COMENTARIOS CLNICOS

00 Rev Clin Esp. 2008;208(5):239-46 239

Las adipocitocinas, factores derivados del tejido
graso con propiedades reguladoras, estn
implicadas en la fisiopatologa de procesos
ateromatosos y metablicos tales como: cardiopata
isqumica, resistencia a la insulina, obesidad,
dislipidemia y diabetes mellitus. El aumento de los
depsitos de tejido adiposo visceral determina una
peor evolucin para esas afecciones. Frmacos como
los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina (IECA), las tiazolidindionas (glitazonas)
o los antagonistas del receptor de angiotensina-II,
generalmente asociados con la adecuada medicacin
hipolipidemiante (estatinas, fibratos) o antiobesidad
(orlistat, sibutramina, rimonabant), incrementaran
las adipocitocinas con propiedades anti-inflamatorias
e insulino-sensibilizadoras (es decir, adiponectina o
visfatina), mientras que reduciran aquellas pro-
inflamatorias y trombognicas (como leptina, factor
de necrosis tumoral [TNF]-, inhibidor del activador
del plasmingeno tipo 1 [PAI-1]). Por tanto, estas
medidas teraputicas farmacolgicas podran tener
un efecto beneficioso al disminuir la
morbimortalidad y mejorar el pronstico de los
pacientes que padecen dichas enfermedades, todas
ellas relacionadas con un elevado riesgo
cardiovascular.
PALABRAS CLAVE: adipocitocinas, adiponectina, diabetes
mellitus, cardiopata isqumica, resistencia a insulina,
sndrome metablico, terapia farmacolgica.
Iglesias-Osma MC, Torres MA, Garca-Barrado MJ, Moratinos J.
Adipocitocinas: implicaciones en el pronstico y tratamiento far-
macolgico de patologa cardiovascular. Rev Clin Esp. 2008;
208(5):239-46.
Adipocytokines: implications in the prognosis and
drug treatment of cardiovascular diseases
Adipocytokines, fat tissue derived factors with
regulatory properties, are involved in the
pathophysiology of atheromatous and metabolic
illnesses such as: ischemic heart disease, insulin
resistance, obesity, dyslipidemia and diabetes
mellitus. Enlargement of visceral adipose tissue
depots determines a worse evolution for those
complaints. Drugs as angiotensin converting enzyme
inhibitors (ACEI), thiazolidinediones (glitazones) or
angiotensin-II receptor antagonists, generally
associated with the adequate hypolipidemic (statins,
fibrates) or antiobesity (orlistat, sibutramine,
rimonabant) medication, would increase those
adipocytokines with anti-inflammatory and insulin-
sensitizing properties (i.e. adiponectin or visfatin),
while reducing pro-inflammatory and thrombogenic
cytokines (as leptin, tumor necrosis factor [TNF]-,
plasminogen activator inhibitor 1 [PAI-1]). Thus,
these pharmacologic therapeutic approaches would
have a beneficial effect in order to diminish
morbidity-mortality and improve the prognosis of
patients with said diseases, all of them related to
high cardiovascular risk.
KEY WORDS: adipocytokines, adiponectin, diabetes
mellitus, ischemic heart disease, insulin resistance, metabolic
syndrome, drug treatment.
Adipocitocinas: implicaciones
en el pronstico y tratamiento farmacolgico
de patologa cardiovascular
M. C. Iglesias-Osma, M. A. Torres, M. J. Garca-Barrado y J. Moratinos
Departamento de Fisiologa y Farmacologa. Facultad de Medicina.
Universidad de Salamanca. Salamanca. Espaa.
Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares suponen una de
las principales causas de morbimortalidad en la socie-
dad occidental. Dentro de ellas destaca la cardiopata
isqumica, en cuya patogenia subyace tanto la pre-
sencia de la placa ateromatosa en las arterias corona-
rias, que reduce su calibre progresivamente, como el
desarrollo de mecanismos pro-inflamatorios locales
1
.
Como resultado de la lesin del vaso coronario en la
zona prxima a dicho ateroma, se activa la cascada de
la coagulacin y la trombognesis, promoviendo el sn-
drome coronario agudo (SCA), que incluye a la angi-
na inestable y al infarto agudo de miocardio
2
. Estudios
epidemiolgicos realizados en Espaa para el perodo
comprendido entre 1997 y 2005, asumiendo una inci-
dencia estable para el infarto de miocardio, han calcu-
lado que el nmero absoluto de casos puede aumen-
tar en un 2,28% anual (9.847 casos en total) y las
hospitalizaciones por SCA podran elevarse hasta un
Correspondencia: M. C. Iglesias-Osma.
Departamento de Fisiologa y Farmacologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca.
Av. Alfonso X El Sabio, s/n. Campus Miguel de Unamuno.
37007 Salamanca. Espaa.
Correo electrnico: mcio@usal.es
Aceptado para su publicacin el 10 de diciembre de 2007.
