Agentes inmunomoduladores

Interfern alfa
Interleukina 2
Clasificacin de agentes inmunomoduladores
-Interleukina 2
-Dietilditiocarbamato
-Isoprinosina
-Factores humorales tmicos: Timopentina
-Im Reg-1

INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminares
con IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesar
que la infusin de IL2 por va i.v. de dosis
altas puede producir linfocitosis sin aumento
de la viremia. Con respec to a la toxicidad, se
observa el sndrome "Flu-like", retencin de
lquidos y aumento de infecciones bacterianas.
Se estn ensayando combinaciones de
AZT + IL2, debido a que la IL2 aumenta la
cantidad de clulas T CD4+, pero se neces itan
ms estudios.
Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos dialisados
de dadores normales. El Im Reg-1
modula la produccin de linfokinas. En estudios
preliminares se vio que pacientes con
complejo relacionado al SIDA y tratados con
Im Reg-1 subcutaneamente tenan una tendencia
a disminuir el progreso de la enfe rmedad.
No se observ toxicidad. Se planea un
ensayo multicntrico confirmatorio.
DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es una
droga timomimtica que se administra por va
oral. Es ms activa y menos txica que su
antecesor: el Levamisole. Estudios en 143
pacientes presidosos indican que DTC disminuye
los sntomas y la conversin a SIDA e
incrementa el nmero de linfocitos CD4+. En
pacientes con SIDA y complejo relacionado al
SIDA se observ que disminuye la linfa -
denopata y las infecciones oportunistas, se
observaron muy pocos efectos adve rsos.
ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimtica
que induce la diferenciacin de clulas T,
incrementa el nmero de clulas T CD4+ y la
activacin de clulas T natural Killer, adems
disminuye significativamente los sntomas.
Se han completado varios estudios multicntricos
y en ellos se vio que la isoprinosina
beneficia a los pacientes, previniendo las
infecciones cuando la cantidad de linfocitos T
CD4+ es mayor a 400 por mm3.
TIMOPENTINA: Es un pentapptido semejante
a timopoyetina, es una sustancia timomimtica
til en pacientes con ms de 400 linfocitos
T CD4+ por mm3. Se planea combinarla
con AZT, ya que ninguno de los pacientes
seropositivos tratados progresaron hacia
un estado sintomtico, adems se observaron
muy pocos efectos adversos.
La inmunoterapia del SIDA podra llamarse
ms correctamente "Inmuno-profilaxis postinfeccin".
El timo es destruido en el SIDA, en este caso
las clulas T no pueden generarse nuevamente.
No se sabe con certeza en que estado
del SIDA el timo pierde la capacidad de repoblar,
es por ello que las sustancias timodependientes,
las cuales aumentan la repoblacin
del timo deben administrarse antes de la
destruccin del timo.


INMUNOFARMACOLGIA
El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie de agentes
farmacolgicos que inciden directamente sobre las clulas inmunitarias produciendo
diferentes efectos, que van desde las interferencias en las rutas de activacin o
diferenciacin celular a la muerte celular.
Con excepcin de la teraputica mediada por pptidos o anticuerpos antiidiotipo, en
general, las drogas no tienen una accin clono especfica, es decir, aquella dirigida contra
las clulas responsables de un determinado proceso inmunopatolgico. Esta
inespecificidad trae como consecuencia que se vean tambin suprimidas respuestas
beneficiosas contra los agentes infecciosos.

Definicin: Estudio de los frmacos utilizados en el tratamiento de las deficiencias
inmunolgicas o en la modulacin de la respuesta inmune.

Inmunofarmacologa:
Inmunodeficiencias
Inmunomoduladores farmacolgicos
Inmunomoduladores biolgicos

Inmunomoduladores farmacolgicos
Paul Erhlich en 1890, descubri como era posible manipular la respuesta inmune en el
ratn. Administr un xenobitico en dosis subletales (ricina o abrina) y obtuvo proteccin
letal al mismo. El descubrimiento de la cortisona allan el camino para obtener frmacos
inmunosupresores ms potentes.
Glucocorticoides Ciclosporina Tracolimus
Sirolimus Azatioprina Mitoxantrona
Mofetil micofenolato Ciclofosfamida

INMUNOESTIMULANTES: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol
y procodazol.

GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiolgicos
en las clulas nucleadas, interviniendo tambin en la diferenciacin de rganos y
tejidos.
Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, estn siendo
ampliamente utilizados como agentes teraputicos en trasplante de rganos y
enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
El GC se une primero en el citoplasma a su receptor especfico que posee
diferentes dominios funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une
a secuencias especficas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) en el
ncleo actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a
determinados genes.
La mayora de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la
regulacin negativa de diferentes genes.


