Enfermedad de Crohn y el sistema inmune

Es una de las enfermedades intestinales inflamatorias ms comunes, provoca inflamacin

en los intestinos, puede afectar a cualquier parte del aparato gastrointestinal, desde la
boca hasta el ano, asocindose a manifestaciones sistmicas y extraintestinales afectando
todas las capas del intestino. Su tendencia a la fibrosis explica el desarrollo frecuente de
fstulas y estenosis. Aumentando el riesgo de desarrollar cncer de coln. Mediada
fundamentalmente por linfocitos T contra antgenos luminales, incluida la propia
microflora bacteriana entrica.
Las EII se caracterizan por su cronicidad, evolucin con recadas, complicaciones y
limitada eficacia teraputica mdica. Actualmente, su tratamiento es slo sintomtico a
travs del uso de moduladores de la inflamacin, como mesalazina o cido 5-aminosa-
liclico, esteroides e inmunosupresores, de elevado costo y en muchos casos de
evolucin clnica desfavorable.
La incidencia de la enfermedad de Crohn se ha incrementado en el ltimo tiempo
paralelamente al progreso de las sociedades, especialmente en pases industrializados del
norte de Europa, Reino Unido y Estados Unidos de Norteamrica; y en zonas en desarrollo
de Asia, frica y Latinoamrica.
Introduccin
La enfermedad de Crohn
La inflamacin causada por la enfermedad afecta el colon y la ltima parte del intestino
delgado ileon, como a las 3 capas de los intestinos. La capa interior se llama la mucosa,
la cual se encarga de digerir y absorber la comida. La capa del medio de los intestinos es
un msculo que ayuda a empujar y a mover la comida a travs del intestino. La capa
exterior de los intestinos se llama serosa. La serosa es muy lisa, para que los intestinos no
se peguen en la cavidad abdominal.

Diagnstico
Los sntomas ms frecuentes son el dolor abdominal y la diarrea, aunque tambin pueden
presentarse rectorragia, prdida de peso con dficit nutricional, fiebre, dolores articulares
y afectacin anal.
Su diagnstico no es sencillo, ya que no existe una prueba especfica. Tras la sospecha de
Enfermedad de Crohn, se procede a la realizacin de una leocolonoscopia con toma de
biopsias de 5 reas (recto, colon descendente, colon transverso, colon ascendente e
leon). Para la confirmacin diagnostica de la EC siguen siendo vlida la utilizacin de los
denominados criterios de Lennard-Jones

Clasificacin de la enfermedad
Tiene en cuenta 3 categoras: edad al diagnstico, localizacin y patrn evolutivo

Tratamiento
Es una enfermedad incurable; sin embargo, el objetivo primordial del tratamiento consiste
en evitar la remisin de la enfermedad y sus complicaciones. Teniendo en cuenta los
efectos secundarios, evitndolos lo ms posible y as mejorar la calidad de vida del
paciente. El tratamiento va a depender de la localizacin, la gravedad, el patrn evolutivo,
la respuesta previa al tratamiento y la presencia de complicaciones.
Frmacos utilizados
Aminosalicilatos
Podran tener alguna utilidad a dosis altas (3 a 6 g/da) en la induccin de la remisin en la
Enfermedad de Crohn leve de colon; sin embargo, su uso es limitado por la alta frecuencia
de efectos adversos.
Corticoides
Es el tratamiento de primera lnea de la enfermedad activa. Incluye el uso de corticoides
de accin local en casos leves en la EC ileal, en los brotes moderados con corticoides
sistmicos (orales), dosis altas no ofrecen ventajas teraputicas y pero si incrementa la
toxicidad. El 70% de los pacientes responden a los corticoides, pero pueden sufrir de una
corticodependencia.
