrire (Johnson, 2011). En plus des processus de diffusion,
la permabilit de la barrire hmato-encphalique est galement fonction de
lexpression relative des transporteurs des fux entrants et sortants (abords
la sous-section 3.2.5), que lon connat mal aprs la priode nonatale.
Bien quils dbordent du cadre de ce chapitre, dautres facteurs associs au
dveloppement ou la maladie, comme des modifcations du fux sanguin dans
une rgion, lquilibre acido-basique et le dbit cardiaque, peuvent infuer
sur la distribution dun mdicament (Rakhmanina et van den Anker, 2006).
Pour assurer leffcacit du traitement, il faut ajuster la posologie en fonction
des modifcations dveloppementales pathologiques de ces paramtres, par
exemple le volume de distribution (Holford, 2009).
69 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
3.2.3 Mtabolisme
La notion de clairance mdicamenteuse est la plus importante lorsque lon
recherche un schma posologique rationnel pour ladministration long
terme dun mdicament. La clairance mdicamenteuse est une mesure de
leffcacit du corps liminer un mdicament. Elle dicte la dose dentretien
administrer pour obtenir une concentration sanguine cible dun mdicament. La
clairance mdicamenteuse rsulte de deux types dlimination : le mtabolisme
et lexcrtion.
Le mtabolisme dun mdicament est le processus par lequel le mdicament
est transform par les systmes du corps. Mme si le mtabolisme dun
mdicament est gnralement associ au foie, dimportantes activits
mtaboliques ont galement lieu dans dautres organes tels que lintestin (voir la
sous-section 3.2.1) ou les reins. Le foie transforme souvent les mdicaments
en mtabolites qui sont davantage solubles dans leau et donc plus facilement
excrts. Le mtabolisme peut transformer les mdicaments en des formes
plus faibles ou inactives, ou en des formes actives ou toxiques (Johnson, 2011).
Chacun de ces mtabolites peut parvenir aux tissus cibles et avoir un effet avant
dtre dcompos davantage et excrt. Par exemple, lemploi de la codine
comme analgsique dpend en grande partie de sa mtabolisation en morphine,
principal mtabolite actif responsable de leffet analgsique. Cette raction
est catalyse par le cytochrome P450 2D6 (ou CYP2D6) (Dayer et al., 1988).
Cette enzyme est immature chez les nouveau-ns et les nourrissons cest
vers lge de cinq ans que sa comptence avoisine celle que lon trouve chez
ladulte (Treluyer et al., 1991; Hines, 2008). On sait aussi que le CYP2D6 est
hautement polymorphe (Madadi et Koren, 2008). Par consquent, lactivit
du CYP2D6 peut varier considrablement dun individu lautre selon son
ge et son bagage gntique.
Le mtabolisme dun mdicament chez ltre humain comporte deux grandes
catgories de ractions : les ractions de phase I (qui comportent laltration
de la structure dune molcule mdicamenteuse) et les ractions de phase II
(qui comportent la conjugaison avec une autre partie de molcule souvent
davantage hydrosoluble) (Strolin Benedetti et Baltes, 2003).
Enzymes de phase I
Les cytochromes P450 (CYP) sont les enzymes responsables dune grande partie
des ractions de phase I du mtabolisme dun mdicament (Johnson,2011).
Le gnome humain compte prs de 60 gnes CYP, qui codent les diffrents
cytochromes P450. Des enzymes codes par 3 des 18 familles de CYP
(de CYP1 CYP3) interviennent dans la plus grande partie du mtabolisme
70 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
dun mdicament (Hines, 2008; Nebert et al., 2013). Les enzymes mtaboliques
comme celles de la superfamille P450 peuvent tre actives ou inhibes par des
mdicaments, de sorte que les mdicaments qui sont principalement mtaboliss
par ces enzymes sont risque dinteractions mdicamenteuses (Krau, 2013).
Les changements lis au dveloppement modifent de manire importante
les schmas dexpression de ces enzymes. la naissance, la concentration
hpatique totale des enzymes cytochromes P450 est denviron 30 % de ce
quelle est chez ladulte. Lexpression et lactivit de la plupart des enzymes
sont faibles ou absentes chez le ftus, et leur dveloppement est dclench
au moment de la naissance. On dcrit trois principaux groupes denzymes
cytochromes P450 selon lvolution de leur activit mtabolique aprs la naissance
(Cresteil, 1998). Le premier groupe est caractris par une expression
relativement forte pendant la vie ftale, qui dcline rapidement aprs la naissance
pour devenir faible ou indtectable chez la plupart des adultes. Les enzymes
du deuxime groupe ont un niveau dexpression relativement constant chez le
ftus, aprs la naissance et lge adulte. Le troisime groupe comprend des
enzymes dont lexpression est faible ou absente chez le ftus et qui deviennent
actives la fn de la grossesse, aprs la naissance ou avant lge dun ou deux ans.
La vitesse de maturation des diverses enzymes CYP est propre chaque variante
isomorphe; certaines enzymes atteignent avant lge dun an leur plein niveau
dactivit de lge adulte (p. ex. le CYP3A4), alors que dautres latteignent plus
tard (p. ex. tard au cours de lenfance pour le CYP1A2) (Hines, 2008, 2013). Les
modifcations de lexpression denzymes mtaboliques autour de la naissance
peuvent expliquer la toxicit de certains mdicaments chez les nouveau-ns
(Kearns et al., 2003; Rakhmanina et van den Anker, 2006). De plus, certains
mdicaments pris par la mre pendant la grossesse ont la capacit dactiver
ces enzymes et daltrer le mtabolisme dun mdicament chez le nouveau-n
(Koren, 2009). Lencadr 3.1, qui dcrit comment le mtabolisme et
llimination du midazolam sont diffrents chez le nouveau-n et chez
ladulte, met en vidence les effets de limmaturit mtabolique denzymes
CYP450 sur la raction des mdicaments au dbut de la vie. Laltration de
lactivit enzymatique a un effet important sur le mtabolisme de nombreux
mdicaments administrs aux enfants et a donc des consquences sur les schmas
posologiques dans cette population. Le dfaut de tenir compte de ces diffrences
du mtabolisme lies lge peut entraner des effets cliniques indsirables.
71 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
De nombreuses tudes in vivo ont montr que les mdicaments mtaboliss
par le foie voient leur clairance (normalise en fonction du poids corporel)
diminuer chez les enfants mesure que ceux-ci vieillissent, de 1 2 ans jusqu
lge de 10 ans. Par consquent, les bambins et les enfants ont besoin dune
dose relativement plus leve que les nourrissons par rapport leur poids
pour viter lchec thrapeutique. Les mcanismes exacts lorigine de cette
observation ne sont pas parfaitement connus. Une petite tude in vitro na pas
permis de dtecter de diffrences lies au dveloppement dans la quantit par
hpatocyte denzymes catalytiquement actives mtabolisant les mdicaments
(Blanco et al., 2000).
Encadr 3.1
Comment le mtabolisme rduit des nouveau-ns peut
modier la raction au midazolam
Le midazolam, benzodiazpine daction brve, est communment employ dans
les units de soins nonatals ou de soins intensifs pdiatriques pour la sdation
denfants qui ont besoin dune ventilation mcanique prolonge ou qui doivent
subir des procdures effractives. Le midazolam est fortement mtabolis par les
cytochromes P450 de la sous-famille 3A en un mtabolite hydroxyl important
(le 1-OH-midazolam), qui est actif et excrt par les reins. La clairance du midazolam
est beaucoup plus faible chez les nouveau-ns prmaturs que chez les enfants plus
gs et les adultes (prs de 10 fois moindre aprs une administration par voie orale et
de 1,5 5 fois moindre aprs une administration par voie intraveineuse), et sa demi-vie
dlimination est beaucoup plus longue (de six huit heures chez les nouveau-ns
prmaturs, contre une trois heures chez les adultes). Cela est d limmaturit
du mtabolisme hpatique du CYP3A4 (c.--d. une faible activit du CYP3A4)
(De Wildt et al., 2001, 2002). Par consquent, les nouveau-ns prmaturs ont
besoin de doses beaucoup plus faibles de midazolam et dintervalles plus longs entre
deux doses successives (dans le cas dune administration par voie orale).
Le dfaut de tenir compte des effets du dveloppement sur la clairance du midazolam
est associ de nombreux et importants effets indsirables potentiels, dont la
dpression respiratoire, linstabilit hmodynamique, ainsi quune sdation excessive
et prolonge entranant un allongement de la ventilation mcanique et du sjour aux
soins intensifs. Rcemment, une fonction de maturation in vivo de la clairance du
midazolam, du nouveau-n prmatur ladulte, a t mise au point et peut servir
calculer des doses fondes sur des donnes probantes pour les enfants [traduction]
de toutes les tranches dge (Ince et al., 2013).
72 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Une autre explication de la clairance mdicamenteuse plus leve chez les enfants
que chez les adultes est la taille relativement plus leve du foie des enfants par
rapport leur corps. La masse du foie, en pourcentage du poids corporel, est
maximale entre lge dun et deux ans et diminue jusqu la valeur de ladulte
au cours de ladolescence (Johnson et al., 2005; Seyberth et Kauffman, 2011).
Pour soutenir cette explication, une tude valuant la pharmacocintique
dnantiomres de la warfarine chez des patients japonais prpubres, pubres
et adultes a montr que la masse du foie infue sur la capacit mtabolique
hpatique. La clairance de la warfarine S libre aprs administration par voie
orale tait signifcativement plus leve chez les enfants prpubres que chez les
enfants pubres ou les adultes aprs ajustement en fonction du poids corporel
total ou de laire de la surface corporelle, mais non aprs ajustement en fonction
du poids estimatif du foie (Takahashi et al., 2000). Cependant, ce rsultat na
pas t reproduit dans une tude sur la clairance de lantipyrine; il y avait une
corrlation signifcative entre cette clairance et lge, mme aprs correction
en fonction du poids du foie (Murry et al., 1995).
Enzymes de phase II
Mme si linfuence du dveloppement sur lexpression des enzymes de phase
II est moins bien tablie que dans le cas des enzymes de phase I, le dfaut de
reconnatre les effets des changements lis au dveloppement sur les ractions
de conjugaison peut avoir de graves consquences (p. ex. la pancytopnie
associe ladministration de chloramphnicol des nouveau-ns).
titre dexemple, dans le cas des glucuronosyltransfrases (UGT), les diffrences
entre variantes isomorphes ne donnent aucun schma clair quant lvolution
de lactivit des UGT au cours de lenfance. Il faut tester lactivit de chaque
variante isomorphe avec un substrat dessai hautement slectif (c.--d. un compos
qui est mtabolis spcifquement par cette variante). Le chevauchement des
caractristiques de diverses variantes isomorphes et le manque de substrats dessai
spcifques ont nui la capacit de caractriser lactivit des UGT au cours du
dveloppement. Cependant, beaucoup de donnes probantes sont disponibles
en ce qui concerne les changements lis au dveloppement dans le cas dune
variante isomorphe prcise dUGT et de la morphine. La glucuronidation de
la morphine mdiation par lUGT2B7 est prsente chez les prmaturs ds
24 semaines dge gestationnel. La clairance de la morphine est cinq fois moins
leve chez les nouveau-ns que chez les enfants gs de 1 16 ans; le niveau
de clairance de ladulte est atteint lge de 2 30 mois selon le modle utilis
(modle en fonction du poids en kg, ou modle allomtrique fond sur le
poids0,75 en kg), avec aucune volution apparente au cours de ladolescence
(De Wildt et al., 1999).
73 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Le dveloppement dautres enzymes de phase II est galement propre chaque
variante isomorphe. Mme si certaines sont trs actives la naissance (p. ex. les
sulfotransfrases), dautres natteignent pas avant lge dun an le niveau dactivit
prsent chez ladulte (p. ex. les N-actyltransfrases) (Tayman et al., 2011).
3.2.4 Excrtion
Le second type dlimination dun mdicament est lexcrtion. Lexcrtion
est llimination dun mdicament ou de ses mtabolites (actifs ou inactifs) de
lorganisme, principalement par les reins et dans une moindre mesure par le systme
biliaire (Johnson, 2011). Les mdicaments peuvent tre limins du plasma sans avoir
t transforms, ou aprs avoir t mtaboliss dans le foie. Certains mdicaments
passent par un cycle dans le foie et lintestin avant dtre rabsorbs dans le sang
et de revenir dans le foie (cycle entrohpatique) (Tetelbaum et al., 2005). Si ce
cycle est incomplet, le compos est excrt dans les selles (Johnson, 2011).
La plupart des variations lies au dveloppement dans lexcrtion des
mdicaments sont dues au degr de maturation des reins. la naissance, les
reins sont anatomiquement et fonctionnellement immatures, et le rythme
auquel ils peuvent fltrer du liquide (appel dbit de fltration glomrulaire)
est beaucoup plus faible que chez ladulte. Le dbit de fltration glomrulaire
augmente rapidement pendant les deux semaines qui suivent la naissance, en
raison dune augmentation du dbit sanguin rnal, et approche des valeurs
de ladulte avant lge dun an (Tayman et al., 2011). De mme, la scrtion
tubulaire, processus de transport actif qui se droule dans les reins, est immature
la naissance et atteint la capacit de ladulte avant lge dun an. Limmaturit
de ces processus peut toucher de manire spectaculaire la clairance des
mdicaments, do la ncessit de schmas posologiques adapts lge
(Rakhmanina et van den Anker, 2006). titre dexemple, la clairance de la
digoxine, qui est limine par fltration glomrulaire ainsi que par scrtion
tubulaire active, est plus faible chez les nouveau-ns que chez les nourrissons
et les bambins, et un dfaut dajustement des doses peut entraner une grave
intoxication (Halkin et al., 1978).
3.2.5 Transporteurs de mdicaments
Les ractions aux mdicaments rsultent dinteraction complexes entre de multiples
processus pharmacocintiques et pharmacodynamiques. Depuis plusieurs dcennies,
on se rend compte de plus en plus que des intermdiaires appels transporteurs
jouent un rle crucial dans la pharmacocintique de nombreux mdicaments.
Les transporteurs sont des protines qui sexpriment la surface des cellules de
pratiquement tous les organes et tissus du corps, dont les cellules pithliales
intestinales, les hpatocytes (cellules du foie), les cellules des tubules rnaux,
ainsi que la barrire hmato-encphalique (Neville et al., 2011; Thompson, 2011).
74 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Les transporteurs peuvent limiter ou faciliter labsorption dun mdicament,
infuer sur sa distribution aux organes cibles, et permettre son absorption et son
limination des hpatocytes et des cellules des tubules rnaux (infuant ainsi sur
son excrtion rnale et biliaire) (Thompson, 2011). Les transporteurs peuvent
donc avoir un effet important sur le droulement dun traitement. Laction des
transporteurs peut varier selon lge et le stade de dveloppement, de mme que
dun individu lautre en fonction de diffrences gntiques (Neville et al., 2011).
On connat relativement mal les effets du dveloppement sur lexpression de divers
transporteurs, mais ce domaine fait lobjet dintenses recherches (Thompson, 2011).
Dans la mise au point dun mdicament, la recherche se concentre sur les interactions
entre le mdicament et les transporteurs sortants et entrants. Les transporteurs
sortants sont ceux qui font sortir des cellules les molcules du mdicament, alors
que les transporteurs entrants sont ceux qui les font entrer dans les cellules.
Deux groupes principaux de transporteurs sortants ont des effets pharmacocintiques
dmontrs chez les enfants : les transporteurs de protines ABC (ces protines
comportent une cassette de fxation de lATP, en anglais ATP-binding cassette, do
leur nom) et les transporteurs de soluts (SLC solute carriers).
Les transporteurs de protines ABC sont en grande partie responsables du transport
de substances toxiques et de mdicaments lextrieur des membranes cellulaires;
ces transporteurs sortants sont situs sur les cellules pithliales intestinales, les
cellules pithliales hpatiques, la barrire hmato-encphalique, les cellules
pithliales des tubules rnaux et le placenta (Thompson, 2011). Ils comprennent
la glycoprotine P (P-gp, aussi appele MDR1 ou ABCB1), la protine de rsistance
au cancer du sein et des protines associes la multirsistance aux mdicaments.
La P-gp diminue la biodisponibilit des mdicaments administrs par voie orale
en limitant leur absorption intestinale. Elle peut aussi limiter lentre de divers
mdicaments dans le systme nerveux central (SNC) (Giacomini et al., 2010). Peu
de donnes sont disponibles sur les effets du dveloppement de lexpression de
la P-gp chez les enfants. Une tude mene en 2013 a montr que lexpression
de la P-gp intestinale (mesure par lARN messager) tait trs variable chez
les enfants gs de 2 mois 18 ans, sans trajectoire claire de maturation
(Mizuno et al., 2014). Dans une autre tude de lARN messager de la P-gp chez
des ftus, des nouveau-ns et des adultes, on a trouv une expression relativement
faible de cet ARN messager dans lintestin grle tout ge sauf chez les jeunes
adultes (de 15 38 ans) (Miki et al., 2005). Selon un rapport prliminaire plus
rcent, il ny a aucune diffrence signifcative entre les nouveau-ns et les adultes
pour ce qui est de lexpression de lARNm de la P-gp (voir Mooij et al., 2013a, dans
Mizuno et al., 2014). Selon un autre rapport prliminaire rcent, lexpression de
la P-gp hpatique (mesure par lARN messager) tait de 25 60 fois plus faible
chez les ftus, les nouveau-ns, les nourrissons et les enfants que chez les adultes
(Mooij et al., 2013b).
75 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
La P-gp est prsente dans le cerveau des nouveau-ns (ds aprs 22 semaines de
gestation), mais en quantit moindre que chez les adultes (Daood et al., 2008). Chez
les enfants, les variations de lexpression de la P-gp dans le SNC pourraient entraner
une plus grande toxicit des mdicaments du SNC. Ces variations peuvent galement
entraner des rponses variables la chimiothrapie (Neville et al., 2011). Par
exemple, selon certaines tudes, une plus grande activit de la P-gp dans les cellules
leucmiques est associe une issue mdiocre chez les patients atteints de leucmie
aigu (Steinbach et Legrand, 2007). Le pronostic est gnralement plus mauvais
chez les adultes que chez les enfants, ce qui pourrait sexpliquer par lobservation
suivante : dans le cas des personnes atteintes de leucmie lymphoblastique, lactivit
de la P-gp est gnralement plus grande dans les cellules leucmiques des adultes
que dans celles des enfants (Plasschaert et al., 2003).
Les transporteurs de soluts font partie des transporteurs de mdicaments en
grande partie responsables de labsorption travers de nombreuses barrires
membranaires, notamment dans les cellules pithliales intestinales, les hpatocytes
et les cellules des tubules proximaux des reins (traduit de Thompson, 2011).
Les transporteurs de cations et anions organiques appartiennent ce groupe.
On a montr que les variations dune personne lautre en ce qui concerne
ces transporteurs sont lorigine de diffrences dans la capacit de mtaboliser
certaines catgories de mdicaments (Neville et al., 2011). De plus, diverses donnes
indiquent que les transporteurs de ce groupe viennent maturit graduellement et
que les transporteurs de cations organiques deviennent fonctionnels plus lentement
que les transporteurs danions organiques (Neville et al., 2011). Les transporteurs
intestinaux de peptides peuvent en outre se lier au lait. Les peptides du lait sont
probablement rpartis de manire continue le long de la muqueuse intestinale
chez les nourrissons qui ont une dite base de lait; ces peptides peuvent entrer
en concurrence avec les mdicaments pour se lier aux transporteurs intestinaux de
peptides (Funk et al., 2012). Selon de rcentes donnes, les variations dans les gnes
codant pour les transporteurs de soluts peuvent tre associs la cardiotoxicit
qui suit le traitement denfants avec une classe spcifque de mdicaments utiliss
en chimiothrapie (Visscher et al., 2012).
Un certain nombre de transporteurs de mdicaments peuvent tre lorigine
de diffrences entre les enfants et les adultes en ce qui concerne le processus de
distribution, au point o un mdicament effcace chez les uns peut tre ineffcace
chez les autres, ce qui a des consquences srieuses sur la mise au point et lutilisation
de mdicaments. Ce domaine est encore ltat embryonnaire, mais dautres
tudes sur les effets du dveloppement de ltre humain sur les transporteurs de
mdicaments pourraient permettre damliorer les recherches venir et la qualit
des soins pour les enfants.
76 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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77 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
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78 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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79 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
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80 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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81 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
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82 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
3. 3 PHARMACODYNAMIQUE ET DVELOPPEMENT
DE L TRE HUMAIN
Le terme pharmacodynamique dsigne de manire gnrale lensemble des
effets biochimiques et physiologiques dun mdicament ainsi que son
ou ses mcanismes daction. Il dcrit la relation entre la concentration
du mdicament son site daction et leffet qui en rsulte, dont lvolution au
cours du temps ainsi que lintensit des effets thrapeutiques et indsirables
(Johnson, 2011). Comme le montre la fgure 3.1, le dveloppement de ltre
humain, ainsi que des facteurs comme le bagage gntique, ltat de sant
et ltat nutritionnel, peuvent infuer sur la pharmacodynamique (et la
pharmacocintique) et la raction clinique densemble un mdicament.
La pharmacodynamique fait intervenir des variables nombreuses et complexes,
dont les cibles du mdicament (rcepteurs, canaux ioniques, enzymes et protines
transporteuses), les mcanismes de signalisation, les effecteurs et les interactions
chimiques (Tayman et al., 2011). Le nombre de rcepteurs prsents (voir la
sous-section 3.3.1), leur emplacement dans les diffrents tissus et leur probabilit
de liaison avec les mdicaments sont tous des facteurs qui peuvent changer au
cours du dveloppement de ltre humain. Par consquent, une dmonstration
deffcacit chez les adultes ne garantit pas les mmes effets bnfques et la
mme innocuit chez les enfants, et des essais pdiatriques sont ncessaires
pour valuer leffcacit et la toxicit dun mdicament chez les enfants.
Combine linformation pharmacocintique, la pharmacodynamique contribue
expliquer la relation entre la dose dun mdicament et les effets observs.
Elle joue un rle central dans la dtermination du schma posologique optimal
(Tayman et al., 2011). Par exemple, des tudes ont montr que, par rapport aux
adultes, les enfants prpubres ragissent davantage la warfarine (anticoagulant
couramment administr des enfants). Cette plus grande sensibilit la
warfarine semble tre indpendante des diffrences pharmacocintiques
(c.--d. que mme si lon ajuste les doses pour produire des concentrations
sanguines semblables de warfarine libre chez les enfants et les adultes, leffet
anticoagulant peut quand mme tre plus important chez les enfants), en
vertu dun mcanisme qui demeure inconnu. Il faut donc tenir compte la fois
de la pharmacocintique et de la pharmacodynamique pour viter un chec
thrapeutique (dans ce cas-ci, lapparition ou la progression de caillots) ou
des effets indsirables (risque accru dhmorragie) (Takahashi et al., 2000).
Un autre exemple est donn par les consquences du dveloppement de ltre
humain sur les effets immunosuppresseurs de la cyclosporine. Il est dmontr
que la raction dimmunosuppression est plus importante chez les nourrissons
83 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
que chez les enfants plus gs et les adultes. Ce phnomne est probablement
li limmaturit de la rponse des lymphocytes T chez les nourrissons et a
des consquences thrapeutiques importantes en ce qui concerne la posologie
(Marshall et Kearns, 1999). Mme sil y a actuellement peu de donnes
propos des effets pharmacodynamiques du dveloppement, certaines donnes
probantes concernant les rpercussions spcifques du dveloppement de ltre
humain sur les rcepteurs des mdicaments sont disponibles. La sous-section
ci-aprs nest quune brve introduction ltat actuel des connaissances en
la matire, en raison de la raret des donnes disponibles et du manque de
recherches dans ce domaine important.
3.3.1 Rcepteurs des mdicaments
Les rcepteurs des mdicaments sont gnralement dfnis comme des composants
biologiques situs la surface des cellules et qui se lient de manire slective aux
signaux molculaires de mdicaments et dclenchent des rponses pharmacologiques
(Lambert, 2004; Tayman et al., 2011). On distingue quatre catgories principales
de rcepteurs : les canaux ioniques sensibles un ligand, les rcepteurs coupls
une protine G, les rcepteurs lis une enzyme (p. ex. rcepteurs coupls
la tyrosine kinase) et les rcepteurs nuclaires (p. ex. rcepteurs strodiens)
(Lambert, 2004). Chacune de ces catgories correspond diffrents types de
mdicaments et de molcules. Par exemple, les rcepteurs coupls la tyrosine
kinase ragissent des produits biologiques tels que linsuline et les hormones de
croissance, alors que les rcepteurs coupls une protine G ragissent aux opiacs
tels que la morphine (Lambert, 2004). Des donnes de modles animaux ont montr
leffet du dveloppement sur lexpression des rcepteurs des opiacs : certains types
de rcepteurs sont davantage prsents juste aprs la naissance, alors que dautres
mergent plus tard au cours de lenfance (Neville et al., 2011). Le tableau 3.2 donne
certains renseignements sur le dveloppement de diverses cibles de mdicaments chez
les animaux ou les tres humains. Il met en vidence les consquences potentielles
de ces variations lis au dveloppement de lorganisme sur la raction des enfants
aux mdicaments.
84 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Tableau 3.2
Changements lis au dveloppement quant aux cibles des mdicaments et
consquences potentielles chez les enfants
Exemple de
cible des
mdicaments
Classe de
mdicaments
Prol de
dveloppement
Source des
donnes sur le
dveloppement
Consquences
potentielles
chez les
enfants
Canal ionique
sensible
un ligand
Antipileptiques
qui ciblent
le systme
GABAergique*
Le GABA passe dun
neurotransmetteur
excitateur un
neurotransmetteur
inhibiteur peu aprs la
naissance; la densit
et la rpartition des
rcepteurs GABAA
changent au cours
du dveloppement.
Animaux et
humains
Convulsions
paradoxales
Protine
transporteuse
Antidpresseurs
qui inhibent
le transport
neuronal
(recapture) de la
noradrnaline
Retard
neurodveloppemental
du systme
noradrnergique
Animaux Absence
deffet des
antidpresseurs
tricycliques
Rcepteur
coupl une
protine G
Analgsiques
opiodes
Modication de
lexpression des
rcepteurs des opiacs
Animaux Sensibilit accrue
aux analgsiques
opiodes
Canaux
ioniques
Mdicaments
cardiovasculaires
qui prolongent
lintervalle QT
(p. ex. sotalol,
amiodarone)
Maturation des
canaux potassiques
du myocarde
Animaux Propension accrue
la prolongation
de lintervalle QT,
ce qui peut
provoquer
une arythmie
cardiaque
Source des donnes : Lambert (2004); Mulla (2010)
* GABA est labrviation dacide gamma amino-butyrique.
Il manque de linformation propos des effets du dveloppement de ltre
humain sur les variations du nombre et de laffnit des rcepteurs et propos
des consquences de ces variations sur la raction aux mdicaments. Certaines
donnes indiquent que des variations concernant les rcepteurs peuvent
contribuer aux rponses pharmacologiques en fonction de lge. Par exemple,
les bambins qui ont une respiration siffante ragissent mdiocrement
une classe de mdicaments contre lasthme les agonistes adrnergiques
bta-2 , et cela peut sexpliquer en partie par un nombre rduit de rcepteurs
adrnergiques bta-2 (Seyberth et Kauffman, 2011). Un second exemple est
celui du trouble dpressif majeur, diagnostiqu chez 2,5 4 % des enfants
85 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
(Bylund et Reed, 2007; Murrin et al., 2007). Alors quun ventail dantidpresseurs
peuvent constituer des traitements effcaces chez les adultes, seuls certains
antidpresseurs de la classe des inhibiteurs slectifs de la recapture de la
srotonine (ISRS) ont prouv leur effcacit clinique chez les enfants et les
adolescents. Des tudes rcentes menes sur dautres classes dantidpresseurs,
comme les antidpresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine
oxydase (IMAO), nont pas montr leur effcacit clinique chez les enfants
(Murrin et al., 2007). Cette diffrence vient du fait que le systme touch par
les antidpresseurs tricycliques et les IMAO (le systme noradrnergique)
atteint sa maturit plus lentement que le systme srotoninergique cibl par
les ISRS. Des tudes menes sur des animaux et sur ltre humain indiquent
que la liaison aux rcepteurs de la srotonine, la capacit de synthse de la
srotonine et la recapture de la srotonine sont gnralement plus leves
dans le cerveau en dveloppement que chez ladulte et diminuent jusquaux
valeurs de ladulte avant la pubert (Chugani et al., 1999; Murrin et al., 2007).
Pour la majorit des antidpresseurs, mme dans les situations o leur effcacit
clinique peut avoir t prouve, les effets bnfques peuvent ne pas lemporter
sur les risques chez les enfants (Bylund et Reed, 2007; Mulla, 2010).
3. 4 PHARMACOGNOMIQUE ET
PHARMACOGNTIQUE CHEZ L ENFANT
La pharmacognomique est lintgration de la pharmacologie et de la gnomique.
Elle consiste appliquer les technologies et stratgies lies au gnome afn
didentifer de nouvelles cibles en ce qui concerne le diagnostic ou lvolution
de la maladie, la mise au point de mdicaments, les facteurs prdictifs de
leffcacit thrapeutique et le risque deffets indsirables. La pharmacogntique
est ltude des variations gntiques qui entranent des ractions diverses aux
mdicaments selon les individus (Neville et al., 2011). Ces domaines dtude
ont pris de plus en plus dimportance pour la mise au point et la prescription
de mdicaments effcaces ainsi que pour faire progresser la comprhension des
variations dans les processus pharmacocintiques et pharmacodynamiques ainsi
que dans lensemble des ractions aux mdicaments (Piana et al., 2012). Par
exemple, une dose normale dun mme mdicament peut tre dune effcacit
mdiocre chez 20 30 % des patients et poser des problmes dinnocuit
dans 5 15 % des cas. Avant lavnement de la pharmacognomique, on savait
que cela rsultait de diffrences entre individus quant la clairance mtabolique
ou des facteurs de morbidit, mais lorigine de ces diffrences tait inconnue
(Piana et al., 2012). La pharmacognomique (y compris la pharmacogntique)
montre maintenant que les variations gntiques sont responsables au moins
en partie de ces diffrences entre individus. Les chercheurs doivent donc tenir
86 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
compte non seulement de lvolution des processus ADME et des diffrences
pharmacodynamiques au cours du dveloppement de ltre humain, mais aussi
des variations gntiques chez les individus et les populations.
titre dexemple, des recherches ont rvl dimportantes variations dorigine
gntique entre groupes ethniques dans la raction aux mdicaments, notamment
dans le cas du cytochrome CYP2D6. Un polymorphisme du CYP2D6 qui augmente
le risque de graves vnements indsirables dus la codine est beaucoup plus
rpandu chez les enfants dascendance mditerranenne ou africaine que
chez ceux dont les anctres sont du Nord de lEurope (Madadi et al., 2007).
Un autre exemple porte sur les variations gntiques entre individus quant
au rcepteur adrnergique bta-2 qui peuvent entraner une diminution de la
rponse au salbutamol (albutrol) aprs un usage rptitif (Neville et al., 2011).
Lorsque lon traite des enfants qui font de lasthme, la connaissance de leurs
caractristiques gntiques et de leur stade de dveloppement peut aider
prescrire des mdicaments et des doses effcaces (Finkelstein et al., 2009). Cette
connaissance est galement utile pour la mise au point future de nouveaux
mdicaments. Voici dautres exemples dimportantes recherches canadiennes sur
les interrelations entre le dveloppement de ltre humain, la pharmacocintique,
la pharmacodynamique et les variations gntiques :
variations dorigine gntique dans lactivit des transporteurs de mdicaments
et la toxicit de lanthracycline chez des enfants atteints du cancer London,
en Ontario, et Vancouver, en Colombie-Britannique (Visscher et al., 2012);
mcanismes de toxicit otovestibulaire de la cisplatine lis la gntique
chez des enfants de Vancouver, en Colombie-Britannique (Ross et al., 2009;
Pussegoda et al., 2013);
dterminants gntiques de la rponse aux corticostrodes denfants
asthmatiques Montral, au Qubec (Ducharme, 2013).
Les donnes pharmacognomiques peuvent infuer sur la qualit des soins
prodigus aux enfants, en fournissant des connaissances permettant dlaborer
des pharmacothrapies personnalises qui maximisent leffcacit et minimisent la
toxicit (Ma et al., 2012). Les variations gntiques peuvent toucher des enzymes, des
transporteurs et des rcepteurs qui ont des effets sur la rponse pharmacologique
aux mdicaments. Citons par exemple les risques courus par les enfants qui ont
peu de CYP2D6 ou par ceux qui mtabolisent trs rapidement les mdicaments
dcomposs par ce cytochrome. Dans le cas de la codine, un enfant qui mtabolise
mal le mdicament est incapable de transformer la codine en morphine, de sorte
que le rsultat thrapeutique souhait de soulagement de la douleur ne peut
tre atteint; linverse, un enfant qui mtabolise trs rapidement la codine en
transforme une trop grande quantit en morphine et peut subir des effets indsirables
(p. ex. dpression respiratoire) (Wong et al., 2012). On peut galement citer
87 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
lexemple du risque de syndrome de Stevens-Johnson potentiellement mortel chez
les enfants pileptiques qui possdent lallle HLA-B*15:02 et qui sont traits avec
de la carbamazpine (Mrazek et Lerman, 2011).
Linformation pharmacognomique est trs pertinente pour la pratique clinique
lorsquune variation gntique dans la raction un mdicament donn a des
consquences pharmacologiques signifcatives, lorsque cette variation gntique
est rpandue dans la population ou lorsque les donnes gntiques sont faciles
obtenir (Ma et al., 2012).
Des tests gntiques pourraient savrer utiles pour mettre au point des schmas
thrapeutiques effcaces dans le cas denfants atteints de certaines affections pour
lesquelles il y a des variations gntiques connues et dune grande pertinence
clinique. De plus, la technologie de la collecte et de lanalyse de linformation
gntique volue constamment et offre de nouvelles possibilits en matire de
recherche et de soins. Par exemple, de nouvelles mthodes danalyse de linformation
gntique permettent didentifer plus rapidement, moindre cot et partir
dun plus petit nombre de patients les gnes responsables dune maladie
(Majewski et al., 2011; Boycott et al., 2013). Grce ces mthodes, les chercheurs en
apprennent davantage sur ltiologie gntique des maladies, ce qui peut amliorer
lexactitude des diagnostics et la qualit des traitements.
La relation entre gnotype et phnotype (lensemble des caractristiques physiques
ou biochimiques observables dun organisme, dtermines par le bagage gntique
et les infuences du milieu) nest pas toujours simple. Alors que le gnotype dun
individu demeure le mme pendant toute sa vie, lexpression des gnes peut
changer pendant la croissance et le dveloppement, donnant lieu diffrents
phnotypes. La mesure dans laquelle le gnotype dun individu correspond
son phnotype sappelle la concordance gnotypephnotype. Cette question est
particulirement importante chez les nouveau-ns, car les discordances entre
gnotype et phnotype sont souvent constates la naissance. Par exemple, des
tests gntiques peuvent indiquer que le gnotype dun nouveau-n est associ
une certaine pharmacocintique, alors que ce nest pas le cas dans la ralit,
do des conclusions errones en matire de posologie. Si la concordance
gnotypephnotype est inconnue, un traitement fond sur les donnes
pharmacogntiques suppose que : (i) la nature de la relation gnotype
phnotype a t tablie chez une population adulte; (ii) lactivit de lenzyme
qui mtabolise le mdicament ou du transporteur chez les patients pdiatriques
qui se situent aux extrmits de la rpartition des phnotypes (c.--d. ceux
qui mtabolisent mal le mdicament ou ceux qui le mtabolisent trs rapidement)
a atteint une maturit telle que ces patients peuvent tre classs partir
des donnes sur leur gnotype de manire aussi fable que les adultes
88 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(traduit de Leeder et Kearns, 2012). Pour compliquer encore la chose, des
facteurs supplmentaires tels que les interactions mdicamenteuses ou ltat de
sant (p. ex. infection, infammation) peuvent infuer sur cette relation gnotype
phnotype. Au bout du compte, mme si le diagnostic et la thrapie mdicamenteuse
fonds sur la gntique sont trs prometteurs, ils ont nanmoins des limites quant
leur capacit de permettre la dfnition dune thrapie mdicamenteuse optimale. Ces
limites comprennent le besoin dune corrlation entre gnotype et phnotype, et la
possibilit quune approche gntique (p. ex. typage dantignes dhistocompatibilit)
prive dun traitement utile des enfants qui auraient pu par ailleurs le tolrer.
3. 5 MTHODES D TUDES PHARMACOCINTIQUES ET
PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LES ENFANTS
3.5.1 Modlisation et simulation
La modlisation est lutilisation dun langage mathmatique pour dcrire et quantifer
des systmes biologiques et leurs interactions avec des entits chimiques et
biologiques (c.--d. des produits pharmaceutiques et biologiques). La simulation est
lutilisation de ces modles pour prdire de manire quantitative le comportement
et la dynamique de systmes biologiques (Manolis et Pons, 2009; Bellanti et
Della Pasqua, 2011). Le recours ces mthodes pour la mise au point de
mdicaments pdiatriques et en pharmacothrapie a gagn en popularit, car
des progrs majeurs des technologies informatiques se traduisent par de nouvelles
possibilits danalyse de donnes et permettent le cas chant de diminuer le
nombre denfants inclure dans des essais cliniques.
Types de modles
Les techniques de modlisation et simulation (M-S) permettent dutiliser de
manire optimale les donnes pharmacocintiques lies au dveloppement
de ltre humain pour prdire les relations entre dose et exposition dans
diffrentes tranches dge (p. ex. pharmacocintique des populations et
modles pharmacocintiques physiologiques). Comme les donnes sur les
effets pharmacodynamiques de lge sont limites (voir la section 3.3) et que
les mesures des rsultats ne sont pas toujours normalises ou applicables aux
enfants (voir la sous-section 5.7.3), les modles pharmacodynamiques permettant
de prdire les relations entre exposition et effets chez les enfants sont plus rares
(Manolis et al., 2011; Barrett et al., 2012). Au lieu de prdire la dose administrer
aux enfants en faisant des calculs partir de doses dadulte laide de
paramtres comme le poids corporel, ce qui ne tient pas compte des diffrences
lies au dveloppement dans les processus ADME prsents la section 3.2
(Johnson, 2008), ces modles pharmacocintiques et pharmacodynamiques
peuvent ultimement aboutir des recommandations posologiques pour enfants
fondes sur des donnes probantes. Avant dutiliser dans des essais cliniques ou
89 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
dans la pratique clinique des algorithmes de posologie fonds sur des modles,
il est important de faire des validations interne et externe appropries de ces
modles, afn den tester la solidit ainsi que la fabilit de leurs prdictions.
Mme si la M-S ne peut pas remplacer les tudes cliniques menes sur des
enfants, elle est souvent utilise en conjonction avec des essais cliniques. Des
techniques de M-S peuvent tre employes avant un essai clinique pour en
optimiser la conception (p. ex. comme outils de dcision pour choisir les
fourchettes de doses, les rgles dchantillonnage et les critres de mesure
des rsultats) ou aprs un essai clinique (p. ex. comme outils danalyse des
donnes pharmacocintiques et pharmacodynamiques dtudes pdiatriques)
(Bellanti et Della Pasqua, 2011; Barrett et al., 2012).
Pour construire un modle pharmacocintique physiologique, on utilise des
paramtres anatomiques, physiologiques, biochimiques et pharmacogntiques
pertinents des processus ADME pour laborer des quations mathmatiques qui
prdisent la pharmacocintique dun mdicament (Manolis et al., 2011). Les
intrants ncessaires pour laborer un modle pharmacocintique physiologique
comprennent des donnes sur les proprits du mdicament, la connaissance
de ses organes cibles (c.--d. selon des donnes chez lanimal ou ladulte),
la voie dadministration et la dose utilises, ainsi que la physiologie du sujet
pdiatrique (p. ex. poids de lorgane, irrigation sanguine de lorgane, stade de
dveloppement des mcanismes de clairance) (Barrett et al., 2012). La prdiction
de lexposition un mdicament laide de modles pharmacocintiques
physiologiques est particulirement intressante dans le cas des nouveau-ns
et des jeunes nourrissons.
Les modles pharmacocintiques dune population portent sur une population
plutt que sur un individu, permettant de faire des estimations qui tiennent compte
des variations chez un sujet et entre sujets ainsi que didentifer les caractristiques
des patients (appeles covariables) qui sont des prdicteurs de ces variations
(p. ex. ge, sexe, poids corporel, gnotype, groupe ethnique, fonctions hpatique et
rnale, autres mdicaments, tat de sant) (Anderson et al., 2006; Vinks, 2011). Les
modles pharmacocintiques dune population font intervenir trois composantes
fondamentales : (i) un modle pharmacocintique structur; (ii) un modle
statistique dcrivant les variations chez un individu et entre individus; (iii) un
modle derreurs tenant compte de la variabilit rsiduelle. Aprs avoir dfni
un modle de base, on met lpreuve les covariables pouvant expliquer les
variations entre individus. Comme la croissance et le dveloppement sont deux
lments importants qui infuent sur les processus ADME chez les enfants et non chez
les adultes, ils sont toujours tudis en utilisant le poids et lge comme covariables
90 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(Bellanti et Della Pasqua, 2011; Vinks, 2011). Les modles pharmacocintiques
dune population permettent danalyser des donnes sur des patients recueillies
dans diffrentes tudes pour prdire le comportement dun mdicament. Cette
dmarche offre la possibilit dobtenir une information pharmacocintique
intgre partir de donnes parses (Bellanti et Della Pasqua, 2011), mais aussi
de donnes relativement denses ou dune combinaison des deux.
On peut effectuer une simulation de lensemble dun essai clinique, afn de mettre
lpreuve un nouveau type dtude et prdire le rsultat de lessai en question. Une
telle simulation exige : des donnes pharmacocintiques et pharmacodynamiques
pour laborer un modle du mdicament; une connaissance de la maladie ltude
pour construire un modle de la maladie; dautres lments dinformation par
exemple sur le taux dobservance et le taux dabandon prvus pour laborer
un modle de lessai clinique (Bellanti et Della Pasqua, 2011).
