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PLANO DE VALIDAO

Plano Mestre de Validao (Validation Master Plan - VMP), o


VMP o planejamento
de todas as atividades de validao com os objetivos, procedimentos,
prazos e
responsabilidades definidos. Geralmente, so classificados como:
Validao dos Processos Produtivos o VMP lista todos os
produtos que a empresa
fabrica, as datas que ocorreram a validao de cada um deles, as
datas das prximas
revalidaes e o nmero do relatrio de validao para cada um;
Validao de Limpeza o Plano Mestre de Validao indica os
produtos escolhidos
como crticos, que necessitam sofrer validao de limpeza e os
respectivos relatrios
finais emitidos;
Validao de Sistemas Computadorizados atualmente, a
Anvisa exige que os
sistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo,
um software acoplado
s mquinas de produo, equipamentos do laboratrio, entre
tantos outros. Desta forma,
o VMP deve conter quais so os sistemas da empresa e o nmero
dos relatrios;
Qualificao de Equipamentos toda a lista de equipamentos da
empresa que sofrem
qualificao (produo, controle de qualidade, almoxarifado,
pesagem, etc.) devem ser
descritos no VMP, com as respectivas datas de
qualificao/requalificao e ndices dos
relatrios finais.

O Plano Mestre de Validao de um processo especfico, deve
conter, no mnimo,
os seguintes tpicos:
1. Objetivo (e os requisitos prvios).
2. Apresentao da totalidade do processo e dos sub-processos,
fluxograma, pontos
crticos / riscos.
3. Estrutura organizacional das atividades de validao
4. Motivo para incluso ou excluso de determinada validao
5. Sistema de rastreabilidade para referncias e revises
6. Treinamentos necessrios para o programa de validao
7. Tipo de validao definido para cada sistema ou processo
8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas
9. Referncia cruzada a outros documentos O Plano Mestre de
Validao deve incluir
a validao dos procedimentos de limpeza e dos mtodos
analticos.

Sempre que uma empresa auditada, um dos primeiros documentos
que os auditores
solicitam o VMP, pois o mesmo d uma viso muito grande da
situao dos processos
de validao daquela empresa. Dizemos que o Plano Mestre de
Validao um documento
vivo, j que sempre sofre atualizaes. Com relao aos critrios,
cada processo de
validao (limpeza, equipamentos e produo) possui critrios
especficos e os mesmos s
empre devem estar detalhadamente descritos nos protocolos de
validao.

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao
de projeto.
1- PREPARAO DO PLANO MESTRE DE
VALIDAO: A proposta deste documento
seria servir de base para o desenvolvimento de todo o
programa de validao da empresa.
Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a
serem desenvolvidas, assim
como, determinar as responsabilidades no s sobre
estas atividades, como tambm,
por todo o processo de validao propriamente dito. Este
documento dever incluir, no
mnimo, os seguintes itens:

Aprovaes e responsabilidades
Abrangncias
Glossrio de termos
Esboo preliminar do design da planta
Qualificao e especificao das matrias-primas
Descrio do processo
Diviso de reas e suas classificaes
Descries dos servios necessrios
Descrio dos equipamentos
Sistemas automatizados
Arquivo do histrico dos equipamentos
Documentos de construo (system master file)
Protocolos necessrios
POPs
Agenda do processo de validao
Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de
efluente
Procedimentos analticos e sua validao
Programa de calibrao de equipamentos
.......... de treinamento
.......... de manuteno preventiva
.......... de controle de modificao
.......... de controle de documentos
Determinao do pessoal chave
Matrizes de documentos e exemplos de protocolos,
relatrios, NOPs e POPs


necessrio considerar diversos manuais
de BPF como os do FDA, ANVISA e da
CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de
validao. Este deve conter ainda
um ndice que enumera todos as etapas a serem seguidas e
um glossrio de termos para
que toda a equipe de validao tenha a perfeita
compreenso da terminologia utilizada.
Pode se utilizar inclusive, glossrios de termos de legislaes
vigentes relacionadas s BPFc.
Na pgina de aprovao do plano mestre de validao
(PMV.), ser necessria a
participao das seguintes reas:
rea Nome Assinatura Data
Produo