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1,41% (8.817 casos en total), lo cual originara un nota-
ble incremento del gasto sanitario en nuestro pas
3
.
Entre los factores que facilitan el riesgo cardiovascular
resalta la obesidad, situacin en la que hay un exceso
de tejido adiposo que predispone al desarrollo de into-
lerancia a glucosa junto al binomio caracterstico del
sndrome metablico: resistencia a las acciones de insu-
lina e hiperinsulinemia compensadora
4
. Asimismo, la
asociacin de diabetes mellitus (DM), dislipidemia e
hipertensin arterial (HTA) induce la aparicin pre-
coz de cardiopata isqumica
5
. La distribucin regio-
nal de la grasa, cuestin en la que insistiremos poste-
riormente, es uno de los principales aspectos que
vincula la obesidad con la patologa cardiovascular; as,
en los individuos con incremento notable del tejido adi-
poso visceral de localizacin intraabdominal se ha obser-
vado aumento de marcadores inflamatorios, que dan
lugar a un perfil metablico aterognico
6-8
. Con el fin
de determinar el riesgo cardiovascular, se ha seala-
do la importancia y utilidad de valorar diferentes adi-
pocitocinas, no solo en la prediccin del SCA, sino
tambin en la evolucin y teraputica del mismo.
Tejido adiposo y adipocitocinas
Si bien en mamferos se han descrito dos formas de
tejido adiposo, pardo (marrn) y blanco, el primero
de ellos es prcticamente inexistente en humanos, a
excepcin del periodo fetal y en neonatos (en los que
participa en la regulacin de la temperatura corpo-
ral)
9,10
, por lo que centraremos la descripcin en la gra-
sa predominante en nuestra especie, es decir, el tejido
adiposo blanco. En su histologa destacan los adipo-
citos, aunque tambin se encuentran pre-adipocitos,
fibroblastos, clulas endoteliales y del sistema mono-
nuclear-fagoctico (principalmente macrfagos)
10
. Como
ya hemos indicado, topogrficamente se divide en gra-
sa subcutnea y visceral, y es esta ltima la que mere-
ce una especial atencin.
La obesidad visceral es la acumulacin de tejido adipo-
so en el interior de la cavidad abdominal, de forma par-
ticular en las regiones omental y mesentrica, que son
directamente drenadas hacia el hgado por el sistema
venoso portal
10
. El inters por su estudio surgi de las
observaciones publicadas en 1947 por Jean Vague,
quien advirti de la mayor morbimortalidad y las reper-
cusiones en los individuos en los que exista adiposidad
segn una distribucin a la que denomin de tipo androi-
de, equivalente a grasa de localizacin central, troncal,
superior, abdominal, o ms correctamente, obesidad vis-
ceral; los estudios metablicos y epidemiolgicos, como
el estudio de Framingham, corroboraron el mayor ries-
go de hiperglucemia, dislipidemias y afecciones cardio-
vasculares en los casos en los que predominaba esta dis-
tribucin del tejido adiposo
11
.
Para estimar la proporcin de grasa visceral se han
empleado sofisticadas tcnicas de imagen (tomografa
axial computarizada [TAC], resonancia magntica nu-
clear [RMN]) y, de forma ms accesible, los ndices antro-
pomtricos, entre los que hay que enfatizar la medicin
de la circunferencia de la cintura (permetro abdomi-
nal a nivel umbilical), de utilidad fundamental
6,12
. As,
se ha constatado que la obesidad visceral afecta la ho-
meostasis glucdica y lipdica, estando implicada en la
fisiopatologa del sndrome metablico o la DM tipo 2,
as como en las complicaciones cardiovasculares aso-
ciadas a estas afecciones
10,13
.
Las adipocitocinas se han definido como molculas bio-
lgicamente activas, expresadas y liberadas por las clu-
las que constituyen el tejido adiposo
14
. Las primeras que
se identificaron fueron adipsina, factor de necrosis tumo-
ral alfa (TNF-) y leptina
10,15
, con estructura qumica pro-
teica y otras propiedades que son caractersticas del con-
cepto clsico de citocina descrito en los textos de
inmunologa
16,17
. Puesto que actualmente se incluyen en
la definicin, adems de pptidos y protenas con fun-
ciones de citocina, sustancias solubles de naturaleza diver-
sa como glucoprotenas, cidos grasos libres, molculas
esteroideas, factores de crecimiento o del complemen-
to, etc. (tabla 1)
18,19
, con la intencin de dar un sentido
ms amplio al trmino se ha propuesto denominarlas
adipocinas
20
. La mayora de estas sustancias se com-
portan como hormonas, lo que ha llevado a aceptar que
el tejido adiposo blanco, adems de colaborar en el alma-
cenamiento de lpidos como fuente energtica, es tam-
bin un rgano endocrino
21,22
. Por tanto, las adipocito-
cinas son capaces de regular la funcin de otros tejidos
corporales a los que llegan por la circulacin sistmica
(efecto endocrino, propiamente dicho), aunque tambin
ejercen acciones locales modulando a las mismas clu-
las que las sintetizan (efecto autocrino) o a los tejidos
prximos (efecto paracrino)
21
.