Avantages de la modlisation et de la simulation pour
les tudes pdiatriques
Dans le contexte de la mise au point de mdicaments pdiatriques, la M-S prsente
lavantage important de permettre ltude de diffrents scnarios cliniques avant
toute participation denfants un essai clinique. De plus, elle permet de tester
des situations impossibles crer dans des essais cliniques rels, par exemple
ladministration de surdoses (Bellanti et Della Pasqua, 2011). En ayant recours
la M-S pour choisir les fourchettes de doses initiales et prendre des dcisions
claires sur la conception dune tude, les chercheurs peuvent viter dinclure
des groupes de traitement non ncessaires ou non pertinents, diminuant
dautant le nombre total denfants recruter pour les essais cliniques. Comme
on le mentionne plus haut ainsi qu la sous-section 3.6.1, les modles dune
population, par exemple les modles pharmacocintiques, ont de multiples
caractristiques idales pour des enfants. Ils permettent par exemple dtudier
au besoin de petites populations, puisque lon peut exploiter des donnes
recueillies auprs de petites cohortes de patients dans diffrentes tudes. Cela
peut tre particulirement utile pour ltude de mdicaments chez des enfants
atteints de maladies rares, o le nombre de participants est extrmement
limit (Bellanti et Della Pasqua, 2011). Mme lorsquil y a davantage de
participants, cette mthode peut tre utile lorsquil faut rduire le nombre
total de prlvements effectus sur chaque patient (Manolis et al., 2011). De
plus, les modles dune population offrent de la souplesse quant aux moments
des prlvements, qui peuvent concider avec les procdures cliniques ou les
rendez-vous en clinique externe (Anderson et al., 2006).
91 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Utilisations actuelles et futures des techniques
de modlisation et simulation
Avec lintroduction de nouveaux rglements, comme la Rglementation pdiatrique de
lEMA, les promoteurs, les chercheurs et les organismes de rglementation sont mieux
familiariss avec les techniques de modlisation et en reconnaissent la valeur pour aider
la planifcation dtudes sur des mdicaments pdiatriques (Barrett et al., 2012). En
vertu de la Rglementation pdiatrique, les plans dinvestigation pdiatrique (PIP) sont
valus par le Comit pdiatrique, qui met un avis favorable ou dfavorable (voir
la sous-section 2.3.1). Une tude de tous les avis favorables concernant des PIP de
juillet 2007 janvier 2010 montre que 47 PIP sur 210 mentionnaient spcifquement
la M-S (Manolis et al., 2011).
Lindustrie pharmaceutique a contribu aux progrs de la modlisation pour
la mise au point de mdicaments avec la cration du simulateur Simcyp
MD
. Ce
progiciel disponible dans le commerce fonctionne lchelle des populations et
est utilis par de nombreuses grandes socits pharmaceutiques. Au dpart, ctait
un simple calculateur dinteractions mdicamenteuses. Grce aux intrants dun
consortium dimportantes socits pharmaceutiques ainsi qu la collaboration avec
des organismes de rglementation et des centres universitaires, ce calculateur est
devenu un logiciel capable de faire de la modlisation pharmacocintique fonde
sur la physiologie de tout lorganisme, de la modlisation pharmacodynamique
ainsi que de la modlisation de la physiologie des enfants au fur et mesure de leur
dveloppement (Jamei et al., 2013). De fait, un simulateur spcifque aux enfants
(Simcyp
MD
Paediatric) a galement t conu (Simcyp, 2014).
Il faut maintenant davantage de donnes publiquement accessibles pour valider
et amliorer les modles. Au cours dune tude, la validit prdictive dun modle
pharmacocintique physiologique labor laide du logiciel Simcyp
MD
a t
teste pour 11 mdicaments sur 2000 sujets virtuels gs de 0 18 ans. Avec ce
modle, de 70 100 % des valeurs de clairance prdites se situaient entre la moiti
et le double des valeurs observes. Les prdictions les moins prcises concernaient
les nouveau-ns, et les plus prcises portaient sur les nourrissons et les adolescents
(Johnson et al., 2006). Le rendement du modle na pas fait lobjet dune
valuation prospective (les valeurs observes provenaient dtudes dj publies).
Alors que la validit des modles pharmacocintiques physiologiques a t
dmontre pour des mdicaments administrs par voie intraveineuse, leur
capacit de prdire lexposition systmique un mdicament administr
par voie orale est beaucoup moins certaine (Barrett et al., 2012). De plus,
mme si les modles pharmacocintiques physiologiques et les modles
pharmacocintiques dune population sont mieux raliss et compris par les
fabricants de mdicaments et les organismes de rglementation, il faut davantage
92 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
dinformation sur les effets pharmacodynamiques du dveloppement de ltre humain
pour perfectionner les modles qui ont une composante pharmacodynamique
(Manolis et al., 2011).
La M-S continuera probablement de jouer un rle de plus en plus grand dans la mise
au point de mdicaments pdiatriques, notamment en aidant les chercheurs naviguer
dans larbre de dcision des tudes pdiatriques de la FDA pour tablir quelles tudes
sont ncessaires, comment elles seront conues et si elles permettront de recourir
des extrapolations (voir le chapitre 5 propos du recours lextrapolation et de
larbre de dcision de la FDA) (Bellanti et Della Pasqua, 2011; Manolis et al., 2011).
3.5.2 Dmarches visant faciliter les tudes pharmacocintiques
chez les enfants
Les techniques traditionnelles de prlvement dchantillons biologiques chez
les adultes peuvent devoir tre modifes pour tre mieux adaptes aux besoins
des enfants. Comme on le mentionne la sous-section 3.6.1, la procdure typique
dune tude pharmacocintique chez les adultes (prlvement de multiples
chantillons sanguins dun volume relativement important) peut ne pas convenir
de jeunes enfants, puisque leur volume sanguin total est infrieur celui des adultes
(Laughon et al., 2011).
Les tudes pharmacocintiques peuvent tre modifes de plusieurs manires
afn de rduire la douleur, la dtresse et la perte de sang chez les enfants (en
particulier les nouveau-ns). Ces mthodes sont approuves par des organismes
importants comme la FDA et lOMS (FDA, 1998; OMS, 2011). On peut par exemple
prlever de la salive au lieu du sang, utiliser des restes du sang prlev pour des soins
mdicaux, faire des prlvements moins frquents, recueillir de trs faibles volumes
de sang sur du papier buvard, faire des microdosages ou des dosages multiples
(mesurer simultanment la concentration de plusieurs mdicaments dans un mme
chantillon) (Ashman et al., 2011; Laughon et al., 2011). Ces techniques ont t
exploites avec succs pour analyser la concentration de plusieurs antimicrobiens et
antiviraux dans des populations pdiatriques (voir une recension de ces tudes dans
Laughon et al. (2011)). Les prlvements dADN peuvent se faire dans des chantillons
de salive plutt que de sang. Les diffrences gntiques dans les enzymes qui
mtabolisent les mdicaments peuvent tre dtectes par lanalyse dchantillons
dADN (Dempsey et al., 2013) (voir la section 3.4 sur la pharmacognomique et
la pharmacogntique). Le tableau 3.3 rsume les avantages et inconvnients
de ces mthodes.
93 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Tableau 3.3
Nouvelles techniques dtude pharmacocintique chez les enfants
Technique Avantages Inconvnients
Techniques de collecte dchantillons
Prlvement de
salive au lieu
de sang
Technique non effractive.
Permet de mesurer la concentration
de plusieurs substances (p. ex.
cafine, anticonvulsivants, codine)
et de prlever de lADN pour
un gnotypage.
Les enfants plus gs nont
qu cracher dans un gobelet.
Les enfants plus jeunes peuvent
mcher de la gaze ou une
Salivette
MD
(tampon de coton
conditionn dans un tube
de plastique).
Dans le cas de nourrissons
prmaturs, les produits
disponibles dans le commerce
comme les Salivette
MD
sont
difciles utiliser, et les
volumes de salive prlevs
sont insufsants.
Il faut tudier avec soin
la corrlation entre les
concentrations dans le
sang et dans la salive pour
valider cette mthode.
Utilisation
de restes
du sang prlev
pour des soins
mdicaux
Aucun risque supplmentaire
dinconfort pour lenfant, puisquil
ny a pas le piquer uniquement
pour les ns de ltude.
Plusieurs chantillons sont
probablement disponibles
dans le cas des nourrissons.
Le moment du prlvement nest
pas contrl avec exactitude
par le chercheur, de sorte que
le prlvement peut ne pas
tre utile pour certaines analyses.
Les rsultats peuvent tre moins
ables, en raison dincertitudes
concernant lentreposage de
lchantillon et le moment
du prlvement.
Le volume de sang disponible
peut tre faible.
Prlvements
peu frquents,
combins
un modle
pharmacocintique
dune population
Un petit nombre dchantillons
(p. ex. de 2 4 par patient) peut tre
prlev lors de diverses visites de
routine dans le cas de patients qui
reoivent dj le mdicament pour
un traitement.
Les chantillons sont prlevs dans
une population plus nombreuse que
pour une tude pharmacocintique
traditionnelle, de sorte que le stress
subi par chaque patient est minimis.
Si ltude est bien conue, lanalyse
des donnes laide dun modle
pharmacocintique dune population
peut prdire le comportement
moyen dun mdicament dans
une population donne ainsi que
les variations chez un patient et
entre patients.
Ces tudes peuvent tre
complexes planier : la
population tudie doit
comporter sufsamment de
patients de chaque tranche
dge laquelle le mdicament
est destin et sufsamment
de patients chez qui les autres
facteurs tudier en relation
avec le mdicament sont
prsents ou absents (p. ex.
affections dj prsentes).
Une certaine connaissance
de la pharmacocintique du
mdicament peut tre ncessaire
pour dnir un schma
dchantillonnage appropri.
suite la page suivante
94 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Technique Avantages Inconvnients
Prlvement de
quelques gouttes
de sang sur du
papier buvard
Volume trs faible de
prlvement requis.
Simplicit technique (les
parents ou les enfants plus gs
peuvent prlever eux-mmes du
sang par une piqre au doigt
ou au talon) qui permet de
faire des prlvements loin
des centres dtude.
Une fois schs, les chantillons
de sang peuvent tre entreposs
la temprature ambiante et
envoys par la poste.
La facilit dexpdition permet
un traitement centralis des
chantillons dans un mme
laboratoire, ce qui diminue les
variations entre sites dtude.
Il est gnralement impossible
deffectuer un deuxime dosage
sur lchantillon, parce que la
plupart des dosages doivent se
faire sur la totalit de la goutte
de sang prleve.
Cette technique nest pas encore
reconnue comme une pratique
standard et doit tre valide
(p. ex. en comparant les rsultats
obtenus sur une goutte de sang
sch et sur un prlvement
traditionnel chez des adultes).
Techniques danalyse
Microdosage Permet danalyser la concentration
du mdicament sur des volumes
extrmement rduits (moins de
0,1 mL), laide dune combinaison
de chromatographie en phase
liquide et en phase gazeuse et
de spectromtrie de masse.
Permet de mesurer plusieurs
mdicaments sur un mme
chantillon au cours dune
mme opration (voir ci-dessous
Dosages multiples).
La spectromtrie de masse
exige un quipement coteux
ainsi que du personnel
spcialement form.
Dautres techniques de microdosage
(p. ex. immunodosage) sont plus
simples et plus faciles automatiser,
mais il y a des problmes
de ractivit croise entre
des composs qui ont une
structure similaire.
Dosages multiples Permet de mesurer au cours dune
mme opration la concentration
de plusieurs mdicaments, ce qui
fournit un maximum de donnes
partir dun minimum de matriau
biologique et de charge de travail
danalyse.
Mthode idale pour les enfants,
qui sont souvent traits avec
plusieurs mdicaments la fois
(p. ex. antimicrobiens).
Peut accrotre lefcacit dans
un contexte dessai clinique,
du fait quil nest pas ncessaire
dlaborer des dosages individuels
pour chaque mdicament.
Les moments de prlvement
doivent tre choisis avec soin
pour obtenir des chantillons
de plusieurs mdicaments.
Mmes problmes techniques que
pour les microdosages ci-dessus.
Source des donnes : FDA (1998); Garcia et al. (2006);
Ashman et al. (2011); Laughon et al. (2011); Brandhorst et al. (2012)
95 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Dautres techniques non ncessairement destines des analyses
pharmacocintiques illustrent les rapides progrs qui rendent le suivi et
la recherche pdiatriques moins stressante pour les enfants. Par exemple,
loxymtrie de pouls est une mthode non effractive de mesure du taux
de saturation en oxygne, que lon ne pouvait connatre auparavant quen
analysant des chantillons sanguins. Loxymtrie de pouls repose sur le
principe que lhmoglobine du sang absorbe diffrentes longueurs donde
de lumire selon son degr doxygnation. On peut donc mesurer le taux
de saturation en oxygne laide dun appareil comprenant un metteur
de lumire ainsi quun capteur optique mesurant les longueurs donde qui
traversent les tissus. Il sufft de fxer lappareil un doigt ou au lobe dune
oreille. La surveillance continue de loxymtrie de pouls est habituelle dans
les units de soins intensifs pdiatriques (Sinha et al., 2013; Ross et al., 2014).
Plus rcemment, la spectroscopie dans linfrarouge proche a t mise au
point comme outil diagnostique non effractif pour surveiller loxygnation,
et donc ltat dirrigation, de tissus dune rgion du corps. Elle permet de
surveiller de manire continue et simultane lirrigation des tissus dans
diffrents organes au chevet du patient sans interrompre les soins de routine
(traduit de Marin et Moore, 2011). Cette technique est prometteuse titre de
moyen non effractif dvaluer leffcacit ou linnocuit de diverses interventions
pharmacologiques sur des enfants (Chock et al., 2011).
La rticence effectuer des tudes pharmacocintiques sur des enfants est
alimente du moins en partie par la perception selon laquelle les dfs
techniques que cela comporte sont insurmontables. Cependant, bien que
certaines populations, comme les nourrissons et enfants dans un tat critique,
posent des diffcults techniques spcifques, les chercheurs effectuent depuis
de nombreuses annes des tudes pharmacocintiques dans ces populations,
mme si ces tudes exigent de multiples chantillons sanguins de chaque
participant (voir p. ex. Reed et al. (1996)). De plus, des innovations comme les
techniques de M-S et les microdosages liminent certains problmes, ce qui facilite
dautant la ralisation dtudes sur des enfants. Il faut nanmoins davantage
de recherches, en particulier sur les populations vulnrables sous-tudies
comme les prmaturs, les enfants qui ont besoin de moyens extracorporels
de maintien des fonctions vitales et les enfants obses (Laughon et al., 2011).
3. 6 COMBLER LES LACUNES DE NOS CONNAISSANCES
3.6.1 Pharmacocintique et pharmacodynamique
La ncessit de surveiller la concentration des mdicaments au moyen de plusieurs
prlvements sanguins constitue un obstacle aux tudes pharmacocintiques.
De tels prlvements peuvent tre diffciles chez les nouveau-ns, en particulier
les prmaturs (Laughon et al., 2011). Comme on la mentionn la section
96 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
prcdente, certaines mthodes et technologies nouvelles permettent de
minimiser le stress des patients et dobtenir les donnes voulues. Celles-ci peuvent
ensuite tre analyses laide de mthodes qui prdisent le comportement dun
mdicament partir de donnes dune varit dindividus, telles que les modles
pharmacocintiques dune population et les modles pharmacocintiques
physiologiques (Bellanti et Della Pasqua, 2011). De plus, de nouveaux types
dtudes o les donnes pharmacocintiques sont obtenues dans le cadre
de soins habituels ont t mis de lavant et semblent constituer des solutions
intressantes dans certaines situations. titre dexemple, aux tats-Unis, le
Rseau dessais pdiatriques a entrepris en 2011 ltude PTN POPS (sur la
pharmacocintique de mdicaments sous-tudis administrs aux enfants
dans le cadre de soins habituels) (PTN, 2013). Cette tude recrute des enfants
dges divers, qui reoivent dj des mdicaments prescrits par leur mdecin.
Lorsquune prise de sang est effectue pour dautres analyses de laboratoire, un
chantillon supplmentaire est prlev pour des tudes pharmacocintiques.
Ltude PTN POPS vise laborer des lignes directrices posologiques propres
aux populations pdiatriques en caractrisant la pharmacocintique des
mdicaments administrs aux enfants grce une mthode qui minimise les
interventions effractives, les inconvnients et le stress pour les participants.
Malgr ces progrs, il y a encore un manque gnral de donnes sur les
effets des processus de dveloppement chez lenfant qui interviennent dans
la pharmacocintique. Cette lacune est surtout manifeste pour les nouveau-
ns prmaturs et terme ainsi que les nourrissons, soit les groupes qui
subissent les changements lis au dveloppement les plus importants pour ce
qui est de laction des mdicaments (changements qui surviennent avant lge
dun an). Lune des diffcults de ladministration de mdicaments aux nouveau-
ns consiste tenir compte de lvolution rapide de la clairance mdicamenteuse
au cours de la premire semaine suivant la naissance, souvent en raison de
modifcations des enzymes qui mtabolisent les mdicaments. La clairance
de certains mdicaments peut tre beaucoup plus faible chez les nouveau-ns
le lendemain de leur naissance que chez les adultes, mais elle peut augmenter
trs rapidement ds la premire semaine, do la ncessit de doses plus
leves pour maintenir leffcacit dun traitement (Mukherjee et al., 2009).
Mme si elles sont galement lacunaires en ce qui concerne les adolescents, les
connaissances pharmacocintiques acquises chez les adultes sont gnralement
plus facilement transposables cette tranche dge. Cependant, des donnes
viennent appuyer lhypothse que, pendant la pubert, les hormones sexuelles
et de croissance altrent les enzymes qui mtabolisent les mdicaments. Un
programme de recherche visant enrichir ces donnes a t labor lors
dun important atelier en 1994, mais linformation dans ce domaine demeure
limite (Kennedy, 2008).
97 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
Le dveloppement de lexpression des transporteurs de mdicaments de plus
en plus reconnue comme un dterminant crucial de linnocuit et de leffcacit
de nombreux mdicaments est essentiellement inconnu chez ltre humain. De
plus, linformation sur les changements lis au dveloppement dans lexpression
des transporteurs chez les animaux concerne principalement le transport
de nutriments (c.--d. SGLT1, GLUT2, PEPT1) plutt que de mdicaments
(Funk et al., 2012). Des efforts coordonnes pour accrotre la base de connaissances
dans ce domaine contribueraient la mise au point de meilleures options de
traitement et de nouveaux mdicaments effcaces pour les enfants. Un rseau
international connu sous le sigle ITC (International Transporter Consortium),
form de scientifques appartenant des universits, entreprises et organismes
de rglementation, a t rcemment mis sur pied pour dfnir le rle des
transporteurs dans laction des mdicaments, notamment dans une perspective
de mise au point de nouveaux mdicaments (Zamek-Gliszczynski et al., 2012). Il
nexiste pas de consortium quivalent au Canada, mais les rsultats de certains
essais en cours peuvent contribuer aux connaissances en pharmacodynamique
pdiatrique (par exemple, des recherches prometteuses sur les transporteurs
de mdicaments et lintoxication la mthadone chez les nourrissons sont
en cours Toronto et London, en Ontario (M. Rieder, communication
personnelle, 2013)).
Un grand nombre de changements lis au dveloppement surviennent entre
la naissance et ladolescence, et les effets de ces changements ne peuvent pas
tre pris en considration dans des recherches pdiatriques dont les donnes
ne couvrent pas toutes les tranches dge. De plus, ces changements ne sont pas
linaires et peuvent survenir des vitesses diffrentes selon les individus. tant
donn que les niveaux dexposition systmique varient aprs ladministration
dun mdicament selon le stade de dveloppement de lenfant (p. ex. lexposition
chez un nouveau-n nest pas la mme que chez un enfant plus g), il faut
des recherches approfondies couvrant tout le continuum du dveloppement
pour avoir un tableau complet des effets des changements physiologiques lis
lge sur la pharmacocintique des mdicaments pdiatriques. Peu de telles
recherches ont toutefois t effectues. Selon une analyse rcente, seulement
24 % des 1081 essais en cours sur des enfants de moins de 12 ans et inscrits au
registre international des essais cliniques de lOMS comportaient la collecte
de donnes pharmacocintiques (Viergever et al., 2011). Les chercheurs
ont conclu que la proportion dtudes pharmacocintiques sur des enfants
actuellement menes dans le monde ne rpond pas adquatement au besoin
de connaissances dans ce domaine. Cest aussi le cas au Canada, o il y a peu
defforts coordonns pour amliorer les donnes pharmacocintiques chez
les enfants. En labsence dun mandat concert, diverses tudes peuvent
contribuer lamlioration des connaissances en pharmacocintique pdiatrique,
98 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
mais sans aller au-del dune augmentation des donnes disponibles. De plus,
dans certaines sous-spcialits pdiatriques (p. ex. mdecine de ladolescent,
pdiatrie dveloppementale, nonatalogie), on sattend ce que le nombre
insuffsant de mdecins rsidents en formation au Canada entrane une pnurie
de personnel qualif pour laborer de telles tudes (Piedboeuf et al., 2012).
Cela est particulirement vrai en pharmacologie clinique pdiatrique.
En 2012, aucun poste de rsidence dans cette sous-spcialit na t combl
au Canada (CaRMS, 2012).
Enfn, une collecte inadquate de donnes pharmacocintiques pdiatriques
au cours des premires phases de recherche sur un mdicament peut nuire
aux essais subsquents dinnocuit et deffcacit, en particulier lorsque ces
essais chouent. dfaut de donnes concernant la relation entre dose et
exposition sur un grand intervalle de doses, il est diffcile de dterminer
si le manque defficacit dun mdicament est d une exposition
inadquate (problme pharmacocintique) ou des diffrences dans la voie
mtabolique de la rponse au mdicament (problme pharmacodynamique)
(Benjamin et al., 2008).
Au cours des dernires dcennies, les aspects pharmacodynamiques du
dveloppement de ltre humain ont fait lobjet de beaucoup moins dattention
que les aspects pharmacocintiques, et il y a un manque gnral de donnes et
de documentation pdiatriques sur les effets pharmacodynamiques de lge.
On ne possde aucune description du dveloppement de nombreux rcepteurs
importants des mdicaments chez les enfants, et une partie de linformation sur
les aspects pharmacodynamiques du dveloppement utilise par les prescripteurs
provient dessais sur des animaux plutt que sur des humains (Mulla, 2010), ce
qui est loin dtre idal. Davantage de donnes pharmacodynamiques seraient
utiles pour comprendre les diffrences lies lge et clairer la mise au point
de mdicaments effcaces pour les enfants, en particulier les nouveau-ns
(Tayman et al., 2011), puisque des tudes menes sur des animaux laissent
entendre que de nombreux rcepteurs atteignent leur expression maximale
peu aprs la naissance (Funk et al., 2012).
3.6.2 Pharmacognomique et pharmacogntique
Une grande partie des donnes pharmacognomiques et pharmacogntiques
provient de populations adultes, de sorte quil est diffcile de traduire ces
connaissances en lignes directrices cliniques appropries des enfants. Cependant,
un certain nombre de mthodes de collecte de donnes pharmacognomiques
et pharmacogntiques chez des enfants font leur apparition. Pour dtecter des
cas bien caractriss deffets indsirables et les lier des variantes gntiques,
des recherches pharmacognomiques sont gnralement menes sur des donnes
99 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
de surveillance de linnocuit de mdicaments et sur des tudes dassociation
pangnomiques (GWAS Genome-Wide Association Studies). Cette information
peut aussi tre obtenue partir de recherches plus cibles portant sur les gnes
les plus susceptibles dtre pertinents (Carleton, 2010).
Les tudes GWAS visent identifer de nouvelles cibles thrapeutiques et prdire
des associations entre le bagage gntique et les ractions aux mdicaments
(Neville et al., 2011). Parmi les affections qui touchent les enfants et pour
lesquelles des tudes GWAS ont t compltes, mentionnons la maladie de
Kawasaki, la leucmie aigu lymphoblastique, lasthme prcoce et la maladie
infammatoire de lintestin chez lenfant (Neville et al., 2011). Bien que ces
mthodes soient prometteuses, les recherches fondes sur des tudes GWAS ne
vont pas sans diffcult. Pour obtenir des rsultats statistiquement signifcatifs
dans une tude o lon examine des dizaines de milliers de gnes, il faut de fortes
comptences en gntique statistique pour distinguer les signaux signifcatifs du
bruit de fond (Martin et al., 2009). Un autre problme commun toutes les
tudes gntiques mais particulirement prsent dans les tudes GWAS est
celui de la reproduction des rsultats et de la validation fonctionnelle, afn
de connatre laspect biologique et les mcanismes sous-jacents des effets
tudis (Stranger et al., 2011). Cela est essentiel par exemple pour mettre
au point une intervention ou une thrapie concomitante. Sachant cela, des
recherches cibles sont plus susceptibles de produire des rsultats pertinents pour
des mcanismes connus, mais avec une capacit bien moindre de dtecter
des associations auparavant inconnues. Pour donner un exemple de recherche
cible, mentionnons lidentifcation des variantes gntiques associes la perte
daudition provoque par la cisplatine chez les enfants atteints de cancer (Ross
et al., 2009; Pussegoda et al., 2013). Une combinaison dautres tudes GWAS et
de recherches cibles portant sur des enfants sera ncessaire pour continuer
denrichir cet important fonds de donnes probantes.
Des rseaux comme le Rseau canadien pharmacognomique pour la scurit
des mdicaments (CPNDS Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety)
ont t mis sur pied pour aider lacquisition de donnes pharmacognomiques
sur les enfants. Le CPNDS est un rseau pancanadien de cliniciens de
12 hpitaux ils taient 10 lorigine denseignement de la pdiatrie
(Carleton et al., 2009; CPNDS, 2012). Son rle est dvaluer les effets indsirables
et les variations gntiques spcifques qui peuvent aider les prdire. Par
exemple, des tudes du CPNDS sur la mortalit due la codine chez les
nourrissons allaits ont entran des modifcations de linformation posologique
et des mises en garde de sant publique concernant les produits contenant de
la codine aux tats-Unis et au Canada (Carleton, 2010). Cette initiative est
aborde plus en dtail la sous-section 6.4.3.
100 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Malgr les espoirs quelles suscitent daider expliquer les variations des
ractions aux mdicaments, les recherches en pharmacognomique et en
pharmacogntique posent aussi un certain nombre de problmes. Des
questions thiques importantes et complexes sont souleves par la collecte
de donnes gntiques chez des enfants. Les chercheurs doivent obtenir le
consentement des parents ou tuteurs la participation denfants toute tude
gntique, et spcifquement au prlvement dchantillons biologiques,
mme sil sagit dune tude long terme qui analyse le risque dvnements
indsirables lorsque lenfant aura atteint lge adulte. Il y a aussi un certain
nombre dobstacles techniques, comme les problmes pratiques lis lobtention
dchantillons biologiques (le chapitre 5 aborde plus en dtail les diffcults
pratiques de la recherche pdiatrique). Dautre part, de nombreux systmes de
surveillance dtectant les effets indsirables de mdicaments sont fonds sur des
signalements volontaires et comportent peu de rapports, ce qui rsulte souvent
en des donnes insuffsantes pour entreprendre une investigation approprie
(le chapitre 6 aborde plus en dtail les systmes de surveillance). En outre, les
chercheurs manquent souvent des sujets tmoins correspondants ncessaires
pour dterminer les diffrences gntiques; de nombreux tmoins sont issus
de populations adultes et dautres tudes qui peuvent ne pas tre directement
comparables pour des enfants (Carleton, 2010).
Des recherches rcentes mettent laccent sur les modifcations de lexpression
gntique ou du phnotype rsultant de mcanismes distincts de la squence
gntique. Beaucoup de ces modifcations semblent dues la mthylation de
lADN ou la modifcation dhistones, qui peuvent toucher lexpression dun
gne sans changer le code gntique de base (on parle souvent de changements
pigntiques) (Zilbauer, 2013). Par exemple, de nouveaux travaux laissent
entendre que les diffrences dans la mthylation de lADN jouent un rle
important en ce qui concerne la croissance et le dveloppement du ftus
(Banister et al., 2011). Lpigntique est toutefois un domaine relativement
nouveau, et ses implications cliniques pour les traitements mdicamenteux chez
les enfants sont encore peu explores. titre dexemple, une grande partie
de la recherche gntique en biologie du dveloppement est actuellement
mene sur des modles animaux. Il sera important dtendre ces travaux aux
enfants pour montrer les effets cliniquement signifcatifs des changements
pigntiques, y compris la rponse aux thrapies mdicamenteuses. La
concordance gnotypephnotype est galement diffcile tudier grande
chelle; les tudes existantes ont t menes sur des adultes et ne reftent
donc pas les diffrences de concordance gnotypephnotype chez les enfants
pendant leur dveloppement. De plus, mme si plusieurs tudes ont rvl des
associations entre des variantes gntiques et les phnotypes dexposition ou de
101 Chapitre 3 Les enfants ne sont pas de petits adultes : diffrences dans les ractions aux mdicaments
raction un mdicament chez les enfants, les lignes directrices posologiques
fondes sur cette information sont actuellement absentes. Pour combler
cette lacune, un consortium de mise en uvre de la pharmacogntique
clinique (CPIC Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) travaille
llaboration de lignes directrices qui permettront de traduire les rsultats de
tests gntiques en dcisions de prescription pour des mdicaments donns.
Lintgration de la pharmacognomique dans les soins cliniques exigera un
processus normalis de liaison entre gnotypes donns et phnotypes, et
ultimement avec des recommandations cliniques (Caudle et al., 2014).
3. 7 RSUM DU CHAPITRE
Du point de vue de la pharmacologie clinique, des donnes probantes montrent
clairement que les enfants ne sont pas des petits adultes. Au cours de leur
dveloppement, ils vivent un certain nombre de changements importants qui
ont des effets sur la manire dont leur organisme ragit aux mdicaments et sur
la manire dont les mdicaments affectent leur organisme. Ces changements
font en sorte que les enfants ragissent aux mdicaments diffremment des
adultes et peuvent aussi entraner des ractions variables aux mdicaments
selon les stades de dveloppement (p. ex. un nouveau-n ne ragit pas comme
un enfant plus g).
Mme sil y a des changements lis au dveloppement de la conception jusqu
ladolescence, les changements physiologiques lis lge les plus spectaculaires
surviennent avant lge dun an, et ces populations sont pourtant les plus
souvent laisses de ct dans les tudes. Cependant, de nouvelles mthodes
de prlvement dchantillons biologiques et danalyse de petits chantillons
amliorent la faisabilit des tudes sur des nouveau-ns et des nourrissons. Les
changements lis au dveloppement ne sont pas linaires et ne surviennent pas
tous la mme vitesse. Paralllement cela, un certain nombre daspects lis au
bagage gntique de chaque individu peuvent affecter les changements lis au
dveloppement, ce qui constitue un autre facteur de variabilit dans la raction
aux mdicaments. Il y a certaines variations et mme des contradictions dans
les processus pharmacocintiques (p. ex. le plus grand volume de distribution
des mdicaments hydrosolubles chez les nouveau-ns devrait diminuer la
concentration de ces mdicaments, mais en mme temps limmaturit du
mtabolisme hpatique des nouveau-ns contribue augmenter la concentration
des mdicaments). Cependant, de manire gnrale, les donnes disponibles
montrent que les nouveau-ns prmaturs, les nouveau-ns terme et les jeunes
nourrissons ont un mtabolisme hpatique et des mcanismes dexcrtion
rnale immatures, de sorte que la dose absolue de mdicament quil faut leur
administrer pour viter une intoxication est plus faible que chez ladulte, alors
102 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
que les bambins et les enfants ont une clairance mdicamenteuse (normalise
selon le poids corporel) plus rapide que les adultes et ont donc besoin dune
dose plus forte par rapport au poids pour viter lchec thrapeutique. Par
contre, les connaissances pharmacocintiques acquises chez les adultes sont
plus facilement transposables aux adolescents.
Malgr ces nouvelles connaissances, il y a encore un manque gnral
dinformation pharmacocintique, pharmacodynamique et pharmacognomique
en ce qui concerne les enfants, en particulier les nouveau-ns prmaturs et
terme ainsi que les jeunes nourrissons. Cette lacune est mme plus prononce
en ce qui concerne la pharmacodynamique, la gntique et la recherche sur
ladministration personnalise de mdicaments, car il sagit de domaines
relativement nouveaux dont les implications cliniques pour les traitements
mdicamenteux chez les enfants sont encore peu explores. Pour assurer des
soins effcaces et de grande qualit, et pour viter des vnements indsirables,
il faut considrer ensemble ces facteurs lorsque lon met au point un traitement
mdicamenteux pour les enfants, et aussi lorsque lon prescrit et que lon
administre des mdicaments cette population.
La M-S constitue une nouvelle manire dexploiter les donnes
pharmacocintiques et pharmacodynamiques lies au dveloppement pour
prdire lexposition et la raction un mdicament, aidant ainsi planifer
les tudes posologiques pdiatriques et en analyser les donnes. Divers essais
cliniques et tudes continueront enrichir ces connaissances; cependant,
des efforts grande chelle, coordonns et concerts, visant augmenter les
connaissances dans ces domaines seront davantage mme de contribuer la
mise au point de meilleures options de traitement et de nouveaux mdicaments
effcaces pour les enfants. Ces efforts pourraient comprendre : la promotion et
le soutien dun programme coordonn mettant en valeur de multiples formes
de recherche sur des enfants; lappui des tudes multicentres et des rseaux
de recherche contribuant lobtention de donnes varies et exploitant de
manire optimale les capacits de recherche du Canada et de plusieurs pays;
la promotion de la documentation (p. ex. au moyen dune banque de donnes
pharmacocintiques) et de la synthse des connaissances disponibles, afn de
maximiser lutilisation de linformation existante et de rduire la duplication
defforts et le fardeau des recherches.
103 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
Fabriquer des mdicaments que
les enfants peuvent et vont prendre
Observance dun traitement mdicamenteux
Cration de la dose prescrite dun mdicament
Formes mdicamenteuses, voies et
dispositifs dadministration
Combler les lacunes de nos connaissances
sur les formules, formes et dispositifs
dadministration de mdicaments
Rsum du chapitre
4
Formulation et administration
de mdicaments pour enfants
104 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
4 Formulation et administration
de mdicaments pour enfants
Principales constatations
De nombreux mdicaments administrs aux enfants nont pas de formes ou
formules adaptes leur ge disponibles dans le commerce, ce qui entrane des
manipulations de doses conues pour les adultes. Labsence de formes et formules
mdicamenteuses appropries aux enfants peut se traduire par un risque accru
derreur, lexposition des ingrdients non srs, la non-observance du traitement
et lchec thrapeutique.
Les excipients, cest--dire les ingrdients dun mdicament autres que les agents
pharmaceutiques actifs, sont associs des intoxications, ractions allergiques et
intolrances chez les enfants; certains peuvent galement affecter la biodisponibilit
du mdicament. Le choix des excipients est donc crucial dans la formulation de
mdicaments pour enfants.
La disponibilit de formes et formules pdiatriques convenables est cruciale
pour assurer un dosage exact et facilement ajustable, et ultimement le succs
du traitement chez les enfants. En labsence de formes et formules pdiatriques
convenables, des conseils appropris et une normalisation de la prparation de
formules extemporanes peuvent amliorer lefcacit et linnocuit du mdicament.
La mise au point de formules qui correspondent aux prfrences des enfants en
matire daspect, de got, dodeur et de texture peut avoir des effets sur lobservance
mdicamenteuse et la qualit des soins.
Alors que, dans le pass, la mise au point de mdicaments pdiatriques mettait
surtout laccent sur la forme liquide, elle sorientera dans lavenir vers des comprims
solubles, des minicomprims, des dispositifs dadministration et dautres formes
nouvelles permettant une administration plus exacte, plus souple et plus acceptable
de mdicaments.
lchelle internationale, divers travaux sont en cours pour obtenir des donnes claires
et transposables sur les excipients, la palatabilit, les dispositifs dadministration,
la dispensation des mdicaments et les formules adaptes lge. Beaucoup de
ces initiatives sont des partenariats indits regroupant des universits, des milieux
cliniques, des entreprises et des organismes de rglementation. Elles illustrent
limportance de la collaboration entre secteurs et des changes dinformation pour
amliorer lefcacit et linnocuit des mdicaments pour enfants.
105 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
4. 1 FABRIQUER DES MDICAMENTS QUE LES ENFANTS
PEUVENT ET VONT PRENDRE
Comme le dcrivent le chapitre 3 et la fgure 3.1, un certain nombre de facteurs
lis au dveloppement de ltre humain ainsi que de nombreux facteurs propres
chaque patient infuent sur la raction des enfants aux mdicaments. Ces
facteurs doivent tre pris en considration dans la mise au point de produits
thrapeutiques. Les options de formulation et dadministration de mdicaments
dpendent des caractristiques propres aux enfants. Une formule mdicamenteuse
rsulte de la combinaison dun ou plusieurs ingrdients pharmaceutiques
actifs (IPA) et dingrdients non actifs appels excipients pour crer
un mdicament. La forme dun mdicament est sa confguration physique
gnrale (p. ex. comprim, poudre, capsule, liquide). La formule et la forme
dun mdicament ont des rpercussions sur son effcacit et son innocuit en
faisant en sorte que le mdicament soit dispens la dose et au site daction
appropris; elles peuvent aussi infuer sur la biodisponibilit du mdicament
(voir les sous-sections 3.2.1 et 4.3.1). Lexactitude de la dose, leffet des
excipients, la palatabilit du mdicament et son conditionnement, ainsi que
la voie et le dispositif dadministration (p. ex. inhalateur ou seringue), sont
des aspects particulirement importants considrer.
Ce chapitre passe en revue ces considrations et les dfs relever pour crer
des formes et formules mdicamenteuses appropries aux enfants. Au-del des
questions dinnocuit et deffcacit, les formes et formules interviennent de
manire importante dans lacceptabilit des mdicaments par les enfants et leur
observance dun protocole de traitement, y compris dans les essais cliniques.
Une acceptabilit approprie fait en sorte que les enfants reoivent en temps
voulu des doses de mdicaments exactes et bien administres.
4. 2 OBSERVANCE D UN TRAITEMENT MDICAMENTEUX
En plus du rle du prescripteur dans la dtermination du mdicament et du
schma posologique appropris un patient donn, des soins effcaces font
intervenir lobservance
17
mdicamenteuse, dfnie comme le respect par le
17 En anglais, le terme compliance est souvent employ pour dcrire dans quelle mesure le
comportement dun patient correspond aux recommandations du prescripteur; son emploi
tend cependant diminuer, parce quil nglige laspect de lengagement du patient. On a
adopt dans la version anglaise du rapport le terme adherence, qui met davantage laccent sur
le rle actif du patient dans la dtermination de traitements appropris, en accord avec le
prescripteur. Le terme franais observance traduit galement cette ide. Toujours en anglais,
et surtout au Royaume-Uni, le terme plus rcent concordance met laccent sur lexistence dun
accord entre un clinicien et un patient quant lopportunit dune mdication et la manire
de prendre les mdicaments. Cet accord intgre le point de vue du clinicien tout en respectant
les croyances et les souhaits du patient (Horne et al., 2005).
106 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
patient des recommandations du prescripteur convenues entre les deux parties
(Haynes et al., 1979). Dans le cas des enfants, lobservance concerne aussi le
comportement des parents ou tuteurs en ce qui concerne ladministration
adquate de mdicaments aux nouveau-ns, aux nourrissons et aux enfants,
selon lhoraire, la dose et la voie dadministration prescrits. La non-observance
mdicamenteuse peut avoir des consquences signifcatives sur la qualit des
soins et la rponse au traitement. Dans le cas des adolescents, qui peuvent
sadministrer eux-mmes leurs mdicaments, les changements motionnels
et sociaux quils connaissent peuvent entraner des diffcults observer les
traitements prescrits, notamment en cas de maladie chronique. La comprhension
de ces diffcults et de leurs effets sur la qualit des soins peut aider concevoir
et appliquer des interventions visant amliorer lobservance mdicamenteuse.
Lobservance par le patient dun schma posologique prescrit peut infuer
sur le rsultat du traitement des affections aigus aussi bien que chroniques.
Chez les enfants et adolescents atteints daffections chroniques, la non-
observance mdicamenteuse est considre comme la principale cause de
lchec du traitement (Quittner et al., 2008). Une observance mdiocre peut
se traduire par labsence de gurison ou de soulagement des symptmes,
ce qui peut avoir des effets nocifs long terme. Une observance mdiocre
peut aussi amener le prescripteur croire que le mdicament est ineffcace
et soumettre le patient des tests diagnostiques ou des modifcations de
posologie inutiles. linverse, lamlioration de lobservance mdicamenteuse
peut se traduire par une plus grande effcacit du traitement (Horne et al., 2005;
Haynes et al., 2008). Une observance mdiocre pendant des essais cliniques
peut nuire non seulement au patient trait, mais aussi aux futurs utilisateurs
du mdicament lessai; elle peut tre une cause de rsultats incohrents, dun
refus dhomologation ou dindications errones quant la dose et la frquence
dadministration (Tebbi, 1993). Dans le mme ordre dides, une mauvaise
observance dun traitement aux antibiotiques peut entraner le dveloppement
de souches antibiorsistantes, ce qui peut affecter des populations entires
(Pritchard et al., 2003; Baguley et al., 2012).
Un traitement prescrit peut indiquer la dose, la frquence, la dure et le
moment de ladministration dun mdicament. tant donn la diversit des
facteurs quun patient doit respecter pour observer le traitement prescrit, il
y a une diversit semblable de manires de ne pas observer le traitement et
daffecter la qualit des soins (Quittner et al., 2008). Mme sils peuvent varier
selon un certain nombre de facteurs (p. ex. la complexit de la maladie), les
taux dobservance rapports chez les nourrissons, les enfants et les adolescents
se situent entre 25 et 60 %, le plus souvent en bas de 50 %, et ce sont les
107 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
adolescents qui ont gnralement les taux dobservance les plus faibles, selon
la maladie et le traitement (Costello et al., 2004; Quittner et al., 2008; Fredericks
et Dore-Stites, 2010).