Uno de los principales inconvenientes de los corticoides es la aparicin de efectos
secundarios. No han mostrado eficacia en el mantenimiento de la remisin
Inmunomoduladores
Son frmacos que han demostraod su eficacia y son ampliamente utilizadoscomo
tratamiento de mantenimiento. Tiene un inicio lento, impidiendo que sea el nico
tratamiento. El objetivo teraputico es mantener la remisin completa libre de esteroides,
se utiliza un tratamiento inmunosupresor.
Anti-TNF
Existen dos tipos de anticuerpos monoclonales IgG1 anti-TNF. Tienen eficacia en la
induccin de la remisin y en su mantenimiento en la enfermedad inflamatoria luminal; la
eleccin depende de la preferencia del paciente, coste y disponibilidad. Se toman en
cuenta cuando la enfermedad activa no se controla con corticoidesde forma rpida y
cuando el mantenimiento no se consigue con inmunomoduladores.
Se deben tener en cuenta algunas determinaciones antes de realizar la administracin de
anti-TNF como son:
Marcadores de virus de la hepatitis B
Serologa VIH
Estudio de las heces ( coprocultivo, parsitos)
PPD
TC abdominal intestinal o enterorresonancia
Otros tratamientos
Utilizacin de tratamientos biolgicos eficaces como molculas de antiadhesin, pero est
limitado por sus potenciales efectos adversos graves (desarrollo de endefalopata
multifocal progresiva
Necesidad de dietas elementales.
INMUNOLOGA DEL INTESTINO Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL
Si bien la etiologa de las EII an no se comprende en su totalidad, se han descrito
factores genticos, ambientales e inmunolgicos, que contribuyen en su patognesis.
Se ha demostrado que, tanto en pacientes como en modelos murinos de EII, existen
algunos factores genticos capaces de aumentar el riesgo de desarrollar la
enfermedad, dentro de ellos: polimorfismos en genes de receptores de reconocimiento
de patgenos de tipo Toll 4 (TLR4) e intracelular NOD2/CARD15. No es posible
clasificar muchos de los casos de Enfermedades Inflamatorias Intestinales (10% a
15%), denominndose como "colitis indeterminada"
El intestino constituye una extensa superficie mucosa con vellosidades,
microvellosidades y criptas. Los componentes del intestino interactan con los
alimentos como tambin con ms de 400 especies diferentes de bacterias comensales,
que se alojan en la mucosa, el sistema inmune debe ser capaz de diferenciar entre
comensales y patgenos generando adecuadas respuestas de tolerancia o inflamacin.
La respuesta inmune del intestino est mediada por tres tipos de clulas: a) epiteliales
especializadas o de Paneth (CP), b) las epiteliales diferenciadas de tipo M, y c) clulas
dendrticas (CD), cada tipo celular ejerce un papel especfico en la defensa contra
patgenos intestinales.
Las CP pueden identificar algunos metabolitos de bacterias Gram-positivas, como el
muramil dipptido, mediante el receptor intracelular NOD2/CARD15. Las CP secretan
lisozimas, - y defensinas y fosfolipasa A2 secretora, que protegen a las clulas
troncales ubicadas en las criptas contra agentes patgenos ingeridos y limitan el
nmero y composicin de las bacterias comensales. Las defensinas presentan
propiedades bactericidas que forman poros de conductancia en las clulas epiteliales y
activan la secrecin de IL-8, que recluta a los leucocitos al sitio de infeccin.
Una de las causas que contribuiran al desarrollo de la EC es una menor capacidad de
las CP de secretar las -defensinas 5 y 6, favoreciendo la colonizacin intestinal por
bacterias patgenas y un desbalance del medioambiente de citoquinas, provocando la
activacin constante e inadecuada del sistema inmune.
Las clulas M cumplen un papel central en el reconocimiento de patrones moleculares
de microorganismos patgenos luminales, a travs de receptores presentes en la
superficie apical, tales como el TLR4, el factor activador de plaquetas e integrina a5fil .