TABLA 1
Principales factores derivados del tejido adiposo
Adiponectina (Acrp30, AdipoQ, apM1, GBP28)
Adipsina (ASP)
Angiopoyetina-2
Angiotensingeno/angiotensina-II
Apelina
Autotaxina (fosfolipasa D)
CETP
Factores del complemento: C3 y de la va alternativa (B y D)
Glucoprotena cida 1
Haptoglobina
Interleucinas: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, antagonista del
receptor de IL-1
Leptina
Lipoproten-lipasa
MCP-1
Metaloproteasas (MMP-2 y MMP-9)
Omentina
PAI-1
Pentraxina 3
RBP-4
Resistina
SAA3
TNF-
VEGF
VASPIN
Visfatina
Fuente: Fantuzzi G
9
; Lafontan M
18
; Gimeno RE et al
22
; Rajala MW et al
25
.
ASP: protena estimuladora de la acilacin; CETP: protena de transferencia
de esteres de colesterol; MCP-1: protena quimiotctica de monocitos tipo 1;
PAI-1: inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1; RBP-4: protena trans-
portadora del retinol tipo 4; SAA3: amiloide A3 srico; TNF-: factor de necro-
sis tumoral alfa; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; VASPIN: inhi-
bidores de proteasa de serina de tejido adiposo visceral.
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Descripcin e implicaciones clnicas
de las adipocitocinas ms relevantes
En esta revisin nos centraremos en la participacin del
tejido adiposo, a travs de las adipocitocinas, en los tras-
tornos de la homeostasis glucdica y la obesidad como
factores de riesgo cardiovascular
19,23-25
. En este sentido,
la resistencia a la insulina, que caracteriza al sndrome
metablico, interviene en la fisiopatologa de afecciones
como obesidad, DM tipo 2, dislipidemia, HTA o enfer-
medad cardiovascular ateromatosa
26,27
. En la DM tipo 2
existe resistencia de los tejidos perifricos a las acciones
de la insulina, con hiperinsulinemia compensadora (al
menos, en las fases iniciales de la enfermedad) e hiper-
glucemia crnica (que facilita el incremento en los pro-
ductos finales de glicacin avanzada). En los diabticos
tambin es frecuente la dislipidemia, con elevacin de
los triglicridos y cidos grasos libres, lo que promueve
la disfuncin endotelial
28
. En consecuencia, en los pacien-
tes con DM tipo 2 las complicaciones cardiovasculares
(como HTA, ictus, cardiopata isqumica) son espe-
cialmente frecuentes. Evidentemente, en los diabticos
todo lo anterior acelera la aparicin y progresin de
cuadros aterotrombticos, de forma particular en los
vasos coronarios, y que puede manifestarse como SCA.
De hecho, la DM es considerada el factor de riesgo ms
significativo para el desarrollo de SCA. Asimismo, la
progresin de complicaciones metadiabticas, que impli-
can elevada morbimortalidad, conjuntamente con la
relacin que existe entre DM, dislipidemia y obesidad,
todas ellas patologas asociadas con alto riesgo cardio-
vascular, suponen que el SCA en pacientes diabticos
tenga peor pronstico que en los no diabticos
29
.
Por su intervencin en la fisiopatologa de la homeosta-
sis glucdica y la obesidad, destacaremos las adipoci-
tocinas ms vinculadas a esos procesos con riesgo cardio-
vascular. Con fines didcticos, iniciaremos la exposicin
describiendo las adipocitocinas con caractersticas anti-
inflamatorias e insulino-sensibilizadoras reconocidas,
como adiponectina o visfatina, y posteriormente nos
referiremos a aquellas con perfil pro-inflamatorio y atero-
gnico, incidiendo en leptina, TNF- y el inhibidor del
activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1) (tabla 2); fina-
lizaremos con una breve resea de otras adipocitoci-
nas relacionadas con la insulinorresistencia.
