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ENZIMA GLICERALDEHDO FOSFATO DESHIDROGENASA (GADPH):

REGULACIN DE LA FUNCIN GLUCOLTICA Y DE OTRAS FUNCIONES
BIOLGICAS

RESUMEN

La gliceraldehdo 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (EC 1.2.1.12) es una enzima de ~37
kDa que cataliza el sexto paso del proceso de glucolisis, uno de los pasos ms importantes
de esta ruta metablica puesto que en l se genera el primer intermediario de elevada
energa, y, adems, se genera un par de equivalentes de reduccin (en forma de NADH). La
regulacin de la funcin glucoltica de la GAPDH, tiene mucha importancia en el
metabolismo aerobio y anaerobio, en este trabajo se describen el papel que tiene esta
enzima en dos padecimientos: metabolismo cardiaco e hiperglucemia en diabetes. Adems
de la funcin metablica glucoltica de la G3PDH se ha implicado recientemente en
muchos procesos no metablicos, incluyendo la activacin de la transcripcin, la iniciacin
de la apoptosis, y la transportacin de vesculas del retculo endoplsmica (ER) para el
aparato de Golgi.
INTRODUCCIN
Los carbohidratos desempean una gran variedad de funciones en los organismos vivos. De
hecho, el principal ciclo energtico de la biosfera depende en gran parte del metabolismo de
los hidratos de carbono. Los carbohidratos cumplen dos papeles destacables que son el
almacenamiento y la generacin de energa. Gran parte de los carbohidratos. En las plantas,
estas biomolculas son producidas a partir del proceso de fotosntesis, y se almacenan en
las plantas en forma de almidn o celulosa. As pues, los hidratos de carbono sintetizados
por las plantas pasan a ser en ltima instancia las principales fuentes de carbono de todos
los tejidos animales, y en estos ltimos se almacena en forma de glucgeno (Mathews et
al., 2002).
Los carbohidratos son la principal fuente de energa que nuestro organismo necesita,
correspondiendo aproximadamente al 60% de la energa total consumida por la dieta. Tanto
en clulas vegetales como en animales, se da una reaccin que es esencialmente la inversa
de la fotosntesis, mediante la cual se produce de nuevo CO
2
y H
2
O. Este proceso se
denomina gluclisis y es la principal ruta de generacin de energa del metabolismo.
La gluclisis es la ruta inicial del metabolismo de los carbohidratos, pues parte de la
energa potencial almacenada en la estructura de azucares de seis carbonos se libera y se
2

utiliza para la sntesis de ATP (Mathews et al, 2003). Este proceso puede realizarse en
condiciones aerobias y anaerobias. Aunque las clulas pueden metabolizar diversas hexosas
en la gluclisis, la glucosa es el principal combustible hidrato de carbono para la mayor
parte de las clulas.
La gliceraldehdo 3 fosfato deshidrogenasa (G3PDH) (EC 1.2.1.12) es una enzima
de ~37 kDa que cataliza el sexto paso del proceso de glucolisis, uno de los pasos ms
importantes de esta ruta metablica puesto que en l se genera el primer intermediario de
elevada energa, y, adems, se genera un par de equivalentes de reduccin (en forma de
NADH).
El objetivo de este trabajo es la revisin acerca de la enzima gliceraldehdo fosfato
deshidrogenasa (GAPDH) en dicho proceso glucolisis, as tambin los mecanismos de
regulacin de la misma. As tambin se pretende describir otras funciones que tiene
GAPDH, a parte de su funcin glucoltica.