On dit quil y a non-observance lorsque le non-respect du traitement est suffsant
pour nuire de manire apprciable latteinte de lobjectif thrapeutique
(traduit de OHanrahan et OMalley, 1981). La non-observance peut tre le fait
de comportements intentionnels ou non, et peut rsulter de nombreux facteurs
dus au soignant ou au patient adolescent, comme la distraction, lomission de
doses, le manque dinformation, des facteurs motionnels dont ceux qui sont
associs au dveloppement, les contraintes fnancires, les effets secondaires
nocifs, le manque daccs au mdicament, lignorance du degr dvolution de la
maladie, ou encore le manque de comprhension des consquences immdiates
et long terme (La Greca et al., 2003; Bell et al., 2007; Bullington et al., 2007).
Dautres facteurs lis la prescription peuvent galement contribuer la non-
observance mdicamenteuse : prescription de multiples mdicaments et schma
posologique complexe; dfaut dexpliquer les bienfaits et les effets secondaires
du traitement; dfaut de tenir compte du mode de vie du patient ou du cot des
mdicaments; relation globalement mdiocre avec le patient (Bell et al., 2007). Les
adolescents peuvent faire face dautres facteurs qui leur sont propres, comme
lvolution des relations au sein de la famille, les problmes didentit, le dsir
dautonomie et la dpression (Dunbar et Waszak, 1990). Les nourrissons et les
enfants peuvent aussi avoir des diffcults lies la forme ou la formule des
mdicaments. Certains enfants peuvent tre incapables davaler des comprims
ou des capsules, ou peuvent ne pas aimer ou refuser des mdicaments en raison
de leur saveur ou de leur texture (Mirochnick, 2000).
tant donn toutes ces diffcults possibles, il est important dexplorer les facteurs
qui interviennent dans la dispensation de mdicaments et de doses convenant
aux enfants de tous ges. Comme le disent Tuleu et Breitkreutz (2012), un
mdicament que lenfant refuse de prendre a une biodisponibilit nulle
[traduction]. La suite de ce chapitre sattarde ces facteurs, en mettant laccent
sur les donnes qui permettent de crer des mdicaments srs et effcaces,
qui seront effectivement pris par les enfants lorsquils seront commercialiss.
4. 3 CRATION DE LA DOSE PRESCRITE D UN MDICAMENT
mesure que les enfants grandissent, la fourchette de doses effcaces de
nimporte quel mdicament peut changer parfois dans des limites trs
troites par rapport leurs dimensions (c.--d. le poids, la taille ou laire
de la surface corporelle) et leur dveloppement. Des soins de qualit pour
les enfants dpendent donc de la disponibilit de mdicaments sous une
varit de formes dispensant des doses exactes et faciles ajuster en fonction
108 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
de lvolution de ces exigences (Nunn et Williams, 2005). De nombreux enfants,
en particulier avant lge de sept ans, ne peuvent pas avaler de manire fable
de gros mdicaments solides, ce qui rend les formes liquides populaires et
souhaitables (Standing et Tuleu, 2005; EMA, 2006a). Par contre, de nombreux
mdicaments nont pas de forme liquide convenable ou disponible dans le
commerce, ce qui oblige les pharmaciens manipuler des formes existantes. La
ncessit dune varit de formes pouvant correspondre aux besoins volutifs
des enfants devrait se traduire par la disponibilit de diverses prparations
industrielles des mdicaments pour enfants.
4.3.1 Manipulation des mdicaments et biodisponibilit des
ingrdients pharmaceutiques actifs
La forme et la formule dun mdicament peuvent toutes deux infuer sur
la biodisponibilit des IPA. La composition chimique dun ingrdient
pharmaceutique peut exiger quil soit produit sous une certaine forme,
par exemple un comprim plutt quun liquide, afn de prserver son
potentiel thrapeutique. Cela peut toutefois tre problmatique dans le
cas de jeunes enfants, qui sont gnralement incapables davaler de gros
comprims. De plus, la dose peut devoir tre ajuste en fonction de la taille
et du stade de dveloppement de lenfant. Il est donc pratique courante en
pdiatrie de recourir des formules extemporanes mdicaments manipuls
par des pharmaciens pour produire des formes convenant aux enfants
lorsquaucune forme approprie nest disponible dans le commerce
(Brion et al., 2003). La manipulation peut consister craser des comprims ou
ouvrir des capsules et faire une solution ou une suspension du mdicament
dans un excipient liquide, afn de produire diverses doses de formules
administrer par voie orale. Des formules extemporanes peuvent galement
consister couper des comprims en portions plus petites correspondant
approximativement aux doses voulues (Brion et al., 2003).
La manipulation de la forme dorigine dun mdicament peut en altrer la
biodisponibilit, un degr qui est gnralement inconnu. Par exemple, des
tudes menes sur des comprims dantirtroviraux utiliss chez des enfants
pour traiter le VIH-SIDA laissent entendre que ces mdicaments pourraient
avoir des degrs deffcacit diffrents selon que les comprims sont crass
ou non. Une petite tude a compar le niveau dexposition au lopinavir et
au ritonavir, antirtroviraux contenus dans des comprims de Kaletra
MD
que
lon a administrs entiers ou bien crass 12 patients gs de 10 16 ans
(Best et al., 2011). Les rsultats ont montr que lexposition systmique aux
deux antirtroviraux diminuait denviron 45 % chez les patients qui prenaient
des comprims crass par rapport ceux qui les prenaient entiers. Ces
rsultats laissent entendre quune dose inconnue plus leve du mdicament
109 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
pourrait devoir tre administre aux enfants qui ingrent la forme crase
pour atteindre la mme concentration thrapeutique, et quil faudrait assurer
une surveillance plus troite pour garantir linnocuit et leffcacit du
mdicament. Cest pourquoi la forme crase nest pas recommande en pratique
(Best et al., 2011). Cet exemple met en vidence limportance dlaborer
des formes de mdicament appropries aux enfants et les consquences
possibles sur la qualit des soins lorsque de telles formes ne sont pas disponibles.
Ltude montre aussi que des manipulations de la forme commercialise dun
mdicament peuvent en modifer la biodisponibilit dune manire qui nest pas
ncessairement value ou dclare au cours de la phase dessais cliniques, de
sorte que les rsultats de nimporte quel essai ne sont plus aussi gnralisables.
La dure de conservation et lentreposage des mdicaments comptent galement,
tant dun point de vue pratique que pour la qualit des soins, lorsque lon dtermine
la forme optimale dun mdicament pour enfants (Nunn et Williams, 2005). Par
exemple, mme si les liquides sont gnralement prfrables aux comprims
pour les nourrissons, les formules liquides ont habituellement une dure de
conservation plus courte, doivent souvent tre rfrigres, sont associes des
problmes dexactitude des doses, peuvent avoir un got dsagrable et doivent
parfois inclure davantage dexcipients pour amliorer le got et prserver la
stabilit des IPA (Standing et Tuleu, 2005). De nombreux excipients nont
pas t tests sur de jeunes enfants et pourraient avoir des effets secondaires
(voir la sous-section 4.3.2).
On sait que les erreurs de dosage et de calcul sont plus courantes dans le cas des
mdicaments pour enfants que pour adultes (Lesar, 1998; Kozer et al., 2006b;
Crouch et al., 2009), avec des taux dincidence variant de 4 30 %, selon la
dfnition de lerreur mdicamenteuse et la mthode de dtection (IOM, 2007).
Des tudes ont montr que les erreurs mdicamenteuses les plus courantes
chez les enfants viennent de la confusion dunits de mesure ou derreurs de
dispensation (Crouch et al., 2009; Doherty et Mc Donnell, 2012). Des erreurs
peuvent toutefois survenir toutes les tapes de prescription, transcription,
prparation de formules extemporanes, ou administration.
Une erreur courante consiste prescrire ou administrer une dose dix fois
plus forte ou dix fois plus faible que la dose recommande, en raison dune
erreur de calcul ou de transcription (p. ex. confusion sur la place de la virgule
dcimale ou emploi dunits errones (Kozer et al., 2006a). Ce type derreur
est plus souvent associ des intoxications et des dcs que tout autre type
derreur de dosage chez des enfants. Selon une tude mene partir de donnes
dclares au Centre antipoison des tats-Unis, la majorit des erreurs de dosage
par un facteur de dix touchent des nourrissons (Crouch et al., 2009). Une
110 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
analyse canadienne des signalements volontaires de problmes dinnocuit
lHpital pour enfants de Toronto a rvl que la morphine tait le mdicament
le plus souvent cit, et que les opiacs en gnral constituaient la classe de
mdicaments pour laquelle le plus grand nombre derreurs de dosage par un
facteur de dix taient rapportes (Doherty et Mc Donnell, 2012).
Des erreurs de dosage et de calcul surviennent dans le cas denfants pour
plusieurs raisons : les mdicaments sont davantage utiliss en drogation aux
directives de ltiquette et sans recommandations quant aux doses standard;
de nombreuses formes de mdicament doivent tre manipules pour obtenir
la dose convenant au poids ou laire de la surface corporelle dun enfant,
ce qui exige des calculs susceptibles derreur humaine et peut crer de la
confusion lorsque les recommandations en fonction de lge et du poids sont
diffrentes; les dcisions cliniques peuvent ne pas tenir compte des donnes
pharmacocintiques lies lge (Kozer et al., 2006a). lextrieur des milieux
cliniques, les enfants dpendent souvent dadultes pour ladministrationde
leurs mdicaments. Le risque derreur peut augmenter avec le nombre
de personnes qui soccupent du patient (p. ex. parents, grands-parents,
personnel de garderie) et le nombre de lieux o des mdicaments lui sont
administrs (p. ex. rsidence principale, rsidence de membres de la famille
tendue, garderie).
En plus des erreurs de calcul, les formules extemporanes ajoutent un risque
dinexactitude et de plus grandes variations lorsque les mdicaments ne
sont pas prpars de manire industrielle. Par exemple, le tacrolimus est un
immunosuppresseur de premire intention dans les cas de greffe dorgane sur
des enfants, mais aucune formule pdiatrique nest disponible dans le commerce
(sauf au Japon). Il faut manipuler les capsules pour adultes afn dobtenir une
suspension administre par voie orale aux jeunes patients. Une tude a valu
la concentration de 11 suspensions orales de tacrolimus prpares dans des
pharmacies de dtail locales pour 9 enfants qui avaient subi une greffe dorgane.
Dans le cas de deux greffs du foie, la concentration de tacrolimus dans les
suspensions tait infrieure un dixime de la concentration voulue. Dans le
cas dun patient, la concentration de tacrolimus dans le sang a chut sous le
seuil thrapeutique et il y a eu des signes de rejet (Lapeyraque et al., 2009).
Mme si cette tude portait sur un petit nombre de patients, cet exemple met
en lumire les risques potentiels associs la manipulation de mdicaments
et confrme le besoin de formes et formules pour enfants disponibles dans le
commerce. Cela diminuerait le besoin de manipulation, rduisant les erreurs
et amliorant leffcacit et linnocuit des mdicaments. De plus, en cas de
pnurie des formules pdiatriques appropries, les professionnels de la sant
qui auraient prparer des formules extemporanes bnfcieraient de lignes
directrices fondes sur des donnes probantes pour manipuler les mdicaments.
111 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
4.3.2 Choix des bons excipients
Les excipients infuent sur la fabrication, la consistance, la stabilit, le niveau de
strilit et le volume dun mdicament, et donc sur sa facilit dadministration;
ils permettent de dispenser les IPA leur site daction et ont des effets sur
la stabilit thrapeutique, la conservation, le got, laspect et larme du
mdicament (Fabiano et al., 2011). Les excipients taient autrefois considrs
comme inactifs et gnralement tests uniquement dans la population adulte,
mais certains excipients ont t associs des intoxications, ractions allergiques
et intolrances chez les enfants (Fabiano et al., 2011). Mme si les excipients
sont beaucoup utiliss dans les mdicaments pour enfants, les effets de la
plupart dentre eux au cours du dveloppement de ltre humain sont inconnus
(Ivanovska et al., 2013). Cela constitue un df pour la production de formules
qui procurent des traitements srs, effcaces et de qualit.
Le choix des excipients pour des formules mdicamenteuses dpend des
proprits des IPA administrer, du profl du produit pdiatrique et de la
biodisponibilit voulue. Les excipients peuvent avoir des rles fonctionnels
diffrents selon le calibre, le type et la source choisis pour chaque formule
thrapeutique prcise (Mills, 2007). Lajout, la modifcation ou la suppression
dun seul excipient dans une formule mdicamenteuse peut changer, sans quon
le veuille, la biodisponibilit dun principe actif (Tuleu et Breitkreutz, 2012).
Par exemple, dans le cas dune formule liquide, la permabilit intestinale
un substitut du sucre peut tre moindre que pour le sucre, ce qui peut ralentir
le rythme dabsorption du principe actif travers la muqueuse intestinale
(Chen et al., 2007). Des sucres sont souvent employs comme dulcorants dans
les formes liquides, et des recherches ont rvl les effets diffrents de divers
sucres sur le transit gastro-intestinal (Chen et al., 2007). Une tude rcente
a port sur les effets du sorbitol (substitut du sucre qui ne cause pas la carie
dentaire) et du sucrose sur la bioquivalence de la ranitidine (mdicament gastro-
intestinal auquel lintestin est trs permable) et du mtoprolol (mdicament
cardiovasculaire auquel lintestin est peu permable) (Chen et al., 2007). La
quantit totale de ranitidine entrant dans la circulation sanguine (qui constitue
une mesure de la dose dispense dans le corps) tait rduite de 45 % dans
une formule au sorbitol par rapport une formule au sucrose, alors que cet
effet ntait pas observ dans le cas du mtoprolol. La plupart des effets sur la
biodisponibilit rsultant de changements dexcipient ne sont pas dtects,
moins que lon neffectue des tudes de bioquivalence, ce qui est rarement le
cas pour les enfants, do des problmes potentiels dinnocuit et deffcacit.
Des excipients gnralement considrs comme srs et inertes chez les adultes
peuvent avoir des effets toxiques chez les enfants. Par exemple, lalcool benzylique
et le propylneglycol sont communment employs pour respectivement
112 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
prserver et dissoudre des IPA (Shehab et al., 2009). Ces excipients nont pas
de toxicit aigu aux quantits auxquelles ils sont administrs dans des doses
individuelles. Par contre, chez les nouveau-ns, dont les systmes mtaboliques
sont immatures, ces excipients peuvent saccumuler en cas dadministration
rpte ou continue, au point de devenir toxiques (Shehab et al., 2009;
Whittaker et al., 2009). Des cas dhyperosmolarit (glycmie leve), de
neurotoxicit et de convulsions dus au propylneglycol chez des nouveau-ns
ont t rapports (Breitkreutz et Boos, 2007). Lalcool benzylique a t li des
cas dhmorragie intraventriculaire, dacidose mtabolique, de neurotoxicit
ainsi qu une mortalit accrue chez les nouveau-ns, en particulier ceux dont le
poids la naissance tait faible (Menon et al., 1984; Breitkreutz et Boos, 2007).
Malgr ces constatations et ces contre-indications documentes, des formules
contenant ces deux excipients sont encore administres des nouveau-ns et
des nourrissons (Shehab et al., 2009). Une tude rcente mene pendant un
an sur lexposition des nourrissons au propylneglycol et lalcool benzylique
a rvl que, sur plus de 1000 nourrissons gs de moins de 28 jours qui avaient
t admis dans les units de soins nonatals et de soins intensifs pdiatriques
dune seule institution, environ 40 % avaient reu des mdicaments contenant
de lalcool benzylique ou du propylneglycol (Shehab et al., 2009). Dans le
cas des patients qui avaient t traits par perfusion continue, la dose mdiane
reue tait respectivement de 21 et de 180 fois la dose quotidienne acceptable
dalcool benzylique et de propylneglycol.
Cette tude de Shehab et al. (2009) met en vidence le besoin de dterminer les
consquences cliniques associes lexposition des nourrissons aux excipients.
La voie dadministration (p. ex. intraveineuse par opposition orale) et la forme
(p. ex. solide par opposition liquide) dun mdicament peuvent aussi infuer
sur la toxicit des excipients (Breitkreutz et Boos, 2007; Whittaker et al., 2009).
Il peut y avoir des risques toxicologiques levs chez les enfants dans le cas
dun certain nombre dexcipients qui nont pas fait lobjet de recherches
approfondies, et les nourrissons constituent la population pour laquelle on
possde le moins de donnes.
Le tableau 4.1 montre quelques exemples dexcipients utiliss dans des formes
liquides et des comprims administrs par voie orale, ainsi que leur rle dans
une formule mdicamenteuse, dans les cas o des risques pour les enfants
ont t documents. Il mentionne aussi la rglementation en vigueur connue.
113 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
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116 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
4.3.3 Palatabilit dun mdicament
La palatabilit dun mdicament inhal ou administr par voie orale est son
aptitude se faire accepter pour son got, son arrire-got, son odeur, sa
grosseur et sa texture (OMS, 2012). tant donn que la plupart des mdicaments
administrs aux enfants le sont par voie orale (Walsh et al., 2011), la palatabilit
est un lment important de leur mise au point. Des parents ont indiqu que
la palatabilit des antibiotiques, en particulier leur got, constitue le critre
le plus important aprs linnocuit et leffcacit (Matsui, 2007). Il faut tenir
compte dun certain nombre dlments de palatabilit dans la formulation
du got, de lodeur, de la texture et de la couleur des mdicaments, y compris
les paramtres chimiques et physiques de ces mdicaments.
Labsence de saveurs inhabituelles et de mlanges gustatifs complexes peut
augmenter la probabilit dacceptation dune formule (EMA, 2006a). Les
prfrences de got et les expriences sensorielles des enfants diffrent de
celles des adultes; titre dexemple, les enfants prfrent les saveurs sucres
et ont plus de rpugnance vis--vis des saveurs amres (EMA, 2006a; Ventura et
Mennella, 2011). La plupart des mdicaments composs de petites molcules
ont un got amer qui doit donc dans une certaine mesure tre masqu. On peut
ajouter des saveurs aux prparations liquides et enrober les comprims dagents
masquants. Des facteurs culturels, lge et le sexe, les diffrences gntiques,
laffection mdicale traite et le besoin de compenser les saveurs dsagrables
des IPA peuvent infuer sur la palatabilit des mdicaments (EMA, 2006a). Le
tableau 4.2 numre ces facteurs, en donnant une description et des exemples
de considrations qui infuent sur la palatabilit lorsque lon cherche le profl
de saveur optimal de mdicaments pour enfants (EMA, 2006a).
cause des diffrences de gots entre les adultes et les enfants, des tudes
de palatabilit devraient tre effectues sur des enfants et faire appel des
techniques comme lenregistrement davis spontans ou dexpressions faciales
(Matsui, 2007). Ces techniques peuvent toutefois poser des problmes dans le
cas de jeunes enfants, de sorte que des analyses supplmentaires laide dun
dispositif lectronique de dgustation pourraient tre utiles (Gupta et al., 2010).
Par exemple, des langues lectroniques comme Astree ou le systme de
dgustation Insent
MD
utilisent des membranes de dtection et des techniques
lectrochimiques pour dtecter des substances distinctes et des mlanges complexes
dans des formules mdicamenteuses (Woertz et al., 2011).
117 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
Tableau 4.2
Facteurs qui inuent sur le choix des saveurs de formules pdiatriques
Facteur Description Exemples
Aspect culturel Les saveurs prfres diffrent
selon les rgions gographiques
et les cultures.
Les Europens prfrent les agrumes
et les baies rouges.
Les Scandinaves prfrent la rglisse.
Les Amricains prfrent la gomme
bulles, le raisin et la cerise.
Les Japonais prfrent les saveurs
moins sucres.
ge et sexe Le degr de sensibilit pour
certaines saveurs varie selon
la tranche dge et le sexe.
Les lles ges de 4 12 ans sont plus
sensibles aux saveurs sucres et sales
que les garons.
Diffrences
gntiques
dans
lapprciation
du got
Le choix des saveurs pour
les diverses formules devrait
correspondre aux gots de
la majorit des patients.
La gntique et lge jouent un rle
dans laversion aux saveurs amres.
Association
avec des
affections
mdicales
Certaines saveurs sont plus
communment associes
certains symptmes ou maladies.
Saveurs de cerise, banane et caramel
pour les mdicaments contre la douleur,
la vre, les allergies ou les infections.
Saveurs dagrumes ou menthe poivre
pour les antiacides administrs en cas
dindigestion.
Saveurs de cassis, citron, limette,
mandarine et orange pour
les multivitamines.
Compensation
de saveurs
dsagrables
Il faut connatre le prol de got
dune formule avant dajouter
des saveurs pour le masquer.
La cerise et les agrumes compensent
les saveurs acides.
Le caramel et la vanille compensent
les saveurs sales.
Source des donnes : EMA (2006a); Mennella et Beauchamp (2008); Lipchock et al. (2012)
Lodeur et la texture ont aussi des effets sur la palatabilit des mdicaments
administrs par voie orale ou intranasale, ou en application locale. La conception
des mdicaments administrs par voie intranasale devrait tenir compte des effets
de lodeur et du got, puisque ces mdicaments peuvent couler au fond de la
gorge et avoir mauvais got (Scadding, 2009). La texture peut jouer un rle
important dans la palatabilit pour les enfants, mais elle a fait lobjet de peu
dattention dans la mise au point de produits pharmaceutiques (EMA, 2006a).
La couleur et laspect des formules mdicamenteuses peuvent aussi infuer
sur leur palatabilit et leur acceptabilit. La couleur et la forme peuvent aussi
jouer un rle dans la prvention des erreurs dadministration, en diffrenciant
clairement les mdicaments les uns des autres (EMA, 2012a). Mme si des
118 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
prparations aux couleurs vives sont prfrables pour les enfants et peuvent
servir dclencher la reconnaissance dune saveur, de nombreux colorants
ne sont pas accepts dans le monde en raison de rapports sur leurs effets
secondaires chez les enfants (EMA, 2006a). Les conclusions de diverses tudes
publies appuient (Bateman et al., 2004; McCann et al., 2007) ou nient (Mattes
et Gittelman, 1981) les effets de colorants artifciels sur lhyperactivit, ou ne
sont pas claires ce sujet (Nigg et al., 2012). Lintolrance gastro-intestinale
(p. ex. douleurs abdominales, indigestion, vomissements) et les ractions
cutanes (Scadding, 2009) font partie des autres effets secondaires rapports. On
vite donc gnralement dutiliser des colorants artifciels lorsque ce nest pas
ncessaire, mais il faut davantage de recherches pour clarifer les possibles effets
secondaires des colorants chez les enfants diffrents stades de dveloppement.
Selon les lignes directrices de lEMA, une demande dhomologation doit
justifer la ncessit dinclure un colorant dans une formule mdicamenteuse
ainsi que le choix dun colorant donn (EMA, 2012a).
La mise au point de formules qui correspondent aux prfrences des enfants en
matire daspect, de got, dodeur et de texture peut infuer sur lobservance
mdicamenteuse et la qualit des soins. Il y a aussi des considrations dinnocuit
et dthique lies la fabrication de mdicaments qui ressemblent trop des
bonbons, ce qui augmente le risque de surdose et laisse entendre que les
mdicaments nont pas tre pris au srieux. Par consquent, lorsquils mettent
au point des formes et formules mdicamenteuses pour enfants, les chercheurs
et lindustrie doivent relever dune manire thique et sre dimportants dfs
lis tous ces aspects.
4.3.4 Emballage dun mdicament
Lemballage dun mdicament joue le double rle de prserver le mdicament,
afn den maintenir leffcacit, et dindiquer qui il est destin. tant donn
les rpercussions signifcatives de lemballage sur lutilisation effective dun
traitement, de mme que les considrations particulires dans le cas des
enfants, les stratgies permettant dassurer une administration sre et exacte
des mdicaments ainsi que des lignes directrices pour la dfnition de normes
appropries sont importantes. Des indications claires, de mme que lemploi de
couleurs vives et dimages sur lemballage dun mdicament, peuvent aider
indiquer quil convient des enfants et diminuer ladministration accidentelle
de formules pour adultes.
Lemballage protge aussi le mdicament du milieu extrieur (p. ex. eau,
air, contamination et dgradation par oxydation) et, laide de contenants
ou dautres moyens, protge le contenu contre un accs sans surveillance
119 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
(Mills, 2010). Les fabricants doivent sassurer que tout emballage, y compris
les dispositifs dadministration, qui vient en contact avec le mdicament soit
propre et sr.
4. 4 FORMES MDICAMENTEUSES, VOIES ET
DISPOSITIFS D ADMINISTRATION
Il faut un ventail doptions de formules mdicamenteuses pour rpondre
des exigences diffrentes selon les stades de dveloppement de lenfant. Ces
options peuvent comprendre des dispositifs dadministration qui procurent
des doses plus prcises par la voie dadministration approprie. De nouveaux
dispositifs qui prsentent des avantages par rapport aux mthodes traditionnelles
ont t mis au point. Cependant, tant donn la gamme de produits sur le
march, leur prcision et leur constance peuvent varier, de mme que leurs
avantages et inconvnients selon le stade de dveloppement vis. De plus, tout
dispositif dadministration de mdicament doit tenir compte du fait que les
parents ou dautres personnes qui soccupent de lenfant doivent pouvoir lui
administrer la dose voulue.
De nombreux dispositifs dadministration de mdicaments pdiatriques sont
disponibles pour les diverses voies dadministration. Les plus rpandus sont les
cuillres et gobelets doseurs, les seringues, les inhalateurs et les facons munis
dun compte-gouttes. (Walsh et al. (2011) dcrivent en dtail ces dispositifs,
avec leurs avantages et inconvnients.) Certaines voies dadministration sont
juges plus appropries que dautres selon lge, le stade de dveloppement et
ltat de sant de lenfant, mais la prcision des dispositifs associs ces voies
dadministration constitue toujours un df. Par exemple, les mdicaments
liquides administrs par voie orale sont plus souvent employs pour les
nourrissons, les bambins et les jeunes enfants, en raison de la souplesse de
dosage et parce quil ny a pas besoin davaler de gros comprims ou capsules
(Walsh et al., 2011). Cependant, des cuillres sont le plus souvent utiliss pour
administrer ces mdicaments (Walsh et al., 2011), et beaucoup dentre elles
constituent des mesures imprcises et non standardises (EMA, 2006a). Pour
de jeunes enfants en particulier, les cuillres sont diffciles contrler et le
mdicament peut se renverser. Les seringues peuvent tre plus prcises et
appropries des mdicaments dont la fourchette thrapeutique est troite,
et peuvent faciliter les ajustements de dose (EMA, 2006a; Walsh et al., 2011).
120 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
De la mme manire, de nombreux dispositifs pulmonaires (p. ex. les inhalateurs-
doseurs pressuriss) exigent un degr de coordination que ne possdent pas
les nourrissons et les jeunes enfants, pour inspirer au bon moment afn de
recevoir la dose voulue de mdicament. Dautres dispositifs (p. ex. inhalateur
brouillard lger, inhalateur poudre sche) et accessoires (p. ex. chambre de
retenue valve) peuvent diminuer le degr de coordination ncessaire, limitant
le dpt de mdicament dans les voies respiratoires suprieures et assurant
quil se rende bien dans les poumons (Walsh et al., 2011). La prcision et la
souplesse demeurent des dfs cls avec de nombreux dispositifs traditionnels
dadministration, et de nouveaux dispositifs et formes mdicamenteuses sont
ncessaires pour rsoudre ces problmes.
4.4.1 Nouveaux dispositifs dadministration
et formes mdicamenteuses
Un certain nombre de nouveaux dispositifs dadministration et formes
mdicamenteuses visant amliorer la prcision et la facilit de dispensation
de mdicaments sont en cours de mise au point. De nombreuses mthodes
diffrentes dadministration par voie orale ont t dveloppes spcifquement
pour les enfants. Par exemple, une dose orale peut tre administre un
nourrisson laide dune ttine modife fxe une sucette ou laide
dune MediBottle
MD
qui comprend un distributeur oral (Walsh et al., 2011).
Certains fabricants ont mis au point des ptes thrapeutiques qui se forment
lorsquune cuillre contenant un mdicament en poudre est trempe dans leau
(Walsh et al., 2011) (voir la fgure 4.1A). Des formes existantes peuvent galement
tre modifes afn dtre plus prcises et effcaces pour des nourrissons et des
jeunes enfants. Les minicomprims sont des versions plus petites de comprims,
plus faciles avaler que des comprims et capsules de grande taille. Les
minicomprims offrent en outre une plus grande souplesse de dosage. Mme
sil y a assez peu de donnes sur lacceptabilit des grosseurs de comprims ou
de capsules chez diffrentes tranches dge, les trs jeunes enfants ont de la
diffcult avaler de gros comprims et peuvent stouffer (EMA, 2012a). Une
tude rcente sur lobservance mdicamenteuse avec des minicomprims de
2 mm par rapport des formules liquides chez des enfants gs de six mois
six ans a montr que les minicomprims sont aussi bien sinon mieux accepts
que les formules liquides, mme chez les nourrissons gs de 6 12 mois
(Spomer et al., 2012) (voir la fgure 4.1B). De plus, les enfants taient plus
susceptibles de refuser de prendre le liquide que des minicomprims. Cela
peut tre avantageux dans le cas dingrdients pharmaceutiques qui sont plus
faciles formuler ou plus stables en comprims.
121 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
Dautres versions modifes des comprims administrs par voie orale sont
les comprims dispersibles et orodispersibles. Les comprims dispersibles
se dissolvent facilement dans leau ou un autre liquide. Les comprims
orodispersibles sont des comprims non enrobs contenant des excipients
comme la crospovidone, la croscarmellose sodique, lalginate de sodium et
des drivs de lacide acrylique, qualifs de super dsintgrants, qui provoquent
la dsintgration du comprim dans la bouche en environ 60 secondes
(Dey et Maiti, 2010). Des formes semblables comportent une pellicule ou un
cachet. Elles sont avantageuses pour les jeunes enfants et gagnent en popularit
parce quelles vitent le besoin davaler des comprims entiers. Elles sont en
outre stables, faciles fabriquer et ne subissent pas leffet de premier passage
(labsorption directe dans la bouche augmente la biodisponibilit) (Dey et
Maiti, 2010). Un exemple de nouveau dispositif dadministration par voie
orale est le Clarosip
MD
, qui utilise une paille aromatise pour dispenser des
microgranules de clarithromycine (un antibiotique) (Ivanovska et al., 2013).
De plus, des sucettes, gommes mcher et bonbons glifs mdicamenteux
ont t conus comme dispositifs dadministration attrayants pour les enfants
(Ivanovska et al., 2013). Mme si ces nouveaux dispositifs peuvent amliorer
lobservance mdicamenteuse, ils peuvent poser des problmes dinnocuit
et dthique lorsque les mdicaments ressemblent trop des bonbons
(p. ex. risque accru de surdose). Dans le cas des nourrissons prmaturs et ns
terme, la vaccination prnatale et la transmission danticorps par lintermdiaire
du lait maternel sont des voies dadministration possibles explores pour leurs
effets chez les enfants (voir lencadr 4.1).
Les nouveaux dispositifs dadministration pulmonaire pour les enfants
comprennent diverses chambres adaptes des inhalateurs (Walsh et al., 2011)
(voir la fgure 4.1C). Lavantage de ces dispositifs est quils limitent le dbit
dinhalation tout en offrant une stimulation visuelle et auditive (p. ex. couleurs
vives, visages souriants, bruits de siffet) pour les rendre plus attrayants. Dautres
dispositifs comprennent des doseurs de nanoparticules, mieux adapts pour
atteindre les voies respiratoires distales, et donc plus effcaces, mais dont le
rendement de dpt dans les poumons demeure mdiocre (Giacoia et al., 2012).
Des dispositifs sans aiguille pour la dispensation parentrale (par injection
ou perfusion) dinsuline, de vaccins et dhormones de croissance ont aussi
t mis au point pour diminuer la peur chez les enfants tout en amliorant
linnocuit (Walsh et al., 2011).
122 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Les nouveaux dispositifs dadministration de mdicaments pour enfants
combinent de plus en plus appareil et mdicament; aux tats-Unis, la FDA
dfnit ces produits mixtes comme forms de deux ou plusieurs composantes
rglementes (p. ex. produit pharmaceutique, appareil, produit biologique)
qui sont physiquement, chimiquement ou autrement combins ou mlangs
dans une seule entit (Mills, 2010). Un exemple dune telle combinaison est
celui dun inhalateur poudre sche, dans lequel lingrdient pharmaceutique
est charg au pralable dans le dispositif dadministration (voir la fgure 4.1D).
Encadr 4.1
Transmission intentionnelle danticorps maternels aux
nouveau-ns, aux nourrissons et aux bambins
Les mres rcemment vaccines peuvent utiliser lallaitement comme moyen de transmettre
des anticorps potentiellement protecteurs leurs nouveau-ns qui sont trop jeunes pour
tre vaccins (Maertens et al., 2014). En gnral, les vaccins vivants qui contiennent des
pathognes viables (p. ex. rougeole, oreillons et rubole) peuvent thoriquement constituer
un risque pour les femmes enceintes ou qui allaitent; par contre, les vaccins inactivs
(p. ex. diphtrie, ttanos, coqueluche) ne prsentent aucun risque supplmentaire et peuvent
procurer une immunit lenfant comme la mre (Hubka et Wisner, 2011). Mme si
des donnes laissent entendre que la vaccination pendant la grossesse donne des
taux plus levs danticorps spciques des pathognes viss dans le lait maternel
(Halperin et al., 2011), trs peu de donnes sont disponibles sur la protection fournie par
ces anticorps. Jusqu maintenant, leffet protecteur a t le plus clairement dmontr
chez les nourrissons dont la mre avait t vaccine contre la grippe (vaccin inactiv)
(Maertens et al., 2014).
Les recommandations quant la vaccination des femmes enceintes ou qui allaitent
manent des centres amricains pour le contrle et la prvention des maladies
(CDC, 2013) et de Sant Canada. Sant Canada reconnat le risque thorique des vaccins
vivants, mais afrme que, en gnral, les vaccins systmatiquement recommands peuvent
tre administrs sans danger aux femmes qui allaitent et conseille de vacciner les femmes
qui allaitent et qui nont pas reu toutes les immunisations recommandes pour les adultes
(ASPC, 2012a). La transmission de la protection de la mre lenfant nest pas spciquement
mentionne dans le Guide canadien dimmunisation (ASPC, 2012a). Cependant, une tude
canadienne a clairement document cet avantage chez les animaux (Elahi et al., 2006).
La transmission de mdicaments dune mre qui allaite son enfant peut tre dun point
de vue thique difcile tudier, do un manque gnral dinformation ce sujet.
123 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
4. 5 COMBLER LES LACUNES DE NOS CONNAISSANCES
SUR LES FORMULES, FORMES ET DISPOSITIFS
D ADMINISTRATION DE MDICAMENTS
4.5.1 Lacunes en ce qui concerne les formules
Les exigences propres aux formules pour enfants posent des problmes pour
la mise au point de mdicaments, mais certaines initiatives ont t mises de
lavant pour rsoudre ces problmes.
Aux tats-Unis, une initiative de formulation pdiatrique connue sous le sigle
PFI (Pediatric Formulation Initiative) a t mise sur pied par lInstitut national
Eunice-Kennedy-Shriver de la sant des enfants et du dveloppement humain
(NICHD) en 2005 pour dfnir les problmes et diffcults de la mise au point
de formules pour enfants, accrotre la sensibilisation ces questions, et faciliter
la prparation de mdicaments srs et effcaces pour les enfants. Un groupe
1
2
3
4 5
A B
C D
Gracieuset de : (A) Egalet, Inc.; (B) Spomer et al. (2012) (BMJ Publishing Group);
(C) Walsh et al. (2011); (D) Cleveland Clinic (2014)
Figure 4.1
Nouveaux dispositifs dadministration et formes mdicamenteuses
Des chercheurs travaillent la mise au point dun certain nombre de dispositifs pour amliorer
lexactitude des doses et la facilit dadministration de mdicaments des enfants. La gure en montre
quelques exemples : (A) cuillres submersibles mises au point par Parvulet
MD
; (B) minicomprims de
2 mm; (C) dispositifs dinhalation Babyhaler
MD
, Vortex
MD
et Watchhaler
MD
; (D) dispositif dinhalation
de poudre sche.
124 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
de travail conomique a t mis sur pied au sein de la PFI, afn didentifer
les obstacles conomiques la cration de produits rentables et formuls de
faon approprie pour des mdicaments employs de manire non conforme
en pdiatrie, de proposer des mcanismes de cration de tels produits ainsi
que den assurer la distribution et la disponibilit (Milne et Bruss, 2008).
En Europe, une initiative de formulation pdiatrique (EuPFI European
Paediatric Formulation Initiative) constitue un autre exemple de consortium
grande chelle qui travaille lamlioration des connaissances sur la mise au
point de formules et de meilleurs mdicaments pour enfants. LEuPFI rsulte
dune collaboration unique entre des universits, des milieux cliniques, lindustrie
et des organismes de rglementation. Elle met proft lexpertise des secteurs
pertinents de la pharmacologie clinique pour amliorer les connaissances
disponibles. De plus, lEuPFI collabore rgulirement avec son homologue
amricaine (EuPFI, 2014). Elle travaille llaboration de donnes probantes
concernant les excipients, la palatabilit, les dispositifs dadministration, la
dispensation de mme que les formules appropries selon lge des patients.
Mme si aucune initiative de ce genre nexiste au Canada, il y a beaucoup de
possibilits de travaux semblables et de collaboration avec ces groupes trangers.
Le scnario idal pour le traitement denfants fait intervenir des formes et
formules disponibles dans le commerce, adaptes lge des patients et dont
la biodisponibilit est connue grce des tudes adquates de bioquivalence.
En labsence de telles formules, des lignes directrices sur les manipulations
appropries de formes et formules existantes amlioreraient leffcacit et
linnocuit des mdicaments. Pour rpondre au besoin mondial constant de
formules mdicamenteuses extemporanes effcaces destines aux enfants
(Nahata et Allen Jr, 2008), un rapport rcent de lOMS donne certaines
instructions gnrales sur la manipulation de formes pour adultes et des conseils
concernant ladministration de mdicaments des enfants (Nunn, 2011). Le
rapport renvoie au jugement professionnel du pharmacien de nombreuses
dcisions sur larrondissement de doses ou la substitution de mdicaments
afn dobtenir des formes plus appropries (Nunn, 2011).
Pour appuyer llaboration venir de lignes directrices sur la manipulation
de formes mdicamenteuses pour les enfants, un projet de dfnition dune
dmarche systmatique dexamen de la littrature scientifque et des donnes
probantes sur la manipulation de mdicaments intitul Pediatric Formulations
Platform a t lanc en 2009 dans le cadre dun accord entre la FDA et
le NICHD (NIH, 2012b). Le premier rapport issu de ce projet prsente un
ensemble de formules orales, qui vise fournir de linformation de base pour
la mise au point de nouvelles formules dAPI nouveaux et existants. Le rapport
125 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
numre 382 produits homologus pour enfants et les classe selon leurs
proprits de dissolution, de solubilit et de permabilit intestinale (NICHD
et FDA, 2011). Des initiatives coordonnes comme celle-ci aideront amliorer
nos connaissances sur des formes et formules effcaces de mdicaments dj
homologus et venir pour enfants.
Mme sil y a peu de donnes concernant les effets des excipients sur les enfants,
il y a un certain nombre de dfs associs la ralisation dessais cliniques
visant valuer lampleur des risques lis aux excipients. Au cours dun essai
rcent men sur des nouveau-ns pour valuer linnocuit du propylneglycol,
on a examin : les diffrences entre diverses formules du mme compos; la
disponibilit de techniques de mesure prcise des excipients; les inexactitudes
dans la distinction entre les proprits pharmacocintiques dun excipient,
les symptmes de maladie et les facteurs daccumulation; les diffcults de
dterminer des variables utiles mesurant les rsultats pharmacodynamiques,
puisque les indicateurs existants peuvent tre fonds sur des valeurs chez ladulte
(Kulo et al., 2012). En raison du peu dessais portant sur linnocuit des excipients,
il est diffcile de relever ces dfs et dlaborer des solutions situation
susceptible de se reproduire dans dautres essais portant sur des excipients et
mens sur des enfants.
LEMA a rcemment publi un document de fond sur le rle des excipients
dans les mdicaments pour enfants (EMA, 2012f). De plus, lEMA a revu les
lignes directrices de la Commission europenne sur les excipients (Commission
europenne, 2003), afn dinclure leurs effets chez les enfants, et a labor, sous
le titre Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use, des
lignes directrices concernant les mdicaments pour enfants selon lesquelles
le profl dinnocuit des excipients fait partie de lvaluation des formules
pdiatriques pour les tranches dge vises (EMA, 2012a). Ces lignes directrices
donnent des exemples de questions auxquelles il faut rpondre pour vrifer
linnocuit dun excipient et les voies dinvestigation correspondantes. Cela
pourrait constituer un cadre utile pour lvaluation des doses dexcipients et
de leur innocuit.
En Europe, la base de donnes sur linnocuit et la toxicit des excipients
utiliss en pdiatrie (base de donnes STEP Safety and Toxicity of Excipients
for Pediatrics) vise combler les lacunes des connaissances lchelle mondiale
grce des collaborations entre les initiatives PFI de lUnion europenne et
des tats-Unis. La base de donnes STEP contient des recensions dtailles
des excipients utiliss dans les formules pdiatriques. Elle permet aussi de
cerner les lacunes de nos connaissances et les problmes dinnocuit tt dans
le processus de mise au point dun mdicament, tout en rduisant les retards
126 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
et les duplications defforts (Salunke et al., 2012). Au Canada, il ny a aucun
rfrentiel dinformation sur les excipients, mais Sant Canada publie un
index de la nomenclature des ingrdients non mdicinaux, afn dencourager
luniformit et dviter les confusions (Sant Canada, 1996). Il y a des possibilits
dtendre les ressources comme celle-ci afn dinclure de linformation sur la
toxicit et linnocuit, ainsi que de collaborer avec les autres pays qui mettent
de lavant des initiatives ayant des buts semblables.