Adiponectina
Es la mejor conocida en cuanto a sus acciones en la
regulacin de la sensibilidad de los tejidos perifricos a
las acciones de insulina. Puesto que su identificacin
fue realizada por 4 grupos investigadores independientes
que emplearon metodologa diversa, ha recibido deno-
minaciones distintas, siendo la de ratn etiquetada como
Acrp30 (adipocyte complement-related protein of 30
kDa) y AdipoQ, mientras que la de origen humano fue
identificada como apM1 (adipose most abundant gene
transcript 1) y GBP28 (gelatin-binding protein of
28 kDa). El gen de adiponectina, APM1, se localiza en
el cromosoma 3q27 en humanos y se expresa, espec-
ficamente, en clulas adiposas maduras y bien dife-
renciadas como una molcula proteica: la porcin car-
boxi-terminal constituye el dominio globular, por el cual
adiponectina se une a sus receptores, mientras que la
porcin amino-terminal representa el dominio col-
geno, similar a la fraccin 1q del complemento y capaz
de agruparse en multmeros. Se han detectado pe-
queas cantidades circulantes de fragmentos de la por-
cin globular, generados tras la seccin de la molcu-
la por elastasas leucocitarias, y cuya funcin an se
desconoce; sin embargo, son predominantes las for-
mas oligomricas de adiponectina, que se diferencian
segn su peso molecular sea bajo (trmeros), mediano
(hexmeros), o elevado (complejos de 12-18 molcu-
las), siendo estas ltimas consideradas las formas bio-
lgicamente activas de esta protena
9,30
.
Los receptores de adiponectina son fundamentalmente
AdipoR1 (ubicuo, aunque con mayor expresin en el
msculo esqueltico) y AdipoR2 (expresado de modo
predominante en el hgado, y con escasa afinidad por
las formas globulares de adiponectina)
31
. Adems de
estas dos protenas transmembrana, se ha descrito
que las formas hexamricas y las de elevado peso mo-
lecular tambin podran unirse a T-cadherina, receptor
sin sealizacin intracelular conocida que se expresa en
tejidos vasculares (clulas endoteliales y del msculo liso),
y cuya intervencin fisiopatolgica apenas ha sido dilu-
cidada
32
. Tras la unin de adiponectina a los receptores
AdipoR1 o AdipoR2, se inicia la sealizacin intrace-
lular, que es independiente de protenas G. El efecto
insulino-sensibilizador de adiponectina estara mediado
TABLA 2
Caractersticas de las adipocitocinas relacionadas con riesgo cardiovascular
Anti-inflamatorias Adiponectina ++ ++
Visfatina ++
Pro-inflamatorias Leptina + ++
TNF- + ++ +
PAI-1 + + +
PAI-1: inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

Adipocitocinas
Lugar de secrecin predominante
Grasa visceral
Adipocitos
Macrfagos
del estroma
Grasa
subcutnea
(adipocitos)
Efectos
insulino-
sensibilizadores
Situacin
en la obesidad
Riesgo
cardiovascular
al incrementar
sus niveles circulantes
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por el incremento en la oxidacin de los cidos grasos,
junto con la estimulacin de la actividad de AMP-cina-
sa (AMPK), de la protena-cinasa p38 activada por mit-
genos (p38 MAPK) y del receptor de peroxisomas acti-
vado por proliferadores (PPAR) de tipo alfa
15,19,31,32
.
La concentracin plasmtica de adiponectina puede
variar en un rango que oscila entre 3-30 g/ml, sien-
do la adipocitocina que presenta mayores niveles circu-
lantes
19
; adems, se observa un dimorfismo sexual
caracterstico, siendo la concentracin en las mujeres
superior a la de los varones
31
. En pacientes con SCA,
y ms concretamente infarto agudo de miocardio, se
ha descrito reduccin significativa de los niveles de adi-
ponectina en plasma; asimismo, en individuos obesos,
y tambin en casos con resistencia a la insulina y/o DM
tipo 2, presentan disminucin considerable tanto de la
expresin en el tejido adiposo como de la concentra-
cin de adiponectina en plasma; paralelamente, se ha
sealado que en mujeres diabticas con reduccin de
la adiponectinemia, se aprecian efectos anti-inflamato-
rios con clara mejora del perfil lipdico al alcanzar nive-
les elevados de esta molcula
30,31,33,34
.
Adems de las anteriores, adiponectina tiene otras impli-
caciones clnicas significativas
19,30
, de las cuales subra-
yaremos las siguientes:
1) En los pacientes con HTA esencial suele detectarse
hipoadiponectinemia y, si bien el mecanismo molecu-
lar es an desconocido, podra ser consecuencia de los
efectos de angiotensina-II (A-II) sobre su receptor AT
1
.
2) Las propiedades anti-inflamatorias de adiponecti-
na se evidencian en su papel protector frente a la dis-
funcin endotelial: incrementa la formacin de xido
ntrico (NO) e impide la apoptosis celular a ese nivel.
3) Tambin imposibilita el remodelado vascular y la
aterognesis, pues adiponectina evita la oxidacin de
las partculas de colesterol asociado a lipoprotenas
de baja densidad (c-LDL), as como el engrosamiento
neointimal y la proliferacin de las clulas del mscu-
lo liso vascular.
4) A travs de su funcin antitrombognica, adipo-
nectina podra prevenir el desarrollo de SCA y otras
afecciones tromboemblicas.