REVISIN BIBLIOGRFICA
Gluclisis: Oxidacin de Glucsa
El trmino gluclisis procede de las palabras griegas que significan dulce y romper.
Literalmente, la denominacin es correcta, puesto que la gluclisis es la ruta por medio de
la cual los azcares de seis carbonos (que son dulces) se rompen
La gluclisis es una ruta de diez pasos que convierte una molcula de glucosa en dos
molculas de piruvato (2 carbonos), con la generacin de dos molculas de ATP. Este
proceso se lleva a cabo en el citosol de clulas eucariotas. La degradacin de polisacridos
de almacenamiento y el metabolismo de los oligosacridos da lugar a glucosa, hexosas
relacionadas y azcares fosfato, todos ellos se dirigen hacia la ruta glucoltica. Aunque la
clula puede metabolizar diversas hexosas en la gluclisis, la glucosa es el principal
combustible hidrato de carbono para la mayor parte de las clulas. Este proceso se puede
dar tanto en condiciones aerobicas como en anaerobicas.
En los organismos aerobios, la gluclisis es el primer paso de la oxidacin completa de la
glucosa a CO
2
y agua. El segundo paso es la oxidacin del piruvato a acetil-CoA, y el
proceso final es la oxidacin de los carbonos del grupo acetilo en el ciclo del cido ctrico.
La gluclisis da lugar tambin a intermedios biosintticos. As, la gluclisis es una ruta
tanto anablica como catablica, cuya importancia va ms all de la sntesis de ATP y de
los sustratos para el ciclo del cido ctrico

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Secuencia de Reacciones de la Gluclisis
Las diez reacciones entre la glucosa y el piruvato pueden considerarse como dos fases
distintas. Las cinco primeras reacciones constituyen una fase de inversin de energa, en la
que sintetizan azcares fosfato a costa de dos moles de ATP (que se convierten en ADP), y
el sustrato de seis carbonos se desdobla en 2 azcares fosfato de tres carbonos. Las cinco
ltimas reacciones corresponden a una fase de generacin de energa, en la que las triosas
fosfato se convierten en compuestos de gran energa que transfieren 4 moles de fosfato al
ADP dando lugar a 4 moles de ATP. El rendimiento neto, por mol de glucosa metabolizada,
es de 2 moles de ATP y 2 dos moles de piruvato. Tambin se generan 2 equivalentes
reductores, en forma de NADH.
Todas las enzimas de la va de la gluclisis se encuentran en la fraccin soluble
extramitocondrial de la clula, el citosol. Estas catalizan las reaciones implicadas en la
gluclisis de la glucosa, hasta piruvato y lactato.

Caractersticas Generales de Gliceraldehdo Fosfato Deshidrogenasa (GAPDH)
La gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa (GAFDH) (EC 1.2.1.12) es una enzima de ~37
kDa, que participa en la ruta de la gluclisis, y es responsable de la conversin de
gliceraldehdo 3-fosfato a D-glicerato 1,3-bifosfato. GAFDH es la enzima glucoltica y
enzima deshidrogenasa (NADH) ms abundante en el citosol (Srivastava et al., 1987;
Svedruzic y Spivey, 2006).
La GAFDH existe principalmente en forma tetramrica compuesta por cuatro
subunidades idnticas, cada una con un grupo tiol en su respectivo sitio cataltico. En la
Figura 1 se muestra su estructura.

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Figura 1. Gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) con NAD + y Pi unido al
sitio activo.
Fuente: Protein Data Bank (PDB)

Aunque GAPDH manifiesta otros efectos sorprendentes en la fisiologa celular que van
mucho ms all de su funcin como una enzima glucoltica (Sirover, 1999). La enzima
GAPDH est funcionalmente asociada con la agrupacin de microtbulos de la clula, la
replicacin y reparacin del ADN, la apoptosis, la exportacin de ARN nuclear, la fusin
de membranas, transporte del retculo endoplsmico (ER) al aparato de Golgi, y la
actividad fosfotransferasa. Esta enzima tambin se ha implicado en enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, as como el cncer de prstata
y la patognesis viral. GAPDH podra ser un objetivo de xido ntrico y un objetivo de los
frmacos desarrollado para tratar la malaria o la enfermedad de Alzheimer (Svedruzic y
Spivey, 2006).

Funcin Metablica de Gliceraldehdo Fosfato Deshidrogenasa en Gluclisis
La enzima gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) cataliza la conversin de
gliceraldehdo 3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato. Este ltimo proceso es el sexto paso de la
degradacin de glucosa mediante la ruta de la gluclisis, una ruta importante de produccin
de energa y molculas de carbono. El gliceraldehdo 3-fosfato es convertido a D-glicerato
1,3 bifosfato en dos pasos acoplados. El primero es favorable y permite que el segundo
paso desfavorable se produzca. La reaccin global es la siguiente:
D-gliceraldehdo-3-fosfato + NAD
+
+P
i
1,2-bisfosfoglicerato + NADH + H
+