Mme si la palatabilit est reconnue comme un facteur important pour les
enfants, il ny a pas assez dtudes formelles sur la relation entre la palatabilit
et lobservance mdicamenteuse (Matsui, 2007; Giacoia et al., 2012). Ces tudes
ne font pas partie des exigences rglementaires standard dfnies par lICH.
De plus, le besoin de comprendre les variations ethniques et rgionales est
connu mais non compltement document. Cest aussi le cas des infuences
du milieu et du soutien familial sur les prfrences en matire de got
et lobservance mdicamenteuse tous les stades du dveloppement
(Giacoia et al., 2012). Les valuations de got chez les adultes peuvent ne pas
sappliquer aux enfants pour les raisons dcrites plus haut, et les essais sur
des adolescents prsentent certaines diffcults particulires. Par exemple,
on considre que les enfants gs dau moins quatre ans sont capables de
participer des tests de dgustation, afn dvaluer de manire qualitative
la palatabilit de mdicaments. Cependant, la plupart des tests se limitent
quatre mdicaments par sance pour viter le risque de confusion des gots
ou de fatigue (EMA, 2006a). Les tests de dgustation sur des mdicaments
administrs long terme ne sont pas faisables, car la plupart des essais tudient
les prfrences aprs une ou quelques doses. De plus, linformation donne
par les tests de dgustation avec la participation denfants est limite une
raction gnrale au mdicament plutt qu une diffrenciation entre le
got et la texture (Matsui, 2007). Dautre part, les effets de la couleur sur les
prfrences de got nont pas t bien tudis (Matsui, 2007), et il faut aussi
faire des recherches sur les effets secondaires possibles des colorants artifciels
(Nigg et al., 2012).
Lors de son deuxime atelier sur les formules pdiatriques organis en 2012,
la PFI a prcis quaux tats-Unis les exigences rglementaires sont limites
en ce qui concerne la palatabilit. Des proprits sensorielles dsagrables
comme les saveurs amres ne sont pas reconnues avant quun mdicament
atteigne la premire phase des essais cliniques (Giacoia et al., 2012). Il sagit l
dun obstacle la mise au point de mdicaments palatables pour les enfants.
Mme si les tests effectus par des consommateurs potentiels sont considrs
comme la meilleure manire dvaluer la palatabilit, dautres mthodes telles
127 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
que les modles animaux, les capteurs de got ou les langues lectroniques
peuvent permettre dvaluer de manire quantitative des caractristiques de
got et dodeur (Lorenz et al., 2009; Gupta et al., 2010).
4.5.2 Lacunes en ce qui concerne les formes
et dispositifs dadministration
La dtermination de la forme approprie dun mdicament pour les enfants
divers stades de leur dveloppement exige certaines valuations. Un certain
nombre de facteurs interviennent pour dterminer si des comprims ou des
capsules constituent des formes appropries de jeunes enfants. LEMA a
labor une matrice qui combine de linformation sur les tranches dge,
les voies dadministration et les formes mdicamenteuses, pour montrer les
variations dans la capacit des enfants davaler des mdicaments sous forme solide
(EMA, 2006a). Par exemple, selon cette matrice, les comprims sont
potentiellement acceptables (mme sils ne constituent pas la forme
prfrentielle) partir de lge de trois ans, et que leur acceptabilit augmente
partir de lge de six ans (Ivanovska et al., 2013). De nombreuses autres
formes mdicamenteuses sont mises en vidence et codes dune manire qui
les classe par ordre dacceptabilit selon les tranches dge.
Au bout du compte, tant donn certaines diffcults propres la population
pdiatrique en ce qui concerne les traitements, il y a une demande pourde
nouveaux dispositifs susceptibles daider dispenser des mdicaments
de manire constante et prcise. Aux tats-Unis, dans le cadre de la PFI, un
groupe de travail form de reprsentants duniversits, de lindustrie et du
gouvernement a t mis sur pied en 2011 pour dfnir et classer par ordre de
priorit les objectifs de nouveaux moyens techniques et systmes de dispensation
de mdicaments. Alors que dans le pass la mise au point de mdicaments a
surtout t centre sur les formes liquides, lavenir rside clairement dans les
comprims solubles, les minicomprims et dautres dispositifs nouveaux qui
permettent dadministrer des mdicaments dune manire plus constante et
facilement acceptable (Giacoia et al., 2012). Au Canada, il y a des possibilits de
collaboration semblable entre les universits, les milieux cliniques, lindustrie
et les organismes de rglementation, afn dacclrer linnovation et de faire
progresser les connaissances dans ce domaine. Des dveloppements importants
pourraient ensuite faire lobjet dchanges avec dautres projets couronns de
succs ltranger.
La popularit croissante des produits mixtes sur le march est une source de
dfs particuliers sur le plan de la rglementation, puisque ces produits peuvent
tre valus selon des processus diffrents en fonction de leur mode daction
principal. De plus, ces produits doivent tre valus de manire approfondie
128 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
avant dtre homologus pour des enfants. Aux tats-Unis, la FDA a compil
dans son site Web un certain nombre de documents dorientation qui dcrivent
en dtail les exigences dhomologation et de fabrication de produits mixtes.
Sant Canada a galement une politique, entre en vigueur au dbut de 2006,
concernant les produits qui combinent un mdicament et un autre dispositif.
En vertu de cette politique, les produits mixtes sont assujettis au Rglement
sur les instruments mdicaux ou au Rglement sur les aliments et drogues, selon le
principal mcanisme daction par lequel leffet ou le but vis est atteint. Cette
politique est cense servir de mcanisme rglementaire temporaire en attendant
que la Loi sur les aliments et drogues, le Rglement sur les aliments et drogues, et le
Rglement sur les instruments mdicaux soient modifs de manire fournir un
cadre rglementaire plus appropri aux nouveaux produits thrapeutiques qui
sont diffciles classer dans le cadre du systme actuel (Sant Canada, 2005a).
Cette lacune du cadre rglementaire nincite pas les promoteurs mettre au
point de nouveaux produits mdicaux mixtes, parce que leur approbation
ne se fait pas dans le cadre dun seul ensemble de rgles. La Direction des
produits thrapeutiques et la Direction des produits biologiques et des thrapies
gntiques ont reconnu cette lacune (Sant Canada, 2005a). Selon le document
de politique publi en 2005, elles estiment que les risques associs de tels
produits peuvent tre convenablement grs laide dune seule rglementation
(Sant Canada, 2005a). Le document poursuit en disant quune nouvelle
approche faciliterait lharmonisation des exigences rglementaires et la
conclusion dententes de reconnaissance rciproque avec les tats-Unis et lUnion
europenne (Sant Canada, 2005a). Des progrs en ce sens faciliteraient la
mise au point de nouveaux produits mixtes pour les enfants de mme que leur
apparition sur le march canadien.
4. 6 RSUM DU CHAPITRE
Un certain nombre de facteurs lis au dveloppement et propres aux enfants
doivent tre pris en considration dans la formulation et ladministration de
mdicaments. Labsence de formes et formules mdicamenteuses rpondant aux
besoins des enfants peut se traduire par un risque accru derreur, lexposition des
ingrdients non srs, la non-observance du traitement et lchec thrapeutique.
La manipulation de la forme dorigine dun mdicament peut en altrer la
biodisponibilit et affecter la qualit des soins. Des manipulations de la forme
commercialise dun mdicament peuvent en modifer la biodisponibilit dune
manire qui nest pas ncessairement tudie au cours de la phase dessais
cliniques, de sorte que les rsultats de nimporte quel essai ne sont plus aussi
gnralisables. Des soins de qualit pour les enfants dpendent donc de la
disponibilit de mdicaments sous une varit de formes faisant en sorte que
129 Chapitre 4 Formulation et administration de mdicaments pour enfants
ces mdicaments soient dispenss avec exactitude et de manire ce que les
doses puissent tre facilement ajustes en fonction de lvolution des exigences
aux divers stades du dveloppement. Le scnario idal pour le traitement
denfants fait intervenir des formes et formules adaptes lge disponibles
dans le commerce et dont la biodisponibilit est connue. En labsence de telles
formules, des lignes directrices sur les manipulations appropries de formes
et formules existantes amlioreraient leffcacit et linnocuit des mdicaments.
Des recettes prcises, dtailles et fondes sur des donnes probantes pour la
prparation de formules extemporanes devraient tre fournies pour favoriser
la normalisation de ce processus.
Mme si les excipients sont beaucoup utiliss aujourdhui dans les mdicaments
pour enfants, les effets de la plupart dentre eux au cours du dveloppement
de ltre humain sont inconnus, et de nombreux excipients gnralement
considrs comme srs et inertes chez les adultes peuvent avoir des effets
toxiques chez les enfants. Lajout, la modifcation ou la suppression dun seul
excipient dans une formule mdicamenteuse peut changer sans quon le veuille
la biodisponibilit dun principe actif, dune manire qui peut demeurer en
grande partie non dtecte en labsence dtudes adquates de bioquivalence.
tant donn que la plupart des mdicaments administrs aux enfants le sont
par voie orale, la palatabilit est un lment important de leur mise au point.
La mise au point de formules qui correspondent aux prfrences des enfants
en matire daspect, de got, dodeur et de texture peut avoir des effets sur
lobservance mdicamenteuse et la qualit des soins.
Certaines voies dadministration sont juges plus appropries que dautres
selon lge, le stade de dveloppement et ltat de sant de lenfant. Les
mdicaments liquides administrs par voie orale sont plus souvent employs
pour les nourrissons, les bambins et les jeunes enfants, en raison de la souplesse
de dosage et parce quil ny a pas besoin davaler de gros comprims ou
capsules. Cependant, il est diffcile dobtenir une dose prcise et normalise
avec des mdicaments sous forme liquide. Un certain nombre de nouveaux
dispositifs dadministration ont t rcemment mis au point pour cibler des voies
dadministration appropries aux enfants, et leur utilisation grande chelle
pourrait contribuer amliorer la qualit des soins. Les produits disponibles
sur le march peuvent avoir une prcision et une constance variables. Ils
peuvent aussi comporter diffrents avantages et inconvnients selon le stade
de dveloppement quils visent. Alors que dans le pass la mise au point de
mdicaments pdiatriques mettait surtout laccent sur la forme liquide, elle
sorientera dans lavenir vers des comprims solubles, des minicomprims,
130 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
des dispositifs dadministration et dautres formes nouvelles permettant
dadministrer des mdicaments dune manire plus exacte et plus acceptable
tout en donnant la possibilit dajuster la dose avec souplesse.
Au Canada, il ny a aucun rfrentiel ou source centralise dinformation
sur les formes et formules mdicamenteuses acceptables et sres pour les enfants.
Par contre, divers travaux sont en cours dans le monde pour laborer des
donnes claires et transposables concernant les excipients, la palatabilit,
les dispositifs dadministration, la dispensation de mme que les formules
appropries selon lge des patients. Beaucoup de ces initiatives sont
des partenariats indits regroupant des universits, des milieux cliniques, des
entreprises et des organismes de rglementation. Elles montrent limportance
de la collaboration entre secteurs et des changes dinformation pour amliorer
leffcacit et linnocuit des mdicaments pour enfants. Au-del des questions
dinnocuit et deffcacit, les formes et formules interviennent de manire
importante dans lacceptabilit des mdicaments par les enfants. Le Canada
a de nombreuses possibilits de se joindre ces efforts internationaux afn
quau bout du compte, les enfants reoivent en temps voulu des doses exactes
et bien administres de mdicaments.
131 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
tude de lefficacit des mdicaments
chez les enfants
La place des essais defficacit dans
la mise au point de mdicaments
tude de lefficacit des mdicaments
chez les enfants : aperu des difficults
Essais cliniques alatoires
Modification de la conception dECA afin de
mieux les adapter la recherche pdiatrique
Techniques danalyse qui appuient
les essais pdiatriques
Dfis relever dans les tudes defficacit
chez les enfants
Rsum du chapitre
5
Amliorer les mthodes actuelles
dtude defcacit des mdicaments
chez les enfants
132 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
5 Amliorer les mthodes actuelles dtude
defcacit des mdicaments chez les enfants
5. 1 TUDE DE L EFFICACIT DES MDICAMENTS
CHEZ LES ENFANTS
Les organismes de rglementation exigent des donnes probantes sur leffcacit
et linnocuit de chaque traitement propos pour homologuer un mdicament
et en autoriser la commercialisation. Ces donnes probantes viennent en gnral
dessais cliniques, qui fournissent une information traduisible en conseils
clairs (pour les organismes de rglementation et les praticiens) sur la manire
Principales constatations
Le milieu mdical, lindustrie pharmaceutique et les organismes de rglementation
ont une responsabilit thique de concevoir et de mener des tudes de grande
qualit sur les mdicaments chez les enfants, ainsi que den rapporter les rsultats.
En matire defcacit clinique des mdicaments, les essais cliniques alatoires
(ECA) procurent les donnes probantes les plus solides et sont les moins sujets
des biais. Des ECA sont faisables dans la plupart des cas pour valuer lefcacit
dun mdicament chez les enfants, mais une certaine souplesse et des modications
peuvent tre ncessaires.
Les ds lis aux ECA sur des enfants comprennent le besoin de souplesse dans la
conception dessais en parallle classiques, des problmes dacceptabilit perue
quant linclusion denfants dans des ECA (en particulier ceux qui comportent
un groupe de contrle avec placebo) et le recrutement dun nombre sufsant de
patients (notamment dans le cas de maladies rares).
Les ECA peuvent tre modis pour tre mieux adapts ltude de lefcacit
de mdicaments pdiatriques : conception dtudes squentielles ou adaptatives;
utilisation de comparateurs actifs au lieu de placebos; tudes menes dans plusieurs
centres an de mieux rsoudre les difcults lies aux tudes sur ces patients.
Des techniques innovatrices, comme les sries dessais effectif unique, lanalyse
baysienne et lextrapolation, peuvent appuyer des ECA pdiatriques en aidant
tirer le maximum de petits ensembles de donnes et dtudes antrieures.
Des lignes directrices rcentes visent aplanir les difcults lies aux essais
pdiatriques, et des groupes de recherche normalisent les tranches dge et les
mesures de rsultats des ECA. On pourra augmenter la quantit de donnes
probantes disponibles sur la sant des enfants en favorisant une culture qui appuie
les tudes defcacit de mdicaments pdiatriques et en fournissant des conseils
sur lemploi de diverses mthodes.
133 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
dont un mdicament peut tre employ pour traiter des enfants. Cependant,
comme on la mentionn au chapitre 2, de nombreux mdicaments administrs
des enfants nont pas fait lobjet dessais adquats sur cette population et
sont prescrits en drogation aux directives de ltiquette, en labsence de
donnes scientifques solides. Le manque dessais cliniques pdiatriques rsulte
de divers obstacles. Ce chapitre met laccent sur les pratiques exemplaires
de recherche en matire dtude de leffcacit des mdicaments chez les
enfants, en suggrant des manires de relever les dfs qui se prsentent.
Il aborde en premier lieu la question des essais cliniques alatoires (ECA) et
les diffcults perues de cette mthode en recherche clinique pdiatrique. Il
passe ensuite en revue certaines modifcations dECA et techniques danalyse
qui rpondent des proccupations propres la recherche pdiatrique.
Il conclut ensuite en prsentant certains problmes gnraux et des solutions
correspondantes en matire dtudes deffcacit des mdicaments pdiatriques,
qui peuvent sappliquer de manire gnrale de nombreux types dtudes.
Les pratiques de recherche et les dfs lis aux tudes dinnocuit chez les
enfants font lobjet du chapitre 6.
5. 2 LA PLACE DES ESSAIS D EFFICACIT DANS LA MISE
AU POINT DE MDICAMENTS
La fgure 5.1 donne un aperu du processus de mise au point dun mdicament.
Un nouveau produit fait dabord lobjet de tests in vitro ( lextrieur de tout
organisme vivant) et sur des animaux, qui donnent une information prliminaire
sur son effcacit, son innocuit et sa toxicit. Dans le cas des produits qui
franchissent avec succs cette phase prclinique, le fabricant demande la
Direction gnrale des produits de sant et des aliments (DGPSA) de Sant
Canada lautorisation deffectuer des essais cliniques sur des sujets humains
(Sant Canada, 2006). Les essais cliniques commencent par un essai de phase
I, qui porte sur les processus pharmacocintiques absorption, distribution,
mtabolisme et limination (voir le chapitre 3) et le profl dinnocuit,
avec une fourchette tendue de doses du mdicament. Les essais de phase I
peuvent faire appel des volontaires en sant ou des personnes atteintes de
laffection pour laquelle le mdicament est mis au point. Des enfants en sant
ne peuvent participer un essai de phase I que dans des circonstances bien
prcises (voir la sous-section 5.7.2).
134 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Lessai de phase II porte sur une fourchette plus troite de doses potentiellement
thrapeutiques. Cette phase fournit des donnes prliminaires sur leffcacit
du mdicament, souvent laide dindicateurs de substitution
18
qui montrent
si le produit peut arrter la progression ou attnuer les symptmes chez des
patients atteints de la maladie que le mdicament vise traiter. Les donnes sur
la relation dose-effet fournies par les essais de phase I et de phase II dfnissent
la limite infrieure deffcacit du produit et la limite suprieure au-del de
laquelle on nobserve aucune amlioration supplmentaire ou on constate
une toxicit inacceptable.
Lessai de phase III est plus exigeant en ce qui concerne le nombre de
participants, les mesures deffcacit (quantifes laide de critres cliniques
rels comme la progression de la maladie) et la dure (pour mesurer les effets
dune utilisation prolonge) (Yaster et al., 2012). Aprs des essais cliniques
prometteurs, un fabricant peut dposer une prsentation de drogue nouvelle
la DGPSA (Sant Canada, 2006). Une fois quun mdicament est homologu,
tout vnement indsirable est consign laide de diverses mthodes de
pharmacovigilance (voir le chapitre 6). En plus de la surveillance dinnocuit,
lvaluation continue des mdicaments est importante pour connatre leur
effcacit dans des conditions normales dutilisation (c.--d. dans des situations
relles en anglais effectiveness) plutt que dans le contexte contrl idal
dun essai clinique (en anglais effcacy) (Artlett et al., 2005).
Le processus par tapes dcrit ci-dessus est rarement suivi lorsque la recherche
porte sur des mdicaments pour enfants. Les enfants sont moins susceptibles
de participer aux essais de phase I et de phase II. Cela signife que les essais
pdiatriques de plus grande envergure que sont les essais de phase III peuvent
tre labors principalement partir de donnes portant sur des adultes et de
certaines tudes pharmacocintiques pdiatriques (Iyasu et Murphy, 2007).
Dans certains cas, les essais deffcacit pdiatriques commencent alors que le
mdicament est dj commercialis pour des adultes. Ils peuvent donc mme
tre considrs comme des tudes deffcacit postcommercialisation au moment
18 Dans les essais cliniques, des indicateurs de substitution (comme la modifcation de variables
physiologiques ou de mesures biologiques) remplacent souvent les rsultats cliniques (qui
modifent directement de manire signifcative la sant dun sujet, par exemple la prvention
de mortalit ou de morbidit, ou lamlioration de la qualit de vie) (Yaster et al., 2012).
Les indicateurs de substitution sont gnralement obtenus plus rapidement ou moindre
cot, mais ils peuvent tre trompeurs sils ne sont pas valids avec soin pour vrifer quils
peuvent prdire un rsultat clinique selon des donnes scientifques. Selon Hirschfeld (2010),
des patients qui ont des rsultats positifs selon un indicateur de substitution mdiocre peuvent
ne pas obtenir de bnfce clinique rel [traduction] si, par exemple, il y a une relation de
corrlation mais non de cause effet entre lindicateur de substitution et le rsultat clinique.
135 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
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136 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
o ils sont effectus sur des enfants. Afn dviter toute confusion, le comit
dfnit comme suit les tudes prcommercialisation et postcommercialisation
menes sur un mdicament :
tudes prcommercialisation : tudes deffcacit ou dinnocuit effectues
avant lhomologation du mdicament pour quelque indication que ce soit
(c.--d. avant la mise sur le march du mdicament pour le traitement de
nimporte quelle maladie, quelle que soit la tranche dge).
tudes postcommercialisation : tudes deffcacit ou dinnocuit effectues
aprs lhomologation du mdicament pour au moins une indication dans une
tranche dge. Ces tudes peuvent tre lies lindication ayant fait lobjet
de lhomologation (p. ex. tudes qui portent sur les effets nocifs, les bienfaits
et lutilisation optimale long terme du mdicament) ou tester leffcacit
et linnocuit pour de nouvelles sous-populations telles que les enfants
(FDA, 2013c). Nous verrons au chapitre 6 que les tudes postcommercialisation
constituent la principale mthode dinvestigation des effets indsirables
possibles dans la population relle.
Quelles surviennent avant ou aprs lhomologation du mdicament, les
tudes deffcacit sont gnralement des essais cliniques (et non des tudes
observationnelles). Ce nest toutefois pas toujours le cas (voir plus loin). Dans
un contexte postcommercialisation, un scnario qui concerne souvent les
enfants consiste utiliser une tude deffcacit pour faire des tests sur une
nouvelle tranche dge ou sous-population, ou encore mettre lpreuve une
nouvelle formule ou une nouvelle posologie. Dans ces deux derniers cas, on
compare souvent un traitement tabli et effcace (comparateur actif voir la
sous-section 5.5.2) la nouvelle formule ou posologie, afn de dterminer si
ces modifcations rendent le nouveau traitement plus effcace que le traitement
tabli (Scheifele et al., 2007; Faye et al., 2012).
Un autre type danalyse postcommercialisation fait appel une mthode plus
rpandue pour dtecter les effets indsirables dun mdicament (abords au
chapitre 6). Cette mthode repose sur des initiatives de surveillance et des tudes
observationnelles subsquentes pour continuer de recueillir et danalyser aprs
lhomologation du mdicament de linformation sur son effcacit. Un lment
obligatoire de cette faon de procder est la gestion dun rseau de bases de
donnes qui fournit un accs centralis divers types de donnes sur la sant
dune personne. Le ministre de la Sant du Manitoba possde un tel rseau;
celui-ci comprend plusieurs bases de donnes informatises (p. ex. le Rseau
pharmaceutique informatis et le systme MIMS Manitoba Immunization
Monitoring System de suivi des immunisations) qui peuvent tre relies par
137 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
un numro unique de services de sant attribu chaque personne. Ces bases
de donnes ont servi surveiller leffcacit du vaccin contre la grippe H1N1
en reliant linformation contenue dans la MIMS sur ltat dimmunisation des
personnes et les rsultats de tests effectus au laboratoire de sant publique de la
province (le Laboratoire provincial Cadham). Lexamen de ltat dimmunisation
contre le virus H1N1 des personnes testes positives et ngatives pour la grippe
a permis de dterminer que le vaccin tait trs effcace chez les personnes ges
de 6 35 mois et de 3 49 ans, et moins effcace chez les personnes ges de
50 ans et plus ou immunodfcientes (Mahmud et al., 2011).
Comme la vaccination a pour objectif de produire une immunit long terme,
dautres lments tudis propos des vaccins aprs leur commercialisation
comprennent la baisse deffcacit avec le temps ou rsultant dune combinaison
de vaccins. titre dexemple, Tomovici et al. (2012) ont effectu un ECA
multicentre pour valuer la persistance des anticorps aprs une seule dose
de rappel du vaccin dTca (contre la diphtrie, le ttanos et la coqueluche
acellulaire) chez les adolescents et les adultes. Avant la dose de rappel, de
nombreux participants navaient pas danticorps dtectables contre les antignes
de la coqueluche, donnant penser quils taient susceptibles dattraper la
coqueluche cause de la baisse de leur immunit aprs leur vaccination pendant
lenfance. Dix ans aprs la dose de rappel, la plupart des participants taient
encore sropositifs pour au moins un antigne de la coqueluche, mais des
niveaux signifcativement moindres. Par consquent, la baisse deffcacit du
vaccin dTca, combine des taux insuffsants de dose de rappel, contribue
au maintien du rservoir de la coqueluche. Cest l une source importante de
proccupation en ce qui concerne leffcacit du traitement, en particulier
pour les jeunes nourrissons, qui sont davantage vulnrables la morbidit et
la mortalit due la coqueluche (Tomovici et al., 2012).
Un problme supplmentaire deffcacit peut survenir dans le cas de vaccins
combins. Par exemple, lorsque lon combinait un vaccin dTca avec un vaccin
contre Haemophilus infuenzae de type b (Hib), le vaccin combin produisait
beaucoup moins danticorps contre Hib que lorsque le vaccin contre Hib tait
administr sparment. Par contre, des tudes observationnelles ont montr
que le vaccin combin tait quand mme capable de protger les enfants contre
la maladie due Hib (Eskola et al., 1999; Denol et al., 2007).
138 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Ces exemples prouvent lutilit des donnes sur leffcacit des mdicaments
homologus recueillies aprs leur mise sur le march. Ils mettent galement
en lumire les objectifs varis des tudes deffcacit et la gamme de mthodes
que lon peut employer pour atteindre ces objectifs.
5. 3 TUDE DE L EFFICACIT DES MDICAMENTS
CHEZ LES ENFANTS : APERU DES DIFFICULTS
Ltude de leffcacit des mdicaments chez les enfants pose certains dfs
particuliers (rsums la fgure 5.2). Comme on la mentionn plus haut, les
tudes deffcacit de mdicaments sont gnralement des essais cliniques; la
plupart des dfs relever ont donc trait la ralisation dECA. Avant de planifer
un essai clinique, il est utile de tenir compte de linformation disponible, afn
dexploiter au maximum les connaissances acquises et de diminuer le fardeau
de la recherche. Un examen systmatique et une mta-analyse des donnes
disponibles (concernant des animaux, des adultes et des enfants) peuvent
permettre le cas chant dviter dautres essais cliniques ou den rduire la
porte si les donnes requises existent ou si une extrapolation est possible
(voir la sous-section 5.6.2).
Mme si un essai clinique est ncessaire, linformation existante est probablement
utile pour la planifcation de la nouvelle tude. Par exemple, les donnes
dtudes prcdentes peuvent aider les chercheurs dcider quels patients
recruter pour un essai venir, notamment pour des thrapies o les facteurs
individuels ont des effets positifs ou ngatifs importants sur lefficacit
du traitement. Il peut sagit de biomarqueurs lis la probabilit dun
effet pharmacologique chez une personne (p. ex. un biomarqueur indiquant
la prsence dun rcepteur du mdicament ltude) ou de mutations des
gnes qui codent les enzymes mtabolisant le mdicament (voir le chapitre 3).
La prise en considration de ces facteurs contribue latteinte des objectifs
ultimes de la recherche clinique sur des mdicaments, savoir valuer linnocuit et
leffcacit dun traitement mdicamenteux chez des patients individuels plutt que
leffet moyen du traitement dans un groupe de patients un peu semblables atteints
daffections similaires. Le Groupe doncologie pdiatrique (COG Childrens
Oncology Group) utilise cette mthode en accumulant de linformation pour
concevoir des protocoles cliniques pour de nouveaux mdicaments contre le
cancer. Dans un premier temps, des essais de plus grande ampleur, mens sur des
populations plus nombreuses, peuvent rvler des caractristiques molculaires
(p. ex. expression de molcules spcifques par les tissus tumoraux) associes
des sous-types donns de maladie qui rpondent de manire diffrente
au traitement. Des essais plus restreints sont ensuite mens avec des
traitements ciblant des sous-types molculaires prcis de la maladie
(Gajjar et al., 2013; Gamis et al., 2013).
139 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Si lon prvoit effectuer un ECA deffcacit pdiatrique, il faut sattaquer un
ventail de diffcults, rpartis dans la fgure 5.2 en quatre catgories principales :
thique : Beaucoup des proccupations thiques de la recherche clinique
sont amplifes dans le cas denfants, puisque ceux-ci ne sont pas en mesure
de comprendre linformation concernant les risques et les bienfaits de la
participation un essai et ne sont pas juridiquement aptes donner un
consentement clair (Trois Conseils, 2010). Cependant, par rapport
la version de 1998 de la politique nationale canadienne sur lthique de la
recherche lnonc de politique des trois Conseils : thique de la recherche avec des
tres humains (Trois Conseils, 2005) , la version jour refte un point de vue
plus rceptif la recherche sur des enfants. Par exemple, elle reconnat que
mme si certaines populations, comme les enfants, ont une capacit rduite
dexercer leur autonomie (c.--d. de dlibrer au sujet dune dcision et
dagir en consquence ), la participation de ces populations la recherche
peut tre prcieuse, juste, voire ncessaire si des mesures appropries
sont prises pour leur assurer une protection suffsante (Trois Conseils, 2010).
Acceptabilit : Le milieu de la recherche reconnat limportance de la participation
denfants des tudes de pharmacologie clinique. Cependant, il y a parfois
certaines rticences recruter des enfants, cause de leur vulnrabilit
(Pickler et Martin, 2010), et ils ont t exclus pour cette raison de tous les
types de recherche (Grondin et Glantz, 1994). Avec le temps, cette situation
a rendu les enfants orphelins thrapeutiques (Kodish, 2005; Avard et al., 2009).
Raret : Dans le cas de beaucoup daffections pdiatriques, le nombre denfants
atteints est faible, en particulier sil sagit de maladies rares ou qui touchent
les enfants dune tranche dge prcise.
Normalisation : Labsence de normes claires et appropries ainsi que de
critres dvaluation valids pour les essais pdiatriques nuit la constance
dexcution de ces essais et rend diffciles les comparaisons entre diffrentes
tudes portant sur un mme mdicament.
Ces diffcults concernent les tudes pdiatriques en gnral, et dautres
problmes sajoutent quant aux exigences dECA mens en parallle sur
plusieurs groupes (voir la section 5.4), qui peuvent tre diffciles satisfaire
lorsque les essais portent sur des enfants. Aprs un expos sur les ECA, la suite
de ce chapitre prsente des solutions possibles (modifcations de conception,
techniques danalyse, clarifcations des lignes directrices) aux problmes que
posent les essais deffcacit pdiatriques.
140 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Prvoir et rsoudre les difficults gnrales suivantes dans la conception et la ralisation dun
essai clinique sur des enfants :
Normalisation
Absence de
normes quant aux
tranches dge
Manque de rsultats
standard et valids,
et problmes de
reddition de comptes
slective
thique
Effets nocifs et bienfaits de la recherche
Consentement clair la recherche
Assentiment ou dissentiment
la recherche
Communication des rsultats
Conservation et utilisation secondaire
de spcimens prlevs
Mdecine de prcision
Rmunration
Lignes directrices de recrutement
Raret (pas assez
denfants pour
effectuer lessai)
Moins denfants
que dadultes
Maladies rares
Inquitudes des
parents
Acceptabilit
Rticences inclure
des enfants dans des
tudes defficacit
(cliniciens,
administrateurs,
parents)
Le choix dun type dessai prcis prsente aussi des difficults lies la raret et lacceptabilit. Il y a
galement la question de la souplesse que certains types dessai permettent. La sous-section 5.4.2 et la figure
5.3 montrent les liens entre ces difficults et le type dessai.
Oui
Un essai clinique alatoire est-il
ralisable en pratique?
Un chantillonnage alatoire est
gnralement prfrable, avec de rares
exceptions o des motifs incontestables
laissent entendre que ce nest pas ncessaire.
Effectuer un essai non alatoire
(p. ex. tude observationnelle)
Non
Oui
tude de lefficacit dun mdicament chez les enfants
Dautres essais cliniques defficacit
sont-ils ncessaires?
Consulter des cliniciens, des patients et
lorganisme de rglementation. Tenir compte par
exemple des besoins mdicaux non satisfaits et
des donnes probantes exiges par lorganisme
de rglementation.
Quelle information est dj disponible?
Faire une revue systmatique et une mta-analyse de toutes les sources disponibles (concernant des adultes,
des animaux et des enfants).
Demander lhomologation
Faire au besoin une extrapolation pour produire
les donnes ncessaires lhomologation. Voir
galement si des tudes pharmacocintiques
supplmentaires sont ncessaires pour
dterminer la dose approprie.
Non
Figure 5.2
Relever les ds des tudes defcacit chez les enfants
Avant de planier un essai clinique pdiatrique, il est utile de tenir compte de linformation disponible,
an, le cas chant, dviter dautres essais cliniques ou den rduire la porte. Si lon dcide deffectuer
un ECA, les chercheurs doivent affronter certaines difcults propres aux essais sur des enfants.
Celles-ci concernent les aspects thiques, lacceptabilit, la raret (nombre denfants participants)
et la normalisation. Il faut aussi tenir compte de ces difcults lorsque lon choisit un type dessai
prcis (voir la gure 5.3).
141 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
5. 4 ESSAIS CLINIQUES ALATOIRES
La Deuxime Guerre mondiale est cite comme une ligne de dmarcation
majeure en recherche mdicale (traduit de Kaptchuk, 1998). Avant cette
priode, la recherche clinique reposait en grande partie sur le jugement humain.
Par la suite, les essais contrls ont acquis le statut de mthode prfrentielle
dtablissement de nouveaux traitements (Sacks et al., 1982). Au dbut, la
rpartition alatoire des participants en un groupe de traitement et un groupe
tmoin ntait pas rpandue, mais elle a t tablie par la suite comme moyen
de diminuer les biais, faire des tudes avec insu et produire des conditions se
rapprochant de celles des tests statistiques (Chalmers, 1981). Les mdecins
taient au dpart rticents accepter les rsultats dECA, en particulier lorsque
les conclusions de ces essais sloignaient de leur opinion personnelle. De plus,
certains jugeaient les ECA contraires lthique, puisque les patients sont traits
en fonction du hasard plutt que dune opinion clinique. Dautre part, les
promoteurs des essais non alatoires reconnaissaient quun biais inconscient
peut fausser les rsultats dun essai [traduction] et que lorsque les effets dun
traitement sont incertains, un ECA constitue de fait la manire la plus thique
de faire les recherches (Chalmers, 1981). Dans certains cas, des ECA ont prouv
que des traitements supposs bnfques taient en fait ineffcaces ou mme
nocifs. Les organismes de rglementation exigent maintenant des ECA pour
lhomologation de la plupart des nouveaux mdicaments, et des ECA ont t
utiliss avec succs pour tester des traitements pour la plupart des maladies
importantes (DeMets, 2002).
5.4.1 Principes des essais cliniques alatoires
Dans la recherche clinique actuelle, les ECA sont dabord conus avec soin pour
tester une hypothse. Aprs les tapes de planifcation et dapprobation thique
de lessai, on procde au recrutement de patients appartenant la population
vise. Une tape de dpistage permet de recueillir de linformation sur ltat
clinique de base des patients et de dterminer leur admissibilit lessai clinique.
Aprs avoir confrm par un consentement crit leur participation volontaire
lECA, les personnes admissibles sont rparties au hasard en un groupe de
traitement et un groupe tmoin (ce que lon appelle lchantillonnage alatoire).
Cette rpartition alatoire minimise la possibilit que les caractristiques de
base de chaque groupe soient systmatiquement diffrentes (biaises) en ce qui
concerne leur tat clinique, leurs donnes dmographiques et leurs facteurs
de pronostic (Cipriani et Geddes, 2009). Cette rpartition est gnralement
effectue laide dune suite alatoire produite par des logiciels ou tables de
nombres alatoires facilement disponibles (Hartling et al., 2012a). Lorsque le
groupe de traitement et le groupe tmoin sont compars de manire simultane,
on dit quil sagit dun essai en parallle (Cochrane Collaboration, 2013).
142 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Un autre aspect cl dun ECA est la possibilit de dissimulation de laffectation des
sujets aux groupes dtude, processus empchant de savoir, entre le moment o
un patient est jug admissible lECA et le moment de la rpartition alatoire,
quel groupe il sera affect.
Un autre lment souhaitable est linsu, processus par lequel on fait en
sorte que les sujets, les chercheurs et les autres intervenants (p. ex. les
valuateurs des rsultats) ne soient pas au courant de lintervention subie par
un patient. Cela vise assurer que tous les sujets des divers groupes soient
traits de la mme manire et que lvaluation des rsultats ne soit pas biaise
(Hartling et al., 2012a). Les revues scientifques emploient souvent le terme de
double insu. Il ny a pas de dfnition normalise du double insu, qui peut dsigner
toute combinaison dinsu (p. ex. participants et chercheurs ou cliniciens, ou
participants et valuateurs des rsultats). Par consquent, la description de la
mthodologie dun ECA donn devrait idalement comprendre une description
explicite de la procdure dinsu adopte (Cipriani et al., 2008).
Le dernier point crucial consiste assurer un suivi complet de tous les patients
qui participent un essai; si des patients ne sont pas suivis ou abandonnent
lessai, les motifs et leur groupe dappartenance sont nots, et il faut fournir
une mthode danalyse des donnes concernant ces patients. La rpartition
alatoire, la dissimulation de laffectation des sujets aux groupes dtude,
linsu et le suivi complet visent tous viter les biais dans les essais cliniques.
Rduction des biais grce aux ECA
Il ne faut pas confondre biais (erreur systmatique) et imprcision (erreur
alatoire). Une tude peut tre imprcise, cest--dire avoir une conception
rigoureuse mais produire des rsultats diffrents chaque fois quelle est effectue,
cause du petit nombre de participants, de lutilisation dune mesure des
rsultats peu fable ou pour dautres raisons. Par contre, une tude biaise
comporte des lacunes de conception qui se traduisent par une surestimation
ou une sous-estimation des effets rels de lintervention, et donnerait encore
des rsultats incohrents mme si les autres paramtres, comme le nombre de
participants, taient adquats (Higgins et Altman, 2008; Hartling et al., 2012a).
Il y a biais de confusion lorsque lestimation dune mesure dassociation entre
lexposition un mdicament et ltat de sant est fausse [biaise vers le haut
ou vers le bas] du fait dune ou plusieurs autres variables qui constituent aussi
des facteurs possibles du rsultat tudi (traduit de Csizmadi et al., 2005). Ces
variables peuvent infuer sur la relation entre lexposition un mdicament et
ltat de sant (p. ex. empirer une raction indsirable) ou rendre plus diffcile
la dmonstration que lexposition au mdicament a eu un effet authentique
sur le rsultat.
143 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
La conception dECA prvient divers types de biais, dont le biais de confusion.
En faisant en sorte que les caractristiques de base de chaque groupe ne
comportent pas de diffrences systmatiques, lchantillonnage alatoire aide
prvenir le biais dindication, qui est un cas particulier de biais de confusion
19
.
Si la rpartition alatoire se fait linsu des chercheurs, ceux-ci ne sont pas
ports fournir inconsciemment de manire systmatique un niveau de
soins diffrent aux patients des divers groupes (biais de co-intervention). De
plus, linsu prvient une analyse diffrente des donnes des rsultats selon
les groupes (biais de mesure). Les participants peuvent galement tre affects
par le manque dinsu. Sils dcouvrent quel traitement ils reoivent, cela
peut modifer leur comportement et leur compte rendu de symptmes
subjectifs tels que la douleur (ce qui constitue galement un biais de mesure)
(Higgins et Altman, 2008). Il est prfrable dutiliser des rsultats pertinents,
valids et objectifs (p. ex. rsultats danalyses de laboratoire, mortalit de toutes
causes) pour prvenir ces biais
20
; par contre, dans la plupart des situations,
les rsultats dclars par les patients peuvent jouer un rle important dans la
mesure des effets dun traitement (Matza et al., 2013).
Bien quun essai clinique idal cherche liminer la plupart des sources
potentielles de biais, il faut considrer le degr auquel un type donn de biais
affecte une tude ainsi que le sens dans lequel va ce biais. Par exemple, si un
essai comporte des biais potentiels qui pourraient diminuer la magnitude
de leffet dun traitement, mais que lECA montre tout de mme que le
traitement est effcace, les rsultats peuvent alors tre considrs comme valides
(Higgins et Altman, 2008). Le problme vient de ce que le sens dans lequel
va le biais sur leffet du traitement est souvent inconnu. De plus, un ECA peut
19 Si laffectation de patients aux groupes de traitement se fait sans chantillonnage alatoire,
ceux qui ont certaines caractristiques de base (p. ex. un bon tat gnral de sant) peuvent se
voir prescrire un traitement A, et ceux qui ont dautres caractristiques (p. ex. un tat de sant
mdiocre) recevoir un traitement B. Une tude observationnelle peut conclure tort que le
traitement A donne de meilleurs rsultats, alors que les patients de ce groupe taient dj en
meilleure sant. Cest ce que lon appelle le biais dindication (Jepsen et al., 2004).
20 Les termes employs pour dsigner les divers types de biais varient cause de diffrences
terminologiques entre domaines de recherche ou en raison de distinctions subtiles entre les
situations dcrites par ces termes. Par exemple, on parle parfois de facteurs confondants plutt
que de biais de confusion parce que les biais sont des erreurs systmatiques qui doivent tre
prvenues ltape de conception de lECA, alors que les facteurs confondants peuvent tre
carts lors de lanalyse des donnes. Cependant, en pratique, on ne fait pas toujours cette
distinction, car il peut tre impossible dobtenir une estimation suffsamment prcise de leffet
dun facteur confondant donn (Csizmadi et al., 2005).
144 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
comporter des problmes de gnralisation qui ne peuvent pas ncessairement
tre contrls ltape de conception. Un exemple est celui du biais de volontariat,
o des diffrences systmatiques peuvent survenir lorsque les participants
sont uniquement des personnes dsireuses de participer lessai; ces personnes
peuvent connatre des expositions ou des rsultats diffrents de celles
qui refusent (Jordan et al., 2013).
