Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.

2
1
MED RESUMOS 2011
NETTO, Arlindo Ugulino.
FARMACOLOGIA
ABSORO E DISTRIBUIO DOS FRMACOS
(Professora Edilene Bega)
A no ser que atue topicamente, o frmaco deve ser absorvido, penetrar no sangue e ser distribudo ao longo do
organismo at alcanar o seu local de ao. O frmaco deve, ento, deixar o espao vascular e penetrar nos espaos
intracelulares e/ou extracelulares para atingir o rgo alvo.
De nada adiantaria, exceto para aqueles frmacos cujo stio de ao se encontra nos prprios vasos, que o
frmaco permanecesse aprisionado no compartimento vascular. Ele precisa, em um dado instante, deixar o
compartimento vascular para alcanar seus respectivos stios de ao (membranas plasmticas, organelas, enzimas,
etc.).
A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ao depende da sua taxa de absoro e sua taxa de
di stri bui o, que determinam diretamente o perodo de l atnci a do referi do frmaco (tempo percorrido desde a
administrao do frmaco em um determinado local at a manifestao de seu efeito teraputico). Em termos prticos, a
absoro diz respeito passagem da droga de seu local de administrao para o sangue; a di stri bui o envolve o
transporte da droga para os tecidos. Vrios fatores interferem nessas duas taxas, como veremos ao longo deste
captulo.
ABSORO
Absoro definida como a passagem do frmaco do local depositado, atravs da administrao, para a
corrente sangunea (a nica via que ignora a etapa de absoro , obviamente, a via endovenosa, uma vez que o
frmaco j seria depositado diretamente na corrente sangunea).
Os fatores que interferem na absoro das drogas so:
Membranas biolgicas;
Propriedades fsico-qumicas das molculas da droga: o frmaco deve apresentar um carter lipossolvel para
sofrer absoro, mas deve sempre apresentar um certo grau de hidrossolubildade para garantir seu transporte
atravs do meio aquoso predominante dos sistemas;
Modalidade de absoro das drogas: a maioria dos frmacos atravessa as barreiras biolgicas por difuso
passiva quando se encontram livres no plasma;
Locais de absoro das drogas e vias de administrao.
MEMBRANAS BIOLGICAS
Tomando como base as caractersticas estruturais e funcionais das
membranas biolgicas, temos que algumas substncias so translocadas por
mecanismos de transporte especializados; filtradas atravs dos poros membranosos
(compostos polares pequenos); ou difundidas atravs das membranas lipdicas.
Em se tratando de di fuso de l i pdi os nessas membranas biolgicas,
substnci as apol ares penetram livremente nas membranas celulares por difuso.
Esse fator constitui um dos determinantes mais importantes da farmacocintica de
uma determinada droga.
O coefi ci ente de permeabi l i dade da membrana plasmtica determina o
nmero de molculas que atravessam a membrana por rea na unidade de tempo.
Os fatores que contribuemcom o clculo desse coeficiente so:
Solubilidade da membrana: coeficiente de partio para a substncia
distribuda entre as faces da membrana e o ambiente aquoso.
Difusibilidade: coeficiente de difuso.
PARTIO DO PH E RETENO DE ONS
No interior de cada compartimento, a relao entre substncias ionizada e no-ionizada controlada pelo pK da
substncia e pelo pH do compartimento. esse pH que influencia diretamente a absoro do frmaco em um dado
compartimento. O pK (constante de ionizao de substncias cidas e bsicas) determina a capacidade do cido ou da
base de doar ou receber prtons, respectivamente.
B + H
+
BH
+
pKa =pH +log
10
[BH
+
]/[B]
AH A
-
+ H
+
pKa =pH +log
10
[AH]/[A
-
]
Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2
2
BH
+
e A
-
representam, respectivamente, uma base e um cido na sua forma inica. Nessa forma, essas
substncias apresentam uma lipossolubilidade muito baixa, sendo praticamente incapazes de atravessar a membrana.