En concreto la interaccin entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes
factores de transcripcin necesarios para la expresin ptima de citocinas y la
activacin de linfocitos T, incluyendo los complejos transcripcionales AP-1
(activating protein-1), NF-kB y NF-AT.

Ciclosporina
Aprobada por la FDA el 20/5/2000
Suprime la inmunidad humoral
Ms activa contra el mecanismo de inmunidad dependiente de clulas T (rechazo
de rganos, algunas formas de autoinmunidad). Reduce la expresin de
interleucinas (IL2) y la expresin de protenas antiapoptsicas
Indicaciones: Transplante rin, hgado, corazn
RAMs: Nefrotoxicidad a largo plazo, neoplasias relacionadas a inmunosupresin
sistmica


Tracolimus
sAprobado por la FDA en Abril de 1994. Es un antibitico producido por
Streptomyces tsukubaensis
Inhibe la activacin de clulas T, al inhibir la calcineurina. Previene la generacin
del factor nuclear de clulas T
Indicaciones: Prevencin de rechazo de rganos
RAMs: Inmunosupresin severa, particularmente si se asocia con micofenolato


Sirolimus
Aprobado por FDA en Septiembre de 1999. Es una lactona macrocclica con un
nuevo mecanismo de accin
Inhibe la activacin y proliferacin de lifocitos T como respuesta a la estimulacin
antignica y a la IL2, 4 y 15
Indicaciones: prevencin del rechazo, asociada a Ciclosporina A e inhibidores de
calcineurina
RAMs: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipokalemia, hiperlipidemia, fiebre,
diarrea

Nuevos frmacos:
Actualmente estn en fase de estudio frmacos como la Desoxipergualina
(DSG) que tiene poco en comn con otras drogas inmunosupresoras. A nivel
molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripcin NF-kB. Su accin
dependera del bloqueo en la produccin de anticuerpos, del procesamiento
antignico y de la supresin de la expresin de los receptores para la IL-2.
Tambin se estn conociendo los efectos inmunosupresores de otros frmacos en
principio utilizados para otras patologas sin relacin con el sistema inmune, como
por ejemplo las estatinas, conocidas en el tratamiento contra la
hipercolesterolemia.
Una de estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la
interaccin de LFA-1 con ICAM1, demostrndose su unin a un nuevo lugar
descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1 L-site). Se tienen
fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante.
Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en
determinadas situaciones clnicas, pero en general la informacin disponible es
escasa y es necesario realizar ms estudios clnicos controlados, con metodologa
adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clnica.

Palmidrol
El principio activo de esta especialidad es una sustancia de procedencia natural
que se ha mostrado particularmente efectiva como antitxica y estimulante
inespecfica de las defensas orgnicas contra la infeccin. El producto
qumicamente corresponde a un cido graso aminado y est ampliamente
distribuido en los tejidos animales y vegetales, obtenindose principalmente a
partir de extractos de yema de huevo, aceite de cacahuete y de soja altamente
purificados, cuya actividad ms destacada es el estmulo de las defensas naturales
contra la agresin y las infecciones (vricas, bacterianas, etc.).
Mecanismo de accin
Accin antitxica y estimulante inespecfica de defensas orgnicas contra la
agresin y la infeccin (bacteriana, vrica).
Indicaciones teraputicas
Prevencin de gripe y resfriados de repeticin; profilaxis y tto. de enf. infecciosas
respiratorias, vricas y bacterianas; inmunodficit natural o yatrognico
(antibiticos, corticosteroides, radiaciones); asociado a antibiticos acorta los
procesos infecciosos y favorece la recuperacin.
Contraindicaciones
Recomendada prudencia en embarazo.
Embarazo
Precaucin.
Lactancia
Se ignora si es excretado con la leche materna. Uso precautorio.

Procodazol
Accin y mecanismo
Inmunoestimulante.
Indicaciones
Tratamiento coadyuvante en pacientes inmunodeprimidos.
Posologa
Adultos: 1 cpsula cada 8-12 horas.
Nios: Lactantes y menores de 3 aos: 1 sobre cada 24 horas.
Nios mayores de 3 aos: 1 sobre cada 8-12 horas.
Precauciones
Hipersensibilidad al medicamento.
Embarazo.

Inmunomoduladores biolgicos
Agentes biolgicos teraputicos que influyen directamente en una funcin
inmunolgica especfica.
Incluyen:
Derivados proteicos antignicos (vacunas).
Mediadores celulares: Interleucinas, factores de crecimiento, interferones.
Anticuerpos: monoclonales, monoclonales quimricos.
Inmunoglobulinas.