5) Adiponectina protegera al miocardio de las lesio-
nes derivadas por los mecanismos de isquemia-reper-
fusin, impidiendo la apoptosis y el remodelado ven-
tricular patolgico, mediante su capacidad de modular
la actividad enzimtica de AMPK y ciclooxigenasa de
tipo 2 (COX-2), junto con inhibicin de la sntesis del
TNF-, otra citocina que tambin se expresa en el teji-
do adiposo (ver ms adelante)
15,35
.
6) La funcin protectora frente a la cardiopata isqu-
mica de adiponectina ha llevado a proponer que se
evalen sus niveles plasmticos en pacientes con fac-
tores de riesgo cardiovascular conocidos, al observar-
se relacin directa entre hipoadiponectinemia y mayor
probabilidad de desarrollar SCA
33
.
Visfatina
Fue denominada inicialmente factor estimulante de
colonias de linfocitos pre-B, y sus niveles plasmticos
se elevan en diversos procesos inflamatorios agudos.
Fue reconocida como adipocitocina reguladora de la
homeostasis glucdica al observar su comportamiento
insulino-mimtico; de hecho, reduce la glucemia plas-
mtica en situaciones de insulinopenia o de resisten-
cia a la insulina
36
.
Es sintetizada preferentemente en el tejido adiposo vis-
ceral de ratones y humanos obesos. Aunque todava
se ignora qu papel representa en la fisiopatologa de
la DM, profundizar en la funcin de visfatina podra
suponer una interesante y novedosa aproximacin tera-
putica para los sndromes con insulinorresistencia,
tales como la DM tipo 2 o la obesidad
9,37
.
Leptina
En 1994 se descubri que el modelo murino conoci-
do por ob/ob, caracterizado por obesidad severa con
hiperinsulinismo y resistencia insulnica, careca del gen
capaz de expresar una protena de 167 aminocidos
y 16 kD, que fue denominada leptina (del griego lep-
tos, que significa delgado). En el ser humano est codi-
ficada en el cromosoma 7q31.3 y es sintetizada fun-
damentalmente por adipocitos (y en menor cantidad
por el epitelio gstrico, placenta y msculo esquelti-
co). Siguiendo un ritmo circadiano de predominio noc-
turno y con patrn pulstil, leptina es liberada a la
circulacin donde se une a protenas transportadoras
para alcanzar sus receptores especficos, que estn pre-
sentes en la mayora de los tejidos, aunque su lugar de
accin predominante es el hipotlamo con el fin de inhi-
bir al neuropptido Y. De esta forma, leptina dara lugar
a sensacin de saciedad y supresin del apetito, contro-
lando as el comportamiento alimentario, junto con un
incremento de la actividad metablica para regular el
peso corporal y el balance energtico
38
.
En condiciones fisiolgicas y normopeso, las concen-
traciones plasmticas de leptina en humanos oscilaran
entre 1-15 g/ml; tambin presenta dimorfismo sexual,
siendo los niveles circulantes superiores en mujeres que
en varones. Es una molcula con acciones pleiotrpi-
cas, que participa en la regulacin del metabolismo inter-
mediario, el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, la fun-
cin gonadal, la hematopoyesis, la angiognesis y el
sistema inmune. Destacan sus efectos en la homeos-
tasis glucdica y el balance energtico mediante: inhi-
bicin de la secrecin de insulina por las clulas beta
pancreticas, estimulacin de la liplisis en adipocitos,
activacin de la produccin de glucocorticoides y supre-
sin de la funcin tiroidea
39
.
La administracin de leptina al modelo ob/ob corre-
ga la obesidad y los trastornos del metabolismo glu-
cdico, por lo que se pens que tambin podra ser til
en humanos, siendo constatado en la obesidad mr-
bida por lipodistrofia generalizada de base gentica
38
.
Sin embargo, en algunos individuos obesos se ha com-
probado un incremento en la expresin de leptina
por el tejido adiposo subcutneo, con niveles circu-
lantes elevados (superiores a 30 g/ml) que son pro-
porcionales a las reservas grasas del organismo
40
. Por
tanto, en la obesidad humana prevalece un estado
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de hiperleptinemia con insensibilidad de su receptor
hipotalmico, situacin similar a la detectada en otro
modelo murino de obesidad y DM, denominado db/db,
en el que hay elevados niveles circulantes de leptina y
resistencia de su receptor
19,38
. Las consecuencias del
exceso de leptina merecen inters, dada su accin
como adipocitocina pro-inflamatoria que predispone
al riesgo cardiovascular, de las que sealaremos las
siguientes
9,15,19
:
1) Produce aumento de la actividad del sistema ner-
vioso simptico, con vasoconstriccin; en obesos, este
efecto simpaticoexcitatorio derivado del incremento
de leptina podra facilitar el desarrollo de HTA y arrit-
mias
41
.
2) Predispone a la aparicin de aterosclerosis, al pro-
mover el engrosamiento neointimal y reducir la disten-
sibilidad vascular.