Ao contrrio disso, toda substancia inica tem grande afinidade com a gua, sendo, portanto, hidrossolvel.
J B e AH representam, respectivamente, uma base e um cido na suas formas no-ionizadas, sendo assim
lipossolveis o suficiente para permitir passagem rpida pela membrana.
Para entender o comportamento de um frmaco com ambos os caracteres, observe os seguintes grficos:
Os cidos so compostos instveis, se ionizando quando doam prtons. Quanto menor for o valor numrico do pK, em uma
escala de 1 a 14, mais forte ele e mais fcil se ioniza (A
-
). O grfico acima, referente curva de ionizao dos cidos
(esquerda), diz o seguinte: quanto menor for o pH do meio (quanto maior for a concentrao de hidrognio), a reao de
dissociao dos cidos ser deslocada para a esquerda, ou seja, o cido permanecer na sua forma molecular (e portanto,
lipossolvel). J quando o pH do meio aumenta, a concentrao de H
+
diminui, deslocando a reao para a direita, fazendo
com que o cido passe para a sua forma inica epolar (portanto, no-lipossolvel).
As bases geralmente so molculas estveis e se ionizam quando elas recebem prtons. Quanto maior o valor numrico do
pKb, em uma escala de 1 a 14, para as bases, mais forte ela e mais facilmente se ioniza (BH
+
). O grfico acima, referente
curva das bases (direita), diz o seguinte: quanto menor for o pH do meio (quanto maior for a concentrao de hidrognio), a
reao de conjugao da base ser deslocada para a esquerda, fazendo com que este se mantenha na sua forma polar (e
portanto, no-lipossolvel). J quando o pH do meio aumenta, a concentrao de H
+
diminui, deslocando a reao para a
direita, fazendo com que a base passe, gradativamente, para a sua forma molecular (portanto, lipossolvel).
Para se identificar a quantidade de molculas que foram ou no absorvidas, comparando duas substncias de mesmo
carter, utiliza a seguinte regra: quando o valor do pKa,b de uma substncia se iguala ao valor numrico do pH do meio, a
reao estar em equilbrio, ou seja, a concentrao referente as formas do frmaco estar: 50% da forma ionizada e 50%
da forma no-ionizada. Observe os exemplos:
Ex: Uma droga decarter cido com pKa=2. Observe seu comportamentoem trs compartimentos:
Se o frmaco estiver submetido a um pH=2, como seu pKa=2, teramos 50% na
forma inica e 50% na forma no-inica.
Se o pH do compartimento for maior que 2, o frmaco tender a entrar em sua
forma inica (A
-
) ou protonada, sendo ela no-lipossolvel e permanecendo, cada
vez mais, ionicamente aprisionado.
Se o pH do meio for menor que 2, o frmaco se apresentar mais na sua forma
protonada (AH), sendo assim lipossolvel, no ficando aprisionado nesse
compartimento.
Ex: Uma droga de carter bsico com pKb=8. Observe seu comportamento em trs compartimentos:
Se o frmaco estiver submetido a um pH=8, como seu pKb=8, teramos 50% na
forma inica e 50% na forma no-inica.
Se o pH do compartimento for maior que 8, o frmaco tender a permanecer em
sua forma molecular (B), sendo ela lipossolvel e no ficaria aprisionado nesse
compartimento.
Se o pH do meio for menor que 8, o frmaco se apresentar mais na sua forma
inica (BH
+
), sendo assim no-lipossolvel, permanecendo aprisionado nesse
compartimento. Indo mais a fundo: se o pH do meio for 6, por exemplo, teremos
uma frao x% ionizada. Se o pH diminuir mais ainda (pH=3, por exemplo),
termos 2.x% ionizada, ficando mais aprisionada ainda neste compartimento.
Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2
3
OBS
1
: Apri si onamento inico. um fenmeno que acontece quando o frmaco se
encontra na sua forma dentro de determinados compartimentos e, nesta forma, fica
impedido de sofrer absoro. Da, temos o seguinte raciocnio:
Droga cida se acumula em regies de pH bsico;
Droga bsica se acumula em regies de pH cido.
Ex: Duas drogas de carter bsico, uma com pKb
1
=7 e outra com pKb
2
=9, so submetidas a um compartimento de
pH6. Qual dos dois frmacos ficar mais aprisionado no compartimento? R: O frmaco 2, uma vez que ele apresenta um
pKb maior, tendo, portanto, maior capacidade de se ionizar, ficando mais facilmente aprisionado no compartimento.
Ex
4
: Droga de carter cido com pKa=3 e uma base de pKb=7 so submetidos a um compartimento de pH=4, vizinho a
um compartimento de pH=2. Qual das duas drogas deixar o primeiro compartimento mais facilmente e qual o
percentual desse frmaco tender a ficar aprisionado no segundo compartimento?
R
1
: O frmaco A (pKa=3), submetido em pH=4, estar na sua forma ionizada, mas no em grande quantidade, por
se afastar apenas uma unidade, numericamente comparando, do limite do pKa. J o frmaco B, que em pH=4,
tambm se apresenta em sua forma inica, estar de forma bem mais afastada do limite do pKb, numericamente
comparando. Isso nos faz concluir que o frmaco A atravessar esse compartimento mais rapidamente que o
frmaco B.
R: No segundo
compartimento, em pH=2, se
fizssemos outro grfico,
observaramos que o frmaco
A estaria em uma
porcentagem superior a 50%
na sua forma molecular, que
, portanto, mais lipossolvel,
permanecendo o mnimo de
tempo possvel no
compartimento.
OBS
2
: Porcentagem de fenobarbi tal (uma droga ci da de pKa = 7,2) na forma i oni zada em funo do pH do mei o.
O fenobarbital (Gardenal) um barbitrico bastante utilizado como anticonvulsivante, principalmente devido ao seu
baixo custo no mercado, embora seja uma substancia com certo teor de toxicidade (deve ser administrado com cuidado
pois em altas concentraes pode determinar uma parada cardiorrespiratria). Em casos de intoxicao, manipula-se o
pH urinrio (que varia entre 4,5 e 5), alcalinizando a urina, o que favorece a sua excreo. Os fenobarbitricos so
drogas de carter cido, e o fenobarbital tem um pKa de 7,2. Observe no
grfico abaixo que, quando o pH do meio onde esse frmaco se encontra em
7,2, a concentrao da forma inica desse frmaco se iguala em 50% com a
concentrao da sua forma no inica.
Observe tambm no grfico que, quanto menor o pH, maior seria a
concentrao hidrogeninica do meio, induzindo o frmaco a apresentar
baixas concentraes de forma inica. Na medida em que o pH do meio
aumenta (o que significa que as concentraes de hidrognio esto
diminuindo), aumenta-se o percentual da forma inica do frmaco (pois a
substncia cida doa prtons para o meio carente destes). Vale ressaltar
novamente que, em pH 7,2, devido ao fato do pH se igualar numericamente
ao pKa dessa droga (pKa=7,2), teremos exatamente 50% da forma inica e
50% da forma no-inica do frmaco.
OBS
3
: Bi oequi val nci a. Consiste na comparao entre a biodisponibilidade de duas formulaes de laboratrios
diferentes, utilizando o mesmo princpio ativo (com mesmo stio de ao), mesma dosagem e mesma via de
administrao. Quantifica-se a substncia no sangue (ou seja, em via sistmica), constri-se a curva grfica de sua
concentrao em funo do tempo, de modo que a fase de absoro se encontre no pice dessa curva e o declnio,
represente os processos de biotransformao, excreo,
passagem de distribuio para o stio alvo, etc. Faz-se
ento a comparao dos grficos desses dois frmacos. Se
apresentarem as reas sob a curva diferentes, essas
substncias no sero consideradas bioequivalentes.