__/__/__
Engenharia

__/__/__
Segurana

__/__/__
Assuntos
regulatrios

__/__/__
Gerencia de
validao

__/__/__

Como exemplos de termos para um glossrio do PMV
temos:
- Critrio de aceitao: Nvel de qualidade aceitvel para
um dado produto, lote ou unidade
fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e
rejeio.
- Change control: Sistema de controle formal pelo qual
pessoas qualificadas de determinadas
reas, revem mudanas atuais ou propostas das mesmas,
desde que estas afetem
diretamente na qualidade do produto e no seu status
validado.
- D value: O tempo necessrio para a uma dada temperatura
se reduzir o nmero de
microrganismos a 90%.
- reas crticas: Locais onde produtos so mais expostos ao
ambiente, em especial produtos
estreis.
- Variveis crticas de processo: Etapas do processo de
fabricao de maior importncia para
o produto em termosde sua qualidade. reas crticas podem
possuir no mximo
100 000 partculas/m
3
de ar que sejam maiores que
0.5 m. Dependendo do tipo de produto
fabricado, este valor pode ser muito menor.
- Worst case (pior caso): Conjunto de condies localizadas
em torno de limites mximos
e mnimos nos quais existe a maior chance do processo no
funcionar, quando comparado
s condies ideias.
Seguindo-se os itens necessrios para a confeco do
PMV, consideraremos a confeco
dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa
pode ser tambm denominada
como design validation, onde se deve descrever o fluxo de
materiais da empresa, pessoal e
produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se
enquadram s boas normas de
fabricao vigentes. Cada rea produtiva deve ser classificada
de acordo com a atividade
a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e previso dos
servios necessrios para o
bom desenvolvimento das atividades realizadas.
Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e
insuflado em cada setor;
-Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000
-Controle de umidade relativa e temperatura 20
o
C/ 25-30%
UR efervescentes e 30
o
C/ 60%UR
para cpsulas gelatinosas duras.
Outro aspecto a se abordar seria a qualificao dos
fornecedores de matrias-primas.
Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para
cada material a ser utilizado na
empresa, estipulando-se suas caractersticas e testes a serem
realizados. Com materiais
destinados fabricao de slidos orais, como, por exemplo,
deve ser avaliado o tamanho
de partcula, densidade aparente, umidade e teor entre outras
propriedades. Certificados
de anlise devem ser obtidos de todos os fornecedores,
especificando-se as condies
ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com
monografias descritas em
armacopias devem ter as mesmas como referncias
mnimas. Os certificados de anlise
devem ser de trs diferentes lotes e o processo de fabricao
e os principais subprodutos de
sntese devem ser de conhecimento do comprador. Os
fornecedores so obrigados a manter
as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as
especificaes da empresa.
A possibilidade de programas de re-engenharia de
fornecedores de matrias-primas e
fornecimento tipo just in time devem ser considerados.
Na descrio do processo, devem ser mostradas todas
as suas etapas, determinao
de etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os
produtos a serem fabricados. Deve
se incluir da recepo de matria-prima at a embalagem
final. Diagramas de blocos devero
ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de
empilhamento dos produtos
acabados.
Na classificao de salas e reas se considera as atividades a
serem realizadas, nmero de
pessoas envolvidas, grau de contaminao mximo permitido,
determinando-se ainda, quais
sistemas sero utilizados para este controle. Estes sistemas
so classificados como servios
devendo englobar a produo de gua (purificada ou para
injetveis), ar condicionado,
exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e
sistemas de segurana.
Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser
enumerados. Seus programas de c
alibrao e manuteno preventiva devem ser previamente
estabelecidos. Especial cuidado
deve ser dispensado a sistemas eletrnicos e informatizados
presentes.
A qualificao de projeto refere-se avaliao prvia
realizada antes da compra de
um equipamento ou reforma / construo de uma sala ou
setor para checar se tais sistemas
se enquadram dentro das BPFc.
2- ETAPA DE PR-QUALIFICAO nesta etapa se realiza a
reviso de todos os servios,
reas de produo, fluxo de produo, equipamentos e
sistemas computacionais.
Os fornecedores devem ser inspecionados quanto s
condies de produo, reprodutibilidade
e assepsia buscando uma confirmao do programa de
fornecimento previsto. Posteriormente
ser iniciada a confeco dos protocolos de validao. Nestes
sero estabelecidos os sistemas
a serem validados, contemplando, mtodos de anlise,
fabricao, sistemas computadorizados
e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos
devero ser igualmente confeccionados.
Na tabela abaixo so exemplificados os protocolos mnimos
necessrios para a implantao de
um programa de validao (Tabela 1).
Tabela 1: Protocolos de validao a serem
implementados em um programa de validao:

Objetivo QI QO VP
Fluxo S N N
Gerador de luz S S N
Ar condicionado S S N
gua S S S
Exausto S S N
Nitrognio S S N
gua fria S S N
Vapor purificado S S N
Vcuo de
processo
S N N
Ar comprimido
purificado
S S N
Ar comprimido
de processo
S N N
Vcuo purificado S S N
Vcuo de
secagem
S N N
Sistemas
computacionais
S S S
Processos de
fabricao
S S S
Mtodos
analticos
N S S

Todos os POPs (Procedimento Operacional
Padro)devem ter sido revisados e confeccio-
nados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os
resultados obtidos da implantao do
protocolo. A empresa deve possuir um suporte analtico
bastante verstil para a implantao
do programa de validao. Todos os equipamentos devem ser
previamente calibrados e qualifi-
cados antes de se iniciar a validao de um processo.
Empresas devidamente cadastradas pelo
INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibrao destes
equipamentos. O treinamento dos
funcionrios deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter
conhecimentos suficientes sobre as
BPFc. Um completo histrico dos equipamentos existentes na
empresa, contendo especificaes,
certificados, manuais, curvas de performance, ordem de
compra, informaes sobre o fornecedor
devem ser organizados, economizando tempo fundamental
para o processo de validao.
Em um protocolo de validao deve constar:
Objetivos
Responsabilidades
Etapas crticas do processo com os equipamentos
utilizados
Parmetros a serem medidos e variaes aceitas
Metodologia analtica para teste do sistema e
critrios de aceitao
Descrio detalhada do sistema e equipamentos
Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas
3- ETAPA DE QUALIFICAO: o primeiro passo a ser
executado nesta etapa ser a
qualificao das instalaes. A planta produtiva e reas de
servios avaliada segundo
sua adequao s BPFc, comparando-se a correspondncia
prtica entre o projeto e sua
execuo, considerando-se fluxo de materiais, pessoal,
produo e material balance,
classificao ambiental, pressurizao de rea, e adequao
de servios e materiais de
construo. Devero ser realizados testes de estanquedade
dos filtros de ar, avaliada a
presso diferencial das salas, a classificao das salas em
repouso, a presena de todos
os servios necessrios nas suas quantidades reais (vcuo, ar
comprimido, eletricidade
entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e
manuteno dos equipamentos,
assim como a avaliao dos programas de manuteno em
geral.
Em resumo, nesta etapa se observa:
- Limpeza e manuteno;
- Adequao do espao aos equipamentos e materiais a
serem utilizados;
- Adequao da rea (classificao);
- Controle de contaminao;
- Sistemas computacionais e sua instalao;
- Exame de toda a documentao;
- Descartes de resduos e possibilidade de manuteno;
- Conferncia da correspondncia dos materiais e aparelhos
s especificaes do projeto;
- Checagem dos aspectos de segurana EPC e EPI
(equipamentos de proteo individuais
e coletivos.

Estando as instalaes adequadas, se inicia a segunda etapa
de qualificao, a chamada
qualificao operacional ou qualificao de
equipamentos. Nesta etapa so verificadas
as condies operacionais dos equipamentos utilizados na
produo e seus sistemas de
alarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento
temos:
Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e
produo do equipamento ou
sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se
observar:
4 Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples;
4 Especificar os parmetros de processo a serem monitorados
em detalhes e rever estas
especificaes com o usurio final;
4 Checar com o fabricante o controle de fabricao do
equipamento e o registro / teste de
modificaes crticas;
4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu
embarque; FAT factory accetability teste,
primeira etapa do comissionamento;
4 Preparar relatrio final de qualificao de design.
Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o
plano mestre referente a esta
atividade tenha sido concludo. Este documento deve
ser considerado como um
documento que se atualiza constantemente, a cada
nova informao obtida durante
a validao. Sua validade mdia de um ano. Nele deve
constar alm dos itens j citados:
4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados;
4 Diagramas dos equipamentos;
4 Dados dos locais de instalao;
4 Agenda preliminar das adaptaes dos servios mecnicos
e eltricos a serem realizados;
4 Resumo das especificaes dos equipamentos;
4 Determinao das inter-relaes entre diversas peas de
um equipamento e diferentes
equipamentos de uma linha (family tree);
4 Qualificao do fornecedor do equipamento (experincia,
familiarizao com a empresa e
confidencialidade).
Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve
ser conduzida com a participao
da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do
fornecedor.
Qualificao de instalao: Realiza-se a segunda etapa de
comissionamento SAT (site
accetability test) testar o funcionamento do equipamento no
seu destino. Confirma se
os componentes especficos do equipamento foram instalados
corretamente; voltagem;
sentido de rotao, vazo de gua purificada etc... segundo
suas especificaes, assim
como, se os mesmos se encontram calibrados e estas
atividades documentados. Checa-se
aspectos de manuteno limpeza do equipamento no local
instalado. Correlaciona-se se os
componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do
mesmo e seu manual e ainda,
se certifica os materiais utilizados na sua construo,
garantindo a identidade dos mesmos.
Como exemplo, se cobra a certificao do ao inox e soldas
orbitais utilizadas em um duto
para conduo de WFI.
Esta etapa garante que o equipamento foi construdo de
acordo com a solicitao da
empresa e instalado conforme a especificao do fabricante.
Checa-se inclusive se os
circuitos eletrnicos do equipamento e demais itens.
fundamental que haja a
identificao do equipamento pelo uso de numerao
seqencial (TAG).