3) Ejerce acciones proliferativas en el msculo liso
de los vasos al activar factores mitognicos, que con-
tribuirn al remodelado vascular patolgico.
4) Activa la fagocitosis y la expresin de marcadores
pro-inflamatorios como TNF-, interleucina (IL)-6 y
protena C reactiva (PCR).
5) Facilita la agregacin plaquetaria y trombognesis,
predisponiendo as a afecciones como la enfermedad
tromboemblica venosa o el SCA.
6) Estimula el estrs oxidativo, vinculado al dao endo-
telial y la aterognesis.
Factor de necrosis tumoral alfa
La obesidad se ha considerado un proceso crnico mul-
tifactorial, siendo precisamente TNF- uno de los prin-
cipales implicados en la patogenia inflamatoria de la
misma y las complicaciones asociadas
42
. Esta citocina
interviene en diversas afecciones inflamatorias
16,17
, y
tambin se expresa en el tejido adiposo, predominan-
temente por clulas del sistema monocito-macrfago
del estroma conectivo propio de los depsitos grasos
43
.
TNF- puede bloquear la captacin perifrica de glu-
cosa debido a su efecto sobre el receptor perifrico
de insulina, originando inhibicin de la sealizacin
intracelular y produciendo resistencia a la hormona
44
.
Aunque se ha evaluado la administracin de antago-
nistas de TNF- en situaciones con insulinorresisten-
cia en humanos, no se ha demostrado mejora de los
pacientes
37
.
Existe correlacin inversa entre la concentracin plas-
mtica de TNF- y adiponectina en la obesidad vis-
ceral, de tal forma que el incremento significativo
de TNF- explicara la insulinorresistencia en algu-
nos de estos individuos
9
. Asimismo, la liplisis en adi-
pocitos puede ser estimulada por su exposicin cr-
nica al TNF-, lo que se traduce en aumento de los
cidos grasos libres circulantes que, a su vez, facili-
tan el desarrollo de disfuncin endotelial y resisten-
cia a insulina
18
. Sin embargo, como ya indicamos, el
incremento en la expresin de adiponectina puede
modular la actividad enzimtica de AMPK y COX-2,
y esto reduce la liberacin de TNF- por el tejido adi-
poso con disminucin del riesgo cardiovascular
35
.
Inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1
Es bien conocido por su participacin en la instaura-
cin de procesos tromboemblicos. Sintetizado funda-
mentalmente por las clulas endoteliales y los hepato-
citos, su expresin tambin se eleva de modo significativo
en el tejido adiposo visceral de modelos experimentales
de obesidad
18
. Por otra parte, se ha sealado la relacin
directa entre el aumento de los niveles del PAI-1 y las
complicaciones cardiovasculares asociadas a obesidad,
DM y dislipidemias
45
.
Otras adipocitocinas relacionadas con la obesidad
y el riesgo cardiovascular
La IL-6 es una citocina propia de los procesos infla-
matorios, producida por diversos tejidos, aunque en la
obesidad visceral tambin se estimula su formacin tan-
to por adipocitos como por los macrfagos asociados
a esta grasa. Actuando en el hepatocito, sera la res-
ponsable de la resistencia insulnica a ese nivel y del
incremento de reactantes de fase aguda, como PCR,
en los pacientes obesos
9,37
.
La IL-18 aumenta igualmente con la obesidad, y se ha
comprobado su expresin en el tejido adiposo huma-
no
37
. Como citocina pro-inflamatoria tiene acciones
pleiotrpicas, induciendo la sntesis de TNF- e IL-6;
trabajos recientes la sealan como un marcador impor-
tante de riesgo cardiovascular
46
.
La protena transportadora del retinol tipo 4 (RBP-4)
tambin relacionara la obesidad y la resistencia a insu-
lina. Inicialmente se crea que su nica funcin era el
transporte de retinol a los tejidos, sin embargo, los
niveles circulantes de RBP-4 en pacientes con intole-
rancia a glucosa o DM tipo 2 muestran un incremen-
to significativo, ya en fases tempranas de la enfer-
medad
10
. Su valoracin precoz podra resultar de
utilidad en la prevencin de estas patologas y para
evitar sus complicaciones
37
.
Adipocitocinas en la farmacoterapia
del riesgo cardiovascular
Ante afecciones como la obesidad o los sndromes de
insulinorresistencia, las primeras medidas teraputicas
a introducir son la modificacin de los estilos de vida,
insistiendo en los hbitos saludables que permitan redu-
cir el riesgo cardiovascular. Entre esos aspectos no far-
macolgicos del tratamiento, son fundamentales:
1) Dieta hipocalrica, para as reducir el peso corpo-
ral y el tejido adiposo visceral, con aporte equilibrado
de glcidos, lpidos, protenas, vitaminas y minerales.