Portanto, um frmaco (no caso de um genrico, por
exemplo) no pode substituir o outro comparado.
Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2
4
DISTRIBUIO
Aps ser absorvido ou injetado na corrente sangunea, o frmaco distribui-se para os lquidos extracel ul ar
(aproximadamente 14 l i tros em um indivduo de 70Kg) e i ntracel ul ar (aproximadamente 28 l i tros em um indivduo com
70Kg). importante, ento, que o frmaco tenha a capacidade de se distribuir do sistema vascular para o compartimento
intersticial, uma vez que raramente o frmaco tem ao no prprio compartimento vascular.
O vol ume de di stri bui o aparente (Vd) o parmetro utilizado para descrever essa distribuio e pode ser
definido como o vol ume de l qui do necessri o para conter a quanti dade total (Q - quanti dade da dose
admi ni strada) da droga no corpo na mesma concentrao presente no pl asma (Cp) e matematicamente expresso
como:
Vd=Q/Cp ou Vd=[Dose]/[pl asmti ca PP-F+F] (em litros/Kg de peso corporal)
OBS
4
: Essa distribuio no igualitria, por isso que se fala em distribuio aparente. Um exemplo prtico desse fato acontece em
indivduos com sobrepeso, em que h uma grande quantidade de adipcitos. Frmacos com grande lipossolubilidade se distribuem
intracelularmente de forma aleatria e indeterminada, destinando-se, inclusive para o tecido adiposo. Com isso, tem-se que
substncias lipossolveis alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. Para frmacos que se
acumulam fora do compartimento plasmtico, o valor do Vd pode ultrapassar o valor do volume corporal total. Ou seja, ao se fazer o
clculo do volume aparente de frmacos lipossolveis, cuja concentrao pequena no sangue aps a sua administrao, o Vd dos
mesmos chegam a atingir um valor 10 vezes maior que o volume de lquidos corporais (42 litros para indivduos com 70kg). Os fatores
que podem interferir diretamente com a absoro, podendo resultar em valores exagerados do volume de distribuio aparente so:
alto grau de lipossolubilidade do frmaco e uma presena marcante de tecido adiposo, pois esses fatores diminuem a concentrao
do frmaco do sangue (que o denominador para calcular o Vd), sendo inversamente proporcional ao valor doVd.
OBS
5
: Do mesmo modo de como foi discutido na OBS anterior, frmacos que apresentam uma grande afinidade protenas
plasmticas ou um baixo grau de lipossolubilidade, por estarem grandemente concentrados no compartimento plasmtico (vascular),
diminuem demasiadamente o valor de Vd.
PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS
Plasma 5% do peso corporal;
Lquido Intersticial 16%;
Lquido Intracelular 35%;
Lquido Transcelular 2%;
Gordura 20%
OBS
6
: As substncias insolveis em lipdios esto principalmente confinadas ao plasma e ao lquido intersticial.
Vd E PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DA DROGA
As propriedades fsico-qumicas mais relevantes da droga so: sol ubi l i dade em gua e l i pdeos e capaci dade
de se ligar s protenas (pl asmti cas ou teci duai s). Com base nestas propriedades, devemos entender as seguintes
definies:
Volume de distribuio elevado indica que a droga distribuda a vrias partes do corpo, com a permanncia de
pequena frao no sangue;
Volume de distribuio pequeno indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como
resultado da ligao s protenas plasmticas (LPP): enquanto o frmaco est ligado protena plasmtica,
permanecer confinado no compartimento vascular, inabilitando a possibilidade de agir no seu stio de ao.
Quando se trata de excreo e biotransformao, excetua-se esta regra: tanto a frao livre do frmaco quanto
a frao ligada podem ser biotransformadas ou excretadas, independente de suas afinidades.
Alterao de frmacos em nvel de distribuio entre dois componentes medicamentosos se d principalmente
por mecanismo competitivo frente a stios comuns de ligao protica.