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Figura 2. Reaccin general para la produccin de 1,3-bifosfoglicerato a partir de D-
gliceraldehido-3-fosfato mediante catlisis por G3PDH.
Fuente: Mathews et al., 2002

Mecanismo de Catlisis
Desde el punto de vista de su mecanismo, la reaccin que cataliza la GAPDH, es la de las
ms importantes de la gluclisis, debido en parte a que genera el primer intermediario de
energa elevada, y porque genera un par de equivalentes reductores en forma de NADH.
La reaccin comporta una oxidacin de dos electrones del carbono carbonilo del
gliceraldehdo-3-fosfato al nivel carboxilo, una reaccin que normalmente es bastante
exergnica. Sin embargo, en condiciones estandar, la reaccin es ligeramente endergnica,
pues parte de esta energa queda almacenada en un grupo acil-fosfato, o anhdrido de cido
carboxlico-fosfrico del 1,2-bisfosfoglicerato, que posee una energa libre estndar de
hidrlisis de G0 = -49,4 kJ/mol. Adems, la enzima requiere la coenzima NAD
+
a fin de
rescatar los electrones producto de la oxidacin del sustrato (Mathews et al., 2002).
En la Figura 3 se muestra los pasos de la reaccin de conversin de gliceraldehdo
3-fosfato a 1,3 bifosfoglicerato catalizada por la enzima gliceraldehdo 3-fosfato
deshidrogenasa. En el primer paso el grupo tiol de una cistena de G3PDH reacciona con el
grupo carbonilo de gliceraldehdo 3-fosfato para formar un tiohemiacetal. El segundo paso
consiste en la transferencia de un tomo de hidrgeno y dos electrones a NAD
+
, formando
la forma reducida NADH, y simultneamente se oxida el tiohemiacetal para dar lugar a un
intermediario acil-enzima o tioster (compuesto de alta energa). Para el tercer paso, ocurre
ruptura fosforoltica del enlace tioester en el intermediario acil-enzima para producir 1,3-
bifosfoglicerato; el NADH se libera de la superficie de G3PDH, y sta enzima recupera su
grupo SH (Lodish et al., 2000).

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Figura 3. Mecanismo de accin de la gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa
El grupo sulfhidrilo (SH) de la cadena lateral de cistena del grupo activo de la enzimas; R
simboliza el resto de la molecula de gliceraldehdo 3-fosfato. R es el resto de la molcula de
NAD.
Fuente: (Lodish et al., 2000)

La estequiometra global de la reaccin comporta la reduccin de 1 mol de NAD
+
a NADH +
H
+
.
Regulacin de GADPH
A continuacin se describirn padecimientos donde se involucre la regulacin de la enzima
GADPH.
Ejemplo 1: Metabolismo Cardaco
Aunque el corazn adulto normalmente consume cidos grasos para su metabolismo,
durante el desarrollo y en la hipoxia, su metabolismo depende de glucosa.
La gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) se la considera un punto muy
importante de regulacin en el caso de la isquemia. Durante el ciclo cataltico, en presencia
de oxgeno, la GADPH utiliza el NAD y se reduce a NADH, esta coenzima reducida se
reoxida nuevamente a travs de otros mecanismos que la pasan a la mitocondria.
Al aumentar la gluclisis, el NADH sigue aumentando e inhibe a la enzima, as como el
lactato y su producto de reaccin que es el 1,3-difosfoglicerato. Tanto AMP, ADP y Pi
estimulan su actividad (King y Opie, 1998).
Hipoxia. El corazn pasa de ser dependiente de cidos grasos a carbohidratos para
obtencin de energa. Aumenta gluclisis para producir ATP. El aporte de glucosa en
sangre baja por la disminucin de flujo sanguneo. Se acumula lactato y protones, lo cual
conlleva a acidosis celular. Se disminuye el consumo de oxgeno por parte del corazn.
Durante la hipoxia, la deshidrogenasa lctica genera lactato y genera NAD que se vuelve a
usar en la reaccin de GADPH (Carb y Guarner, 2003).
Isquemia. Durante la isquemia, se incrementa el consumo de glucosa relativo, de manera
similar a lo que ocurre en la hipoxia. En la manera en que disminuye el flujo de oxgeno, la
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demanda celular de ATP permanece constante en la mayora de las clulas y tejidos de los
mamferos, dejando un dficit energtico que solamente se puede recuperar activando las
fuentes de ATP de la va anaerobia. Se ha propuesto que el flujo glucoltico durante la
isquemia se inhibe a nivel de la GADPH por acumulacin de los productos finales de dicha
va, especialmente lactato, protones y NADH (Carb y Guarner, 2003).
Ejemplo 2: Hiperglucemia y Estrs Oxidativo en Diabetes
La diabetes mellitus es una enfermedad crnica de elevada incidencia y prevalencia a nivel
mundial. sta enfermedad es particularmente conocida por su hiperglicemia crnica la cual
es considerada como el agente causal de las complicaciones microvasculares y
macrovasculares en estas personas. Los mecanismos moleculares propuestos para explicar
los daos causados por la hiperglicemia crnica son varios: acumulacin de productos de
glicosilacin avanzada, activacin de la va del sorbitol, activacin de diversas vas
mediadas por las protenas quinasas C (PQC), activacin de la va de las hexosaminas y el
incremento del estrs oxidativo.
Debido a la activacin de la va del sorbitol, que es un mecanismo molecular propuesto
para explicar los daos que causa la hiperglicemia crnica caracterstica de esta
enfermedad, se inhibe la enzima GAPDH.
La activacin de la va del sorbitol ocasiona una sobreproduccin de fructosa intracelular,
que puede entrar en la ruta glucoltica ya sea como frutosa-6-fosfato o como fructosa-1-
fosfato.
Sea cual fuese el modo de entrada, el resultado siempre sera un incremento en las
cantidades de los intermediarios gliceraldehdo-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona-fosfato
(DHAP) (Fukase et al., 1996). Para esto se debe tener en cuenta que la enzima
gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) puede estar inhibida por mltiples
mecanismos en los pacientes diabticos con hiperglicemia mantenida (Das et al, 2004;
Xue-Liang et al., 2000).