Procedimento para a qualificao de instalao:
Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua
instalao;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o
especificado;
Cheque que se todos os acessrios e manuais foram
enviados junto com o equipamento;
Verificar se toda a instalao foi realizada conforme
projetado, inclusive a conexo c
om os servios necessrios;
Instituir e iniciar a rotina de calibrao;
Testes de IQ:
Confeccionar o mdulo de qualificao das instalaes do
protocolo de validao.
Nele deve conter :
4 Descrio do sistema;
4 Esquemas eletrnicos e mecnicos;
4 Manual do equipamento;
4 Componentes;
4 Lista dos instrumentos de medida;
4 Relatrios tcnicos dos fabricantes;
4 Testes e checagens realizadas.
Qualificao operacional: teste de funcionamento do
sistema ou equipamento, verificando
se ele funciona conforme previsto antes do incio das
operaes; avalia-se o funcionamento
das vrias partes do sistema de produo no intervalo de
calibrao. Como exemplo, tomamos
a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-
emulsificador, onde temos limites
mximos e mnimos de peso; verificao do real volume de
um tanque.
- Verificao de sistemas de alarmes e dispositivos de
segurana: Temperaturas mximas de
trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de
supositrios; variao da espessura
de comprimidos e no enchimento de cpsulas; interrupo
do funcionamento das hlices de
misturador em sigma quando se levanta sua tampa.
- Verificao dos sistemas automticos e computadorizados
dos equipamentos ou sistemas;
- Verificao de umidade relativa, temperatura, partculas por
metro cbico, pressurizao e
outros aspectos que influenciam no processo em
funcionamento simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM,
temperatura e etc
correspondem a realidade)
Qualificao de performance:
-Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades
idnticas s reais.
Funcionamento da linha de embalagem com placebos de
tamanho igual ao original;
Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e presso
em sistemas de envase com
lquidos com gua;
Abertura e fechamento de vlvulas de um tanque e sua
movimentao, quando carregado
com gua;
Em alguns casos, quando o equipamento muito simples,
nesta etapa se observar apenas
requisitos de BPFc em relao aos mesmos , principalmente
se estes so muito antigos.
Algumas observaes devem ser feitas;
O nvel de ateno dedicado ao equipamento ou acessrio
proporcional a necessidade da
empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade
final do produto. Para o seu bom
funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de
controle direcionado ao mesmo,
sendo fundamental a implementao de um eficiente
programa de calibrao, manuteno
preventiva. Em alguns casos estes sero os nicos pontos de
controle de BPFc. Maior
dificuldade de validao ser observada em equipamentos
com sistemas eletrnicos ou
computacionais.
Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um
logbook para o registro de
seu uso, produtividade, limpeza, calibrao e
manuteno. Uma linha de produo pode
ter sua validao resumida da seguinte forma;
1- Definio do uso;
2- Definio das caractersticas tcnicas;
3- Delineamento do desing do sistema;
4- Compra;
5- QI;
6-QO;
7-Qualificao performance.
Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa:
Protocolo de validao
Desing dos equipamentos
Mdulo de execuo de teste
Relatrio de validao
Procedimentos de utilizao dos equipamentos
Documentao de treinamento sobre utilizao dos
equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE
PREPARO DE SOLUO
1 Objetivo
Determinar as normativas utilizadas para qualificar os
equipamentos do laboratrio
Tabajara, objetivando o atendimento das exigncias da
Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de
2003. Estabelecer os requisitos
necessrios para que a qualificao de equipamentos
realizada na empresa tenha um s
uporte tcnico confivel, sendo acompanhada de evidncias
documentadas dos trabalhos
desenvolvidos.
2 - Abrangncias
Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos,
incluindo mquinas de
envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de
equipamentos ser dividida
em trs etapas: instalao, operao e performance. As qualificaes
podem ser realizadas
por equipamento, por reas, contemplando os equipamentos em
determinada rea, ou por
grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as
etapas de qualificao
devem ser documentadas em cada estudo
3 - Responsabilidades
Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificao de equipamentos e
sistemas conforme prioridades
do programa de validao da empresa, de acordo com a
criticidade do equipamento / sistema
(ou grupo de equipamentos);
Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os
experimentos envolvidos na
qualificao de operao e / ou performance;
Preparar junto ao setor responsvel pelo equipamento em
qualificao, os protocolos de
validao e matrizes de documentos a serem utilizados na
qualificao (POPs, Relatrios de
validao, livros de registro, especificaes tcnicas, manuais,
etc.);
Responder por resultados inesperados;
Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao
produzida durante a i
mplantao do programa de validao;
Determinar a participao de pessoas de outros setores
como colaboradores do programa
de validao.
Controle de Qualidade
Oferecer suporte tcnico para anlises e coordenao para
as anlises relacionadas s
etapas de qualificao de operao e / ou performance;
Realizar as devidas amostragens;
Realizar os testes fsico-qumicos necessrios;
ELABORAO:

VERIFICA
O:
APROVAO:

Produo
Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de
validao;
Auxiliar na execuo de amostragens, quando
necessrio;
Manter atualizada a lista de assinaturas dos
envolvidos no processo;
Checar a qualificao, manuteno e calibrao
prvia, dos instrumentos e equipamentos.

Manuteno
Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao
das especificaes, critrios
de aceitao e resultados obtidos na qualificao;
Manter os equipamentos em perfeito estado de conservao
seguindo todas as
determinaes do programa de manuteno preventiva dos
equipamentos.
Co-executar com o setor produtivo a qualificao

4- Guarda da Documentao
Todos os documentos originais durante a validao, ficam
sob a responsabilidade do
executante da validao;
Os documentos concludos sero arquivados na Garantia da
Qualidade, aps terem sido
devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificaes Funcional: tanque de ao inox
destinado a preparao de anestsico
local Tabajara antes de sua filtrao esterilizante.

5.2 Especificaes tcnicas:
1- N
o
de TAG: 164
2- Material de construo: ao inoxidvel AISI 304
3- Modelo: NC
4- Fabricante: Quiminox
5- Numero de serie: NC
6- Data de fabricao: NC
7- Localizao: 4
o
Andar
8- Ativo fixo: 1794
9- Tenso de rede: 220 V
10- Tenso de comando: NC
11- Freqncia de rede: 60 Hz
12- Presso de ar comprimido: 200 m
3
/h
13- Capacidade: 650 L

5.3 Descrio de funcionamento: verificar se o painel de
comando se encontra
devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra
ligado. O equipamento
ligado, acionando o funcionamento da agitao; o tanque
pressurizado com nitrognio
filtrado e a descarga de produto feita em vlvula de
alavanca no fundo do tanque.
O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro.
Aps a remoo do produto,
o tanque limpo, desmontado e esterilizado.
5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao
inox 304, de capacidade
de 650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por
motor eltrico. Contm 02
vlvulas de diafragma (numerao 001 e 002), vlvula de
esfera 001, vlvual de presso
001 e manmetro para controle de presso. Provido de
tubulao para fornecimento de
servios, vapor, nitrognio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no
equipamento somente poder
ser realizada com a aprovao da Coordenao de Garantia da
Qualidade, avaliando se
a forma de como esta alterao impactar no status qualificado
deste equipamento e
a necessidade de uma nova qualificao.

5.6 Qualificao de instalao. Data de realizao
___/___/___ :

Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
TANQUE DE MISTURA
Existe manual tcnico
do equipamento?
Presente Sim ( )
Existe certificado do
material de
construo do tanque
?
Ao Inox 316 Teste realizado
positivo
( )
O Tanque consegue
manter estanque o
nitrognio insuflado ?
Estanquedade Mantm a
presso no
manmetro
( )
Havia certificado de
calibrao do
manmetro
Calibrado Calibrao
vigente
( )
Foi realizado teste
hidrosttico?
No apresenta
vazamentos no
tanque
Tanque sem
vazamentos
( )
O equipamento est
identificado ?
Nmero de TAG
presente
TAG presente ( )
As superfcies
externas do tanque
Soldas
decapadas e
Conforme ( )
so adequadas passivadas.
Acabamento
O tanque possui
capacidade 650 L
650 L Capacidade
de 650 L na
marca
especificada
( )
Tampa do tanque No deve
apresentar
sinais de
corroso nem
danos que
possam causar
mal
funcionamento
Conforme as
especificaes
( )
Vedao da tampa O silicone da
tampa utilizado
como vedao
se encontra em
bom estado
Conforme
especificado
( )
As superfcies
internas do tanque se
encontram em bom
estado
Soldas
decapadas e
passivadas.
Acabamento
polido
Conforme
especificado
( )


Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
AGITADOR
10 O agitador est identificado?
TAG presente OK ( )
Fabricante
identificado?
WEG OK ( )
Qual a potncia do
motor?
0,37 Kw OK ( )
Qual a rotao do
motor?
1730 rpm OK ( )
Qual a tenso de
alimentao eltrica?
220 V OK ( )
Qual a freqncia de
funcionamento?
60 Hz OK ( )
Qual o material das
hastes e hlices?
Ao inox 316 OK ( )
Estado geral das
hastes:
Sem falhas e
com fixao
perfeita. No
deve apresentar
desgastes ou
danos que
possam levar a
contaminao
OK ( )
Estado geral das
hlices:
Sem falhas e
com fixao
perfeita. No
deve apresentar
desgastes ou
danos que
possam levar a
contaminao
OK ( )
Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
VLVULA DE DIAFRAGMA
11 A vlvula est identificado?
TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Entrada de vapor
no tanque
NA NA
Fabricante da vlvula: Sisto OK ( )
Qual o material da
vlvula?
Ao inox 316 OK ( )
Qual o material da
junta?
Silicone OK ( )
Conexo 1 pol TC OK ( )
Estado geral da No deve OK ( )
vlvula: apresentar falhas
de conexo ou
vazamentos

Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
12 A vlvula est identificado?
TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Regular a
presso de
nitrognio no
tanque
NA NA
Fabricante da vlvula: CKD OK ( )
Modelo da vlvula R 1000-BG-NT
srie 1622

Qual o material da
vlvula?
Ao inox 316 OK ( )
Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
MANMETRO
13 Componente est
identificado?
TAG presente OK ( )
Funcionalidade: Controlar a
presso de
nitrognio no
tanque
NA NA
Fabricante do
manmetro:
Fambras OK ( )
Escala 0-11 Bar

H certificado de
calibrao?
Presente e vlido OK ( )
Estado geral da
vlvula:
No deve
apresentar falhas
de fixao e no
apresenta danos
que possam
causar mal
funcionamento
OK ( )
Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
SEGURANA
14 O local possui dimenses
adequadas?
Sim OK ( )
A instalao do
equipamento atende
as condies de uso
Sim OK ( )
Todos os EPIs e EPCs PPRA OK ( )
necessrios estavam
presente no setor:
Existia POP de
operao no setor
Sim OK ( )
Existia registro de
treinamento de
pessoal no setor
Sim OK ( )
Ponto observado Especificao
Observado
Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
15 As utilidades esto
conectadas de forma a facilitar
a limpeza?
Sim OK ( )
O fornecimento de
WFI est funcionando
conforme previsto?
Sim OK ( )
O fornecimento de
N
2
est funcionando
conforme previsto?
PPRA OK ( )


Ponto observado Especificao Observado Conforme
( S ) ( N )
UTILIDADES
O fornecimento de
vapor puro est
funcionando conforme
previsto?
Sim OK ( )
Estado da pintura das
tubulaes
No deve
apresentar falhas
e pontos de
corroso; deve
seguir padro de
cor
OK ( )
Limpeza externa No deve
apresentar
sujidades na
parte externa do
componente
OK ( )


5.7 Qualificao operacional/performance. Data de
realizao ___/___/___ :

Ponto
observado
Especificao Observad
o

( S ) ( N
)
Conform
e
Corrid
a
TANQUE DE MISTURA
O
Tanque mant
m a presso de
operao
quando
carregado ?
1,5 Bar
por 5minutos
Mantm a
presso no
manmetr
o
( )

Foi observado
algum
vazamento de
soluo
anestsica com
o tanque
pressurizado?
No
apresentarvazament
os no tanque
Tanque
sem
vazamento
s
( )

Qual a rotao
do motor
durante a
fabricao do
1730 -1300rpm OK ( )

produto?
Qual a
freqncia de
funcionamento
durante a
fabricao do
produto?
60 Hz OK ( )

VLVULA DE DIAFRAGMA

16 A vlvula de vapor
apresentava
vazamento de vapor
durante sua
utilizao?
Sem vazamentos OK ( )

A vlvula abre
e fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )

A vazo de
vapor atende
as
necessidades
para limpeza
do tanque,
cobrindo toda
sua superfcie
interna?
Conforme OK ( )