A maioria das protenas circulantes no sangue
transportada acompanhada de protenas do plasma, assim
como ocorre com os frmacos: a estrutura qumica dos
frmacos sempre favorece uma interao com a estrutura
qumica de protenas plasmticas para o seu transporte
vascular. Salvo em condies no fisiolgicas (distrbios
renais), as protenas plasmticas deixam o compartimento
vascular para serem exteriorizadas na urina (devido a seu
grande tamanho em relao as fenestraes do
glomrulo). Com isso, conclui-se que, quando o frmaco
encontra-se ligado a protenas plasmticas, este no
deixar o compartimento vascular passivamente.
Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2
5
Tem-se, ento, duas fraes do frmaco circulante no sangue: uma frao ligada a protenas plasmticas
(sendo uma ligao fraca, no-covalente) e uma frao livre, sendo esta capaz de deixar o compartimento vascular
para seguir dados destinos (stio de ao, biotransformao, excreo), podendo, assim executar seu mecanismo de
ao.
Quanto menor for a interao dos frmacos com as protenas plasmticas, mais rapidamente este ser
absorvido, sendo portanto mais rapidamente utilizado em seu stio de ao, mais rapidamente biotransformado e mais
rapidamente excretado. Conclui-se, ento, que frmacos com pequena afinidade apresentam meia-vida (tempo
necessrio para exteriorizar 50% do frmaco administrado) muito curta.
Mesmo sabendo que apenas a frao livre capaz de deixar o compartimento vascular de forma passiva,
necessrio tomar conta que o frmaco ligado a protena plasmtica (frao ligada) tende a manter o equilbrio: se uma
dose de 100 molculas do frmaco (100%) administrada e tem-se que 20% delas apresentam-se livre e so
absorvidas, esse percentual de 80% que restou de frmaco ligado protena assume agora um papel de 100% para
manter o equilbrio, em que, sucessivamente, 20% desse valor (ou seja, 16%) ficar livre (e 64% ficar ligada). E assim
segue sucessivamente, ao passo em que todo o frmaco, inicialmente livre ou no, ser gradativamente absorvido.
Em outras palavras, a frao livre circulante do frmaco (F) tambm chamada de frao ativa, tendo ento
uma conotao que determina a nica forma da droga que age em seu stio ativo, sendo responsvel, ento, pelo efeito
teraputico da droga. Nesta forma, atendendo s situaes de solubilidade, o frmaco tem a capacidade de deixar o
compartimento vascular sem ser necessrio ser extrado por ao de outra enzima.
J a frao ligada do frmaco (PP-F) pode ser chamada frao de depsito quando ela est temporariamente
estocada no compartimento vascular (temporariamente porque a ligao entre essas duas substncias se d por uma
interao fraca, em que a qualquer momento, para manter o equilbrio da ao do frmaco, a ligao torna-se
reversvel). Alm desse termo, a frao ligada pode ser considerada tambm uma frao de transporte, uma vez que
na forma ligada, uma minoria dos frmacos pode ser retirada do compartimento vascular por rgos metabolizadores ou
excretores (fgado e rins). Para isso, o fgado apresenta em suas clulas protenas estruturais capazes extrair frmacos
ligados a protenas, por meio da quebra da ligao fraca entre eles, e jogar o frmaco para os hepatcitos para sofrer
metabolizao ou depurao (clearence heptico). Esse mesmo mecanismo ocorre nos rins.
O termo frao de depsito , portanto, justificado para circunstncias em que o frmaco em questo (pelo
menos a sua maior parte) no seja removido por rgos metabolizadores ou excretores, quando este se encontra ligado
a protena plasmtica. J o termo frao de transporte, utilizando ambos os termos para a frao ligada do frmaco,
utilizado nas circunstncias em que alguns frmacos (a minoria) pode ser extrado por rgos metabolizadores ou
excretores, mesmo ligado protena plasmtica.