Por otro lado es bien reconocido en la literatura que la entrada de
fructosa a la ruta glucoltica como fructosa-1-fosfato genera directamente DHAP y
gliceraldehdo, evadiendo adems un importante punto de control de esta va metablica
dado por la enzima fosfofructo quinasa.

Actividad de GADPH en Funcin del Compartimiento Celular y del Estrs
Citoplasma
La enzima GAPDH en el citosol se encarga de realizar la funcin de la conversin de
gliceraldehdo 3-fosfato a D-glicerato 1,3 bifosfato, generando poder reductor en forma de
NADH, tal como se ha descrito anteriormente. Hay evidencias de que las modificaciones
posteriores a la traduccin de la GAPDH citoslica impulsan a esta molcula en vas
funcionales que se desvan de la gluclisis.
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La GAPDH puede sufrir diferentes modificaciones postraduccionales, que pueden
determinar algunas de sus funciones no glucolticas: Tiolacin, S-Nitracin y oxidacin. En
condiciones de estrs oxidativo celular, GAPDH puede sufrir una tiolacin (S-S) reversible,
un mecanismo para proteger a la enzima glucolitica de inactivacin oxidativa irreversible
que consecuentemente se redirecciona al flujo metabolico de la glucolisis a la ruta de las
pentosas fosfato para mantener la relacin optima de NADPH/NADP
+
(Ralser et al. 2007).
La S S-nitrosilacin, una adicin covalente de un xido ntrico de la protena citoslica
GOSPEL (altamente expresada en rganos de que requieren altos niveles de GAPDH,
como el musculo, el corazn, el cerebro) al grupo de la cadena lateral de tiol de la cistena
de la enzima GAPDH postraduccional, generando una interaccin citotxica e
indisponiendo la actividad metablica de GAPDH. La exposicin a los oxidantes puede
inducir una oxidacin irreversible de residuos de cistena que favorecen los enlaces
intermoleculares disulfuro y la subsecuente formacin de agregados citoslicos de
GAPDH. Esta protena insoluble en ltima instancia, puede promover la disfuncin celular
y la muerte celular (Nakajima et al., 2009).