Risques de biais dans un ECA pdiatrique
Hartling et al. (2012a) ont rcemment fait tat de trois tudes portant sur
les risques de biais dans des essais cliniques pdiatriques. Ces tudes
ont fait appel loutil de Cochrane pour mesurer le risque de biais
(Hartling et al., 2009; Crocetti et al., 2010; Hamm et al., 2010). Dans deux
de ces tudes, le risque global de biais tait indtermin ou lev pour la
majorit des essais. De plus, ces essais montraient des effets exagrs du
traitement par comparaison avec les essais ayant un faible risque de biais
(Hartling et al., 2009; Hamm et al., 2010). Deux des domaines les plus
problmatiques taient ceux de la production dune suite alatoire (mthode employe
pour affecter de manire alatoire les sujets aux groupes de traitement) et la
dissimulation de laffectation des sujets aux groupes dtude (mthode employe pour
sassurer que la suite alatoire est inconnue des participants et de ceux qui les
recrutent). Par consquent, les mthodes actuelles dessais cliniques pdiatriques
peuvent se traduire par des essais comportant un risque lev de biais, do le
besoin dautres recherches sur les causes de ces risques et les stratgies pour les
attnuer (Hartling et al., 2012a).
Groupes tmoins dans les ECA
Le but principal de linclusion dun groupe tmoin des fns de comparaison
est de faire la distinction entre, dune part, les effets du traitement ltude sur
lvolution des patients (p. ex. volution des symptmes, des signes ou dautres
indicateurs de morbidit) et, dautre part, les effets dautres traitements, de
la maladie elle-mme ou de labsence de traitement (ICH, 2000b). La FDA
et lICH dcrivent quatre types dessais comportant des groupes tmoins en
parallle (c.--d. des essais en parallle) : placebo, comparateur actif, absence de
traitement, et dose-effet (ICH, 2000b; FDA, 2010a). Le type de groupe tmoin
le plus rpandu et largement reconnu est le type placebo (Streiner, 2007). Un
placebo consiste en un traitement sous forme de comprims ou dinjections qui
ne contiennent pas le produit ltude mais lui ressemblent autant que possible
quant leurs caractristiques physiques (ICH, 2000b). Les groupes placebo
145 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
servent distinguer les effets du mdicament de leffet placebo (amliorations
relles ou perues) et maintenir linsu. Ces groupes sont parfois appels
groupes tmoins ngatifs. Un ECA qui comporte un groupe tmoin placebo est
conu pour rpondre la question : Le traitement fonctionne-t-il?
Un comparateur actif (c.--d. un traitement prouv qui est effcace et constitue
gnralement la norme de traitement de laffection en cause) peut tre utilis
au lieu dun placebo comme point de comparaison (Fleming, 2008). Un ECA
qui fait appel un comparateur actif est conu pour rpondre la question:
Le traitement fonctionne-t-il par comparaison avec les soins habituels? Les
comparateurs actifs sont abords plus en dtail la sous-section 5.5.2. Un essai
peut galement comporter un groupe tmoin avec absence de traitement. Comme
on ne fait aucun effort pour dissimuler laffectation aux groupes de traitement,
les sujets et les chercheurs savent qui appartient quel groupe (absence dinsu),
ce qui accrot le risque de biais. Ce type dessai peut tre utile dans les situations
o linsu est diffcile raliser (p. ex. traitements dont les effets secondaires sont
faciles percevoir). Les essais dose-effet comprennent des groupes qui reoivent
diffrentes doses dun traitement, afn de dterminer la dose la plus susceptible
de donner la rponse voulue. Ces essais peuvent galement comporter des
groupes placebo ou avec comparateur actif (ICH, 2000b).
5.4.2 Difcults du choix dun type dtude
pour la recherche pdiatrique
On reconnat maintenant lchelle mondiale que la communaut
mdicale, lindustrie pharmaceutique et les organismes de rglementation
ont une responsabilit thique de concevoir, mener et rapporter des
tudes de grande qualit sur des mdicaments administrs aux enfants
(Shaddy et Denne, 2010; Hartling et al., 2012b). Pour assumer cette
responsabilit, les ECA avec groupe tmoin placebo sont acceptables dans le
cas denfants, condition dtre justifs sur les plans scientifque et thique,
comme dans les cas dincertitude absolue sur leffcacit relative de la thrapie
administre chaque groupe de traitement lors dun essai (Freedman, 1987).
Lemploi dun placebo est justif dans certaines circonstances, par exemple
lorsquil ny a aucun autre traitement communment accept pour laffection
en cause [traduction] ou lorsque leffcacit ou le profl des bienfaits
et effets nocifs du mdicament couramment employ sont remis en question
(Shaddy et Denne, 2010). Lencadr 5.1 donne un exemple dun ECA avec
placebo sur des nourrissons.
146 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 5.1
Un succs canadien en matire dECA sur des nouveau-ns :
la cafine dans le traitement de lapne du prmatur
Les nourrissons prmaturs ont souvent une affection appele apne du prmatur,
qui comporte des pauses dans la respiration et larrt du ux respiratoire. Les
interventions cliniques pour traiter cette affection comprennent la ventilation
spontane avec pression expiratoire positive et un traitement mdicamenteux
(Stokowski, 2005). Depuis des dcennies, on traite cette affection laide de
mthylxanthines (p. ex. la cafine), qui font partie des mdicaments les plus
communment prescrits en mdecine nonatale (Millar et Schmidt, 2004;
Conroy et McIntyre, 2005). Malgr son usage rpandu, une forme homologue de
cafine pour administration chez des nouveau-ns nest disponible quaux tats-Unis
et en Europe (Conroy et McIntyre, 2005; EMA, 2009).
Les mthylxanthines rduisent lapne du prmatur au moyen de plusieurs
mcanismes, dont lun fait intervenir les rcepteurs de ladnosine. Comme ladnosine
joue un rle protecteur du cerveau, la dcouverte de ce mcanisme a suscit des
questions sur les effets indsirables possibles des mthylxanthines sur la croissance, le
dveloppement neurologique et le comportement. De plus, la plupart des recherches
sur lefcacit des mthylxanthines staient concentres sur ses bienfaits court terme
(Millar et Schmidt, 2004). Pour rpondre ces questions sur linnocuit et lefcacit
des mthylxanthines, un essai novateur dinitiative canadienne ltude sur la cafine
pour lapne du prmatur (CAP) a t lanc en 1999 (ClinicalTrials.gov, 2013).
Ltude CAP est un essai clinique alatoire multicentre avec groupe tmoin
placebo, dont les participants sont au Canada, aux tats-Unis, en Australie, en Europe
et en Isral. Ses premiers rsultats ont conrm les bienfaits court terme de la
cafine (moins longue priode de ventilation spontane avec pression expiratoire
positive et taux rduit de dysplasie bronchopulmonaire, une affection pulmonaire
chronique) (Schmidt et al., 2006). Un suivi effectu lge corrig de 18 21 mois
a rvl une incidence rduite de la paralysie crbrale et des retards cognitifs chez
les nourrissons traits la cafine (Schmidt et al., 2007). lge de cinq ans, il ny
avait plus de diffrence entre le groupe trait et le groupe placebo pour ce qui est
des fonctions motrices et cognitives, en partie cause dune baisse gnrale du taux
de dcience cognitive de lge de 18 mois lge de 5 ans dans les deux groupes.
Labsence de tout effet indsirable chez les enfants traits la cafine constitue un
rsultat rassurant de ce suivi long terme (Schmidt et al., 2012). Les chercheurs

suite la page suivante
147 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Certaines limites perues des ECA avec placebo (et dune manire gnrale des
ECA mens en parallle) font en sorte quils semblent moins appropris ltude
de produits thrapeutiques chez les enfants que chez les adultes. Ces limites
peuvent souvent tre surmontes, comme on le voit en Europe et aux tats-Unis,
et comme le montre lencadr 5.1. Beaucoup de ces limites sont prsentes chez
les adultes, mais peuvent tre magnifes chez les enfants.
Absence perue de souplesse On croit souvent que les ECA ont des rgles rigides
qui ne peuvent pas tre modifes aprs le dbut dun essai sans en invalider
les rsultats. En ralit, il nest pas rare de modifer les procdures dessai
(p. ex. critres dadmissibilit, dure du traitement, critres dvaluation) ou
les aspects statistiques (p. ex. nombre de participants, mthodes danalyse des
donnes), car davantage dinformation sur un traitement devient disponible
aprs le dbut de lessai (Chow et Chang, 2008). Ce scnario peut tre plus
frquent avec des enfants, puisque ceux-ci sont moins susceptibles de participer
des essais de phase I et de phase II. Il se peut donc quun essai pdiatrique de
phase III soit conu avec peu dinformation spcifquement pdiatrique
(Iyasu et Murphy, 2007). Par exemple, il peut tre diffcile de prdire le nombre
de participants ncessaires pour faire la dmonstration dune diffrence
minimalement importante si la population pdiatrique vise na pas t tudie
antrieurement (van der Lee et al., 2008, 2010; van der Tweel et al., 2012).
Dans les annes 1970, des chercheurs ont commenc mettre au point
des mthodes mathmatiques permettant des tests rpts sur des donnes
dessai et la modifcation subsquente de paramtres tels que le nombre de
participants (Pocock, 1977; OBrien et Fleming, 1979). Ces mthodes sont
maintenant employes dans des essais cliniques depuis de nombreuses annes
(Chow et Chang, 2008). Par contre, certaines adaptations plus rcentes sont
moins bien comprises et ne font pas encore couramment partie du processus
de planifcation des ECA (FDA, 2010c).
de ltude CAP continueront de suivre cette cohorte an dexaminer les rsultats
lge de 11 12 ans. En tudiant une pratique adopte depuis des dcennies sans
donnes adquates sur son innocuit ou son efcacit, les chercheurs de ltude
CAP ont rduit lincertitude entourant lemploi de la cafine pour le traitement de
lapne du prmatur, permettant aux cliniciens de la prescrire sans crainte deffets
indsirables long terme.
148 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Considrations thiques et manque peru dacceptabilit Mme sil y a des lments
dthique prendre en considration dans les ECA sur des adultes comme
sur des enfants, ces lments sont amplifs dans le cas denfants cause de
leur vulnrabilit perue. On peut considrer comme contraire lthique
daffecter des enfants au groupe placebo dun essai, sauf en cas dincertitude
absolue (Baiardi et al., 2011) ou si un traitement effcace est disponible
en dehors de lessai. Par contre, selon des analyses dessais cliniques, les
nouveaux traitements mis lpreuve dans ces essais sont tout aussi susceptibles
dtre moins bons que dtre meilleurs que les traitements standard
(Kumar et al., 2005; Soares et al., 2005). De plus, lorsque des proccupations
thiques perues ont t utilises comme motif de ne pas mener de recherche
pdiatrique, des enfants en ont subi dans certains cas des consquences
indsirables; beaucoup des catastrophes mdicales du XX
e
sicle ont
touch des enfants (Saint-Raymond et Brasseur, 2005), et lvaluation de
ces mdicaments sur des enfants dans des ECA auraient pu en rvler les
risques. De nombreux chercheurs reconnaissent que les groupes placebo
ne sont pas en soi contraire lthique sils constituent la manire la
plus scientifque dvaluer leffcacit et linnocuit dun mdicament
(Saint-Raymond et Brasseur, 2005). Cependant, des parents peuvent
hsiter faire participer leurs enfants un essai sils savent que ces derniers
pourraient recevoir un placebo au lieu dun traitement potentiellement
bnfque, mme si ce traitement en est encore au stade de la recherche
(Smith et al., 2008). Les mdecins peuvent tre davantage susceptibles
dencourager les patients participer des essais avec comparateur actif
plutt que placebo, en partie cause de lopinion selon laquelle un essai avec
comparateur actif offre aux patients une plus grande possibilit de bienfait
personnel (Halpern et al., 2002).
Raret Pour quun ECA soit statistiquement signifcatif, il se peut que des
donnes de centaines ou mme de milliers de participants soient ncessaires.
Il peut tre diffcile de recruter le nombre voulu denfants parce que, dans la
plupart des pays, il y a moins denfants que dadultes (Banque mondiale, 2013),
et parce que le nombre de participants potentiels peut tre encore plus faible si
laffection en cause est rare ou si la maladie touche une tranche dge prcise.
Un faible recrutement peut galement dcouler des inquitudes des parents
concernant la participation de leurs enfants un protocole de recherche
(Pickler et Martin, 2010; Dunne et al., 2011), peut-tre cause de la crainte
de procdures effractives comme des prises de sang. Il peut aussi dcouler
dexigences prcises comme une tranche dge troite.
149 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
5. 5 MODIFICATION DE LA CONCEPTION D ECA AFIN DE
MIEUX LES ADAPTER LA RECHERCHE PDIATRIQUE
Diverses modifcations peuvent aider surmonter les limites perues des ECA
pour des tudes deffcacit de mdicaments sur des enfants. La fgure 5.3
donne des exemples des questions auxquelles les chercheurs peuvent rfchir
lorsquils planifent une tude deffcacit diffrente dun ECA classique
en parallle
21
. Certaines des modifcations possibles dcrites ci-aprs produisent
des rsultats comportant un risque plus lev de biais, ce qui augmente la
probabilit de conclusions errones (FDA, 2012b). Dautres modifcations
naugmentent pas le risque de biais, mais limitent les types de questions qui
peuvent faire lobjet de recherches, et donc les conclusions que lon peut tirer
de lessai. Certains organismes de rglementation trangers, comme la FDA et
lEMA, reconnaissent gnralement les rserves associes aux ECA modifs et
les prcautions prendre lorsquune demande dhomologation sappuie sur
de tels ECA (EMA, 2012b; FDA, 2012b). Dautre part, comme le recours des
ECA modifs pour lhomologation dun mdicament ne constitue pas une
pratique standard, les chercheurs auraient avantage discuter de la conception
de leur ECA avec lorganisme de rglementation avant le dbut de lessai, afn
de sassurer que ce dernier sera suffsant pour appuyer lhomologation du
mdicament ltude.
5.5.1 Recours des essais qui procurent plus de souplesse
Les ECA peuvent tre modifs de nombreuses manires qui en augmentent la
souplesse, et les chercheurs en pdiatrie peuvent estimer que ces essais modifs
sont particulirement avantageux. La souplesse accrue vient de la possibilit
deffectuer des analyses sur les donnes mesure quelles sont recueillies au
cours de lessai. On peut subdiviser ces tudes en essais squentiels et essais
adaptatifs (Vandemeulebroecke, 2008).
Les essais squentiels peuvent contribuer une plus grande effcacit de la
recherche tout en rpondant des proccupations thiques. Au lieu de recruter
et de rpartir de manire alatoire des enfants jusqu ce que lon atteigne
un nombre prtabli de participants, ces essais permettent aux chercheurs de
vrifer plusieurs reprises si assez dinformation a t recueillie pour dterminer
quelle intervention est la meilleure. Cela peut permettre de couper court un
essai, et donc dconomiser des ressources, de diminuer le nombre denfants
qui reoivent un traitement ineffcace et de diminuer le nombre total denfants
ncessaires pour complter lessai (van der Lee et al., 2008, 2010). Lessai peut
conserver sa validit mme si lon ne spcife pas lavance le nombre et le
21 Le comit reconnat quil y a divers types dECA, mais pour faciliter la discussion, il appelle
ECA modif tout type dECA autre quun essai en parallle.
150 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Choix dun type dessai pour un nouveau mdicament prometteur
Dterminer le protocole qui allie souplesse et acceptabilit
tout en tenant compte de la raret
Prvoit-on avoir besoin dun type dessai souple?
Envisager une tude qui
permet de modifier les
procdures dessai ou les
aspects statistiques en
fonction des donnes
recueillies :
essai adaptatif
essai squentiel
Y a-t-il des traitements
tablis et efficaces,
appuys par des donnes
probantes?
Envisager un comparateur actif :
essai de non-infriorit
essai de supriorit
Choisir la dose et le comparateur en fonction
dun examen systmatique, dtudes antrieures
ou dtudes nouvelles compltes
Choisir un type dessai appropri
Considrer les types dessai qui pourront
amliorer lacceptabilit en diminuant la
dure dadministration du placebo ou en
faisant en sorte que tous les patients
reoivent au bout du compte le traitement :
ECA en parallle
phases de placebo alatoires
expriences croises
essai avec phase denrichissement
Dans des circonstances exceptionnelles,
envisager une tude observationnelle.
Noter que le risque de biais est plus lev
dans les tudes observationnelles.
Utiliser un groupe tmoin placebo
Souplesse
Considrations thiques
et acceptabilit
Raret
Sil y a un nombre adquat de
participants, envisager :
de multiples essais effectif unique
un essai multicentre ou en rseau
Oui Non
Oui Non
Figure 5.3
Choix dun type dessai pour ltude de lefcacit dun mdicament chez les enfants
Un ECA classique en parallle peut tre modi de nombreuses manires qui le rendent plus appropri
pour ltude de lefcacit dun mdicament chez les enfants. Des ajustements intermdiaires planis,
en fonction des donnes recueillies, peuvent aider accrotre la souplesse de lessai. Cette dmarche
peut tre particulirement utile pour des enfants, puisquil y a probablement moins dinformation
disponible avant le dbut de lessai. Si un traitement efcace connu est dj disponible, un comparateur
actif (plutt quun groupe tmoin placebo) peut tre appropri. Un essai conu de manire rduire
la dure dadministration du placebo ou faire en sorte que tous les patients reoivent au bout du
compte le traitement p. ex. phases de placebo alatoires ou expriences croises peut aider
amliorer lacceptabilit perue par les patients, les parents et les chercheurs, et ainsi faciliter le
recrutement. Sil est difcile de recruter assez de patients pour un essai (p. ex. dans le cas dune
maladie rare), des essais multicentres ou de multiples essais effectif unique constituent des solutions
possibles. Si, en raison de circonstances exceptionnelles, aucune tude exprimentale nest possible,
on peut envisager une tude observationnelle.
151 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
moment des analyses intermdiaires (Lan et DeMets, 1983). Par contre, une
fois quun essai squentiel est commenc, il nest pas possible den modifer la
conception dorigine, par exemple en augmentant le nombre de participants
(Vandemeulebroecke, 2008).
Les essais adaptatifs sont essentiellement des essais squentiels plus souples,
puisquils permettent des adaptations en fonction danalyses intermdiaires
(Vandemeulebroecke, 2008). Une fois que des modifcations sont effectues,
une nouvelle phase de lessai commence. Toutes les phases font lobjet
danalyses distinctes, et les valeurs p de chacune sont combines selon une
rgle prdfnie (van der Lee et al., 2008) (voir la sous-section 5.6.1 propos
des valeurs p). En gnral, afn dassurer la validit des rsultats, un protocole
dtaill dautorisation de modifcations doit tre dfni pendant la planifcation
de lessai; la dcision de faire des modifcations est prise au cours du droulement
de lessai, en fonction de lanalyse des donnes (FDA, 2010c). La FDA insiste
sur une diffrence cruciale entre les analyses intermdiaires avec insu (c.--d.
lorsque laffectation des sujets aux groupes de traitement est inconnue) et
les analyses intermdiaires sans insu. Mme si une planifcation lavance
est prfrable, il est quand mme acceptable de faire des modifcations non
prvues, condition que le personnel ne connaisse pas laffectation des sujets
aux groupes de traitement. Par contre, les analyses sans insu doivent tre
planifes avant le dbut de lessai, sinon la possibilit de biais peut tre une
source de proccupation majeure (FDA, 2010c).
De manire gnrale, les essais adaptatifs ne devraient pas constituer des
solutions pour compenser une planifcation inadquate (Gallo et al., 2006).
Ils peuvent tre utiles pour des tudes pdiatriques diffciles planifer en
raison des lacunes de linformation disponible. Par exemple, pour calculer
le nombre appropri de participants, il faut de linformation donne par
des tudes antrieures (portant sur des populations denfants semblables
celle de lessai actuel), mais cette information peut ne pas tre disponible
(van der Tweel et al., 2012). Dans un essai adaptatif, le nombre de participants
peut tre augment aprs une analyse intermdiaire, afn de maintenir la
qualit de ltude, ou lessai peut tre prolong pour donner dautres critres
dvaluation (FDA, 2010c).
152 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Les essais squentiels sont mieux tablis que les essais adaptatifs et ont t
utiliss dans plusieurs tudes pdiatriques. Dans un examen systmatique
dessais mens sur des enfants (de la naissance 18 ans) jusquen juillet 2007,
van der Lee et al. (2010) ont trouv 24 ECA qui ont fait appel des essais
squentiels. Treize dentre eux ont t effectus dans un contexte de soins
intensifs nonatals. Par exemple, Lin et al. (1999) ont tudi leffcacit dun
traitement prcoce la dexamthasone pour prvenir une maladie pulmonaire
chronique chez les nouveau-ns prmaturs. Ltude a t interrompue lorsque
des analyses squentielles ont donn des rsultats statistiquement signifcatifs
en faveur de la dexamthasone. Pour atteindre le degr voulu de signifcation
statistique, il fallait 12 paires o un nourrisson avait une maladie pulmonaire
chronique et lautre non (Lin et al., 1999). Il ny a pratiquement pas dexemple
publi dessai pdiatrique adaptatif, mis part un cas controvers concernant
leffcacit de loxygnation extracorporelle sur oxygnateur membrane
(OEOM) pour des nouveau-ns atteints dinsuffsance respiratoire, par rapport
au traitement avec un respirateur conventionnel (Bartlett et al., 1985). Cette
tude a fait appel un chantillonnage alatoire adaptatif ractif, dans lequel
la probabilit dtre affect au groupe du traitement le plus couronn de succs
augmente continuellement avec laccumulation de donnes sur son effcacit
(Friedman et al., 2010).
Dans son guide sur les essais cliniques adaptatifs, la FDA (2010c) mentionne
deux problmes principaux de ce type dessai. Le processus dadaptation
peut : (i) entraner des lacunes de conception, danalyse ou dexcution se
traduisant par des biais qui augmentent la probabilit de conclure faussement
que le traitement est effcace (erreur de type I) [traduction]; (ii) produire
des rsultats positifs diffciles interprter [traduction]. Une phase de
planifcation plus longue et plus coteuse est probablement ncessaire, en
raison de la complexit des essais adaptatifs, et ces essais eux-mmes peuvent
devoir durer plus longtemps sil faut davantage dvnements (FDA, 2010c).
De plus, les rsultats intermdiaires peuvent varier au dbut dun essai, et
ladaptation de celui-ci en fonction de tendances qui mergent ou disparaissent
peut constituer une raction excessive et entraner des dcisions inappropries
dans la gestion de lessai (Friedman et al., 2010).
Malgr ces problmes potentiels, les essais adaptatifs peuvent tre utiles et
mthodologiquement solides si les questions statistiques et organisationnelles
sont abordes avec soin (Mehta et al., 2009; Mehta et Pocock, 2011). Mme si les
spcialistes de la mthodologie montrent de plus en plus denthousiasme pour
ce type dessai, les chercheurs et les promoteurs ont t jusqu maintenant
rticents y faire appel en pratique (Mehta et Pocock, 2011). La FDA encourage
les chercheurs acqurir de lexprience dessais de ce type au cours de la
153 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
phase exploratoire de la mise au point dun mdicament, o des tudes initiales
peuvent orienter les dcisions venir sur les meilleures mthodes dessai du
mdicament (FDA, 2010c). Mme lors de phases ultrieures, des essais adaptatifs
peuvent tre utiles en cas de contraintes de temps, de ressources et de nombre
de patients disponibles, puisquils peuvent fournir avec plus deffcacit la
mme information quun essai conventionnel (FDA, 2010c; Baiardi et al., 2011).
5.5.2 Utilisation dun comparateur actif
Les essais comportant divers types de groupes tmoins peuvent tous fournir des
donnes probantes sur leffcacit dun mdicament. Les tudes qui font appel
des comparateurs actifs peuvent chercher montrer que le mdicament
ltude est plus effcace (essai de supriorit) ou nest pas moins effcace (essai de
non-infriorit) que celui auquel on le compare. Dans ce dernier cas, il faut un
critre externe explicite appel marge pour dfnir une diffrence clinique
pertinente (p. ex. une amlioration gale ou infrieure 10 % du rsultat
principal est considre comme une non-infriorit, alors quune amlioration
de plus de 10 % est considre comme une supriorit). Ainsi, alors que le
nouveau traitement peut ne pas tre quivalent au comparateur actif, un essai
de non-infriorit vise montrer que la diffrence entre les deux traitements
est suffsamment faible pour considrer que le nouveau mdicament se situe
dans la mme fourchette deffcacit clinique que celui auquel il est compar
(FDA, 2010a). Autrement dit, lobjectif est de dmontrer que le traitement
exprimental nest pas plus mauvais un point inacceptable [traduction]
que le comparateur actif (Fleming et Powers, 2008). Le choix du comparateur
actif devrait reposer sur les donnes probantes disponibles. La FDA et
lEMA ont publi des documents donnant des conseils sur des questions
telles que le choix dune marge de non-infriorit approprie ainsi que
linterprtation des rsultats dessais de supriorit et de non-infriorit
(EMA, 2000, 2005; FDA, 2010a).
Lorsquil existe un traitement tabli et effcace, laffectation alatoire de
patients un groupe tmoin placebo peut tre considre comme contraire
lthique. Par consquent, comme les essais avec comparateur actif posent
moins de problmes dacceptabilit, il est plus facile de recruter un grand
nombre de participants, ce qui est particulirement bnfque pour les essais
sur des enfants propos de maladies rares (Abrahamyan et al., 2014). De plus,
contrairement aux essais avec placebo, qui peuvent seulement dmontrer
quun nouveau traitement est meilleur que labsence de traitement, les essais
avec comparateur actif peuvent dterminer une effcacit relative (c.--d. si un
traitement est plus effcace quun autre). Les mdecins peuvent considrer cette
information comme plus utile puisquelle peut les aider dans leurs dcisions
de prescription (Halpern et al., 2002).
154 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Voici quelques points prendre en considration lorsque lon interprte les
donnes dessais avec comparateur actif. Premirement, ces essais reposent sur
des donnes dmontrant leffcacit du comparateur actif; sans ces donnes
probantes, une dmonstration deffcacit dans un essai de non-infriorit est
impossible (ICH, 2000b). Par contre, un essai de supriorit peut tre possible
sans donnes probantes sur leffcacit du comparateur actif, si le traitement
constituant la norme na pas fait la preuve de son effcacit. Par exemple,
dans certaines situations, un groupe tmoin placebo peut tre considr
comme contraire lthique, mais il se peut quaucun traitement disponible
nait dmontr hors de tout doute son effcacit dans des essais avec placebo
(p. ex. dans le cas de certains types de cancer ou de maladies rares). Le
mdicament ltude peut alors tre compar au traitement standard dans
un essai de supriorit (EMA, 2005).
Deuximement, le choix dun comparateur actif peut constituer un df.
Pour pouvoir valuer de manire fable leffcacit du nouveau mdicament,
le rendement du comparateur actif dans le contexte de lessai en cours doit
tre semblable son rendement dans les essais antrieurs (ce que lon appelle
souvent lhypothse de la constance) (Fleming, 2008). Troisimement, il peut
tre diffcile dtablir pour lessai une marge de non infriorit qui soit
crdible et signifcative sur le plan clinique (FDA, 2010a). Enfn, tant donn
quun essai de non-infriorit peut entraner lhomologation dun traitement
mme sil est moins effcace que celui auquel il est compar, il se peut quau
bout de plusieurs essais de non-infriorit successifs dans lesquels chaque
nouveau mdicament est lgrement moins effcace que son prdcesseur,
un traitement inefficace soit faussement considr comme efficace
(Fleming, 2008; Everson-Stewart et Emerson, 2010).
5.5.3 Acceptabilit perue et essais autres que des essais
alatoires en parallle
Il y a de nombreuses manires de modifer un ECA pour en amliorer
lacceptabilit perue. Si aucun traitement tabli nest disponible, mais que
les parents et les mdecins sont quand mme rticents inscrire des enfants
dans un essai avec placebo, on peut envisager des essais qui diminuent la dure
dadministration du placebo ou qui font en sorte que tous les patients reoivent
au bout du compte le traitement ltude. Dans certaines circonstances, comme
des cas de vie ou de mort o le temps compte, il peut tre diffcile dobtenir
155 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
lavance un consentement clair. Mme sil existe des modalits tablies
permettant de surseoir temporairement lobligation dobtenir un consentement,
cela peut ne pas tre possible dans tous les cas. De plus, un ECA peut ne pas
tre ralisable ou mme ncessaire pour tudier certaines interventions sur
des enfants atteints de maladies aux taux de mortalit extrmement levs;
des tudes observationnelles combines des cas tmoins antrieurs peuvent
alors tre plus appropries. Des situations o les effets du traitement sont
spectaculaires (p. ex. immdiats, rapides, ou encore bnfques chez une grande
proportion des patients) et faciles distinguer de lvolution naturelle (sans
traitement) peuvent ne pas exiger dECA (Glasziou et al., 2007).
Un exemple dune telle situation est celui de lhypophosphatasie svre
prinatale ou infantile, affection qui entrane une dfcience de la minralisation
osseuse et la mort ventuelle par insuffsance respiratoire. Il nexiste aucun
traitement mdical homologu. Dans une tude publie en 2012, tous les
patients participants taient atteints dhypophosphatasie mettant la vie en
danger ou invalidante. Tous ont eu une enzymothrapie de remplacement, qui
a donn des amliorations spectaculaires chez tous les patients ayant complt
au moins une anne de traitement (Whyte et al., 2012). Le tableau 5.1 rsume
plusieurs modifcations dun ECA ainsi que dautres types dtudes qui peuvent
rpondre aux proccupations dacceptabilit.
156 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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159 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
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160 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Des tudes reposant sur des ECA modifs peuvent tre particulirement
attrayantes dans le cas denfants, pour de multiples raisons. Premirement,
elles permettent tous les participants dobtenir un nouveau traitement
potentiellement bnfque. Cela peut rendre lessai plus acceptable pour les
chercheurs, les parents et les enfants, do un plus grand nombre de participants
(Baiardi et al., 2011; Abrahamyan et al., 2014). Deuximement, certains de ces
essais peuvent fonctionner avec des participants moins nombreux puisquils
augmentent la puissance de comparaison (essais avec phase denrichissement)
ou permettent de comparer plusieurs traitements chez un mme patient
(expriences croises), de sorte quils sont statistiquement signifcatifs avec
moins de participants. Mme sils ont effectivement des limites (p. ex. plusieurs
ne fonctionnent quavec des traitements rversibles daction brve et aux effets
non curatifs), les ECA modifs peuvent permettre de raliser certaines tudes
l o un ECA en parallle classique nest pas faisable.
Dans certains cas rares et extrmes (p. ex. lorsquil est diffcile dobtenir le
consentement parental), il se peut que des tudes observationnelles doivent
remplacer un ECA. Les tudes observationnelles peuvent tre particulirement
importantes pour les maladies pdiatriques rares; les patients atteints sont souvent
suivis dans des centres spcialiss o ils peuvent tre observs collectivement
(Abrahamyan et al., 2014). Par contre, un inconvnient majeur des tudes
observationnelles est leur incapacit matriser les biais potentiels inconnus ou
non observs. De plus, leur validit repose sur des donnes probantes montrant
que leffet constat dans des tudes observationnelles est suffsamment solide pour
contourner le besoin dun groupe tmoin parallle. Les tudes observationnelles
conviennent davantage aux tudes dinnocuit postcommercialisation, qui visent
quantifer les risques de ractions indsirables (voir le chapitre 6). Nanmoins,
une exigence centrale de ltude de mdicaments pdiatriques est la volont
denvisager dautres mthodes lorsquun ECA en parallle est inacceptable
ou irralisable. Comme on la mentionn plus haut, les chercheurs devraient
consulter lorganisme de rglementation avant dutiliser des mthodes modifes
pour tudier leffcacit dun mdicament, si ces tudes sont effectues dans un
but dhomologation.
161 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
5.5.4 Essais sur de petites populations cibles
cause de lincidence plus faible de certaines affections, par exemple le cancer
(Unguru, 2011) ou les maladies rnales (Foster et Warady, 2009), chez les
enfants que chez les adultes, et de la faible participation aux essais cliniques
pdiatriques pour des raisons comme lanxit des parents, il est diffcile de
recruter assez denfants pour faire un ECA adquat. La faible incidence dune
maladie peut faire en sorte que trs peu de patients admissibles reoivent des
soins dans une mme institution. Des essais multicentres peuvent constituer
une solution, puisquils permettent dinclure dans un mme ECA des personnes
gographiquement disperses. Des dmarches multicentres adoptes par des
groupes de recherche en collaboration comme le Groupe doncologie pdiatrique
(COG Childrens Oncology Group) (voir lencadr 5.2), constituent un trs
bon moyen de mener des tudes deffcacit sur des enfants.
Dans certains cas, il se peut que le nombre de patients participants admissibles ne
soit pas suffsant pour mener un ECA dans un seul centre, mais que le rseau de
ressources ncessaire un essai multicentre ne soit pas en place. On peut tenter
de rsoudre ce problme en menant de multiples essais effectif unique, qui
consistent mesurer leffcacit dun traitement par rapport un placebo sur un
mme patient (chantillon dune seule personne), qui agit comme son propre sujet
tmoin. Au cours de plusieurs priodes successives, on administre le placebo ou
le traitement de manire alatoire et double insu, et lon mesure la raction du
patient au bout de chaque priode (Johannessen, 1991). Lessai effectif unique
a pris plus de place dans la littrature mdicale au milieu des annes 1980, et
des chercheurs canadiens ont t des chefs de fle de son dveloppement
(Gabler et al., 2011). titre dexemple, Guyatt et al. (1990) ont mis sur pied en 1988
un service pour aider les cliniciens mener des essais effectif unique et ont par
la suite publi des lignes directrices dtailles permettant aux cliniciens de mener
leurs propres essais. Nikles et al. (2006) ont adopt une dmarche de service pour
aider les cliniciens dterminer le meilleur traitement mdicamenteux pour des
enfants atteints de trouble dfcitaire de lattention avec hyperactivit (TDAH).
Le tableau 5.2 prsente les avantages et inconvnients des tudes multicentres
et des essais effectif unique.
162 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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164 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 5.2
Pleins feux sur des essais multicentres effectus par le Groupe
doncologie pdiatrique (COG Childrens Oncology Group)
Loncologie pdiatrique est considre comme lun des meilleurs exemples dintgration
des soins aux patients et de la recherche mdicale (Unguru, 2011). Environ 70 % des
enfants atteints de cancer participent un essai clinique au cours de leur maladie
(Joffe et al., 2006). Les premiers succs du traitement de la leucmie infantile ont
conduit llaboration de principes et lignes directrices applicables dautres
cancers pdiatriques. Les progrs accomplis dans ce domaine ont rsult de la
prise de conscience que des groupes de collaboration de grande ampleur seraient
ncessaires pour tudier les cancers pdiatriques, tant donn leur raret. Le premier
de ces groupes a t le comit national de chimiothrapie anticancreuse (Cancer
Chemotherapy National Committee), constitu aux tats-Unis en 1954 par le chercheur
Sidney Farber. Un an aprs sa formation, prs de 40 hpitaux participaient dj des
essais multicentres visant le cancer. Plusieurs autres groupes ont t mis sur pied par
la suite, aboutissant lactuel Groupe doncologie pdiatrique (COG Childrens
Oncology Group). Le COG compte des membres de 240 centres de traitement de
cancers pdiatriques dans sept pays, dont le Canada (Unguru, 2011).
Avec la complexit croissante de la classication des principaux types de cancers
infantiles, il est devenu encore plus difcile de recruter sufsamment de participants
pour une maladie donne, ce qui a entran une intensication de la collaboration
internationale. Dans chaque centre membre du COG, les patients sont traits selon
les protocoles standard du COG (OLeary et al., 2008). Cela constitue un avantage
important, non seulement dans le cadre dune tude multicentre, mais aussi lorsque
lon considre plusieurs tudes. Par exemple, Schultz et al. (2009) ont fait appel un
groupe tmoin de patients qui avaient t traits antrieurement. Mme si lon peut
juger risqu de comparer des groupes traits des poques diffrentes dans des
essais diffrents, la normalisation des protocoles dessai au sein du COG permet de
faire des comparaisons indirectes qui soient valides et raisonnables. Ces essais sont
souvent complexes, avec la participation de plusieurs groupes de traitement ayant des
doses, des calendriers et des traitements diffrents, et il est donc commode dviter
dajouter un traitement qui a dj t mis lpreuve dans un essai prcdent du COG.
Le pouvoir de la collaboration est ultimement dmontr par des publications qui
passent en revue des dcennies dessais multicentres. Par exemple, une tude mene
par le COG en 2010 a compar les rsultats de 13 298 patients atteints de leucmie
aigu lymphoblastique et traits selon 16 protocoles diffrents (Gaynon et al., 2010),
ce qui a suscit plusieurs observations cruciales sur le succs des traitements et la
conception des essais.
165 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Les tudes multicentres sont trs effcaces lorsquil ny a pas assez de participants.
Dans le cas de maladies infantiles rares, elles peuvent tre le seul moyen
deffectuer des ECA en parallle dune ampleur suffsante pour obtenir
de linformation utile. Si divers lments sont en place, par exemple une
infrastructure dessai bien dveloppe et un centre de coordination clinique
en contact rgulier avec les chercheurs et le personnel de soutien des divers
sites, un essai multicentre peut constituer la meilleure solution pour des
chantillons de petite taille (Foster et Warady, 2009). Mme si lon considre
que les ECA en parallle produisent lvaluation la plus probante de leffet
dune intervention thrapeutique (Baiardi et al., 2011), il ne faut pas carter
des mthodes telles quune srie dessais effectif unique. Des organismes de
rglementation comme lEMA reconnaissent que les essais effectif unique
peuvent constituer une solution de rechange lgitime lorsque des ECA en
parallle sont impossibles (EMA, 2006b). Pour certaines maladies infantiles rares,
il se peut quil nexiste pas de rseau de recherche tabli tel que le COG (voir
lencadr 5.2), et une srie dessais effectif unique donnent une possibilit
supplmentaire dinclure des enfants dans la recherche. Cependant, comme
pour les autres types dessais modifs, les chercheurs devraient consulter
lorganisme de rglementation, puisque les essais effectif unique ne sont pas
encore considrs comme une pratique standard.
5. 6 TECHNIQUES D ANALYSE QUI APPUIENT
LES ESSAIS PDIATRIQUES
La section 5.5 porte sur des modifcations de conception des essais qui peuvent
en amliorer la souplesse, lacceptabilit et la faisabilit, favorisant la ralisation
dtudes deffcacit de mdicaments chez les enfants. En plus de cela, diverses
mthodes analytiques peuvent aider planifer les essais et en analyser les
donnes. Ces mthodes peuvent tre utiles pour appuyer des ECA classiques
en parallle ou des essais modifs.
5.6.1 Analyse baysienne
La mthode traditionnelle danalyse de donnes dans le domaine mdical
sappelle la statistique infrentielle. Elle sappuie sur un indice appel valeur p
pour mesurer le caractre probant des donnes. La valeur p est dfnie comme
la probabilit dobtenir, avec lhypothse nulle (c.--d. selon laquelle les rsultats
sont dus au seul hasard) un rsultat gal ou plus extrme par rapport au rsultat
observ. Avec cette mthode mathmatique, linformation contextuelle et les
aspects biologiques sont considrs de manire moins formelle, de mme que
les rsultats des tests de signifcation, dans linterprtation des rsultats cliniques
(Goodman, 1999b). Les mthodes baysiennes autant quinfrentielles sont
instructives et peuvent jouer des rles complmentaires dans lanalyse des
effets dun traitement.
166 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Contrairement aux mthodes infrentielles, les mthodes baysiennes
permettent de combiner de manire intuitive des donnes dexpriences
diffrentes (Goodman, 1999a). Une analyse baysienne intgre les donnes
dtudes antrieures et celles de ltude en cours, pour donner une nouvelle
distribution de probabilit partir de laquelle on peut tirer des conclusions
(Abrahamyan et al., 2014). Comme cette mthode tire parti de toute
linformation disponible sur un traitement exprimental donn, ltude en
cours peut se contenter dun nombre moins grand de sujets. Cette situation
est idale dans le cas denfants, parce quil est souvent diffcile de recruter
assez de participants pour un essai. De plus, de linformation antrieure
portant sur des adultes peut parfois tre utilise dans lanalyse des donnes
pdiatriques (Schoenfeld et al., 2009; Baiardi et al., 2011). titre dexemple,
Goodman et Sladky (2005) ont tudi comment des mthodes baysiennes
pourraient servir dterminer leffcacit relative de deux traitements
(plasmaphrse et administration dimmunoglobulines par voie intraveineuse)
dune maladie extrmement rare chez les enfants (le syndrome de Guillain-
Barr). Les auteurs ont utilis des donnes antrieures sur leffcacit du
traitement chez des adultes pour construire une courbe de probabilit applicable
de petits ensembles de donnes pdiatriques (Goodman et Sladky, 2005).
De plus, contrairement lanalyse infrentielle, lanalyse baysienne donne
une probabilit directe concernant le traitement ltude. Ainsi, les mthodes
baysiennes sont aussi particulirement utiles dans le cas de maladies rares,
puisquelles permettent de ranalyser de petits ECA, ce qui peut procurer une
information utile partir dtudes qui navaient pas permis de conclure dun
point de vue infrentiel (Abrahamyan et al., 2014).
Les analyses baysiennes sont probablement le plus utiles dans des situations
o des donnes antrieures pertinentes sont disponibles. Cependant,
Abrahamyan et al. (2014) mentionnent que lutilisation dinformation
antrieure est controverse. Certains pourraient douter de lexactitude de
cette information. De plus, la manire dont elle est utilise est subjective
(mais, au moins, elle est explicite) (Spiegelhalter et al., 2000). Il existe toutefois
des mthodes qui permettent de composer avec ces incertitudes. Les chercheurs
peuvent choisir dutiliser des a priori non informatifs (sans hypothse sur les
donnes antrieures) ou une famille da priori (p. ex. optimistes et sceptiques)
qui devraient satisfaire tous les utilisateurs de la recherche.