INTERAO MEDICAMENTOSA DO TIPO FRMACO-CINTICA (EM NVEL DE PROTENA PLASMTICA)
Quando existem dois frmacos circulantes no compartimento vascular, de modo que um coexiste com o outro,
gerando certa interao, as duas chegam a competir ligaes com protenas plasmticas, alterando as propriedades
cinticas de ambas.
Quando um frmaco A, por exemplo, apresenta maior afinidade por protena plasmtica (PP) que um frmaco B,
diz-se que o frmaco A desloca o frmaco B de seu stio de ligao da PP. Portanto, as concentraes da frao livre do
frmaco B aumentam intravascularmente, podendo exceder
em quantidade desejada (podendo gerar, inclusive, uma
intoxicao, se essa for uma propriedade deste frmaco B, que
acontece quando o ndice txico do frmaco B for muito
prximo ao seu ndice teraputico), permanecendo pouco
tempo tambm no organismo (mais rapidamente
biotransformado e mais rapidamente excretado). Essa
interao resulta em uma diminuio do tempo de meia vida
do frmaco B e um aumento na do frmaco A.
LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS (LPP)
As drogas, como j foi visto, so transportadas para os seus stios de ao, sofrem biotransformao e sofrem
excreo, normalmente, ligadas a protenas plasmticas ou a hemcias. Somente a droga livre pode exercer sua ao.
Portanto, a resposta teraputica de uma droga dependente da porcentagem da droga livre. E quanto maior for
a capacidade de se manter livre, menor ser o tempo de meia vida desse frmaco, sendo necessrio, pois, diminuir os
intervalos de administrao dessa droga.
A mais importante protena, no que concerne ligao a frmacos, a albumina, que liga muitos cidos e um
nmero menor de frmacos bsicos: F (frmaco livre) + FL (complexo). Frmacos cidos apresentam, portanto, maior
afinidade pela albumina, ao passo em que os frmacos bsicos so comumente transportados pela -1-glicoprotena
cida.
A biotransformao de drogas com altas taxas de extrao heptica, como o Propranolol (um bloqueador de
receptores do sistema nervoso simptico), envolve a deslocao de seus stios de ligao e a captao da droga pelas
Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P3 2008.2
6
clulas heptica. A LPP age como um sistema de transporte, levando a droga para fgado. Da, quando o frmaco tem
uma baixa taxa de extrao heptica, a biotransformao pode ser diminuda pela LPP, pois ser diretamente
proporcional a frao livre de droga no sangue.
Comrelao eliminao renal, somente a droga no ligada (poro livre) capaz de ser filtrada passivamente
no glomrulo. Uma diminuio da LPP ir aumentar a concentrao da droga livre disponvel para a filtrao. J drogas
fortemente ligadas a protenas geralmente apresentar um tempo de meia-vida longo, uma vez que a sua eliminao
pelos rins mais dificultosa. Porm, a secreo tubular renal no limitada pela ligao protica e a LPP ir favorecer a
eliminao por transportar a droga para seu local de excreo e o rim faz a extrao desse frmaco para a sua
excreo.
Uma diminuio na LPP (ligao protena plasmtica) de uma droga, por deslocamento, o seu Vd aumentar. A
droga deslocada se difundir para os tecidos e isto levar a uma diminuio na concentrao total da droga no plasma.
OBS
7
: Efeitos txicos, correspondente a concentrao da droga livre no plasma, podem ser vistos com injeo rpida de
um agente deslocador (quinidina) da digoxina.
OBS
8
: Barreira hematoencefl i ca. uma camada contnua
formada por projees de clulas endoteliais da glia (como os
astrcitos) unidas por junes firmes, separando o tecido nervoso
do SNC do compartimento vascular. Os frmacos devem ser
pequenos e altamente lipossolveis (apolares ou no-ionizados)
para atravessar essa barreira de forma efetiva. Portanto, a maioria
(se no todas) as drogas de efeito nervoso central devem ser
lipossolveis.