Citosinas
Grupo heterogneo de polipptidos que activan el sistema inmune y median la
respuesta inflamatoria, producidas, principalmente, por clulas linfomonocitarias,
actan sobre gran variedad de tejidos, incluyendo el SNC y SNP
Inducen: activacin de receptores de membrana, funciones
de proliferacin, diferenciacin celular, quimiotaxis
Linfocinas: Producidas por linfocitos
Monocinas: Producidas por monocitos
Interleucinas: Producidas por clulas hematopoyticas
Accin fundamental: Regulacin del mecanismo de la inflamacin


DISREGULACIN O ACTIVACIN
EN VARIAS PATOLOGAS
Sepsis, Artritis reumatoidea, Enfermedad de Crohn,
Esclerosis mltiple, Enfermedades de la piel
En SN intacto: IL6 (gran familia: LIF, TNF, TNF
En lesiones nerviosas perifricas, en cl. Schwann:
IL-1 , TNF, IL-10.
DOLOR NEUROPTICO:
Cambios en la expresin de citocinas en nervios injuriados

CITOCINAS:
IL-1 (IL-1, IL-1), IL-2 a IL-15, IL-8, MCP-1, IFN-, IFN-, IFN-, MG-SCF
Citocinas pro inflamatorias: aumentan actividad vas nociceptivas TNF , IL1b,
IL6, IL
Hipersensibilidad indirecta, al liberar otras citocinas y mediadores de hiperalgesia:
glutamato, COX2
Citocinas antiinflamatorias: IL2, IL4, IL10, IL13

Caractersticas comunes:
1.- Secrecin transitoria
2.- Radio de accin corto
3.- Actan a travs de receptores especficos
4.- Producidas por diversos tipos celulares
5.- Redundancia: Diferentes citocinas, los mismos efectos
6.- Cascada de citocinas: alteran secrecin de otras citocinas
7.- Sinergismo/antagonismo: varias citocinas simultneas
puede variar la respuesta cualitativa
8.- Pleiotropismo: Una citocina, tiene mltiples dianas y acciones
9.- Cada tipo celular tiene receptores para mltiples citocinas
10.- Transmodulacin a travs del receptor

CITOCINAS: CARACTERSTICAS
1.- Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoyticas:
- Producidas por cl., del estroma de la mdula sea, o por
- Linfocitos maduros activados
2.- Producidas en respuestas inmunes innatas:
- En forma inmediata luego del contacto con cl implicadas en
respuestas inmunes innatas
- Producidas por monocitos y macrfagos activados
3.- Producidas en respuestas inmunes adaptativas

Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoytica:
IL3.-Induce diferenciacin de progenitores hematopoyticos tempranos
Producidas por: LT activados y mastocitos
IL5.- Induce diferenciacin y mantenimiento de eosinfilos. Produci-
das por: LTCD4+ activados tipo Th2
IL7.- Producidas por cl del estroma de mdula. Induce la maduracin
de progenitores pro y pre B
IL9.- Induce la proliferacin de cl eritroides. Producidas por LT+
IL11.- Estimulan la megacariocitopoyesis. Producidas por fibroblastos
del estroma de mdula sea
GM-CSF.- Inducen proliferacin de progenitores de macrfagos y
granulocitos. x LT+, cl endoteliales, monocitos
M-CSF.- Producidas por monocitos y macrfagos

Producidas en respuestas inmunes innatas:
IL1.-Proinflamatorias, liberan Histamina, principal pirgeno endgeno,
( y ) inducen sueo y anorexia
Producidas por monocitos, macrfagos, neuronas, NK,
clulas endoteliales.
IL6.- Inducen protenas de fase aguda e inmunoglobulinas
Producidas por monocitos, macrfagos,fibroblastos, LT, clulas
endoteliales
TNF.- Principal responsable del shock sptico. Producidas por
( y ) monocitos, macrfagos, en respuesta a LPS
IL12.- Maduracin de LTh a efectores Th1 de la hipersensibilidad
retardada, aumenta actividad NK. Por monocitos y macrfagos
IL18.- Muy relacionadas con IL12. principales fuentes. Clulas
adrenales y clulas de kupffer

Producidas en respuestas inmunes adaptativas:
IL2.- Esencial en la respuesta inflamatoria crnica. Secretadas por:
linfocitos CD4 y CD8 activados, en respuesta a estmulo antignico
IL15.- Estimulan cl NK, proliferacin de linfocitos. Secretada por:
cl epiteliales, monocitos, ms esqueltico, hgado, placenta
IFN.- Antiviral, inmunomoduladora, aumenta expresin de antgenos
HLA de clase I y II. Secretada por: LTh1; LTC y NK
IL4.- Muy pleiotrpicas, inmunosupresoras. Secretada por: LTh2,
monocitos, basfilos, estroma de mdula sea
IL19.- Inmunosupresora. Secretada por LT activados tipo Th2
IL16.- Quimiocina liberada por linfocitos TCD4 en respuesta a H,5HT
TGF.- Estimulan proliferacin de fibroblastos, osteoblastos,cl muscul.
( y ) liso, favorecen curacin de heridas. x LT, plaquetas y otras