La mthode baysienne peut galement tre employe dans un essai adaptatif
(voir la sous-section 5.5.1) afn de modifer un essai en fonction de probabilits
prdictives mises jour. Cette mthode est complexe, mais les progrs des
techniques de calcul en facilitent lapplication (Howard et al., 2005). Malgr
167 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
les controverses dont elles font lobjet, les mthodes baysiennes peuvent tre
particulirement utiles dans le cas dessais deffcacit chez les enfants, en
particulier lorsque les donnes sont limites par le faible nombre de sujets.
5.6.2 Extrapolation
En 1994, la FDA a mis la dernire main un ensemble de conditions qui doivent
tre remplies pour que lon puisse extrapoler des donnes sur leffcacit
de mdicaments partir dadultes vers des enfants ou partir de patients
pdiatriques dune tranche dge vers une autre (Dunne et al., 2011). La PREA
(Pediatric Research Equity Act) permet lextrapolation de donnes sur leffcacit,
mais non de donnes sur linnocuit ou la posologie. cause des diffrences
lies au dveloppement entre les adultes et les enfants, la pharmacocintique
pdiatrique et linnocuit sont gnralement diffciles prdire partir de
donnes sur des adultes, et doivent donc tre tudies laide dessais mens
sur des enfants (FDA, 2013d). Une extrapolation complte, explique ci-dessous,
suppose quun mdicament dont leffcacit est prouve chez les adultes sera
galement effcace chez les enfants (pour la mme indication) si les paramtres
suivants sont semblables dans les deux populations :
lvolution de la maladie;
la relation entre exposition et effets (c.--d. que lorsque le mdicament
atteint une concentration sanguine chez les enfants quivalente ce quelle
est chez les adultes, il produit des effets semblables);
le rsultat du traitement (c.--d. leffet global du mdicament et donc la
rponse au traitement mdicamenteux sont semblables).
(ICH, 2000a; Bellanti et Della Pasqua, 2011; Dunne et al., 2011; FDA, 2013d)
La dmarche de la FDA est gnralement appuye par lICH et lEMA; cependant,
lEMA met plus explicitement laccent sur llaboration et la mise lpreuve
dhypothses concernant les diffrences pharmacologiques cliniques lies
lge, et prne la dfnition dun ensemble plus complet de dmarches et de
rgles mthodologiques (ICH, 2000a; EMA, 2012b). La FDA a mis au point
un arbre de dcision des tudes pdiatriques, afn de guider les chercheurs
dans le processus permettant de dterminer si lextrapolation peut contribuer
lhomologation dun mdicament donn. Si aucune des conditions ci-dessus
nest satisfaite, un programme complet dtudes peut alors tre ncessaire, y
compris des tudes pharmacocintiques pour dterminer la dose, ainsi que
des essais dinnocuit et deffcacit. Si toutes les conditions sont remplies,
seules des tudes pharmacocintiques (pour obtenir des taux de mdicament
semblables ceux des adultes) et dinnocuit sont ncessaires, et lon parle
alors dextrapolation complte. Si les conditions sont satisfaites lexception de
la relation entre exposition et effets, il faut alors des tudes pharmacocintiques
et pharmacodynamiques pour lier le niveau dexposition aux mesures des
168 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
rsultats (p. ex. biomarqueurs des critres de rsultat clinique) pour appuyer une
extrapolation partielle de leffcacit du mdicament (EMA, 2012b; Nelson, 2013).
Comme on le mentionne la sous-section 3.5.1, la modlisation et la simulation
peuvent appuyer certaines de ces options (p. ex. par le choix de la fourchette de
doses tudier) (Manolis et al., 2011; FDA, 2014b).
Avantages et limites de lextrapolation
Pour les raisons exposes plus haut dans ce chapitre comme les rticences des
parents et le petit nombre de candidats potentiels des tudes moins denfants
que dadultes sont disponibles pour des essais cliniques. Par consquent, en rduisant
le nombre et la complexit des essais cliniques ncessaires lhomologation de
mdicaments pdiatriques, lextrapolation peut diminuer le fardeau que reprsente
pour les enfants la mise au point de mdicaments, tout en rendant le processus
plus rapide et plus effcace (Dunne et al., 2011; FDA, 2014b).
Dans une recension des tudes pdiatriques prsentes la FDA de 1998
2008 en rponse des demandes crites, Dunne et al. (2011) ont constat
que lon recourait souvent lextrapolation, et que les mdicaments taient
plus susceptibles de faire lobjet dune nouvelle indication pdiatrique ou de
lextension une nouvelle tranche dge lorsque lextrapolation tait utilise. Par
contre, ce rsultat tait attribu au moins en partie au fait que les maladies pour
lesquelles lextrapolation est impossible ne font pas en gnral lobjet dautant
de recherches, peut-tre parce quelles sont spcifquement pdiatriques; par
consquent, les essais deffcacit peuvent souffrir de ce manque de connaissances
(p. ex. critres de rsultat appropris) et tre davantage susceptibles dchouer
(Dunne et al., 2011). titre dexemple, lextrapolation ne convient pas pour
les cancers pdiatriques, puisque les tumeurs pdiatriques sont biologiquement
diffrentes de celles des adultes (FDA, 2014b).
Dunne et al. (2011) prcisent dans leur tude que moins de 15 % des
produits ont fait lobjet dune extrapolation complte (o seules des tudes
pharmacocintiques et dinnocuit ou, dans de rares cas, seulement des
tudes dinnocuit ont t menes sur des enfants). De plus, il sagissait
surtout dappuyer lextension dindications ou de tranches dge, ou encore
lapprobation de nouvelles formules, pour des mdicaments dj homologus
chez les enfants, plutt que dextrapolations des adultes vers les enfants.
Il y avait beaucoup plus souvent une extrapolation partielle, qui supposait
tout de mme au moins un essai deffcacit pdiatrique. Comme le disent
Dunne et al. (2011), il nexiste pas de formule simple permettant de dterminer
sil y a des donnes probantes lappui dune dcision dextrapoler leffcacit
dun mdicament la population pdiatrique [traduction]. Les mthodes
dextrapolation continuent dvoluer avec lenrichissement de nos connaissances.
169 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
5. 7 DFIS RELEVER DANS LES TUDES D EFFICACIT
CHEZ LES ENFANTS
En plus des diffcults mthodologiques lies la recherche sur leffcacit
des traitements pdiatriques, il faut aussi considrer soigneusement les dfs
concernant lthique et la normalisation. La plupart de ces questions sappliquent
un vaste ventail de types dtudes plutt qu certains en particulier. Cest
pour cela quon les aborde ici en termes gnraux.
5.7.1 Initiatives importantes concernant les difcults
de la recherche pdiatrique
Il y a un consensus international sur limportance damliorer la quantit,
la qualit et laccessibilit des donnes sur les essais pdiatriques. Plusieurs
initiatives (voir le tableau 5.3) ont t mises sur pied pour laborer des lignes
directrices, des normes et des bases de donnes visant faciliter lacquisition
thique et cohrente de donnes, ainsi que le compte rendu et le stockage
de linformation sur des bases logiques. En plus damliorer la normalisation,
lUnion europenne et ses tats membres reconnaissent le besoin de rseaux
de soutien pour sattaquer aux problmes logistiques des essais cliniques.
Lencadr 5.3 prsente le Rseau de recherche sur les mdicaments pour
enfants au Royaume-Uni.
Tableau 5.3
Initiatives cls en matire de recherche pdiatrique
StaR Child Health (StaR Child Health, 2012)
(Standards for Research in Child Health Forum international sur les normes pour la recherche
sur des enfants)
Anne de
fondation
2009
Mandat
Amliorer la
conception, la
ralisation et
le compte rendu
de la recherche
pdiatrique, en
laborant et en
diffusant des
normes fondes
sur des donnes
probantes.
(traduit de Hartling
et al., 2012b).
Exemples
dorganismes
aflis
GRiP
Activits
laboration dun ensemble de normes
dessais sur des enfants dans des
domaines dlicats de la recherche
pdiatrique, dont lthique et la
validit statistique
suite la page suivante
170 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
GRiP (GRiP, 2014)
(Global Research in Paediatrics Recherche mondiale en pdiatrie)
Priode de
nancement
20112015
Mandat
Faciliter la
mise au point et
promouvoir la
disponibilit de
mdicaments
pour enfants.
(traduit de
GRiP, 2013).
Exemples
dorganismes
aflis
SickKids
NICHD
EMA
OMS
Activits
Efforts pour diminuer la fragmentation
de la recherche actuelle en pdiatrie
et laborer des normes, mthodes
et outils harmoniss pour les
chercheurs dans des domaines
comme les essais cliniques, les
tudes postcommercialisation
et la mise au point de mdicaments
pour nouveau-ns
laboration dun programme
de formation en pharmacologie
clinique pdiatrique reconnu
lchelle internationale
NICHD (NICHD, 2014)
(National Institute of Child Health and Human Development Institut national de la sant des enfants
et du dveloppement humain)
Anne de
fondation
1962
Mandat
tudier le
processus
complexe de
dveloppement
de ltre humain,
de la conception
la vieillesse.
(traduit de
NICHD, 2012).
Exemples
dorganismes
aflis
Le NICHD
est lun des
instituts
des NIH.
Activits
Recherche; nancement de recherches,
de prix et de programmes de
formation; conseils aux chercheurs
En 2009, lancement dune initiative
dharmonisation de la terminologie
pdiatrique, an de crer une
bibliothque de termes facilitant la
comparaison et la combinaison de
donnes recueillies par des chercheurs
diffrents (NICHD, 2011)
Organisation mondiale de la sant Programme de mdicaments essentiels
pdiatriques (OMS, 2014b)
Anne de
fondation
2007
Mandat
Sattaquer aux
nombreuses
lacunes mondiales
concernant la
mise au point,
la formulation, la
rglementation
et la distribution
des mdicaments
pour enfants
(AMS, 2007).
Exemples
dorganismes
aflis
Sant Canada
EMA
FDA
Swissmedic
Activits
Contribution la normalisation
et lharmonisation des essais
pdiatriques, en publiant des
documents dorientation tels
que OMS (2011)
Gestion dun portail dessais cliniques
sur des enfants lintrieur de son
registre international des essais
cliniques, ainsi que dun Rseau
des autorits de rglementation
des mdicaments pdiatriques
(PmRN) (OMS, 2014a)
suite la page suivante
171 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Rseau europen de recherche pdiatrique de lEMA (Enpr-EMA) (EMA, 2012e)
Anne de
fondation
2009
Mandat
Grce une
collaboration
efcace, former
et renforcer des
comptences
scientiques,
techniques et
administratives
en matire
dessais
cliniques
pdiatriques.
Rduire la
duplication
defforts,
amliorer
lutilisation
efcace des
infrastructures
et laborer des
mthodologies
communes.
Caractristiques
des membres
aflis :
Exprience
et capacit
en recherche
Organisation
et processus
en rseau
Comptences
scientiques
Gestion
de qualit
Capacit de
formation et
denseignement
Engagement
public
Exemples
de rseaux
aflis
MICYRN
MCRN
PRINTO
PENTA
Activits
Forum de
communication avec
des reprsentants
de lindustrie
et des patients
laboration de
modles communs et
doutils dducation,
an daccrotre
la sensibilisation
envers les essais
et daugmenter le
recrutement, ainsi
que damliorer la
planication et
la mise en uvre
des essais
laboration de
rseaux spcialiss
pour stimuler la
mise sur pied de
nouveaux rseaux
paneuropens
dessais cliniques
Modle de plans
dinvestigation
pdiatrique (PIP)
Abrviations : EMA (European Medicines Agency Agence europenne des mdicaments); FDA
(U.S. Food and Drug Administration Administration amricaine des produits alimentaires et
mdicamenteux); MICYRN (Maternal Infant Child and Youth Research Network Rseau de recherche
en sant des enfants et des mres); MCRN (Medicines for Children Research Network Rseau
de recherches sur les mdicaments pour enfants); NIH (U.S. National Institutes of Health Instituts
nationaux de la sant des tats-Unis); PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials
Organisation Organisation internationale des tudes en rhumatologie pdiatrique); PENTA
(Paediatric European Network for Treatment of AIDS Rseau pdiatrique europen pour le traitement
du SIDA); SickKids (Hpital pour enfants de Toronto); Swissmedic (Institut suisse des produits
thrapeutiques).
172 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
5.7.2 Aspects thiques des essais pdiatriques
Dans les annes 1970, suite aux critiques lendroit de plusieurs projets de
recherche discutables sur le plan thique, le Congrs des tats-Unis a mis
sur pied une commission qui a publi un rapport intitul The Belmont Report:
Ethical Principles for Protection of Human Subjects of Research. Dans ce rapport, la
commission recommandait la mise en uvre de trois principes thiques dans
la recherche sur des sujets humains : le respect des personnes, le principe de
bienfaisance (proccupation en faveur du bien-tre) et le principe de justice
(National Commission, 1979). Ces mmes principes fondamentaux sont au centre
Encadr 5.3
Soutien aux ECA sur des enfants au Royaume-Uni : le MCRN
Les chercheurs peuvent se sentir dpasss par les nombreux aspects logistiques
prendre en considration lors de la planication et de la mise en uvre dessais
cliniques pdiatriques. En 2005, le Royaume-Uni a mis sur pied un rseau de recherches
sur les mdicaments pour enfants (MCRN Medicines for Children Research Network),
an d amliorer la coordination, la rapidit et la qualit des essais cliniques alatoires
et dautres tudes bien conues sur des mdicaments pour enfants et adolescents
(traduit de MCRN, 2011a). Mme si le MCRN ne donne aucune subvention, il
offre une infrastructure complte facilitant les tudes nances par des organismes
publics ou par lindustrie pharmaceutique. Le MCRN a t cr en partie pour faire
face laugmentation prvue de la demande dessais pdiatriques nancs par des
entreprises suite lentre en vigueur de la Rglementation pdiatrique dans lUnion
europenne (Nunn, 2009).
Grce au centre de coordination du MCRN, aux groupes dtudes cliniques (spcialiss
dans divers domaines de la sant des enfants comme les troubles mtaboliques,
les neurosciences et la rhumatologie) et aux rseaux locaux de recherche, les
chercheurs des universits et de lindustrie peuvent obtenir de laide pour prciser
les questions tudier, mettre sur pied des collaborations, concevoir des tudes,
effectuer des valuations de faisabilit (an de dterminer si une tude est susceptible
dtre couronne de succs), mettre sur pied des sites dessai (y compris obtenir
les approbations voulues en matire dthique), recruter des patients, grer le
personnel de recherche et satisfaire aux exigences rglementaires la n des travaux
(MCRN, 2011b). Le MCRN supervise le droulement de toutes les phases des tudes,
pour sassurer quelles commencent, recrutent des patients et se terminent au moment
voulu (Nunn, 2009). Lobjectif gnral du MCRN est de crer une culture de soutien
de la recherche et de rduire le fardeau des chercheurs, an de les encourager
diriger et effectuer des projets de recherche pdiatrique (MCRN, 2009).
173 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
de la politique nationale sur lthique de la recherche au Canada nonc
de politique des trois Conseils : thique de la recherche avec des tres humains, qui en
est maintenant sa deuxime dition (EPTC 2) (Trois Conseils, 2010). Ce qui
est toutefois propre aux enfants et aux autres personnes qui ne sont pas en
mesure dexercer leur autonomie, cest le fait que ceux qui agissent en leur
nom doivent le faire dans le meilleur intrt des personnes quils reprsentent.
Dautres questions doivent tre prises en considration lorsque lon applique
ces principes des enfants. Sans exposer en dtail tout lventail des questions
dthique qui se posent dans les essais cliniques mens sur des enfants, cette
sous-section met laccent sur des points prcis : respect de lautonomie ou
du manque dautonomie des enfants; effets nocifs et bienfaits; consentement
clair; assentiment ou dissentiment un essai; communication des rsultats;
conservation dchantillons prlevs; gnomique; rmunration; lignes
directrices de recrutement.
Les sous-sections 5.4.2 et 5.5.3 abordent les proccupations que le public
(p. ex. les parents) et les cliniciens peuvent avoir propos de lacceptabilit
dessais cliniques mens sur des enfants. Les comits dthique de la recherche
(CER) fournissent un point de vue supplmentaire. Au Canada, un traitement
exprimental ne peut tre administr sans que le protocole de recherche
ait t approuv par un CER. Les cliniciens et les CER peuvent avoir des
opinions diffrentes sur ce quest un traitement exprimental, innovateur ou
communment accept (Patenaude et al., 2008), et le contenu de documents
comme les formulaires de consentement rdigs par les CER peuvent varier
considrablement dun centre lautre (Dove et al., 2013).
Pour contribuer lharmonisation des normes thiques dans les recherches
sur des enfants et des adolescents, ainsi que pour guider les chercheurs et les
CER, le Centre de gnomique et politiques (CGP) de lUniversit McGill et le
Rseau de recherche en sant des enfants et des mres (MICYRN) ont produit le
rapport intitul Best Practices for Health Research Involving Children and Adolescents
(CGP et MICYRN, 2012). Ce document constitue le point culminant de deux ans
de consultations approfondies partout au Canada et a bnfci des travaux de
plusieurs sommits (Joffe et al., 2006; Ross, 2006; Graham et al., 2013). Il donne
un aperu des normes thiques canadiennes, trangres et internationales, et
rsume des problmes bien connus des essais pdiatriques ainsi que plusieurs
nouveaux aspects (dcrits ci-dessous). Prire de consulter CGP et MICYRN (2012)
pour un examen plus dtaill de ces questions.
174 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Effets nocifs et bienfaits de la recherche
Les procdures canadiennes en matire dthique de la recherche reftent les
conventions internationales sur limportance dvaluer les bienfaits potentiels de
la recherche, ainsi que la probabilit et lampleur de ses effets nocifs possibles
(CGP et MICYRN, 2012). Ces effets peuvent tre physiques (p. ex. douleur),
psychologiques (p. ex. peur), sociaux (p. ex. discrimination) ou pratiques
(p. ex. absentisme de lcole). Toute analyse des bienfaits et des effets nocifs
devrait tenir compte de leffet cumulatif des effets nocifs et du point de vue
de lenfant.
LEPTC 2 nonce que les enfants et les autres personnes inaptes exercer leur
autonomie peuvent participer des recherches uniquement si ces dernires
ont un effet bnfque direct sur leur sant, comportent des risques minimaux
ou peuvent tre bnfques dautres enfants (Trois Conseils, 2010). Certains
pays, par exemple les tats-Unis (CGP et MICYRN, 2012), sanctionnent la
participation des recherches qui prsentent des risques lgrement plus levs
que minimaux sans bnfce direct pour les participants. Mais les diffrences
apparentes entre pays en ce qui concerne les risques acceptables peuvent en
ralit refter des diffrences dvaluation et dinterprtation des diverses
autorits. CGP et MICYRN (2012) noncent que, selon la dfnition la plus
gnralement accepte, un risque est considr comme minimal sil nest pas
suprieur aux risques de la vie quotidienne ou dun examen mdical de routine.
Mme si lon dispose dune dfnition normalise dun risque minimal, celle-ci
reste diffcile appliquer de manire prcise pour dterminer sil est thique
de rechercher la participation denfants dont ltat de sant nest pas le mme.
Il est vrai que ce qui constitue une procdure mdicale de routine pour un
enfant gravement malade est rarement ncessaire pour un enfant en sant.
Par consquent, les thiciens font valoir quune mesure du risque minimal
reposant sur lexprience de procdures mdicales de routine est dfciente
comme fondement thorique et justifcation thique (CGP et MICYRN, 2012).
Si les risques sont minimes, ou si lenfant doit bnfcier du traitement ltude
(p. ex. un vaccin ou un traitement prventif), quelques normes canadiennes et
trangres permettent dinclure dans la recherche des personnes mineures en
sant. Dans ces situations, il faut si possible tudier en premier lieu les sujets
les moins vulnrables (p. ex. des enfants plus gs). De la mme manire, il
faut rfchir avec soin aux bienfaits et effets nocifs de la recherche sur des
enfants malades en phase terminale, cause de leur grande vulnrabilit
(CGP et MICYRN, 2012).
175 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Consentement clair la recherche
Un lment central du principe du consentement clair en thique biomdicale
est la participation volontaire des personnes toute recherche. Les objectifs, les
bienfaits et les effets nocifs doivent tre prsents aux participants potentiels
dune manire aussi claire et complte que possible. Dans le cas dun enfant qui
na pas la capacit de bien comprendre cette information, une tierce personne
autorise, le plus souvent lun de ses parents, donne un consentement clair
au nom de lenfant (Trois Conseils, 2010). Au Canada, selon les provinces, les
adolescents peuvent tre considrs comme juridiquement aptes donner un
consentement clair lorsquils atteignent lge de la majorit ou lorsquils
sont jugs matures (CGP et MICYRN, 2012).
Dans un contexte de recherche, il est toujours diffcile de donner assez
dinformation pour respecter les lignes directrices sans toutefois accabler
inutilement les parents, les enfants et les adolescents (Caldwell et al., 2012). De
plus, les chercheurs et les cliniciens doivent faire attention de ne pas crer de
mprise thrapeutique
22
, en aidant les patients et leur famille faire la distinction
entre un traitement ayant un bnfce mdical clair et un essai clinique dont les
bienfaits thrapeutiques sont inconnus (Durand-Zaleski et al., 2008).
Assentiment ou dissentiment la recherche
Selon la Convention des Nations Unies relative aux droits de lenfant, accord
international juridiquement contraignant dont le Canada est signataire,
les enfants ont le droit dexprimer leur point de vue sur toute question qui les
concerne (ONU, 1989). Si lon suppose quun enfant est capable de se former
une opinion, celle-ci devrait tre prise en considration en proportion de lge,
du degr de maturit, des aptitudes cognitives et du dveloppement de lenfant.
De plus, toute personne dge mineur devrait tre informe par les chercheurs
selon sa capacit personnelle de comprhension. Cela ne peut toutefois pas tre
li un ge particulier. On emploie le terme assentiment plutt que consentement
propos de laccord donn par un enfant pour participer une recherche.
De la mme manire, un enfant a droit au dissentiment de participer une
recherche, condition quil soit en mesure de comprendre limportance de la
recherche en question ou du rle quil y jouerait (Dove et al., 2013). Lorsque,
au cours dune recherche, un enfant ou un adolescent atteint lge lgal ou
est considr assez mature pour donner son consentement, ce dernier devrait
tre obtenu. Le comit de biothique du COG fournit des lignes directrices
dtailles ce sujet, appuyes par CGP et MICYRN (2012). Selon le COG,
22 Le terme mprise thrapeutique dsigne la notion selon laquelle, sauf si on les informe du
contraire, les participants une recherche (en particulier, mais non exclusivement, une
recherche thrapeutique) supposent que les dcisions quant aux soins sont prises uniquement
leur avantage. (traduit de Appelbaum et al., 1982).
176 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
la participation des enfants aux dcisions concernant une recherche doit tre
vue comme un continuum allant dune participation nulle... un plein pouvoir
de dcision (traduit de Joffe et al., 2006). Aux points intermdiaires de ce
continuum, les chercheurs devraient tenir compte des souhaits exprims par
lenfant, mais lui expliquer clairement si les dcisions fnales seront fondes
ou non sur ces souhaits (Joffe et al., 2006).
Communication des rsultats
Des questions nouvelles et pressantes se posent sur la communication et la
remise des rsultats de la recherche. Par exemple, va-t-on donner ou non
chaque participant une recherche ses rsultats individuels dune technique
appele squenage du gnome entier (WGS)? Les dbats sur les circonstances
dans lesquelles les constatations prvues et non prvues ces dernires sont
appeles constatations fortuites devraient tre communiques aux participants
soulvent des questions sur la responsabilit professionnelle des chercheurs.
En gnral, lenfant ou ses parents devraient tre informs des rsultats de la
recherche qui les concernent individuellement ou des constatations fortuites
qui ont une importance clinique au cours de lenfance. Une constatation
a une importance clinique si elle permet de prvenir une maladie ou de
dicter des dcisions de traitement au cours de lenfance. La nature complexe
de lquilibre entre les bienfaits et les effets nocifs de la communication
des constatations fortuites ne fait aucun doute. Les parents devraient
tre assurs de recevoir linformation importante sur le plan clinique pour
leurs enfants, en particulier si ltude rvle une maladie vitable
pour laquelle des options de traitement sont disponibles au cours de lenfance
(CGP et MICYRN, 2012; Dove et al., 2013).
Conservation et utilisation secondaire dchantillons prlevs
Les biobanques une biobanque est une collection organise de matriel
biologique humain et de linformation associe, conservs pour les fns
dune ou plusieurs recherches (traduit de HumGen International, 2013)
jouent un rle de plus en plus central dans la recherche clinique au Canada,
car elles fournissent une information prcieuse permettant dvaluer des
facteurs de sant et de maladie. Par contre, les biobanques soulvent aussi
des questions sur laccs aux donnes quelles contiennent, de mme que les
utilisations possibles et la confdentialit de ces donnes, en particulier dans
le contexte de la recherche pdiatrique. Llaboration de politiques propres
la recherche pdiatrique suppose de rsoudre des questions telles que les
suivantes : la participation long terme (p. ex. 25 ans) denfants une tude;
lutilisation long terme dchantillons prlevs chez des enfants au cours
dune recherche; la maturit croissante de lenfant; la capacit de lenfant
prendre des dcisions de manire autonome; lassentiment ou le consentement
177 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
de lenfant lutilisation dchantillons biologiques et de donnes aprs la fn
de lessai. Les opinions diffrent dans le monde sur ces questions : certaines
politiques suggrent le recours un consentement largi (dans le contexte o
les biobanques sont des ressources), alors que selon dautres, une telle pratique
est contraire lthique (CGP et MICYRN, 2012). Un consentement largi
autorise lutilisation continue dchantillons et de donnes pour des projets
de recherche futurs non spcifs [sous rserve dun examen des aspects
thiques] sans que de nouveaux consentements soient ncessaires
(traduit de CGP et MICYRN, 2012). Ltendue de lautorit parentale donner
un consentement largi la contribution de leur enfant une biobanque est
complique par le fait que lenfant peut acqurir la capacit juridique de donner
lui-mme son consentement au cours de ltude. Les chercheurs doivent tenir
compte lavance de ces questions, afn dviter des problmes dthique. Par
exemple, les chantillons prlevs chez un enfant devraient pouvoir tre retracs
(au lieu dtre anonymes), afn quil soit possible de communiquer (lorsque
cest faisable) avec lenfant une fois quil a lge de donner son consentement
(CGP et MICYRN, 2012). Les formulaires de consentement devraient dcrire
clairement les politiques daccs et de confdentialit de ltude. Dans la mesure
du possible, les chercheurs pourraient aussi mettre sur pied des mcanismes de
communication comme des bulletins dinformation ou des sites Web numrant
tous les projets approuvs qui ont eu accs aux donnes ou aux chantillons
des participants (Dove et al., 2013).
Mdecine de prcision
Le squenage du gnome entier, mme sil est actuellement surtout restreint
au domaine de la recherche, pourrait permettre damliorer la prdiction des
effets nocifs et, ultimement, du traitement et des soins en milieu clinique (voir le
chapitre 3). Ladoption graduelle du squenage du gnome entier et dautres
formes de mdecine de prcision qui font intervenir une analyse bio-informatique
de donnes complexes sur les biomarqueurs soulve invitablement un certain
nombre de questions thiques concernant linformation produite. Le squenage
du gnome entier et lanalyse bio-informatique dchantillons prlevs chez des
enfants peuvent produire une norme quantit dinformation touchant la sant
future de ces enfants (p. ex. statut de porteur ou non dune maladie, dun gne,
dune mutation, etc., information gnomique prdictive ou prsymptomatique,
prdisposition des affections rpandues, information pharmacognomique
et information sur des traits non mdicaux). Par consquent, les dcisions
des parents et des soignants sur le traitement de cette information auront
des consquences importantes sur lavenir de lenfant. En gnral, les lignes
directrices cliniques stipulent que les tests de nature gnomique sur des enfants
178 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
ne sont recommands que si des traitements tablis et effcaces sont disponibles
pendant lenfance (ESHG, 2009). Sinon, les tests devraient tre reports jusqu
ce que lenfant soit en ge de faire un choix clair (Knoppers et al., 2014).
Rmunration
Les mesures incitatives fnancires favorisant la participation la recherche
peuvent tre controverses et le sont encore davantage lorsque des enfants
sont en cause (Grady, 2005). Alors que le remboursement des dpenses
(p. ex. transport, repas) et le versement de compensations aux parents
(p. ex. pour la perte de revenus, le temps pass et les inconvnients) ou aux
enfants (p. ex. jouets souvenirs, chques-cadeaux) sont raisonnables, les parents
ne devraient pas recevoir de paiements incitatifs indus les encourageant
inscrire leur enfant une recherche qui pourrait avoir des effets nocifs
(Trois Conseils, 2010; Caldwell et al., 2012; CGP et MICYRN, 2012). Ce problme
se pose avec une acuit particulire pour les protocoles de recherche pdiatrique
dans les pays en dveloppement, o une modeste allocation de transport et
de subsistance peut reprsenter plusieurs fois le salaire minimum quotidien
(Caldwell et al., 2012).
Les paiements de compensation et les mesures incitatives fnancires supposent
tous deux le versement de sommes dargent aux participants pour leur
contribution une tude. Cependant, une compensation peut impliquer
lestimation dune rmunration horaire raisonnable et du temps consacr
ltude, puis le calcul des sommes verser en fonction de ces quantits (ce que
lon appelle modle de rmunration), alors quune mesure incitative fnancire
pourrait consister augmenter la rmunration horaire jusqu une valeur
garantissant un nombre suffsant de participants (Bagley et al., 2007). Il y a peu
de recherches ce sujet, mais une tude mene par Bagley et al. (2007) laisse
entendre quun modle de rmunration pourrait tre appropri pour compenser
les enfants plus gs et les adolescents, qui comprennent gnralement le
rle et la valeur de largent et la signifcation dune rmunration. Dautre
part, pour des enfants plus jeunes qui nont pas la mme comprhension, une
compensation sous forme de cadeaux convenant leur ge pourrait tre plus
approprie (Bagley et al., 2007).
Lignes directrices de recrutement
Dans le but de prvenir la discrimination et de permettre la gnralisation des
rsultats une population diversife, les cliniciens devraient viter de choisir
lavance les familles qui participeront des essais cliniques. Dans certains
cas, un clinicien pourrait tenter de protger une famille en particulier des
inconvnients prvus sil croit quun essai pourrait tre trop pnible pour
lenfant ou la famille (Caldwell et al., 2012). Cependant, selon des donnes
179 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
empiriques, les parents prfrent que cette dcision leur revienne aprs que
leur mdecin leur ait donn toute linformation sur la participation lessai
(Caldwell et al., 2003). Les chercheurs et les cliniciens devraient recruter avec
prcaution des participants dans des milieux risque ou dfavoriss sur le plan
socio-conomique. En gnral, il devrait y avoir de bonnes raisons scientifques
dinclure des participants de ces milieux, et les bienfaits et risques devraient
tre partags quitablement entre les groupes de participants potentiels.
Cependant, les points de vue de parents et denfants de ces groupes concernant
la participation des recherches nont pas fait lobjet dtudes approfondies
(Caldwell et al., 2012).
5.7.3 Normalisation des essais
Le manque de normalisation dans des domaines comme la dfnition des
tranches dge et le choix des rsultats mesurer dans des tudes deffcacit
peuvent rendre diffciles linterprtation et la comparaison des rsultats
dessais pdiatriques. Des enfants dges relativement voisins peuvent avoir
des ractions trs diffrentes des mdicaments; par consquent, des tranches
dge non constantes peuvent conduire des rsultats variables dessais portant
sur unmme mdicament. Les ensembles de rsultats doivent tre normaliss
dun essai lautre et aussi tre choisis en fonction de leur pertinence pour des
enfants. titre dexemple, la capacit dun enfant participer des activits
physiques (p. ex. des sports) peut tre plus instructive quun rsultat clinique
(p. ex. rendement un test respiratoire). Lincapacit de comparer des essais
o des questions semblables sont poses constitue un problme en recherche
pdiatrique, puisque les rsultats choisis, leur dfnition, ainsi que les mthodes
et les moments de mesure manquent souvent de cohrence (Sinha et al., 2012a).
Normalisation des tranches dge
Des organismes importants comme lICH reconnaissent que la rpartition des
enfants en diverses catgories dge est dans une certaine mesure arbitraire
(traduit de ICH, 2000a). Mme si lge peut constituer un marqueur appropri
de certains phnomnes biologiques ou psychologiques, il peut dans dautres
cas constituer un indicateur mdiocre (Williams et al., 2012). Les tranches dge
devraient tre choisies selon le mdicament et la maladie ltude ainsi que
daprs linformation pharmacologique pertinente. Par consquent, mme
si une classifcation normalise gnrale peut constituer un point de dpart
utile, elle nest pas uniformment applicable (ICH, 2000a).
Une recension des ECA publis dans la revue Pediatrics pendant les six premiers
mois de 2011 a rvl que seulement 25 % des tudes prsentaient des analyses
par tranche dge (Contopoulos-Ioannidis et al., 2012). Cette information peut
ne pas tre cruciale dans le cas dun mdicament qui agit de la mme manire
180 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
peu importe la tranche dge. Par contre, titre dexemple, si un mdicament
est effcace chez les nourrissons (de 28 jours 12 mois) mais non chez les
bambins (de 13 mois 2 ans), une tude qui combine les deux tranches dge
pourrait conclure de manire errone que, en moyenne, le mdicament est
ou nest pas effcace, selon la reprsentation des deux tranches dge dans la
population tudie (Williams et al., 2012). Mme si un seul essai peut ne pas tre
suffsant pour dtecter les interactions entre lge et un traitement, linclusion
constante dinformation en fonction de lge peut faciliter les mta-analyses
futures (Contopoulos-Ioannidis et al., 2012).
Le forum StaR Child Health suggre que les tranches dge proposes par
le NICHD, qui ont t labores en consultation avec plusieurs organismes
importants, soient utilises comme point de dpart puis ajustes pour une tude
donne. Ces tranches dge sont semblables celles quutilise lICH (voir le
chapitre 3), avec quelques catgories supplmentaires (p. ex. les nourrissons et
les bambins forment des catgories distinctes, de mme que la petite enfance
et la seconde enfance). De plus, StaR Child Health a mis au point un schma
pour aider les chercheurs dterminer jusqu quel point les diffrences entre
tranches dge peuvent avoir des rpercussions sur un essai et si des analyses
par tranche dge sont justifes (Williams et al., 2012).
Choix dun ensemble standard de mesures de rsultats
Les essais cliniques sont conus pour dterminer les bienfaits et les effets nocifs
dun traitement en mesurant leffet du traitement sur divers critres dvaluation
cliniques. Ces critres peuvent tre fnals (rsultats cliniques dfnitifs comme
le prolongement de la vie dans le cas dune affection en phase terminale) ou
intermdiaires (changements dans des marqueurs de substitution qui tmoignent
dun contrle ou dune progression de la maladie) (Sinha et al., 2008). Pour que les
rsultats dun essai soient utiles, les critres dvaluation cliniques et les mesures
de rsultats choisis doivent tre pertinents pour les patients, les cliniciens et
les dcideurs (Sinha et al., 2012a; Williamson et al., 2012). Des mesures moins
effcaces des rsultats sont souvent des marqueurs de substitution, comme la
rgression tumorale dans des essais portant sur un cancer, qui peuvent ne pas
reprsenter damlioration pour ce qui est de la survie ou de la qualit de vie
(Holloway et Dick, 2002). Il peut mme tre encore plus diffcile de choisir
des mesures utiles de rsultats pour des essais pdiatriques, puisque les critres
dvaluation communment mesurs dans les essais sur des adultes peuvent tre
inappropris des enfants. Par exemple, des mesures dclares par les patients, o
les sujets doivent indiquer comment ils se sentent ou fonctionnent, sont impossibles
ou non fables dans certaines tranches dge (Sinha et al., 2012a). Au moment
de la publication de ce rapport, un groupe de travail de la Socit internationale
de pharmacoconomie et de recherche sur les rsultats (ISPOR International
Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) laborait des lignes directrices
181 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
pour la conception et lutilisation dinstruments de dclaration de rsultats
par des patients pdiatriques. Le groupe de travail recommande plusieurs
pratiques exemplaires de recherche, comme de sassurer que linstrument de
dclaration de rsultats par les patients convienne la tranche dge cible, en le
perfectionnant aprs lavoir mis lpreuve sur des enfants (Matza et al., 2013).
Les incohrences dun essai lautre constituent un autre sujet majeur de
proccupation. Lorsque des chercheurs qui tudient le traitement dune
affection valuent des critres diffrents ou valuent un mme critre avec des
mesures de rsultats diffrentes, il est impossible de comparer les rsultats dun
essai lautre ou de faire des mta-analyses (Sinha et al., 2012a). Une solution
de ce problme, ainsi que du problme de la dclaration slective des rsultats
mesurs (voir plus loin), est de dfnir des critres dvaluation et mesures
de rsultats standard, qui sont toujours utiliss et rapports pour les essais
sur le traitement dune affection donne, peu importe les autres mesures de
rsultats que les chercheurs peuvent choisir dinclure (Williamson et al., 2005).
Cest ce que lon appelle un ensemble de mesures essentielles de rsultats
(Sinha et al., 2008, 2012a). Lencadr 5.4 dcrit la mise au point dun ensemble
de mesures essentielles de rsultats pour des essais portant sur lasthme infantile.
Un autre exemple vient du domaine de la rhumatologie un chef de fle
de ladoption densembles de mesures essentielles de rsultats. Au dbut
des annes 1990, le Collge amricain de rhumatologie et une initiative
internationale appele OMERACT ( lorigine le sigle dOutcome Measures
in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials et couvrant maintenant le domaine
plus vaste de la mesure des rsultats en rhumatologie) ont collabor la
dfnition dun ensemble de mesures essentielles de rsultats utiliser dans tous
les essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatode chez ladulte
(Felson et al., 1993; Tugwell et al., 2007). Ces efforts ont eu pour effet de diminuer
de manire spectaculaire le nombre de mesures de rsultats diffrentes dans
les essais cliniques en rhumatologie (Tugwell et al., 2007). PRINTO, organisme
spcifquement pdiatrique ayant un mandat semblable, a galement dfni
un ensemble de mesures de rsultats (Ruperto et al., 2011). Mme si elle ne
concerne pas spcifquement les enfants, linitiative COMET (Core Outcome
Measures in Effectiveness Trials) a t lance en 2010, dans le but de crer une
base de donnes, accessible au public, densembles de mesures essentielles
de rsultats pour diverses affections et de fournir des conseils concernant la
mise au point densembles normaliss de mesures de rsultats (COMET, 2011).
COMET a tabli un partenariat avec un projet de recherche canadien intitul
PORTal (Primary Outcomes Reporting in Trials). Alors que linitiative COMET
met laccent sur les mesures de rsultats qui devraient tre employes, le projet
PORTal se concentre sur la manire dont ces mesures peuvent tre effectues
pour en assurer la validit et la fabilit (COMET, 2014).
182 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 5.4
Mise au point dun ensemble de mesures essentielles de
rsultats pour des essais cliniques portant sur lasthme infantile
Lorsque des chercheurs choisissent des mesures de rsultats utiliser dans des
essais cliniques, ils peuvent avoir de la difcult savoir lesquelles sont les plus
importantes dans le cas dune affection donne. Les chercheurs dsireux de mettre
au point des ensembles de mesures essentielles de rsultats ont trs peu de conseils
leur disposition. Une mthode peut consister considrer les mesures de rsultats
utilises dans des essais cliniques antrieurs, mais cela peut donner trop dimportance
des mesures peu pertinentes que lon utilise nanmoins de faon routinire et
exclure dautres mesures qui seraient importantes pour les patients.
Un ensemble de mesures essentielles de rsultats na pas besoin dtre tendu, mais il
doit inclure des mesures de rsultats particulirement signicatives pour les patients, les
familles et les cliniciens, qui permettent de connatre le degr de succs du traitement.
Dans le cas dessais mens sur des enfants, il faut adapter les ensembles de mesures
de rsultats en tenant compte dlments supplmentaires (Sinha et al., 2012b).
Pour mettre au point un ensemble de mesures essentielles de rsultats dessais
cliniques portant sur lasthme infantile, Sinha et al. (2012b) ont utilis une enqute
Delphi deux tours pour recueillir lopinions de cliniciens, de membres du personnel
inrmier, dadolescents asthmatiques (gs de 13 15 ans) et de parents denfants
asthmatiques (les critres dvaluation indiqus par les parents denfants dge
prscolaire et denfants dge scolaire ont t considrs sparment). La mthode
Delphi est une mthode structure datteinte dun consensus, par laquelle les
participants remplissent des questionnaires successifs, les rsultats de chaque
questionnaire servant de base pour llaboration du questionnaire suivant
(traduit de Sinha et al., 2012b). Les enqutes demandaient aux participants quels
critres dvaluation ils examinaient en gnral lors des visites cliniques pour
prendre des dcisions concernant des modications de traitement. Dans le cas des
enfants dge prscolaire et scolaire, la frquence et la gravit des crises et des
symptmes (le jour et la nuit) ainsi que la qualit de vie densemble faisaient partie
des cinq premiers critres dvaluation. La capacit de faire des activits normales
et des activits physiques, comme de lexercice ou des sports, faisait partie des
10 premiers critres pour les enfants dge scolaire. Les cliniciens et les parents avaient
en gnral des avis concordants, mais les parents accordaient plus dimportance aux
effets bnques long terme du traitement (Sinha et al., 2012b).
suite la page suivante
183 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
Aprs avoir dfni des critres dvaluation communs, les chercheurs devraient
les mesurer dune manire uniforme et en rendre compte dans la publication
fnale quels que soient les rsultats (Sinha et al., 2012a). Lomission intentionnelle
des rsultats de certaines mesures, appele biais slectif de compte rendu des rsultats,
est dfnie comme la slection fonde sur les rsultats dun sous-ensemble des
variables mesures, des fns de publication (traduit de Williamson et al., 2012).
Le biais slectif de compte rendu des rsultats dun ECA constitue un problme
important dans les publications spcialises et peut fausser les conclusions de
recensions systmatiques ultrieures (Kirkham et al., 2010).