Muchos de estos ligandos reconocidos son traslocados hacia la lmina propia, en donde
se ponen en contacto con receptores de reconocimiento, entre los que destaca los TLRs
de las CDs. Las CDs son capaces de conectar la inmunidad innata con la adaptativa, a
travs de la activacin de los linfocitos T inmaduros en rganos linfoides secundarios,
pudiendo dirigir la respuesta inmune hacia un perfil Thl (respuesta inmune celular) o
Th2 (respuesta inmune humoral), dependiendo del tipo de patgeno y el ambiente de
citoquinas circundante.
Las CDs se distribuyen en los tejidos linfoides asociados a mucosa (MALTs), tales como
las placas de Peyer, la lmina propia y los ganglios mesentricos. Las CDs de la lmina
propia pueden alcanzar antgenos luminales en forma directa extendiendo sus
terminales dendrticos, sin afectar la integridad del epitelio, a travs de uniones
estrechas formadas por ambas entidades celulares. El material antignico proveniente
de clulas epiteliales, alimentos o bacterias comensales, puede ser presentado por las
CDs a clulas T presentes en los MALTs, en un ambiente que induce un estado de
inactivacin del linfocito, generando el fenmeno de tolerancia inmunolgica.
Las CDs de la mucosa intestinal pueden, adems, promover una respuesta
preferentemente de tipo Th2, de caracterstica antiinflamatoria, en clulas T
activadas in vitro, e inducir la secrecin de IgA por clulas B. En el desarrollo de estas
CDs no-inflamatorias, participan las clulas epiteliales a travs de la produccin de
ciertos factores tisulares expresados constitutivamente por el epitelio, como la
linfopoyetina tmica estromal (TSLP). Pese a que el acondicionamiento de CDs in
vitro con TSLP no previene la produccin de IL-12, sta mantiene la induccin del
patrn Th2 frente a antgenos bacterianos. Adems, se ha demostrado que TSLP se
expresa deficientemente en clulas epiteliales intestinales de pacientes con EC. Estas
propiedades le otorgan a la TSLP un papel decisivo en la tolerancia intestinal
COMPONENTE GENTICO DE LAS ENFERMEDADES
INFLAMATORIAS INTESTINALES
Se ha postulado que existe cierta predisposicin gentica de algunos individuos a
desarrollar EII, la que estara relacionada con una inadecuada respuesta inmunolgica
frente a la microflora comensal. Se ha confirmado la presencia de polimorfismos en
varios genes que participan en la respuesta inmune innata en pacientes que
desarrollan EII. Uno de stos corresponde a las variantes allicas del receptor
NOD2/CARD15, perteneciente a una superfamilia de genes localizados en el
cromosoma 16, y que se expresa principalmente en monocitos, CDs, epitelio intestinal
y CP. Los polimorfismos de NOD2/CARD15 asociados con mayor frecuencia a EII
son: Arg702Trp, Gly908Arg yLeul007sinsC, relacionados tanto con el riesgo de
desarrollar EC como con el fenotipo de la enfermedad. Estas mutaciones producen
defectos en la actividad bactericida de los macrfagos, lo que conduce a infecciones
intracelulares persistentes con estimulaciones crnicas de clulas T; en la funcin de
barrera de las clulas epiteliales, incrementando la exposicin a la microflora; y en el
condicionamiento de CDs y clulas M, que lleva a una prdida en el balance
homeosttico de clulas efectoras y reguladoras.
El polimorfismo Asp299Gly del TLR4 se ha vinculado con el desarrollo de las EII. El
TLR4 reconoce LPS y promueve la activacin de NFkB, el cual transloca al ncleo para
regular la transcripcin de genes efectores. NFkB se expresa principalmente en
macrfagos, CDs, clulas endo-teliales y en menor proporcin en clulas epiteliales
intestinales.