Ponto
observado
Especificao
Observado
( S ) ( N )
Conforme
Corrida
VLVULA REGULADORA DE PRESSO
17 A vlvula de controle
de presso de
nitrognio apresentava
vazamento durante sua
utilizao?
Manuteno de
presso no
manmetro
com a entrada
de nitrognio
no tanque
fechada
OK ( )

A vazo de
nitrognio atende
as necessidades
para o
funcionamento do
tanque?
5,0 bar de
presso no
manmetro
OK ( )

A vlvula abre e
fecha com
facilidade?
Conforme OK ( )

A vazo da linha
de WFI se
encontra
conforme

OK ( )

especificado ?


5.8 Programa de manuteno preventiva: O
equipamento em qualificao se encontra
dentro do programa de manuteno preventiva/corretiva da
empresa, estando disponvel todas
as peas de manuteno necessrias para a boa conduo do
mesmo.
5.9 - No conformidades observadas:
5.10 - Observaes:
5.11- Concluses:
6 Re-qualificao
Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar
a revalidao completa em
casos de:
Alteraes nos equipamentos;
Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de
desempenho;
Alteraes de especificaes do processo de fabricao;
Alteraes de sistemas auxiliares.
Remanejamento dos Equipamentos.
Alteraes de Lay Out.

A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a
validao de processo de
fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser
conduzida por 03 diferentes
abordagens. Uma delas se baseia em dados histricos,
enquanto as outras duas se
baseiam em dados experimentais. A primeira conhecida
como validao retrospectiva,
enquanto as outras duas, como validao prospectiva
(realizada antes do sistema entrar
em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a
outra validao concorrente,
realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.
Validao retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve
ser escolhido, considerando
que seu primeiro lote foi fabricado com instalaes e
equipamentos qualificados, pelos
seguintes aspectos:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Sem alterao de processo de fabricao.
A Garantia da Qualidade, em colaborao com a
produo a principal responsvel
pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparao do
procedimento escrito contemplar
as responsabilidades do grupo de validao, os produtos a
serem validados por ordem de
prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de
formulao), a seleo de etapas
crticas e parmetros a serem medidos, a periodicidade de
reunies do grupo de trabalho e
seu lder o Follow up para achados inesperados e
aprovaes e a localizao dos arquivos.
O protocolo de validao deve conter:
Dados coletados;
N
o
de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.
Consideraes gerais:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de
influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes)
e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas deve ser observado.
Quando se iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um
processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou
reprocessos devem ser excludos.
Finaliza-se a validao, com a confeco do respectivo
relatrio de validao. Neste deve
se calcular mdias e desvios padro de cada ponto de
checagem de BPF e verificar se estes
enquadram nas especificaes do produto. Buscar estabelecer
planilhas para as diferentes
variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido
(Mdia, desvio padro e teste T).
Validao concorrente
Preparar o diagrama de processo com as variveis
possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem
secundria
Validao prospecti
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento
do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de
influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;

Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies
de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo;
Correr 3 lotes pilotos;
Proceder a validao formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE
PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser
utilizado na validao do
processo de fabricao do produto aplicando-se para tal a
abordagem de validao
concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo
principal deste estudo de
validao fornecer evidncias documentadas de que o
processo de manipulao
e embalagem est sendo realizado de acordo com as BPF
atendendo ainda
especificaes e atributos de qualidade pr
determinadas em seu registro.
2. Abrangncia: Este procedimento aplicvel ao processo
de fabricao dos produtos
Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet
Roux.
3. Responsabilidades:
Setor de Garantia de Qualidade:
Reviso do procedimento fabricao e seu fiel
cumprimento (Ordem de fabricao);
Reviso dos procedimentos operacionais de cada
equipamento utilizado no processo;
Reviso de toda a documentao de qualidade relacionada
ao processo de fabricao
do produto;
Estabelecer as etapas crticas, testes a serem realizados,
limites de aceitao e e
stratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio do
processo de fabricao do produto;
Checagem da prvia qualificao das matrias-primas,
instalaes e equipamentos
utilizados na fabricao do produto fabricado;
Checagem da prvia validao das metodologias analticas
utilizadas nos testes de
desafio e controle de qualidade do produto Fabricado;
Preparar o protocolo e o relatrio de validao e os
protocolos de change control referentes
fabricao do produto Fabricado;
Estabelecer o programa de treinamento referente
certificao de operadores para a
fabricao produto Fabricado.
Setor de Produo Farmacutica:
Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios
para a validao;
Disponibilizar logbooks e demais documentaes de
qualidade sob a guarda deste setor;
Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do
estudo de validao;
Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao;
Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.