5.7.4 Questions concernant lthique et la conception des essais
Malgr les progrs accomplis dans les domaines abords plus haut, de nombreuses
questions demeurent sans rponse concernant lthique ainsi que la conception
et lanalyse des essais. En voici des exemples :
Lorsque les participants une recherche reoivent une compensation,
quel montant dargent ou autre rcompense les amnerait ignorer les
risques? Y a-t-il des situations o il est thique de payer les parents (au-del
du remboursement des frais) pour la participation de leur enfant une
recherche (Caldwell et al., 2012)?
Comment les lignes directrices de recrutement pour un essai sappliquent-elles
aux enfants de milieux risque ou dfavoriss sur le plan socio-conomique?
Quelle est lopinion des parents et des enfants qui appartiennent ces
populations vulnrables sur le fait dtre invits participer un essai
(Caldwell et al., 2012)?
Les risques lis aux procdures dun essai devraient-ils tre valus du point de
vue dun enfant (p. ex. le stress mental li des procdures mdicales comme
les injections, qui sont sres au plan physique, serait-il jug inacceptable)
(CGP et MICYRN, 2012)? Y a-t-il des circonstances extraordinaires qui
pourraient justifer un essai pdiatrique comportant des risques non minimaux
avec la participation denfants en sant qui ne bnfcieraient probablement
Une constatation importante de cette tude a t la place centrale de la qualit de
vie lie la sant. Une tude antrieure des mmes auteurs avait conclu que les
ECA mens sur des enfants asthmatiques tendaient se concentrer sur lactivit
court terme de la maladie plutt que sur lvaluation des effets des traitements sur
la qualit de vie ou lvolution long terme (Sinha et al., 2009). Avec la participation
des cliniciens, des patients et de leur famille, et en mettant laccent sur des critres
utiliss pour la prise de dcisions dans la pratique clinique, les auteurs ont dni
un ensemble de mesures essentielles de rsultats pertinent pour les personnes qui
prescrivent ou suivent un traitement.
184 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
pas de lintervention lessai (Commission de biothique, 2013b)? Un
niveau de risque encore plus lev est-il acceptable pour des enfants atteints
daffections srieuses ou mettant la vie en danger?
Dans quelles conditions les constatations fortuites dune recherche pdiatrique
devraient-elles tre communiques aux participants? tant donn la grande
quantit de donnes qui peuvent dcouler dtudes pharmacognomiques,
les constatations fortuites devraient tre communiques si elles sont
scientifquement valides (sur les plans analytique et clinique), si elles ont
des consquences signifcatives pour la sant de lenfant, et si un traitement
ou des moyens de prvention effcaces sont disponibles au cours de lenfance
ou de ladolescence. Le comit dthique de la recherche devrait donner
son approbation et les constatations devraient tre confrmes avant toute
communication (RMGA, 2013). Un rapport produit en 2013 par la Commission
prsidentielle dtude sur les questions de biothique portait prcisment
sur cette question (Commission de biothique, 2013a).
Lorsque lon tablit les tranches dge pour un essai, de fnes variations
dge sont-elles ncessaires pour comprendre linnocuit et leffcacit du
mdicament, ou vont-elles entraner linclusion de groupes non ncessaires
et donc dun plus grand nombre de sujets (Williams et al., 2012)?
Jusqu quel point les mthodes dtude non traditionnelles sont-elles
acceptables pour les organismes de rglementation tels que Sant Canada et
pour dautres agences qui infuent sur laccs aux mdicaments? Par exemple,
la FDA a dfni en 1994 des lignes directrices concernant lextrapolation de
donnes sur leffcacit de mdicaments partir dadultes vers des enfants,
et cette mthode a t employe en conjonction avec des donnes probantes
dtudes pdiatriques pour lhomologation de plusieurs mdicaments pour
enfants (Dunne et al., 2011). Cependant, mme si dautres mthodes sont
abordes dans des documents dorientation produits par lEMA et la FDA
(EMA, 2006b; FDA, 2010c, 2012b), on ne sait pas prcisment jusqu quel
point ces mthodes ont t utilises en pratique pour obtenir lhomologation
de mdicaments pdiatriques.
Certaines de ces questions peuvent devoir tre tudies au cas par cas par des
comits dthique et de rglementation, alors que pour dautres il serait avantageux
de disposer de normes et lignes directrices bien dfnies. En favorisant une culture
qui appuie les tudes deffcacit de mdicaments pdiatriques et en fournissant
des conseils sur lemploi de diverses mthodes, on pourrait augmenter la quantit
de donnes probantes disponibles sur la sant des enfants (voir lencadr 5.3 sur
le MCRN).
185 Chapitre 5 Amliorer les mthodes actuelles dtude defcacit des mdicaments chez les enfants
5. 8 RSUM DU CHAPITRE
Les ECA en parallle classiques constituent encore la mthode prfre
des dcideurs et sont possibles dans de nombreuses tudes deffcacit
de mdicaments sur des enfants, en particulier si lon recourt des essais
multicentres pour avoir assez de participants. Cependant, les mthodes prsentes
la section 5.5 montrent clairement quil y a dautres moyens que les ECA en
parallle dobtenir des donnes probantes permettant dvaluer leffcacit
de mdicaments. Un lment essentiel de la conception dtudes deffcacit
de mdicaments pdiatriques est la souplesse. Dans le cas denfants, il peut
tre diffcile de prdire certains paramtres de conception dun essai (p. ex. le
nombre de participants ncessaire pour faire la dmonstration dune diffrence
minimalement importante) si la population pdiatrique ltude na pas fait
lobjet de recherches antrieures. On peut obtenir la souplesse voulue grce
diverses modifcations comme des tudes adaptatives ou squentielles. Il est
important dintgrer les points de vue des enfants, des parents et des cliniciens.
Les enfants nont pas la capacit de comprendre les bienfaits et les effets nocifs
dun essai clinique. tant donn la vulnrabilit des enfants, il se peut que
les parents et les cliniciens hsitent faire participer des enfants des ECA,
notamment ceux o il y a un groupe tmoin placebo. De plus, en raison de
la faible prvalence de certaines affections pdiatriques, il peut tre diffcile
de recruter assez de patients pour un ECA en parallle. Si le recrutement est
le facteur limitant, il peut tre ncessaire de recourir des tudes et analyses
innovatrices pour obtenir plus dinformation denfants individuels ou de petits
groupes. La meilleure solution du problme des petites populations cibles
est lECA multicentre. Les tudes observationnelles constituent une option
si des tudes exprimentales ne sont pas ralisables, mais elles conviennent
davantage aux tudes dinnocuit que deffcacit. Mme si certaines de ces
mthodes peuvent produire des donnes moins rigoureuses quun ECA en
parallle grande chelle, il demeure prfrable dobtenir certaines donnes
sur lesquelles pourront sappuyer des recherches et dcisions cliniques futures
plutt que dviter toute valuation dun mdicament chez les enfants, ce qui
pourrait mener lutilisation de mdicaments ineffcaces ou non srs.
Des progrs ont t accomplis au cours des dernires annes sur le front de
lthique et de la normalisation dans les recherches portant sur les mdicaments
pour enfants. La politique nationale du Canada en matire dthique de la
recherche, nonce dans lEPTC 2, contient de nombreuses rfrences aux
enfants. Par contre, cest un document dune grande porte, qui ne peut aborder
toutes les questions concernant la population pdiatrique. Produit en 2012, le
document intitul Best Practices for Health Research Involving Children and Adolescents
(voir la sous-section 5.7.2) offre beaucoup de conseils supplmentaires aux
chercheurs canadiens concernant les proccupations thiques traditionnelles
186 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
et nouvelles de la recherche sur la sant des enfants (CGP et MICYRN, 2012).
Mme si les conseils ne sont pas aussi bien tablis dans dautres domaines
comme la conception et la ralisation dessais, des initiatives internationales
telles que StaR Child Health visent lharmonisation de la recherche pdiatrique
par llaboration de stratgies uniformes de choix des tranches dge et des
mesures de rsultats utiliser dans des tudes portant sur une affection donne
(Hartling et al., 2012b).
Des rseaux de recherche capables de faciliter les essais multicentres constituent
le moyen idal dtudier leffcacit de mdicaments chez les enfants. Le COG
aux tats-Unis et le MCRN au Royaume-Uni en ont fait la preuve. Les protocoles
normaliss utiliss par le COG permettent de faire des comparaisons entre
tudes, et le MCRN fournit une infrastructure de soutien de tous les aspects
des essais cliniques, de la conception de ltude la fn des travaux, en passant
par le recrutement et la gestion. En plus doffrir de prcieux outils, ces rseaux
favorisent une culture dappui la recherche pdiatrique.
187 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Surveillance et tudes dinnocuit
Introduction la pharmacovigilance
postcommercialisation
Mthodes didentification de signaux
de scurit
Mthodes dvaluation des risques et
des mcanismes deffets indsirables
Relever les dfis de la surveillance et de
ltude de linnocuit des mdicaments
chez les enfants
Vers une approche intgre de linnocuit
postcommercialisation au Canada
Rsum du chapitre
6
Surveillance et tude de linnocuit des
mdicaments pdiatriques
188 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
6 Surveillance et tude de linnocuit des
mdicaments pdiatriques
Principales constatations
Mme si les effets indsirables communs peuvent tre dtects pendant les
essais cliniques pralables la commercialisation dun mdicament, la dtection
des effets indsirables rares ou inattendus exige souvent la collecte et lanalyse
postcommercialisation de donnes dinnocuit (pharmacovigilance).
tant donn labsence frquente dessais prcommercialisation de mdicaments sur
des enfants et lemploi non conforme qui sensuit, il arrive souvent que linnocuit
dun mdicament pour les enfants ne soit value quaprs sa commercialisation.
Les mthodes de pharmacovigilance peuvent tre subdivises en deux catgories :
identication de signaux de scurit (indications prliminaires dun effet indsirable
possible); valuation des risques et des mcanismes deffets indsirables possibles.
Les problmes dinnocuit sont signals dans le cadre dune surveillance
postcommercialisation qui assure le suivi des vnements indsirables (surveillance
passive, stimulation de dclaration, surveillance active) ainsi que par les cas
rapports dans la littrature. Pour interprter ces signaux (c.--d. dterminer si
des mdicaments sont lorigine deffets indsirables, et en calculer le risque), il
faut des donnes probantes fournies par des tudes pidmiologiques contrles.
Bien que les donnes probantes les plus solides conrmant ou inrmant des relations
causales soient fournies par des ECA, beaucoup deffets indsirables sont rares
et difciles dtecter mme dans le cas de grands ECA multicentres. Des tudes
observationnelles sont donc gnralement ncessaires pour valuer linnocuit
dun mdicament aprs sa mise sur le march. De plus, des algorithmes et tudes
spciques qui valuent les mcanismes biologiques dun effet indsirable peuvent
aussi aider cerner des relations causales.
Ltude de linnocuit des mdicaments chez les enfants prsente davantage
de ds, et ce pour de nombreuses raisons. Voici des moyens de relever certains de
ces ds : programmes de surveillance active qui enregistrent une information
complte dans des bases de donnes et registres relis entre eux, et permettant
dextraire les donnes concernant les enfants; collecte long terme de donnes,
an dtudier des effets indsirables moins immdiats mais qui peuvent avoir des
consquences durables; meilleur signalement par les mdecins, mme dans le cas
deffets indsirables rsultant dun emploi non conforme.
Sant Canada na pas actuellement le pouvoir dexiger des tudes post-
commercialisation, mais il a pris des mesures pour favoriser les plans de gestion
des risques lis aux mdicaments et mettre sur pied des rseaux de recherche sur
linnocuit des mdicaments. Aux tats-Unis et en Europe, les homologues de Sant
Canada ont davantage le pouvoir de demander ou dexiger des tudes dinnocuit.
189 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
6. 1 SURVEILLANCE ET TUDES D INNOCUIT
La pharmacovigilance englobe la science et les activits visant la dtection,
lvaluation, la comprhension et la prvention des problmes lis des
mdicaments, y compris les effets indsirables (traduit de OMS, 2002).
Mme si on dit souvent quelle consiste surveiller les vnements indsirables
une fois que les mdicaments ont t homologus et sont disponibles au
public, la pharmacovigilance peut aussi comprendre des tudes dinnocuit
avant la commercialisation dun mdicament et pendant les essais cliniques
(Sant Canada, 2012g). Comme de nombreux mdicaments ne font pas
lobjet dtudes sur des enfants avant leur mise sur le march pour les adultes,
ce chapitre met laccent sur la pharmacovigilance postcommercialisation et
sur la dtection des effets indsirables rares. Il a pour objectifs : de dcrire
les principales tches que comporte la pharmacovigilance et dexaminer des
exemples dinitiatives ou de types dtudes pour chacune
23
; de mettre en vidence
les avantages, les diffcults et les considrations pdiatriques de chaque type
de mthode; de prsenter les dfs spcifques que posent la surveillance et les
tudes dinnocuit des mdicaments chez les enfants, et certaines dmarches
possibles pour relever ces dfs.
6. 2 INTRODUCTION LA PHARMACOVIGILANCE
POSTCOMMERCIALISATION
6.2.1 Distinction entre les donnes dinnocuit pralables et
postrieures la commercialisation
Avant sa mise sur le march, un mdicament fait lobjet dune valuation de
son innocuit dans des tudes non cliniques (p. ex. in vitro et sur des animaux)
et des essais cliniques pralables son homologation. Ces tudes permettent
dassurer que le mdicament ne causera pas deffets indsirables graves chez
une grande proportion des personnes; par contre, elles rvlent peu de chose
sur les effets indsirables moins frquents. Les essais prcommercialisation
sont gnralement effectus sur des groupes peu nombreux et relativement
uniformes, parce quils visent dmontrer de manire effcace dimportants
avantages cliniques; en ce qui concerne les effets indsirables, ces essais ne sont
donc utiles que pour dtecter ceux dont lincidence est relativement grande
(Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011). tant donn que de nombreux effets
indsirables srieux ont une incidence cumulative infrieure 1 sur 1000,
ils ne sont gnralement pas dtects avant lhomologation du mdicament
23 Le comit emploie le terme surveillance dinnocuit pour dsigner toutes les formes dactivits de
surveillance, dont la surveillance passive, la stimulation de dclaration et la surveillance active.
Dautre part, il emploie le terme tudes dinnocuit propos des tudes observationnelles et
des essais cliniques. Toutes ces activits sont dcrites en dtail la section 6.2.
190 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(Rieder, 2012). En outre, comme des populations plus diversifes et vulnrables,
y compris les enfants, sont souvent exclues des essais prcommercialisation,
peu de donnes pdiatriques sont susceptibles dtre disponibles avant la
mise sur le march du mdicament (Etwel et al., 2008). Si les enfants sont
exclus de tous les essais pralables la commercialisation dun mdicament
(la recherche sur les vaccins constitue une exception, puisque des enfants y
participent presque toujours), tous les effets indsirables dtects pendant
ces essais le sont uniquement chez des adultes; les effets indsirables chez
les enfants qui prennent le mme mdicament peuvent tre trs diffrents
(Iyasu et Murphy, 2007). Ltude postcommercialisation de linnocuit
dun mdicament porte donc sur une plus grande varit de personnes
et de circonstances que les tudes pralables la commercialisation
(Vlahovic-Palcevski et Mentzer, 2011). Comme elle touche des situations relles
dune porte plus vaste, une tude postcommercialisation peut conduire
la dtection deffets indsirables nouveaux et rares, notamment chez les
enfants, ainsi qu lidentifcation deffets indsirables propres aux enfants,
que le mdicament leur soit administr conformment ou en drogation aux
directives de ltiquette.
La distinction entre emploi conforme et emploi non conforme est importante
du point de vue de la pharmacovigilance chez les enfants. Certaines tudes
postcommercialisation sont conues pour porter uniquement sur les signaux
de scurit rsultant dune utilisation conforme aux directives de ltiquette
(Sant Canada, 2011a). De telles tudes ne sont toutefois pas toujours utiles dans
le cas des mdicaments pdiatriques, qui sont souvent prescrits en drogation aux
directives de ltiquette (sauf les vaccins, qui sont rarement employs de manire
non conforme). Les activits de surveillance dtectent gnralement les effets
indsirables causs par les emplois conformes aussi bien que non conformes
des mdicaments. Elles sont donc pertinentes pour les enfants, condition
que lon prenne note des affections et des tranches dge pour lesquelles les
mdicaments sont utiliss.
Aprs la commercialisation dun mdicament, la mthode typique dtude
de ses effets indsirables consiste recueillir des rapports de cas individuels
dvnements indsirables spontans soumis par des professionnels de la sant
au fabricant ou aux organismes gouvernementaux de rglementation des
mdicaments
24
. Ces rapports doivent ensuite faire lobjet dune analyse qui
24 Sant Canada et lICH dfnissent tous deux un vnement indsirable comme toute manifestation
mdicale importune se manifestant chez un patient qui a reu un produit mdicinal, et ne
devant pas ncessairement prsenter une relation de cause effet avec le traitement en cours
(traduit de ICH, 1994, dans Sant Canada, 2011a). Le comit parle donc dvnement indsirable
ou deffet indsirable possible propos de ractions dont le caractre deffet indsirable na pas
encore t confrm.
191 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
value la relation entre lexposition au mdicament et lvnement indsirable
subsquent, afn de confrmer (ou dinfrmer) le lien suppos, et de quantifer
tout risque accru, de manire relative et absolue. Dans lventualit o un
produit est largement utilis, ce qui est le cas de nombreux vaccins, des analyses
de causalit peuvent comprendre des tudes sur de vastes populations et
utiliser de grandes bases de donnes administratives sur les soins de sant
(Velentgas et al., 2012). On tente maintenant dadopter des mthodes de
surveillance plus proactives (Strom, 2005a), qui peuvent tre particulirement
utiles dans le cas des enfants. Dautres tudes postcommercialisation peuvent
porter sur linnocuit dune nouvelle formule mdicamenteuse ou sur linnocuit
dune formule existante pour une nouvelle tranche dge ou une sous-
population diffrente (p. ex. personnes atteintes dune affection sous-jacente)
(Millot et al., 2011; Faye et al., 2012; Palma et al., 2012); toutes ces circonstances
sont minemment pertinentes pour les enfants. Chacune de ces mthodes est
aborde plus loin dans ce chapitre.
6.2.2 Le systme actuel de pharmacovigilance au Canada
Mme si la pharmacovigilance fait intervenir de nombreuses parties prenantes,
un rle important de lorganisme de rglementation est de dtecter les dangers
et les effets nocifs, et dagir sur linformation en la matire. Sant Canada
fournit un systme de signalement dvnements indsirables, dans lequel les
consommateurs et les praticiens peuvent verser volontairement de linformation
(Sant Canada, 2012g). De plus, les fabricants et les distributeurs sont tenus
de communiquer Sant Canada toute nouvelle information sur linnocuit
(p. ex. effets indsirables potentiels) ou leffcacit (p. ex. dfaut de produire
leffet souhait) dun mdicament aprs son homologation (Sant Canada, 2012g).
Les fabricants prsentent des rapports sommaires annuels qui mettent jour
le profl dinnocuit et deffcacit de leurs produits (Sant Canada, 2012g).
Sant Canada fait en outre des investigations de routine chez les fabricants en
testant des lots de produits (Sant Canada, 2001) et en faisant des vrifcations
postcommercialisation pour sassurer que les exigences de reddition de comptes
sont satisfaites (Sant Canada, 2012g). De plus, Sant Canada collabore avec ses
partenaires en sant publique aux chelons fdral, provincial et territorial, ainsi
quavec ses homologues dautres pays (p. ex. la FDA, lEMA), pour changer
de linformation et mener des activits conjointes de pharmacovigilance
(Sant Canada, 2012g).
Lorsquil dispose dassez de donnes probantes sur linnocuit et leffcacit
discutables dun produit commercialis (utilis conformment ou en drogation
aux directives de ltiquette), Sant Canada peut ragir : (i) en demandant des
changements touchant ltiquette, lemballage ou la fabrication du produit;
(ii) en mettant fn la vente du produit; (iii) en demandant un rappel du produit
192 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(Sant Canada, 2001, 2012g). Dans bien des cas, Sant Canada communique
par plusieurs moyens les risques connus et nouveaux aux praticiens, aux
fabricants et au public, ainsi quaux organismes de rglementation dautres
pays (Sant Canada, 2012g).
6.2.3 Cadre conceptuel de la pharmacovigilance
dans un contexte pdiatrique
Le travail de pharmacovigilance comporte deux tches principales :
(i) lidentifcation de signaux de scurit; (ii) lvaluation des risques et des
mcanismes deffets indsirables (voir la fgure 6.1).
MTHODES DE PHARMACOVIGILANCE
Identification de signaux valuation des risques et mcanismes
Surveillance passive
Rapports sur des cas et
sries de cas
Stimulation de dclaration
Surveillance active
tudes observationnelles
Rtrospectives
Prospectives
Essais cliniques et
tudes de mcanismes
Capacit de vrifier et de quantifier les risques
Plus faible Plus forte
Capacit de dtecter de nouveaux effets indsirables possibles
Plus forte Plus faible
Figure 6.1
Mthodes de pharmacovigilance
Le travail de pharmacovigilance comporte deux tches principales : (i) lidentication de signaux;
(ii) lvaluation des risques et des mcanismes. Les signaux de scurit rsultent de diverses initiatives
de surveillance postcommercialisation qui recherchent des effets indsirables potentiels dans des
bases de donnes. Des signaux peuvent galement rsulter de cas rapports dans la littrature. Ces
mthodes signalent uniquement les cas de personnes exposes, sans sujets tmoins correspondants, et
peuvent donc rarement produire par elles-mmes des donnes concluantes sur les relations de cause effet
entre mdicaments et effets indsirables possibles. Cependant, des algorithmes de causalit peuvent aider
dterminer la probabilit quun vnement donn soit d un mdicament, et donc clairer la prise
de dcisions dans des cas individuels. Pour avoir un tableau plus complet des relations de causalit et des
risques, il faut des donnes probantes fournies par des tudes contrles (p. ex. tudes observationnelles ou
essais). Ces tudes donnent une estimation directe de leffet de lexposition un mdicament sur le risque
dun vnement indsirable. Bien que des tudes exprimentales comme des ECA fournissent les donnes
probantes les plus solides conrmant ou inrmant des relations causales, de nombreux effets indsirables
sont sufsamment rares pour que mme de grands ECA multicentres aient de la difcult dtecter des
diffrences chez les personnes exposes un mdicament. Noter que dans le contexte de ce chapitre, les
tudes observationnelles sont des tudes opportunistes de lutilisation relle de mdicaments (observation
des effets chez des patients prenant des mdicaments qui leur ont t prescrits personnellement par des
mdecins), alors que les essais cliniques sont des tudes exprimentales (o des participants sont affects
par les chercheurs des groupes donns de traitement, selon un protocole conu lavance).
193 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Un signal de scurit est une indication prliminaire dun effet indsirable
possible dun mdicament (Sant Canada, 2011d). Un signal de scurit est dfni
offciellement comme une proccupation propos dune quantit excessive
dvnements indsirables par rapport ce que lon pourrait attendre avec
lutilisation dun produit (traduit de FDA, 2005a). Comme on lexplique la
section 6.3, ces signaux peuvent rsulter de diverses initiatives de surveillance
postcommercialisation (p. ex. surveillance passive, stimulation de dclaration,
surveillance active), qui recherchent des effets indsirables potentiels dans des
bases de donnes. Les effets indsirables peuvent galement tre dcrits dans
des rapports sur des cas et sries de cas publis dans la littrature (autre activit
de surveillance passive). Les organismes de rglementation travaillent aussi
lamlioration de divers outils dexploration de donnes, afn de dcouvrir plus
rapidement des signaux de scurit dans des bases de donnes dvnements
indsirables (voir la sous-section 6.3.5). loccasion, des chercheurs peuvent
valuer quels cas suspects parmi un ensemble de cas individuels rpondent
aux critres deffets indsirables certains ou probables (Kramer et al., 1979).
Ces dcisions peuvent tre rendues moins subjectives laide dalgorithmes de
causalit, qui font gnralement appel une srie de questions pour dterminer
la probabilit quun vnement donn soit d un mdicament. Les algorithmes
de causalit sont diffciles mettre au point et beaucoup dentre eux ne sont
pas adapts des enfants (Rieder, 2012). Cette question est aborde plus en
dtail la sous-section 6.3.6.
Mme si lidentifcation de signaux de scurit est une tape cruciale de ltude
deffets indsirables, il faut gnralement analyser les signaux de scurit de
manire approfondie, laide dtudes contrles avec groupes tmoins, pour
dterminer si ces signaux reprsentent vraiment un risque potentiel de scurit et
pour faire une estimation directe de leffet de lexposition un mdicament sur
laccroissement du risque dvnements indsirables (voir la section 6.4). Dans
les tudes observationnelles, les chercheurs ne contrlent pas laffectation de
patients des groupes de traitement ou des groupes tmoins. Par consquent,
contrairement aux ECA, ces tudes ne peuvent pas garantir que les sujets traits
et non traits sont semblables quant aux autres facteurs qui pourraient infuer sur
le risque dvnements indsirables. Les ECA fournissent les donnes probantes
les plus solides confrmant ou infrmant des relations causales. Par contre, de
nombreux effets indsirables sont rares, de sorte que mme de grands ECA
multicentres ont de la diffcult dtecter des diffrences entre groupes pour
ce qui est des vnements indsirables. Par consquent, de nouveaux effets
indsirables sont souvent le mieux dtects laide dinitiatives de surveillance,
puis analyss grce des tudes observationnelles grande chelle. Il est
noter quune dmarche linaire allant de signaux deffets indsirables des
194 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
tudes de causalit nest pas toujours ncessaire. Dautres donnes (p. ex. un
mcanisme possible deffet indsirable) peuvent tre suffsantes pour justifer
des tudes contrles sans attendre la dtection de signaux.
Ensemble, ces mthodes aident laborer un tableau complet des relations
de cause effet et des risques. Par exemple, le systme VAERS (Vaccine Adverse
Event Reporting System) de signalement des vnements indsirables lis la
vaccination, commandit conjointement par la FDA et les centres amricains
pour le contrle et la prvention des maladies (CDC Centers for Disease
Control and Prevention), fait lobjet danalyses rgulires la recherche de
signaux de ractions indsirables autrefois insouponnes des vaccins
(VAERS, 2014). Ces signaux peuvent susciter des tudes observationnelles (de
cohorte) contrles, qui utilisent de grandes bases de donnes administratives
sur les soins de sant pour explorer la relation entre lexposition un vaccin et
un vnement indsirable subsquent. Ainsi, de telles tudes confrment (ou
infrment) lassociation suppose entre lexposition et lvnement indsirable,
et quantifent tout risque accru, de manire relative et absolue.
Le processus danalyse de ractions indsirables potentielles a t illustr
par le signalement dans le VAERS de cinq cas de syndrome de Guillain-Barr
(SGB) chez des adolescents qui avaient reu le vaccin antimningococcique
ttravalent. Ces cas sont survenus dans les 14 31 jours suivant la vaccination
et dans les huit mois suivant la distribution du vaccin aux tats-Unis. Les
tudes de cohorte menes par la suite, laide de donnes administratives
et de demandes dindemnisation de plusieurs rgimes dassurance-maladie,
ont estim le risque de SGB associ au vaccin 1,5 cas par million de doses
c.--d. aucun accroissement du risque aprs la vaccination (Velentgas et al., 2012).
Une estimation de ce niveau de risque relativement faible na t rendue
possible que grce ltude dune population nombreuse et elle naurait pas
pu se faire dans le cadre dun essai prcommercialisation. Dautres exemples
sont donns dans les pages qui suivent.
6. 3 MTHODES D IDENTIFICATION DE SIGNAUX
DE SCURIT
De nouveaux effets indsirables sont souvent dtects pour la premire fois
grce la production de signaux de scurit postcommercialisation. Comme
ces signaux sont issus de groupes de cas individuels qui surviennent une fois
quun mdicament est utilis par une population nombreuse et diversife,
ils permettent parfois de dtecter des effets indsirables particulirement
rares. Les mthodes didentifcation de signaux de scurit comprennent
195 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
gnralement la surveillance passive, la stimulation de dclaration et la surveillance
active. Les signaux de scurit peuvent galement provenir de rapports sur des
cas et sries de cas publis (autre activit de surveillance passive). Toutes ces
mthodes ont une limite en commun : elles ne donnent de linformation que
sur les personnes qui ont subi un effet indsirable aprs avoir t exposes
un mdicament, et non sur celles qui nont eu aucun effet indsirable aprs
exposition ou qui nont pas t exposes. Il faut donc analyser ces signaux plus
en profondeur pour pouvoir en tirer des conclusions sur des relations causales
ou le risque relatif
25
. Ces mthodes reprsentent nanmoins une composante
importante des premires phases de recherche sur linnocuit dun mdicament,
et il est important de comprendre lintrt, les avantages et les diffcults
de chaque mthode.
6.3.1 Surveillance passive Signalement spontan
Un mcanisme de surveillance passive est le signalement spontan dun effet
indsirable possible par un praticien, un enfant ou un parent. Dans un contexte
postcommercialisation, un signalement spontan ne porte pas sur un produit pris
dans le cadre dune tude ou dune initiative organise de collecte de donnes.
Sant Canada surveille les effets indsirables des mdicaments par le truchement
dun systme de surveillance passive appel Programme Canada Vigilance, qui
reoit des signalements deffets indsirables fournis par des fabricants, des
praticiens et des consommateurs. Mis part les rapports obligatoires remis par
les fabricants, le systme actuel de surveillance des effets indsirables au Canada
dpend en grande partie de signalements volontaires (Carleton et al., 2007; Castro-
Pastrana et Carleton, 2011). Une base de donnes en ligne de ces signalements
deffets indsirables (la base de donnes en ligne de Canada Vigilance) peut tre
consulte partir de termes dcrivant des effets indsirables. Les formulaires de
signalement comprennent une zone pour lge du patient, et la base de donnes
peut tre interroge sur une fourchette dge prcise, ce qui permet dextraire
des donnes pdiatriques. De nouveaux renseignements sur les effets indsirables
sont galement diffuss dans des mises jour trimestrielles (Sant Canada, 2014b).
Les signalements spontans peuvent aussi tre facilits par une infrastructure
publique spcifque; par exemple, au Canada, les incidents conscutifs la
vaccination sont suivis et valus part des autres effets indsirables. Le systme
de surveillance des immunisations comporte plusieurs composantes : le Systme
canadien de surveillance des effets secondaires suivant limmunisation (SCSESSI)
(ASPC, 2012b); le Programme canadien de surveillance active de limmunisation
25 Dans le domaine de la pharmacovigilance, le risque est dfni comme la probabilit quun
mdicament cause un effet nocif, et le risque relatif est le rapport du risque dans une population
expose sur le risque dans une population non expose (OMS-UMC, 2013)
196 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(IMPACT) (SCP, 2012) (voir la section 6.3.4); le Comit consultatif sur lvaluation
de la causalit (CCEC) (ASPC, 2012c). Le SCSESSI regroupe des rapports des
autorits de sant publique sur des ractions qui pourraient tre lies une
immunisation. Linformation est transmise lunit fdrale de linnocuit des
vaccins, qui examine galement les rapports des fabricants de vaccins. Mme
si elles ont par ailleurs un systme de signalement volontaire semblable celui
de Sant Canada, certaines provinces exigent que les soignants rapportent tout
vnement indsirable potentiellement li une immunisation (ASPC, 2012b).
Les tats-Unis ont le VAERS, un systme semblable de signalement concernant
les vaccins, qui est galement distinct du systme de signalement des autres effets
indsirables (VAERS, 2014).
Avantages de la surveillance passive
Les rapports de surveillance passive peuvent signaler des ractions rares qui nont
pas t dtectes lors des essais cliniques (Carleton et al., 2007). Le signalement
spontan est une mthode de surveillance relativement rapide et peu coteuse. Il
produit des signaux de scurit qui peuvent indiquer les groupes susceptibles de
faire lobjet dune investigation plus approfondie, en particulier pour des effets
indsirables rares mais srieux (OMS, 2007; Castro-Pastrana et Carleton, 2011).
Les signalements spontans peuvent rvler des lments qui vont au-del des
donnes fournies dans les dossiers cliniques et administratifs; titre dexemple,
il a t dmontr que les signalements deffets indsirables fournis par les
patients donnent des renseignements uniques non rapports par les praticiens
(Blenkinsopp et al., 2007). Les signalements spontans constituent en outre la seule
manire de connatre les ractions indsirables associes lutilisation de produits
en vente libre, qui ne fgurent pas dans les dossiers de prescription (Lexchin, 2006).
Ils produisent donc des signaux uniques deffets indsirables possibles.
Lencadr 6.1 donne un exemple dun mdicament qui est maintenant
contre-indiqu pour les enfants aprs la publication de cas deffets indsirables
partir dune base de donnes de signalements spontans.
Ds de la surveillance passive
Tant quelle na pas t analyse plus en profondeur (p. ex. dans le cadre dune
tude observationnelle rtrospective), linformation fournie par les systmes de
surveillance passive ne permet pas de comparer des frquences, de distinguer
les incidences, de faire une estimation du risque absolu ou de dterminer les
facteurs de risque (Castro-Pastrana et Carleton, 2011; Hrmark, 2012). Un
autre problme important de linformation recueillie par surveillance passive
est la pitre qualit des donnes. Souvent, les signalements sont incomplets et
omettent de mentionner lissue du cas (p. ex. si le patient est dcd ou si un
algorithme a t appliqu pour valuer une ventuelle relation de cause effet
197 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Encadr 6.1
Effets indsirables associs lutilisation de la codine
chez les enfants
La codine est utilise pour le traitement de la douleur chez les enfants et les adultes.
Comme on la mentionn au chapitre 3, un polymorphisme du gne qui code le
cytochrome CYP2D6 peut se traduire par des variations du mtabolisme. Ceux qui
mtabolisent mal la codine peuvent ne pas tre adquatement soulags, alors que
ceux qui la mtabolisent rapidement peuvent produire des taux levs de morphine,
avec des effets secondaires potentiellement mortels (p. ex. dpression respiratoire)
(Niesters et al., 2013).
De srieux doutes concernant linnocuit de la codine chez les enfants ont t mis
rcemment. En 2012, des chercheurs nord-amricains ont fait tat de trois cas mortels ou
mettant la vie en danger dintoxication aux opiacs chez des enfants aprs ladministration
de codine (Kelly et al., 2012). Ces trois patients subissaient une adno-amygdalectomie
pour le traitement dun syndrome dapnes obstructives du sommeil (SAOS). Un cas
similaire avait t relev au Canada en 2009 (Ciszkowski et al., 2009). Dans trois des
quatre cas, les enfants mtabolisaient la codine trs rapidement. Comme les enfants
atteints de SAOS sont dj risque de complications respiratoires et quune intervention
chirurgicale ne peut pas toujours rsoudre le problme du SAOS, le traitement de ces
enfants avec de la codine peut entraner une dpression respiratoire mettant la vie
en danger (Kelly et al., 2012). Les autres facteurs de risque de taux levs de morphine
comprennent la dcience rnale (Niesters et al., 2013) et lexcs de poids (puisque
les doses sont tablies en fonction du poids et que la morphine saccumule trs peu
dans les tissus adipeux) (Kelly et al., 2012). Des facteurs lis lge (p. ex. une barrire
hmato-encphalique immature) peuvent constituer des risques supplmentaires pour
les enfants (MacDonald et MacLeod, 2010).
En raison de ces inquitudes, et aprs un examen des cas rapports dans son systme
de signalement dvnements indsirables, la FDA a ajout ltiquette de la codine
une contre-indication pour le traitement de la douleur chez les enfants aprs une
amygdalectomie ou une adnodectomie (Kuehn, 2013). Sant Canada recommande
maintenant lutilisation de la codine uniquement chez des patients gs dau
moins 12 ans (Sant Canada, 2013a), et un certain nombre de centres de soins de
sant pdiatriques ont retir la codine de leur liste de mdicaments au prot de la
morphine, qui constitue une solution de rechange plus prvisible (Wong et al., 2012).
198 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
entre le mdicament et lvnement indsirable) (Carleton et al., 2007). Des
formulaires peuvent tre soumis par du personnel mdical et non mdical, ce
qui entrane des variations dans la qualit de linformation. De plus, les termes
employs par diffrents mdecins pour indiquer le diagnostic peuvent ne pas
tre les mmes (IOM, 1994). Un autre df potentiel est celui de la gestion de
dossiers en double. Plusieurs personnes peuvent faire des signalements distincts
dun possible effet indsirable chez un mme patient, et il se peut que seule une
recherche manuelle permette de dtecter ces doubles dans une base de donnes
(IOM, 1994). Enfn, le problme du sous-signalement deffets indsirables dans
les systmes de signalement spontan est largement document. Une recension
dtudes menes dans 12 pays, y compris le Canada, a donn une estimation du
taux de sous-signalement mdian de 94 % selon le contexte. Elle a conclu que le
sous-signalement est un phnomne majeur et rpandu, mme dans le cas deffets
indsirables srieux et graves (Hazell et Shakir, 2006). Le sous-signalement dans
un systme de surveillance passive peut donc tre la cause de lacunes majeures
des donnes utilises pour surveiller linnocuit des mdicaments.
Dautres dfs de la surveillance passive ont trait la collecte et la gestion
des donnes. Sant Canada a des lignes directrices qui orientent lutilisation
de linformation de diverses sources pour la prise de dcisions en matire de
rglementation (Sant Canada, 2003). Un audit rcent a relev que Sant
Canada compte sur un processus coteux en ressources pour entreposer les
signalements deffets indsirables, ce qui peut limiter sa capacit de dtection,
de surveillance et de gestion des risques. Ce rapport a notamment fait tat
dune sous-utilisation des signalements dvnements indsirables provenant
de ltranger dans le systme national de pharmacovigilance (BVG, 2011).
Cela laisse entendre que, en plus des problmes de qualit des donnes
(c.--d. des dossiers inexacts et incomplets), des obstacles la consolidation de
linformation de sources multiples peuvent masquer des signaux de scurit.
6.3.2 Rapports sur des cas et sries de cas
La littrature mdicale qui dcrit les dtails dun vnement indsirable unique ou
dune srie doccurrences, sous la forme de rapports sur des cas ou sries de cas,
constitue une source supplmentaire de signalement deffets indsirables auparavant
inconnus. De fait, beaucoup de nouveaux effets indsirables sont mentionns pour
la premire fois dans des articles scientifques (Stricker et Psaty, 2004; Etwel et al.,
2008). Un rapport bien document sur un cas donn peut tre considr comme un
signal dun effet indsirable, en particulier sil donne : les caractristiques du patient
(p. ex. utilisation concomitante de mdicaments ou affections sous-jacentes);
lexprience antrieure du patient avec le mdicament; le moment de lvnement
indsirable par rapport ladministration du mdicament; une explication du
mcanisme de lvnement; les manifestations cliniques et rsultats de laboratoire
pertinents; les rsultats de larrt ainsi que de la rintroduction du mdicament
(FDA, 2005a).
199 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Avantages des rapports sur des cas et sries de cas
Les rapports sur des cas donnent gnralement plus de dtails que les
signalements spontans verss dans des bases de donnes de surveillance.
De plus, comme ils sont publis dans des revues scientifques, ils font lobjet
dun examen par des pairs qui en valuent la qualit (Stricker et Psaty, 2004).
Les rapports sur des cas ont aussi lavantage dun auditoire immdiat; ainsi,
contrairement aux signalements spontans recueillis dans le cadre dinitiatives
de surveillance, qui peuvent rester non analyss pendant des annes, les rapports
publis peuvent tre lus par dautres tmoins dvnements indsirables
semblables. Mme sils ne suffsent pas tablir des liens de cause effet, un
cas ou une srie de cas bien documents peuvent fournir assez de donnes
probantes pour justifer une mise en garde concernant un mdicament,
en particulier si leffet indsirable met la vie en danger (voir lencadr 6.1).
Ds des rapports sur des cas et sries de cas
linstar des vnements indsirables signals aux systmes de surveillance,
les rapports sur des cas ne dcrivent pas ncessairement de vritables effets
indsirables (Stricker et Psaty, 2004). Comme ils sont publis avant la ralisation
danalyses pidmiologiques, ils peuvent tre la source dinquitudes
prmatures et de confusion dans le grand public, en particulier sils sont
monts en pingle par les mdias. Ce fut le cas des vnements indsirables
rapports aprs ladministration du vaccin contre la rougeole, les oreillons et
la rubole (ROR) (Deer, 2011; Godlee et al., 2011).
6.3.3 Stimulation de dclaration
Les mthodes dites de stimulation de dclaration, qui encouragent le signalement
dvnements indsirables, peuvent accrotre les fux dinformation sur
linnocuit des mdicaments. La stimulation peut venir dun commanditaire,
dune entreprise, dune autorit centrale ou dun chercheur. La stimulation de
dclaration peut porter sur la motivation rapporter des faits en mettant en
vidence linformation de scurit pertinente, en insistant sur les prcautions
dutilisation et en fournissant un canal prdfni de dclaration (OMS, 2007).
Par exemple, les tiquettes de produit peuvent servir faire connatre les
risques et insister sur limportance de signaler toute raction indsirable
lie lemploi du mdicament (Lexchin, 2006; Rawson, 2013; SOCI, 2013).
La dclaration peut aussi tre stimule par des demandes directes. titre
dexemple, le Programme canadien de surveillance pdiatrique (PCSP)
suit les maladies et affections pdiatriques rares et graves. Chaque mois, les
praticiens participants sont invits dclarer le nombre de cas quils observent
et remplir un questionnaire dtaill sur chaque cas. En 2004, le PCSP a
lanc une tude permanente sur les effets indsirables en demandant aux
200 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
praticiens participants de soumettre des rapports sur tous les effets indsirables
srieux et mettant la vie en danger quils avaient vus. Le PCSP confrme les
cas de ractions indsirables en faisant un suivi pour identifer les produits
associs ces ractions et les types de ractions, et pour savoir quelles ractions
nont pas t dj rapportes au programme national Canada Vigilance
(PCSP, 2009; Zimmerman, 2012). Chaque anne le PCSP publie ses rsultats
dans un rapport qui rsume les classes de mdicaments les plus souvent
souponnes de provoquer des effets indsirables au cours de lanne coule
(PCSP, 2013). Les analyses de causalit ne constituent pas lobjectif premier du
PCSP. Ses rapports annuels et les enqutes quil mne sur des effets indsirables
prcis nen contiennent gnralement pas (PCSP, 2009). Le PCSP reprsente
nanmoins une source prcieuse de donnes pdiatriques spcifques qui
peuvent alimenter des recherches ultrieures.