FACTORES QUE REGULAN EL BALANCE DE LA RESPUESTA
TH1/TH2 EN LAS ENFERMEDADES LNFLAMATORIAS
INTESTINALES
La inflamacin producida en el intestino a causa de las EII posee caractersticas
predominantes para la EC, se ha correlacionado con la presencia de infiltrado de tipo
Thl, con presencia de IFN, IL-12, TNFa y IL-17 esta ltima se ha descrito como parte
de una va proinflamatoria distinta, denominada Th
IL-17
o Thl 7, donde IL-23 tendra un
papel trascendental como inductor de la secrecin de IL-17
La respuesta inmune hacia Thl, Th2 o Thl7 depende tanto de eventos naturales de las
clulas como del medio ambiente. T-bet y GATA-3 (favorece la secrecin de
interleucinas) son factores de transcripcin asociados al desarrollo de respuestas
inflamatorias de tipo Thl y Th2, respectivamente. T-beta se expresa en clulas Thl
productoras de IFN y su sobreexpresin en clulas T inmaduras induce a IFN,
demostrando que T-beta e IFN estaran relacionados con el desarrollo de una
respuesta de tipo Thl.
La induccin de T-beta y el aumento de secrecin de IL-12 en linfocitos de lmina
propia intestinal de pacientes con EII, generan una respuesta inmune de tipo Thl. La
va de sealizacin de IL-12 involucra fundamentalmente a STAT4 y T-beta, capaces
de inducir la expresin de la cadena del receptor de IL-12 (IL-12R).
La expresin del IL-23R en la membrana celular de los linfocitos, puede ser estimulada
por accin de TGFfi e IL-6. Una vez que IL-23 se une a su receptor potencia la
secrecin de citoquinas como IL-6, IL-17 y TNFa, probablemente a travs de la
activacin de STAT3. Por otra parte, tanto IL-4 como IFN, independientemente, son
capaces de inhibir la expresin de respuestas Thl7, mientras que TGFfi es capaz de
inhibir el desarrollo de respuestas Thl y Th2.
GATA-3 ha sido propuesto como un factor de transcripcin asociado a respuestas
inmunes Th2. Esplenocitos diferenciados a un fenotipo Th2 presentan altos niveles de
GATA-3, a diferencia de linfocitos modulados hacia un perfil Thl. Los linfocitos de
lmina propia de intestino de pacientes con EC, expresan GATA-3 en niveles muy bajos
o ausentes. GATA-3 controla directamente la expresin del gen de IL-5 e induce IL-4 e
IL-13, en linfocitos T y clulas NK. El mecanismo molecular de la regulacin del
fenotipo Th2 involucra la hiperacetilacin de histonas asociadas al loci de IL-13/IL-4,
dependiente de la expresin de GATA-3 y la presencia de un elemento de respuesta
conservado en el promotor de IL-13.
Se ha descrito que T-beta y GATA-3 poseen accin antagnica, inactivndose
mutuamente. T-beta logra secuestrar a GATA-3 impidiendo que se una al ADN,
reprimiendo la expresin de IL-5, e inversamente, GATA-3 inhibe la funcin de T-beta.
La expresin de T-beta en esplenocitos es mayor durante los primeros tres das de
activacin y diferenciacin. La forma fosforilada de T-beta aumenta durante el periodo
de diferenciacin, disminuyendo severamente en clulas diferenciadas. Por otra parte,
los niveles de GATA-3 disminuyen notablemente en linfocitos Thl diferenciados,
sugiriendo a GATA-3 como un factor de transcripcin relevante en el control del
balance Thl/Th2.
Las alteraciones en el balance entre T-beta, GATA-3 o factores de transcripcin an no
completamente descritos que potencien Thl7, podran tener un papel relevante en la
etiologa de las EII.
Por estas razones, el estudio de los mecanismos que participan en su patognesis es
relevante y prioritario, y puede orientar hacia el desanollo de mejores henamientas
diagnsticas y de tratamiento. Al respecto, la inmunologa se abre paso como una
poderosa henamienta de conocimiento sobre la etiologa de las EII.