Citoesqueleto y Transporte Vesicular
Fue una de las primeras enzimas glucoliticas conocida que puede interactuar con las
protenas musculares tubulina y actina, facilitando la agrupacin de los microtubulos y la
polimerizacin de actina, repsetivamente. La ausencia de suero, est asociada al estrs
oxidativo, promueve la asociacin de GAPDH con las fibras tensas (agrupaciones de
microfilamentos). Este proceso desempea un papel importante para el trfico de
membrana entre el RE y aparato de Golgi sin requisito de la actividad glucoltica GAPDH
(Durriew et al., 1997).
Mitocondria
Se ha localizado la GAPDH en la mitocondria y tiene funciones distintas respecto a la
GAPDH citoslica. Los niveles de GAPDH en la mitocondria son bajos en condiciones
basales, pero se elevan bajo condiciones de estrs, tales como la privacin de suero y la
exposicin a agentes que daan el DNA (Tarze et al, 2007).
Cuando la enzima GAPDH se expresa exgenamente, se localiza en la mitocondria y se
induce la permeabilizacin pro-apoptotica de la membrana mitocondrial (MMP) por medio
de la asociacin del canal dependiente de voltaje 1 de la mitocondria (VDAC
1
) (Tarze et
al., 2007). Lo anterior, puede promover la liberacin de citocromo c (CytC) y factor
inductor de apoptosis (AIF), que conduce a la muerte celular apopttica.

GAPDH se ha localizado tambin en la mitocondria y tienen funciones distintas. GAPDH
puede unirse con el canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC), que puede promover
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la liberacin de citocromo c (CytC) y factor inductor de apoptosis (AIF), que conduce a la
muerte celular apopttica. En condiciones de estrs, una disminucin en el potencial de
membrana mitocondrial (m) conduce a la muerte celular independiente de caspasas
(CICD). Con el fin de lograr la supervivencia celular, se puede proporcionar suficiente
ATP para mantener el potencial de membrana mitocondrial a travs de la ATPasa, lo que
ayuda a contrarrestar los efectos del colapso energtico por la prdida de la funcin
mitocondrial.

Ncleo
Se inform de que un pequea cantidad de GAPDH se translada al ncleo tras la exposicin
de la clula a factores de estrs y participa en la muerte/disfuncin de la clula (Sawa et
al., 1997). Esto indica que GAPDH puede actuar como una molcula de retransmisin entre
compartimentos celulares durante el estrs celular. La seal es transmitida por GAPDH que
es S-nitrosilada por el NO en el sitio activo Cys-150, permitiendo GAPDH para unirse a la
Siah (una ubiquitina ligasa E3), que conduce a la translocacin nuclear de GAPDH- al
complejo Siah. En general y de manera similar con la GAPDH citoslica se genera una
interaccin citotxica que indispone la actividad metablica de GAPDH.
Enfermedades Relacionadas con la Actividad de la GADPH
La participacin de GAPDH en mltiples vas de regulacin homeosttica indica que esta
molcula, cuando es perturbada tambin puede jugar un papel en la manifestacin de ciertas
enfermedades. La evidencia acumulada sugiere que GAPDH nuclear puede estar implicado
en varias enfermedades neurodegenerativas (Chuang et al., 2005). La enzima GAPDH
nuclear, se ha encontrado en fibroblastos y en cerebros postmortem de pacientes con
enfermedades de poliglutamina (tales como la enfermedad de Huntington o la atrofia
Dentatorubral-pallidoluysian) (Mazzola y Sirover, 2002), la enfermedad de Parkinson
(Tatton, 2000) y la enfermedad de Alzheimer (Mazzola y Sirover, 2003). Se observ la
acumulacin de GAPDH nuclear en un modelo experimental de insquemia cerebral
(Tanaka et al., 2002).


CONCLUSIONES
La gliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa juega un papel importante en la generacin de
energa mediante glucolisis en el citosol, pues es la nica reaccin donde se da la
generacin de poder reductor en forma de NADPH.
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En el citosol se encuentran factores que indisponen o inhiben la actividad de la GADPH
cuando la clula es sometida a algn tipo de estrs, y un comportamiento similar se observa
en otros compartimientos celulares (nucleo, mitocondria, entre otros), a los cuales la
enzima GADPH migra por respuesta al estrs. La participacin de algunas rutas de
regulacin de GADPH, indican que cuando sta molcula es perturbada, se manifiestan
algunas enfermedades. El entendimiento de aspectos adicionales relacionados con la
GAPDH puede ayudar al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas para muchos de estos
desrdenes.

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