Avantages de la stimulation de dclaration
Par rapport aux donnes de dossiers administratifs hospitalisations, indemnits
dassurance ou rsultats de laboratoire les rapports rsultant dune stimulation
de dclaration sont produits en temps plus opportun (Ugnat et al., 2011). Les
programmes de stimulation de dclaration tels que le PCSP ont la capacit
de produire des dossiers plus normaliss et plus complets, ce qui constitue un
avantage majeur. Selon lchelle dvaluation de qualit utilise par lOMS,
linformation recueillie par le PCSP est considre comme bonne excellente
(Zimmerman et al., 2011). Dautres tudes ont galement mesur que diverses
interventions se traduisaient par des amliorations dans la qualit des rapports
sur les effets indsirables (Pedros et al., 2009; Johansson et al., 2011).
Ds de la stimulation de dclaration
Les programmes de stimulation de dclaration peuvent ncessiter un investissement
important en ressources (p. ex. personnel et infrastructure) (Carleton et al., 2009).
Toute stimulation doit aussi surmonter les inconvnients rels ou perus lis
la production de rapports (Ugnat et al., 2011; Zimmerman et al., 2011). Malgr
les encouragements externes, la stimulation de dclaration est sujette aux
mmes dfauts que la surveillance passive, savoir les rponses slectives et
une information incomplte (OMS, 2007). De plus, les mesures incitatives et
les campagnes dinformation ont souvent une dure limite, et les taux plus
levs de signalement ne persistent pas aprs la fn des mesures incitatives
(McGettigan et al., 1997; Figueiras et al., 2006).
6.3.4 Surveillance active
Les systmes de surveillance active font intervenir un processus de demande
dinformation plus structur et continu que dans le cas des mcanismes
passifs (OMS, 2007). La surveillance active peut comporter un suivi par un ou
201 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
plusieurs moyens tels que lexamen de dossiers ou des entrevues dans quelques
sites sentinelles, des contacts avec des patients ou des praticiens en fonction
des dossiers de prescription, ou encore lexamen de donnes dans un registre
de maladies. De nombreuses initiatives de surveillance active sont propres
au milieu hospitalier, et la plupart font intervenir des ressources humaines
ou infrastructures supplmentaires consacres leffort de surveillance. Par
rapport aux systmes de surveillance passive et de stimulation de dclaration,
qui souvent ne permettent pas de saisir une information prcise ou normalise,
la surveillance active donne une information plus complte sur les patients et
les caractristiques dexposition (OMS, 2007).
Il existe un certain nombre de mthodes de surveillance active. Certaines
comprennent la recherche active dvnements indsirables (ou de risques
potentiels identifs lors de recherches antrieures) laide de plusieurs jeux de
donnes existantes (p. ex. information provenant de sites sentinelles). Dautres
mthodes mettent davantage laccent sur la combinaison de donnes existantes
avec les connaissances issues de la collecte dinformation nouvelle et continue
sur une certaine priode (p. ex. cration et utilisation de registres de patients).
Utilisation dinformation de sites sentinelles
La participation continue dun chantillon de sites ou de praticiens constitue
un type de surveillance active. Dans ce genre de surveillance, linformation
sur lutilisation de mdicaments peut venir de lexamen manuel ou
lectronique de dossiers, dentrevues avec des patients et des praticiens, ou
de rapports fournis par ces personnes. Les donnes obtenues de cette manire
peuvent tre plus compltes que celles rsultant dune surveillance passive et
comprennent souvent davantage de rapports sur des sous-groupes plus prcis.
Ainsi, la surveillance de sites sentinelles permet de cibler les ressources afn de
faire un suivi sur des questions prioritaires (OMS, 2007; Matlow et al., 2011).
La FDA mne une exprience de surveillance active postcommercialisation
avec son systme Sentinel Initiative, qui utilise des bases de donnes existantes
de sources multiples pour faire le suivi de mdicaments et produits mdicaux
homologus par la FDA. Dans le modle des sites sentinelles, les donnes restent
dans leur milieu dorigine au lieu dtre regroupes de manire centralise,
mais les priorits danalyse sont dfnies par une direction centrale. Le centre
de coordination traite les questions de la FDA sur linnocuit des mdicaments
et labore des programmes danalyse utiliss par les partenaires pour faire
des recherches dans les donnes. Les partenaires fournissent des sommaires
dinformation au centre de coordination et la FDA (FDA, 2010b). Le programme
a atteint son objectif initial de couvrir 25 millions de personnes avant 2010.
202 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Le modle des sites sentinelles prsente plusieurs avantages par rapport la
surveillance postcommercialisation traditionnelle. Le suivi se fait pratiquement
en temps rel, de sorte que les donnes sont plus jour quavec des rapports
traditionnels sur papier ou la surveillance passive. Exploitant la fois des
demandes lectroniques de rglement de soins mdicaux et des donnes
administratives sur les soins de sant, le modle des sites sentinelles a une
couverture plus exhaustive que la surveillance dans un milieu prcis comme
le milieu hospitalier. En utilisant plusieurs jeux de donnes, il constitue des
chantillons assez nombreux pour tudier des populations particulires qui
pourraient autrement tre trop rduites pour permettre une analyse utile
(FDA, 2010b). Par contre, le modle des sites sentinelles a plusieurs limites
en ce qui concerne le suivi de linnocuit des mdicaments chez les enfants.
En particulier, les donnes sur lesquelles il repose naccordent pas beaucoup
dimportance aux populations pdiatriques, et les systmes de codifcation des
bases de donnes sont conus pour des donnes sur des adultes plutt que sur
des enfants (voir le tableau 6.2).
Cration et utilisation de registres de patients
Lutilisation de registres de patients systme structur de collecte dinformation
sur des patients, dune manire uniforme dans le temps est une autre des
nombreuses mthodes de surveillance active. Ces registres peuvent servir valuer
des rsultats spcifques dans des populations qui ont des affections ou facteurs
de risque donns (registres de maladies) ou qui reoivent certains produits ou
services de sant (registres de mdicaments) (OMS, 2007; AHRQ, 2010). Les
registres de maladies permettent de comparer les patients qui reoivent diffrents
traitements, les patients dun mme registre qui ont diverses affections, ou les
patients dun registre avec ceux dun autre registre comparable. Les registres de
mdicaments peuvent porter sur diverses populations exposes un mdicament
donn au cours dune certaine priode. Non seulement beaucoup de registres
sont utiliss pour dcrire lvolution naturelle dune maladie, dterminer
leffcacit dinterventions cliniques et mesurer la qualit des soins, mais tant
donn quils recueillent activement toutes les issues des traitements (quelles
soient positives ou ngatives), les registres sont aussi extrmement utiles pour
mesurer et surveiller les vnements indsirables (AHRQ, 2010).
Les registres sont conus en fonction dobjectifs dfnis avec prcision avant
toute collecte ou analyse de donnes; ils ne reposent pas uniquement sur les
donnes disponibles dans des rfrentiels existants (autrement dit, il arrive
souvent que certains renseignements ne soient recueillis que pour les fns
dun registre). Les donnes des registres sont normalises (c.--d. quelles sont
prcises, bien dfnies et recueillies avec la mme frquence et de manire
uniforme) et compltes, et elles correspondent linformation ncessaire pour
203 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
prendre des dcisions cliniques appropries (AHRQ, 2010). Les registres sont
donc extrmement utiles pour saisir et rapporter des vnements indsirables
touchant des enfants, notamment lorsquils sont crs pour des affections
spcifquement pdiatriques. titre dexemple, le Registre canadien sur la
fbrose kystique, maintenu par Fibrose kystique Canada, a t cr au dbut
des annes 1970. Il contient une information complte et continue provenant
de 42 centres de soins de sant au Canada, avec pour objectif de surveiller
les tendances concernant lvolution de la maladie et les soins reus par
les personnes atteintes. Les donnes recueillies servent mettre au point
de meilleures options de soins et rpondre des enjeux mergents; elles
sont extrmement utiles pour dtecter tout vnement indsirable li des
mdicaments tablis ou nouveaux utiliss pour combattre la fbrose kystique
chez les enfants (FKC, 2014).
La principale limite des registres est leur taux de couverture dune population
donne. Mme sils sont utiles dans le cas dune maladie ou dun traitement
particuliers, ils ne peuvent rendre compte deffets indsirables au sein dune
population plus tendue. Ainsi, la plupart des enfants qui reoivent des
mdicaments ne seraient pas inclus dans un tel systme.
Un exemple canadien prometteur : IMPACT (Programme de surveillance
active de limmunisation)
Au Canada, le Programme de surveillance active de limmunisation connu sous
lacronyme IMPACT est un rseau de surveillance en milieu hospitalier qui suit
les vnements indsirables pouvant survenir aprs une immunisation. Douze
hpitaux et centres de sant pour enfants canadiens participent au programme
IMPACT, et chacun affecte une personne la transmission de rapports au
SCSESSI (voir la sous-section 6.3.1). Le systme est conu pour recueillir
activement de linformation sur tout vnement exigeant une hospitalisation et
li chronologiquement une immunisation. La personne affecte au programme
IMPACT sert en outre dagent de liaison si le CCEC (Comit consultatif sur
lvaluation de la causalit) demande plus dinformation. Parmi les vnements
indsirables qui surviennent aprs une immunisation, le CCEC analyse les plus
graves ou ceux qui sont inattendus (SCP, 2012).
Avantages de la surveillance active
La surveillance active est plus propice que la surveillance passive une interaction
entre les organismes de rglementation et les cliniciens. Le personnel affect
la surveillance active peut faire part en temps voulu aux organismes de
rglementation de doutes spcifques concernant linnocuit dun mdicament,
et les programmes de collecte de donnes peuvent tre ajusts au besoin, selon
la nouvelle information dinnocuit manant de lorganisme de rglementation
204 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(Castro-Pastrana et Carleton, 2011). La surveillance active est particulirement
bien adapte aux milieux institutionnels ou cliniques qui ont dj une
infrastructure de tenue de dossiers; la surveillance peut aussi faire appel des
rseaux existants de praticiens (Ugnat et al., 2011). Les rapports produits
laide de ces mthodes peuvent donner davantage de dtails sur le mdicament
et sur les ractions quil a provoques : moment de leur apparition, dure et
effets sur la sant (Carleton et Smith, 2005). Lorsque la collecte de donnes
est normalise, divers jeux de donnes peuvent tre combins par exemple
entre institutions ou rgions pour augmenter la taille de lchantillon et donc
permettre une analyse plus approfondie (Castro-Pastrana et Carleton, 2011).
Grce des dossiers plus complets et plus nombreux, les donnes rsultant de
la surveillance active permettent de mieux comprendre les facteurs en cause,
par exemple les classes de mdicaments associes des vnements indsirables
(Matlow et al., 2011).
Ds de la surveillance active
Toute mthode de surveillance active exige dinvestir des ressources, par
exemple du personnel et une infrastructure pour le suivi des cas, et comporte
donc des cots (Carleton et al., 2009). Les initiatives de surveillance active
sont gnralement plus cibles que la surveillance passive (p. ex. IMPACT ne
recueille que des donnes provenant dhpitaux) et peuvent donc tre plus
utiles ceux qui travaillent en milieu institutionnel que dans dautres contextes.
Par contre, si linformation est verse dans dautres bases de donnes plus
compltes ou combine de linformation obtenue grce des activits de
surveillance passive, elle peut tre considre comme partie intgrante dune
base de donnes probantes plus vaste et plus exhaustive (p. ex. les donnes
dIMPACT sont verses dans le SCSESSI et transmises au CCEC pour complter
dautres donnes de surveillance).
6.3.5 Dcouverte deffets indsirables potentiels laide
dalgorithmes dexploration de donnes
Lexploration de donnes est lutilisation dalgorithmes informatiques
pour dcouvrir des schmas cachs dassociations ou des occurrences
inattendues (c.--d. des signaux) dans de grandes bases de donnes
(traduit de Almenoff et al., 2005). Les associations sont fondes uniquement
sur la frquence laquelle des mdicaments et des vnements sont signals
ensemble; les rsultats de lexploration de donnes peuvent donc faciliter la
formulation dhypothses tudier plus en profondeur dans le contexte dautres
donnes disponibles. Cette technique offre un moyen systmatique danalyser,
au moment opportun et avec constance, linformation abondante contenue
dans les grandes bases de donnes postcommercialisation sur linnocuit des
mdicaments (Almenoff et al., 2005).
205 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Deux techniques statistiques communment employes en exploration des
donnes sont deux formes danalyse de disproportionnalit : les mthodes baysiennes
et les mthodes qui produisent des ratios de signalement. Dans les mthodes
baysiennes, des algorithmes servent calculer pour des paires mdicament
vnement des scores de signalement, qui reprsentent la force dune association
entre un mdicament et un signalement. On peut aussi calculer des scores pour
des vnements indsirables rsultant de combinaisons de mdicaments. Cette
mthode dtecte les signaux constants et reproductibles tout en minimisant
les confgurations alatoires (Szarfman et al., 2002; Almenoff et al., 2005). Les
mthodes qui produisent des ratios de signalement calculent des rapports
du nombre de fois o une paire mdicamentvnement est cite dans
des signalements dvnements indsirables, sur le nombre de fois o la
mme paire serait cite si la mention du mdicament et la mention de
lvnement taient indpendantes lune de lautre (Almenoff et al., 2005).
Des algorithmes de modlisation multivarie (p. ex. de rgression logistique)
sont galement valus (Harpaz et al., 2013). Un critre important lorsque
lon utilise de tels algorithmes est de trouver un quilibre appropri entre
la sensibilit (capacit de dtecter de rels effets indsirables) et la
spcifcit (capacit de reconnatre correctement labsence deffets indsirables)
(Cochrane Collaboration, 2013; Harpaz et al., 2013).
Une analyse de divers algorithmes de dtection de signaux effectue partir
de donnes du systme de signalement dvnements indsirables de la FDA
(FAERS FDA Adverse Event Reporting System) a laiss entendre que la plupart
de ces algorithmes sont raisonnablement prcis pour ce qui est de prdire les
effets indsirables et les distinguer dassociations vraisemblablement fausses
(Harpaz et al., 2013). Dans cette tude, les modles multivaris se sont avrs
suprieurs ceux qui reposaient sur une analyse de disproportionnalit :
un niveau de sensibilit prdfni, ils avaient une meilleure spcifcit. tant
donn que les mthodes multivaries exigent de slectionner lavance les
prdicteurs (p. ex. mdicaments et covariables telles que lge) inclure dans le
modle, elles peuvent tre avantageuses en pdiatrie. Par contre, ces mthodes
font intervenir des dcisions de modlisation plus complexes et peuvent donc
exiger plus de temps de calcul.
La base de donnes EudraVigilance (mise sur pied par lEMA) a aussi t
analyse pour vrifer la valeur de lexploration de donnes. Dans une tude
faisant appel une mthode de ratios de signalement, 54 % des signaux
qualifs dvnements mdicaux importants ont t dtects plus tt
laide dun algorithme dexploration de donnes quavec les procdures
standard de pharmacovigilance telles que les rapports priodiques actualiss
de pharmacovigilance (PSUR Periodic Safety Update Report). Dans les cas o
206 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
une dtection plus rapide est possible, les auteurs de ltude ont estim que
les algorithmes dexploration de donnes pourraient viter un dlai moyen
de dtection de 2,45 ans. Cependant, ltude a soulign que de nombreux
signaux sont dtects pour la premire fois grce la surveillance active, des
recensions, des essais cliniques et des PSUR, de sorte que lexploration de
donnes devrait tre considre comme une mthode de soutien des activits
standard de pharmacovigilance (Alvarez et al., 2010).
Lvaluation du rendement des algorithmes dexploration de donnes prsente
des diffcults importantes. Premirement, il ny a pas de mesure objective de ce
qui constitue une vraie relation de cause effet (c.--d. une norme de rfrence).
Deuximement, on ne peut augmenter la sensibilit quaux dpens de la spcifcit
et inversement, et aucune valeur critique de ces paramtres nest dfnie. Sans
de telles normes, il est diffcile dvaluer de manire prcise et constante la
sensibilit, la spcifcit et la valeur prdictive des algorithmes de dtection de
signaux. De plus, il est diffcile de mesurer le rapport entre les cots (p. ex. efforts
ncessaires pour effectuer des analyses et examiner des signaux qui pourraient
tre de faux positifs) et les avantages (p. ex. effets positifs sur la sant publique)
de lexploration de donnes (Almenoff et al., 2005; Alvarez et al., 2010).
6.3.6 valuation de la causalit dans des cas individuels
dvnement indsirable
Les algorithmes de causalit peuvent servir analyser la probabilit quun vnement
indsirable donn chez un individu soit li un mdicament. Ces algorithmes
guident le chercheur laide dun ensemble de questions sur lvnement
lui-mme (p. ex. lvnement pourrait-il tre d une maladie sous-jacente? y a-t-il
eu amlioration aprs larrt du mdicament, puis rechute aprs la rintroduction
du mdicament?) et de toute information contextuelle qui pourrait tre utile
(p. ex. si des donnes probantes appuient un mcanisme causal ou si des vnements
similaires ont t dcrits antrieurement). Les algorithmes de causalit peuvent
prendre la forme dune suite de questions o chaque rponse a une valeur
numrique, ou encore dun organigramme. Selon le score total rsultant de toutes
les rponses ou selon la position fnale dans lorganigramme, leffet indsirable est
class comme improbable, possible, probable ou certain (Rieder, 2012). Parfois,
lvnement indsirable peut survenir si soudainement et avec une telle force que
lassociation peut tre plus clairement dfnie comme une relation probable de
cause effet. Un exemple classique est celui des ractions allergiques immdiates
aux antibiotiques bta-lactamines comme les pnicillines et les cphalosporines
(Atanaskovic-Markovic et al., 2005; Novembre et al., 2009). Dautres associations
peuvent tre beaucoup moins nettes.
207 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Les algorithmes de causalit les plus connus et les plus largement accepts sont
les critres de Bradford Hill, un ensemble de questions servant caractriser les
aspects dune association, afn de savoir dans quelle mesure cette association est
susceptible dtre une relation causale (Hill, 1965). Ces critres comprennent
la force de lassociation, sa constance, sa spcifcit, sa temporalit, le gradient
biologique, la plausibilit biologique et la cohrence avec ce que lon sait de
la maladie. Les critres de Bradford Hill sont utiliss dans les valuations de
pharmacovigilance (Shakir et Layton, 2002; Perrio et al., 2007) ainsi que par
les organismes de rglementation pour lvaluation dvnements indsirables
rsultant de la vaccination (NVAC, 2010). partir des travaux du Conseil des
organisations internationales des sciences mdicales (CIOMS Council for
International Organizations of Medical Sciences) et dun groupe de travail conjoint
du CIOMS et de lOMS, lOMS a publi un manuel comprenant une liste de
vrifcation et un algorithme qui utilise des critres semblables pour lvaluation
de la causalit dvnements indsirables survenus aprs des immunisations
(CIOMS, 2012; OMS, 2013b).
Les algorithmes de causalit ont plusieurs avantages. En plus dvaluer la
causalit dans des cas individuels, ils peuvent aussi contribuer clairer de futures
tudes pidmiologiques. Si un algorithme laisse entendre que plusieurs cas
dvnements indsirables suggrent lexistence dun nouvel effet indsirable,
des tudes pidmiologiques grande chelle peuvent tre menes en vue
dune analyse plus approfondie. De meilleurs outils dvaluation de causalit
peuvent tre utiles pour les soins individuels aux patients, la prise de dcisions
cliniques et la surveillance dinnocuit dans des tablissements de soins de
sant. Des algorithmes conviviaux peuvent aider les cliniciens prendre des
dcisions rapides sur la poursuite ou larrt de thrapies mdicamenteuses.
Des procdures normalises de surveillance, danalyse et de documentation
dvnements indsirables peuvent contribuer dtecter les dclencheurs
deffets indsirables (Du et al., 2012; Rieder, 2012).
Il nest pas facile de mettre au point des algorithmes de causalit valables et
cohrents. On leur reproche dtre longs et de prendre beaucoup de temps,
dtre incomplets, parfois utilisables uniquement dans le cas dorganes prcis,
arbitraires quant leur systme de notation, et potentiellement non valides
et non fables dans un contexte pdiatrique (Du et al., 2012). Un algorithme
couramment employ est celui de Naranjo, mis au point pour valuer les effets
indsirables chez des adultes traits avec des mdicaments neurotrophiques
(Rieder, 2012) mais conu pour tre applicable une varit de situations cliniques
208 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
(Naranjo et al., 1981). Certains outils plus rcents dvaluation de la causalit
ont fait la preuve dune plus grande fabilit dun utilisateur lautre et dune plus
grande validit que lalgorithme de Naranjo (Gallagher et al., 2011; Du et al., 2012).
Lun deux a t mis au point partir des donnes de patients dune unit de
soins intensifs nonatals, dans le but de crer un outil plus fable dvaluation
deffets indsirables chez des nourrissons (Du et al., 2012). Mme si de tels
algorithmes peuvent contribuer aux soins individuels et ltablissement dun
lien entre un vnement donn et un mdicament, ce genre danalyse naide pas
dterminer leffet de lexposition un mdicament sur le risque dvnements
indsirables lchelle dune population.
6.3.7 Prdiction deffets indsirables laide
de modles mathmatiques
Un inconvnient invitable des mthodes de surveillance est que des patients doivent
subir des vnements indsirables dsagrables et potentiellement dangereux avant
que des donnes soient recueillies et des schmas reconnus. De nouvelles mthodes
de rseaux calculatoires sont actuellement labores pour prdire : des effets
indsirables possibles partir des donnes disponibles sur les effets indsirables
connus (p. ex. bases de donnes de suivi dvnements indsirables); les proprits
intrinsques des mdicaments; les protines cibles par les mdicaments; les
interactions connues entre mdicaments ou entre un mdicament et une maladie
(Atias et Sharan, 2011; Cami et al., 2011, 2013; Huang et al., 2011). Les mthodes
statistiques antrieures de dtection de tels problmes dinnocuit reposaient
sur lanalyse de donnes postcommercialisation accumules pendant de longues
annes, souvent aprs que de nombreuses personnes aient vcu un vnement
indsirable (Cami et al., 2013). Ces nouveaux modles mathmatiques ont le
potentiel de prdire plus tt des effets indsirables, peut-tre mme avant que des
essais ne soient mens sur des tres humains (Cami et al., 2011; Huang et al., 2011).
En gnral, cette mthode de modlisation prdictive comporte la mise sur pied dun
rseau complexe possdant des centaines de nuds. Chaque nud reprsente un
mdicament donn ou une catgorie prcise deffets indsirables, et les liens entre
nuds reprsentent une association entre un mdicament et un effet indsirable ou
une interaction entre deux mdicaments. Cami et ses collgues ont mis au point deux
nouvelles mthodes de modlisation : une pour les associations entre un mdicament
et un effet indsirable, appele rseau prdictif de pharmacoscurit (PPN Predictive
Pharmacosafety Network); une pour les interactions mdicamenteuses, appele rseau
prdictif de pharmaco-interaction (PPIN Predictive Pharmacointeraction Network)
209 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
(Cami et al., 2011, 2013). Ils ont mis lpreuve ces deux modles en comparant
leurs prdictions avec de nouvelles donnes dinnocuit rendues disponibles
partir de la mme base de donnes qui avait servi construire les modles. Les deux
modles ont montr que les mthodes fondes sur des rseaux pourraient tre
utiles pour prdire des effets indsirables inconnus. Mme si la modlisation
mathmatique na pas t beaucoup utilise pour la pharmacovigilance, elle
pourrait servir dans dautres domaines, par exemple celui de la vaccination, o
il est diffcile de dterminer la probabilit deffets indsirables trs rares. Une
limite de la modlisation prdictive des effets indsirables en pdiatrie vient du
besoin de grandes quantits de donnes existantes, qui ne sont pas actuellement
disponibles dans le cas des enfants.
6. 4 MTHODES D VALUATION DES RISQUES ET
DES MCANISMES D EFFETS INDSIRABLES
Pour pouvoir tablir de faon certaine la relation de cause effet entre un
mdicament et un vnement indsirable, il faut habituellement analyser les
signaux de scurit provenant dessais contrls, qui permettent de faire une
estimation directe de leffet de lexposition un mdicament sur loccurrence dun
vnement indsirable. Des tudes observationnelles contrles permettent de
calculer le risque relatif en comparant le nombre doccurrences dun vnement
indsirable chez les personnes exposes et non exposes (IOM, 1994). Il peut
tre possible deffectuer ces tudes de manire rtrospective si les donnes sur
des personnes exposes et non exposes sont disponibles (p. ex. dans des bases
de donnes de services de sant comme dans lexemple de lencadr 6.5). Il est
en outre important dtudier les mcanismes biologiques des effets indsirables;
la connaissance dun mcanisme prouv ou plausible renforce le caractre
probant dune relation causale entre un mdicament et un effet indsirable
(voir la sous-section 6.4.3).
6.4.1 Motivations des tudes postcommercialisation
Des tudes postcommercialisation peuvent tre entreprises pour diverses raisons.
Comme on la mentionn plus haut, elles sont souvent menes pour examiner les
signaux de scurit qui dcoulent de signalements spontans. Lencadr 6.2 donne
un exemple de la manire dont une investigation dinnocuit peut se drouler,
des signalements spontans jusqu des tudes observationnelles contrles.
210 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
Encadr 6.2
Association possible entre les mdicaments modiant les
proprits des leucotrines et le comportement suicidaire
chez les enfants
Lasthme est une affection chronique commune qui exige une pharmacothrapie et
qui touche environ 10 % des enfants ges de deux sept ans au Canada (Thomas,
2010; Socit canadienne de lasthme, 2014). Le montlukast (Singulair
MD
) est un
mdicament modiant les proprits des leucotrines (LTMA leukotriene-modifying
agent) administr par voie orale la place de corticostrodes pour aider matriser
lasthme (Schumock et al., 2012). En 2008, la FDA a publi une mise en garde sur
un lien possible entre le montlukast et des changements de comportement ou
dhumeur, des tendances suicidaires (ides et comportements suicidaires) et le suicide
(traduit de FDA, 2008). La monographie de produit du Singulair
MD
a t mise jour
aux tats-Unis et au Canada pour inclure ces perturbations psychiatriques parmi les
effets indsirables possibles (Sant Canada, 2009b). La mise en garde de la FDA a
t par la suite tendue dautres LTMA (FDA, 2009c).
La FDA a commenc son examen dinnocuit en demandant aux fabricants de LTMA
de prsenter des donnes, provenant dessais cliniques contrls prcdents avec
placebo, sur les vnements indsirables lis aux tendances suicidaires et dautres
changements dhumeur ou de comportement. Au total, 97 essais cliniques (portant sur
19 214 patients qui avaient reu un LTMA et 13 502 qui avaient reu un placebo) ont
rvl trois cas de tendances suicidaires, dont deux chez des patients qui avaient reu
un placebo (FDA, 2009b). En 2009, les Laboratoires de recherche Merck
MD
ont publi
des donnes sur linnocuit du montlukast chez les enfants, provenant dune srie
dessais double insu avec placebo ainsi que dessais ouverts. Un cas de tendances
suicidaires a t dtect chez un patient g de 12 ans qui recevait du montlukast
dans le cadre dun essai ouvert, mais lincident a t jug non li au mdicament
(Bisgaard et al., 2009). Aucune de ces donnes na suggr une association entre les
LTMA et les tendances suicidaires.
suite la page suivante
211 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
En plus de porter sur des questions dinnocuit, des tudes postcommercialisation
peuvent aussi tre menes :
comme condition dhomologation Un exemple de cette situation est lobligation
de mener des tudes pdiatriques en vertu de la PREA (Pediatric Research
Equity Act) aux tats-Unis; lhomologation dun mdicament peut tre
accorde condition que des tudes pdiatriques soient compltes aprs
sa mise sur le march (FDA, 2005b).
pour tudier linnocuit et leffcacit dune utilisation non homologue Des
tudes peuvent tre menes sur les mdicaments commercialiss en vue
de leur utilisation pour le traitement dune autre affection, pour une autre
tranche dge ou une autre sous-population (p. ex. les personnes atteintes
dune affection sous-jacente comme le SIDA ou linsuffsance rnale), ou
pour tester linnocuit et leffcacit dune nouvelle formule ou dune autre
dose (FDA, 2009a).
dans le cadre dun examen rglementaire continu dinnocuit La FDA a tabli en
2002, en vertu de la BPCA, puis tendu en 2007 en vertu de la PREA, lobligation
dun examen dinnocuit des mdicaments un an aprs leur homologation pour
les enfants. En 2012, en vertu de la FDA Safety and Innovation Act (FDASIA), ce
dlai dexamen a t report 18 mois (Congrs des tats-Unis, 2012). Supervis
Par la suite, une recherche dans la littrature et dans le FAERS a rvl 838 cas
dvnements indsirables de nature suicidaire lis des LTMA. Ce nombre peut sembler
alarmant, mais presque tous les cas (96 %) sont survenus en 2008 et en 2009, aprs
la mise en garde de la FDA. Cela donne penser que cette hausse spectaculaire peut
avoir t inuence par la mise en garde (Schumock et al., 2011). De la mme manire,
12 des 13 signalements deffets indsirables soumis Sant Canada et associant des
tendances suicidaires ou de lautomutilation au montlukast sont survenus aprs la
mise en garde de la FDA (Sant Canada, 2009b). Enn, en 2012, une premire tude
observationnelle grande chelle (tude cas-tmoins) a t mene pour analyser le
lien entre les LTMA et les tentatives de suicide chez des enfants et des jeunes adultes.
Mme si aucune association na t trouve, ltude a suggr lexistence dun risque
accru chez les patients gs de 19 24 ans et voqu le besoin de recherches plus
approfondies (Schumock et al., 2012).
lheure actuelle, ltiquette du Singulair
MD
aux tats-Unis et au Canada contient une
mise en garde sur de possibles vnements neuropsychiatriques, mais le mdicament
nest pas contre-indiqu pour les enfants (Merck, 2012, 2013). En plus du manque de
donnes probantes sur une association entre les LTMA et les tendances suicidaires, il ny
a pas de mcanisme pharmacologique clair expliquant comment les LTMA pourraient
tre la cause deffets neuropsychiatriques (Schumock et al., 2011).
212 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
par le Comit consultatif pdiatrique de la FDA, ce processus comporte un
examen : des donnes des essais originaux; des tendances dutilisation du
mdicament par les adultes et les enfants; des vnements indsirables signals;
de ltiquette du produit; dautres donnes cliniques pharmacologiques et
statistiques publies. Depuis 2003, la plupart de ces examens nont soulev
aucun doute en matire dinnocuit, mais il y a eu dans certains cas des
recommandations de modifcation de ltiquette afn de mieux mettre en
vidence des problmes potentiels dinnocuit. titre dexemple, des doutes
ont t mis propos de linnocuit de certains mdicaments psychiatriques,
dinhibiteurs de la pompe protons ainsi que de solutions utilisant de lalcool
et du propylneglycol (IOM, 2012b; Murphy et al., 2014).
6.4.2 Exigences rglementaires et mesures incitatives concernant
les tudes postcommercialisation
Sant Canada na pas le pouvoir dexiger des tudes postcommercialisation
(Sant Canada, 2011b). Cela soulve des questions sur ce qui peut dclencher
de telles tudes au Canada. En labsence dincitatifs de nature rglementaire,
le gouvernement du Canada fnance des tudes postcommercialisation par le
truchement du Rseau sur linnocuit et leffcacit des mdicaments (RIEM),
mis sur pied par les IRSC pour augmenter et amliorer les tudes sur les
mdicaments commercialiss (voir lencadr 6.3).
Encadr 6.3
Le Rseau sur linnocuit et lefcacit des mdicaments
Pour rpondre un besoin reconnu dtudes postcommercialisation sur lutilisation
relle des mdicaments, Sant Canada et les IRSC ont mis sur pied le RIEM en 2009.
Le RIEM est form dquipes virtuelles reliant plus de 150 chercheurs et des centres de
traitement de donnes (Peterson, 2012). ce jour, les quipes du RIEM ont une centaine
de projets en cours ou termins (RIEM, 2013), dont 11 sont centrs sur lutilisation
pdiatrique de mdicaments (Peterson, 2012). Les travaux du RIEM rpondent des
demandes de gestionnaires de rgimes dassurance-mdicaments, de dcideurs aux
chelons fdral, provincial et territorial, dvaluateurs de technologie de la sant
ainsi que de Sant Canada (SOCI, 2013). Fortes de comptences et de moyens daction
dans des domaines tels que la surveillance active, les tudes observationnelles, les
tudes comparatives et prospectives defcacit, la pharmacognomique des effets
indsirables et la mta-analyse en rseau, les quipes du RIEM sont une source de
donnes probantes postcommercialisation sur linnocuit et lefcacit compare
de mdicaments, en vue de dcisions concernant les soins de sant.
suite la page suivante
213 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
Lune des sept quipes du RIEM est le Rseau canadien pour les tudes observationnelles
sur les effets des mdicaments (RCEOEM), dont le but premier est de fournir rapidement
des rponses aux questions sur linnocuit et lefcacit des mdicaments, grce des
mthodes de collaboration centres sur les populations (traduit de RCEOEM, 2013). Le
RCEOEM a accs aux dossiers administratifs de sant et aux dossiers de prescription de
plus de 40 millions de personnes : donnes de sept provinces canadiennes; contenu
de la base de donnes General Practice Research Database, au Royaume-Uni; contenu de
la base de donnes MarketScan, aux tats-Unis (Filion et al., 2014). Grce des donnes
abondantes et des mthodes dtudes pidmiologiques, le RCEOEM a la capacit de
dtecter des vnements indsirables rares et de faire une estimation des avantages et
des risques des mdicaments (RCEOEM, 2013).
Le RCEOEM doit encore tudier les ractions indsirables aux mdicaments chez les
enfants. Il se e aux donnes des rgimes dassurance-maladie publics des provinces
et du gouvernement fdral. Comme de nombreux enfants ne sont pas couverts
par les rgimes provinciaux dassurance-mdicaments, et que ces rgimes varient
considrablement pour ce qui est des conditions dadmissibilit et des mdicaments
couverts (Ungar et Witkos, 2005), le RCEOEM pourrait se heurter certaines limites
en ce qui concerne les tudes pdiatriques; de telles tudes sont nanmoins possibles.
En plus de rpondre aux demandes des dcideurs, le RIEM a lanc deux programmes
de subventions qui visent prcisment la recherche sur linnocuit et lefcacit des
mdicaments pdiatriques (Peterson, 2012).
Le RIEM ne rpond pas directement aux demandes dtudes manant de chercheurs,
du public, dentreprises but lucratif ou dorganisations bnvoles (SOCI, 2013); il
se concentre plutt sur les besoins des dcideurs (Peterson, 2012). Il se peut donc
que les chercheurs en pdiatrie voient les sujets qui les intressent laisss de ct
jusqu ce ceux-ci soient jugs utiles dans le cadre des priorits de Sant Canada
ou dautres dcideurs de haut niveau. Nanmoins, le comit consultatif scientique
du RIEM constitue un forum qui permet aux chercheurs du rseau de prsenter les
sujets qui, leur avis, pourraient tre tudis tout en comblant des besoins de recherche
(RIEM, 2013). Plusieurs projets ont t lancs de cette manire (p. ex. une proposition
dexaminer les prols gntiques correspondant de meilleurs taux de rponse et
moins dvnements indsirables avec les nouveaux mdicaments contre lhpatite C).
La recherche nance par le RIEM vise rpondre aux besoins des organismes de
rglementation et des dcideurs provinciaux qui donnent accs aux mdicaments.
Elle permet donc de fournir directement des donnes probantes lappui de dcisions
en matire de rglementation et de listes de mdicaments couverts (RIEM, 2013).
214 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
6.4.3 valuation dun mcanisme potentiel de causalit
Lune des questions laquelle des chercheurs peuvent vouloir rpondre,
laide de rapports de cas ou dtudes pidmiologiques contrles, est celle
de savoir si des donnes probantes appuient un mcanisme de causalit dun
effet indsirable (Gallagher et al., 2011). Autrement dit, y a-t-il de linformation
disponible pour expliquer le processus biologique pouvant tre lorigine de
leffet indsirable (c.--d. pourquoi et comment cet effet survient)?
Certains effets indsirables ont des mcanismes biologiques bien caractriss.
Par exemple, tout en tant gnralement rares, les effets indsirables dus au
systme immunitaire sont la cause de plusieurs ractions potentiellement
mortelles (Rieder, 2012). Dautres effets indsirables possibles nont pas de
mcanisme connu mais demeurent biologiquement plausibles, ce qui signife qu
une personne connaissant le sujet pourrait postuler un mcanisme plausible
[traduction] par lequel le mdicament pourrait provoquer lvnement
indsirable (IOM, 1994). Lencadr 6.1 donne un exemple deffet indsirable
potentiel qui a apparemment un mcanisme biologiquement plausible, alors que
lencadr 6.2 donne un exemple deffet indsirable potentiel sans mcanisme
biologique plausible apparent. Une plausibilit biologique dmontre signife
que le mcanisme de leffet indsirable a t confrm par des tudes in vitro
ou sur des animaux (IOM, 1994).
Certains effets indsirables peuvent tre dus des variations des gnes qui
codent des protines telles que des enzymes qui mtabolisent des mdicaments.
Le Rseau canadien pharmacognomique pour la scurit des mdicaments
(CPNDS Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety) tudie ce
phnomne. Connu lorigine sous le nom de projet GATC (Genotype-specifc
Approaches to Therapy in Childhood), le CPNDS compte des cliniciens affects
la surveillance dans 12 hpitaux pdiatriques dun bout lautre du Canada
(Carleton et al., 2009; CPNDS, 2012). chaque endroit, des mdecins, des
pharmaciens et des membres du personnel infrmier collaborent identifer
et recruter des patients qui subissent des effets indsirables dun mdicament
ainsi que des patients qui reoivent le mme mdicament sans avoir deffet
indsirable (tmoins), et recueillir des donnes et des chantillons biologiques
de ces personnes (traduit de Carleton et al., 2009). Tous les chantillons font
lobjet dun gnotypage, ce qui permet aux chercheurs de reprer les diffrences
gntiques pouvant tre lies un effet indsirable (Carleton, 2010). Grce
cette mthode de cas-tmoins, le CPNDS a russi trouver des facteurs
gntiques responsables de la perte daudition due la cisplatine (agent
chimiothrapeutique beaucoup utilis) (Ross et al., 2009), de lintoxication aux
opiacs provoque par la codine chez les nourrissons allaits (Madadi et al., 2009),
ainsi que de lintoxication cardiaque due aux anthracyclines (galement utiliss
en chimiothrapie) (Visscher et al., 2012, 2013).
215 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
6.4.4 Dnition dune tude postcommercialisation
dvaluation des risques
Le comit a choisi de distinguer deux types dtudes postcommercialisation:
les tudes rtrospectives (qui font appel des donnes existantes, recueillies
notamment dans le cadre dinitiatives de surveillance) et les tudes prospectives
(qui reposent sur la production de nouvelles donnes). Les tudes prospectives
peuvent tre des tudes observationnelles (o il ny a pas daffection des
participants un groupe de traitement donn) ou des essais contrls
(gnralement alatoires). Ces deux types dtudes peuvent tre lances
volontairement ou suite une demande de la FDA ou de lEMA (mais non de
Sant Canada) (FDA, 2011; Sant Canada, 2011b; EMA, 2013f).
Les ECA sont les tudes les plus convaincantes, quil sagisse deffcacit ou
dinnocuit. Comme laffectation aux groupes est alatoire, les ECA sont les
moins susceptibles dtre affects par des variables confondantes et donc
les plus susceptibles de dtecter de vritables relations de causalit (Strom, 2005b).
Cela nen fait toutefois pas ncessairement loption la plus pratique pour une
tude dinnocuit postcommercialisation. Si le but de ltude est de dmontrer
leffcacit dun mdicament (p. ex. tester une nouvelle formule pour une
nouvelle tranche dge), un ECA est effectivement appropri (IOM, 2012a).
Par contre, si lobjectif vis est dtudier un effet indsirable potentiel que lon
croit rare, un ECA est probablement trop coteux, malcommode sur le plan
logistique et trop long, du fait quil exige un trop grand nombre de participants.
La dure dun ECA peut en outre tre inapproprie lorsquil sagit dtudier des
questions urgentes dinnocuit (Strom, 2005b). Le type dtude qui convient
dpend des objectifs viss.
Dans certains cas, plusieurs types dtudes peuvent intervenir dans linvestigation
dun mme mdicament. Linvestigation peut commencer par des rapports de
cas et se poursuivre par des tudes observationnelles rtrospectives, et au besoin
de grandes tudes prospectives. Le niveau des lments probants ncessaires
peut dpendre de limportance et du caractre unique du mdicament, ainsi
que de la gravit et de la frquence de leffet indsirable. Si des mdicaments
semblables sont disponibles et que leffet indsirable met la vie en danger, le
mdicament peut tre plus rapidement retir du march et contre-indiqu pour
une population prcise, mme sans de solides donnes probantes comme celles
que procure une tude prospective postcommercialisation voir lexemple
donn dans lencadr 6.1 (Strom, 2005b). Par contre, un tableau complet et
probant des relations de cause effet et des risques ne pourra tre obtenu
qu laide dtudes pidmiologiques ou dECA.
Le tableau 6.1 rsume certains des avantages, des inconvnients et des
considrations pdiatriques de chaque type dtude postcommercialisation.
216 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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217 Chapitre 6 Surveillance et tude de linnocuit des mdicaments pdiatriques
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218 Amliorer les mdicaments pour enfants au Canada
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