2) Ejercicio fsico; tras valorar el estado hemodin-
mico, se recomendarn actividades de tipo aerbico
para realizar durante un mnimo de 30 minutos, al
menos 5 das a la semana.
Entre las medidas teraputicas farmacolgicas, con-
viene resaltar aquellas que han demostrado disminuir
los cidos libres circulantes y las citocinas pro-infla-
matorias y trombognicas (leptina, TNF-, PAI-1), o
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bien incrementar las adipocitocinas con evidentes pro-
piedades anti-inflamatorias e insulino-sensibilizadoras,
como adiponectina (tabla 3):
Inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina
Al administrarlos precozmente en el SCA, evitan el
remodelado ventricular patolgico derivado de la isque-
mia miocrdica.
Como se ha mencionado, en la HTA esencial se obser-
va inhibicin de la produccin de adiponectina, con-
secuencia del efecto de A-II sobre su receptor AT
1
;
sin embargo, se ha demostrado que los inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)
tambin son capaces de incrementar la expresin de
dicha adipocitocina en pacientes con factores de ries-
go cardiovascular
47
, lo que influye favorablemente en
la mejora observada en estos enfermos.
Tiazolidindionas o glitazonas
Actan como agonistas del PPAR de tipo gamma, y
son utilizadas en el tratamiento de la DM tipo 2. Si
bien algunos estudios recientes han considerado la
posibilidad de que rosiglitazona pudiera afectar la evo-
lucin cardiovascular en diabticos
48
, la Food and
Drug Administration (FDA) ha mantenido la comer-
cializacin de dicho frmaco, a la espera de resulta-
dos ms exhaustivos
49
. Conviene resaltar que, en el
momento actual, esos efectos desfavorables no se han
observado con pioglitazona
50,51
; esta ltima, precisa-
mente, es capaz de aumentar en obesos y/o diabti-
cos tipo 2 los niveles sricos de inhibidores de protea-
sa de serina de tejido adiposo visceral (VASPIN), otra
adipocitocina descrita recientemente y con efectos
insulino-sensibilizadores
52
.
Las glitazonas seran especialmente tiles por sus accio-
nes anti-inflamatorias adicionales, ya que se ha obser-
vado que pueden reducir en el tejido adiposo la snte-
sis de PAI-1 y TNF-, disminuyendo as el riesgo de
trombognesis y la insulinorresistencia
26
. Por otra par-
te, estudios in vitro han demostrado que estos frma-
cos podran inhibir la sntesis de leptina en adipocitos,
si bien en humanos ello no ha sido confirmado in
vivo
38
; sin embargo, la administracin de glitazonas
s disminuye los niveles de factores asociados a la dis-
funcin endotelial (como los cidos grasos libres circu-
lantes), al tiempo que incrementa tanto la expresin
como los niveles plasmticos de adiponectina en dia-
bticos
31
, lo que contribuye a los efectos insulino-sen-
sibilizadores de las tiazolidindionas y mejora el pro-
nstico del SCA en estos pacientes.
Antagonistas del receptor AT
1
de angiotensina-II
En los ltimos aos se ofrecen como frmacos muy
tiles en diferentes afecciones cardiovasculares. Evi-
taran los efectos adversos asociados al uso de los IECA
(tos seca, angioedema), pero con todas las ventajas
derivadas del bloqueo del receptor AT
1
de A-II.
Hay que enfatizar que diversos estudios han demos-
trado que este grupo farmacolgico tambin es capaz
de incrementar la expresin de adiponectina
53
. Asi-
mismo, se ha descrito que tanto telmisartn como irbe-
sartn podran comportarse como agonistas parcia-
les del PPAR de tipo gamma
54
, un valor aadido a su
ya favorable perfil teraputico. Por todo ello, estos fr-
macos se muestran como realmente beneficiosos en
el tratamiento del sndrome metablico o en diabti-
cos con patologa cardiovascular establecida (como
HTA, antecedentes de cardiopata isqumica tipo SCA,
o insuficiencia cardaca)
55
.
Frmacos hipolipidemiantes
Los pacientes con dislipidemia, otra patologa de ries-
go cardiovascular, tienen en la dieta y el ejercicio fsico
las principales herramientas teraputicas. Sin embar-
go, en muchas ocasiones la correccin del perfil lip-
dico precisa del uso de medicacin apropiada. Algunos
de estos frmacos pueden incrementar los niveles de
adiponectina que, como indicamos, posee acciones an-
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TABLA 3
Frmacos que evitan el riesgo cardiovascular por sus efectos en las adipocitocinas circulantes
Grupo farmacolgico Efectos sobre la concentracin de adipocitocinas
IECA Adiponectina
Tiazolidindionas (glitazonas) Adiponectina y VASPIN; TNF- y PAI-1
ARA (telmisartn, irbesartn) Adiponectina
Hipolipidemiantes Estatinas (atorvastatina) Adiponectina. Indicados en hipercolesterolemias (c-LDL)
Fibratos (fenofibrato) Adiponectina. tiles en hipertrigliceridemias y tambin c-HDL
Antiobesidad Orlistat Adiponectina; TNF- y leptina
Sibutramina Adiponectina; leptina (aunque contraindicada si afeccin cardiovascular previa!)