RECEPTORES DE CITOCINAS:
Protenas glicosiladas con tres regiones (extra, intra y transmembrana)
Cuatro familias diferentes:
1.- Superfamilia de inmunoglobulinas
2.- Familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)
3.- Familia del receptor del factor de crecimiento hematopoytico (HGFR):
superfamilia de citocinas
4.- Familia de los receptores de las quimiocinas: mediada por protena G

Citocina accin lugar de inductor acciones ms
sntesis importantes
IL-1 proinflamatoria clulas mono microbiana pirgeno
nucleares cascada infl
IL-2 antiinflamatoria linfocitos Th microbiana factores crecimiento
colaboradores cascada clulas T, induce pro-
inflamatoria liferacin linfocitos,
TNF y , IL-1
IL-4 antiinflamatoria L Th, monoci desconocido inhibe sntesis de
tos, basfilos citocinas y NO
IL-6 proinflamatoria monocitos IL-1, pirgeno, sntesis de
macrfagos endotoxinas pirgeno, sntesis de
c. endoteliales inmunoglobulinas
fibroblastos protenas inflamato-
rias de fase aguda
IL-8 proinflamatoria mono- macr- IL-1, TNF factor quimiotctico
c. endoteliales endotoxinas activador neutrfilos

Inmunoglobulinas
Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien
como agentes inmunosupresores o bien como elementos de reposicin en
inmunodeficiencias cuando el individuo carece de todos o algunos de los isotipos.

Anticuerpos que producen inmunosupresin
Clsicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para
inducir una inmunosupresin en pacientes trasplantados. La globulina
antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en
animales linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT.
Un problema de estos anticuerpos es el diferente grado de inmunosupresin de
cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que poseen y que se
acaban formando anticuerpos contra las globulinas administradas.
El efecto inmunosupresor se puede conseguir por varias vas disminuyendo
drsticamente el nmero de linfocitos T, as: lisis celulomediada a travs del
receptos Fc, por complemento, aclaracin por el SRE, y enmascaramiento de los
antgenos de membrana. OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por
la Food and Drug Administration (FDA) para uso teraputico en humanos.
Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente, y
que han sido clsicamente muy empleados en la prctica clnica, se est tratando
de utilizar anticuerpos quimricos, humanizados y anticuerpos monoclonales
humanos obtenidos por tecnologa de ADN recombinante y que presentan mejor
tolerabilidad, con un mecanismo de accin ms especfico y que evitan la
formacin de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios.

Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias
Los anticuerpos tambin tienen utilidad en el tratamiento de las
inmunodeficiencias. El contenido de estas gammaglobulinas teraputicas, es
fundamentalmente IgG, siendo mnimas las cantidades de IgAe IgM. Las
gammaglobulinas teraputicas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de
3.000 a 10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva
dependiente del repertorio de anticuerpos de los donantes.
Su indicacin en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de la
produccin de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi
exclusivamente la Ig por va intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor
dosificacin, as como de administrar cantidades tan elevadas como sea necesario,
la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados teraputicos.
En general las dosis se repiten cada 3 4 semanas que es la vida media de estas
Igs. Las reacciones adversas ms frecuentes consisten en fiebre, escalofros,
cefaleas, sudoracin, dolores lumbares. Muchas de estas reacciones estn
causadas por una velocidad de infusin excesiva. La aparicin de anticuerpos anti
IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilcticas muy graves.

Anticuerpos en otros tratamientos
Por ltimo tambin se estn empleando anticuerpos en el tratamiento de
patologa inflamatoria y autoinmune.
As puede ser usada en la prpura trombopnica inmune y en la trombopenia
asociada a la infeccin por el VIH.
Se considera el tratamiento de eleccin en el sndrome de Kawasaki siempre que la
administracin de la IGIV se realice antes de los 10 das de su comienzo.
Tambin se han publicado ensayos clnicos controlados que demuestran su eficacia
en el sndrome de Guillain-Barre, en la dermatomiositis/ polimiositis, en la
prevencin de las complicaciones de la infeccin por citomegalovirus en pacientes
de riesgo y en la enfermedad injerto contra husped, aunque no existe un
consenso unnime sobre su superioridad sobre otras actuaciones teraputicas.


http://farmafm.blogspot.com/2012/11/que-es-un-inmunomodulador.html
http://farmafm.blogspot.com/2012/11/que-es-un-inmunomodulador.html
http://books.google.com.pe/books?id=EUBNE4Y0v9sC&pg=PA728&lpg=PA728&dq=inmun
ofarmacologia&source=bl&ots=z_wWWQHQgS&sig=FS3Mut8jISUPrx6Jw8qpTZyDjww&hl=
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