Rimonabant Adiponectina y visfatina
ARA: antagonistas del receptor AT
1
de angiotensina-II; c-HDL: colesterol asociado a lipoprotenas de alta densidad; IECA: inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina; c-LDL: colesterol asociado a lipoprotenas de baja densidad; PAI-1: inhibidor del activador de plasmingeno tipo 1; TNF-: factor de necrosis
tumoral alfa; VASPIN: inhibidores de proteasa de serina de tejido adiposo visceral.

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DE PATOLOGA CARDIOVASCULAR
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tiaterognicas al impedir la oxidacin de c-LDL. Desta-
camos los siguientes:
1) Estatinas: actan inhibiendo la enzima 3-hidroxi-3-
metilglutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA-reduc-
tasa) y reducen el c-LDL de forma significativa, siendo
su indicacin bsica las hipercolesterolemias. En pacien-
tes con cardiopata isqumica se ha observado que la
administracin de atorvastatina origina aumento de
la adiponectinemia
56
.
2) Fibratos: al activar al PPAR-, reducen los trigli-
cridos y mejoran la concentracin de colesterol aso-
ciado a lipoprotenas de alta densidad (c-HDL), siendo
frmacos particularmente tiles en las hipertrigliceri-
demias. De este grupo farmacolgico, la adiponectina
circulante se incrementa con el uso de fenofibrato
57
.
Frmacos antiobesidad
En algunos pacientes obesos nos permitirn reforzar
el efecto de las medidas teraputicas no farmacol-
gicas. Incidiremos en los frmacos antiobesidad comer-
cializados en Espaa y capaces de modular las con-
centraciones de diversas adipocitocinas:
1) Orlistat: bloquea las lipasas gstrica y pancretica,
impidiendo la hidrlisis de triglicridos, con lo que
reduce la absorcin del 30% de la grasa ingerida.
Recientemente se ha demostrado que, en mujeres obe-
sas, disminuye las concentraciones plasmticas de lep-
tina, TNF- e IL-6, mientras que aumenta las de adipo-
nectina
58
.
2) Sibutramina: a nivel central inhibe la recaptacin
de noradrenalina y serotonina, y en menor medida de
dopamina, con sensacin precoz de saciedad y acti-
vacin de la termognesis. Adems de incrementar la
adiponectina y reducir los niveles de leptina en obe-
sos, en los pacientes diabticos disminuye el porcen-
taje de la hemoglobina glucosilada HbA
1c
y mejora la
sensibilidad a insulina
59
. Sin embargo, en los casos con
antecedentes de afecciones cardiovasculares (HTA,
arritmias, ictus, cardiopata isqumica) su administra-
cin est contraindicada.
3) Rimonabant: como antagonista selectivo del recep-
tor endocannabinoide CB1, a nivel central, reduce el
apetito. Tambin bloquea al receptor perifrico para
facilitar la captacin de glucosa por los tejidos, de ah
su utilidad en obesos, aunque los estudios multicntri-
cos han demostrado que tambin es especialmente til
en pacientes con sndrome metablico o DM tipo 2, en
los que reduce la glucemia; adems, tiene la ventaja adi-
cional de incrementar tanto los niveles plasmticos de
c-HDL como los de adiponectina y visfatina
60
.
Conclusiones
Los avances en el conocimiento de la influencia que
ejercen las adipocitocinas en la patogenia y la predic-
cin de afecciones metablicas y cardiovasculares,
hacen previsible que se propongan en el futuro nue-
vas indicaciones de grupos farmacolgicos conocidos,
como los IECA, las glitazonas o los antagonistas del
receptor AT
1
de angiotensina-II; esta medicacin podr
ser complementada, segn los casos, con hipolipide-
miantes o agentes antiobesidad. El empleo de dichas
opciones teraputicas en enfermedades como el SCA,
que suponen alto riesgo (especialmente en obesos y/o
diabticos), deber apoyarse en estudios multicntri-
cos que garanticen el beneficio y la seguridad desde
la vertiente socio-sanitaria. Evidentemente, el objetivo
fundamental siempre ser reducir la morbimortalidad
y mejorar el pronstico vital de nuestros pacientes.
Agradecimientos
A la Fundacin de investigacin mdica Mutua Madri-
lea (Fundacin MM), por su apoyo a nuestra lnea de
labor experimental al financiar, por la IV Convocato-
ria de Ayudas concedidas, el proyecto Implicaciones
de las adipocitoquinas y los cidos grasos libres en la
fisiopatologa y el pronstico del Sndrome Coronario
Agudo, lo que nos anim a redactar esta revisin.
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