Controle de Qualidade;
Realizao das amostragens;
Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos
necessrios;
Aprovao dos ensaios realizados durante a validao;
Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados;
Aprovar o protocolo e o relatrio de validao.
Engenharia:
Superviso do servio de montagem e manuteno de
equipamentos e utilidades
utilizados na fabricao do produto Fabricado;
Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de
equipamentos e instalaes;
Superviso do programa de calibrao de equipamentos de
medio utilizados no processo
de fabricao produto Fabricado
4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao
aqui desenvolvido segue a
abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As
diretrizes gerais a serem
seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de
validao concorrente PPO XX-23.
pr-requisito para a validao do processo de fabricao, a
qualificao de todas
matrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo,
das instalaes onde este
produto fabricado e ainda, devem ser validados todos os
procedimentos de limpeza de
equipamentos, utenslios e rea e as metodologias analticas
empregadas na anlise de
produto final, intermedirio e nos testes de desafio de
processo.
Os seguintes documentos so utilizados como base
para o desenvolvimento
deste protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo
o protocolo geral PPO XP-002;
As instalaes devem ser qualificadas segundo
o protocolo geral PPO XP-003;
As matrias-primas devem ser qualificadas segundo
o protocolo geral PPO XP-002;
Os mtodos analticos devem ser validados segundo o
protocolo geral PPO XP-003;
Os procedimentos de limpeza devem ser validados
segundo o protocolo geral PPO XP-004;
A validao do processo de fabricao segundo a
abordagem concorrente segue o protocolo
geral PPO XP-005;
Deve Ter sido observada a manuteno de todos os
equipamentos de produo segundo
o PPO XP- 006;
Todos os instrumentos de medio utilizados para
monitorao e teste do processo
devem estar calibrados por rgo credenciado na RBC
INMETRO segundo o PPO XP-007.
Para a validao do processo de fabricao, sero utilizados 3
lotes consecutivos.
O produto final produzido deve atender s especificaes
farmacopicas (quando o caso)
ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas.
Caso um lote se encontre fora
destas especificaes ou no atenda os valores especificados
como limites de aceitao
no teste desafio de processo, deve-se fazer a alterao
necessria no mesmo (emitir
protocolo de controle de modificao) e outros trs novos
lotes devem ser testados para
que o processo de validao seja considerado como concludo.
4.2 Revalidao:
O processo dever ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se
optar para esta revalidao
pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar
apresentado desvios acima
dos esperados pelo estado de controle estatstico, pela
abordagem concorrente. Durante
este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter
mantido seu status validado sem
alteraes. Devem ser confrontados os dados obtidos no
programa de estabilidade (conduzido
segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os
resultados de revalidao de forma a
se confirmar a adequabilidade do processo de fabricao.

Determina a necessidade de revalidao e conseqentemente
a emisso de um protocolo
de controle de modificao:
Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado;
Troca de equipamento utilizado no processo;
Alteraes no procedimento de fabricao;
Alteraes nas dimenses de lote;
Alteraes do local onde o produto era fabricado;
4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a
normatizao proposta no Militar
Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e
procedimentos na inspeo por atributos.
ABNT- Brasil, 1989.
5. Procedimento
5.1 Descrio do produto:
5.2 Avaliao de especificao e qualificao das
matrias-primas utilizadas no processo.
Todas as matrias-primas utilizadas no processo de
fabricao do produto FABRICADO CREME
CAPILAR tem suas especificaes obtidas da Farmacopia
Europia 2000, Americana (USP 25)
ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA.

Matria Prima

Especificao de Matria
Prima Parmetros crticos

Especificao
completa

Matria- prima USP
Cdigo 1XXXX-X
FORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )
Teor: XX% -

PPO XX-01


5.3 Qualificao das instalaes destinadas
fabricao do Fabricado 60 mL: Checar a
adequao da rea destinada fabricao do produto em
termos das BPFs (Boas Prticas de
Fabricao Vigentes), assim como de todos os servios
utilizados durante o processo.

Descri
o

Servios
utilizados
Classifica
o ambiental
rea
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatri
o N
o
:
Verificado
por:
Data:
Sala de
Pesagem
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
P= 15 Pa


S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/_
_

Boxe de
Fluxo
Laminar
para
pesagem
de
matrias-
primas
HVAC

Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe A
p= NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/_
_

Sala de
Lavagem
HVAC e PW

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO
____________

NC
p=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/_
_

rea de
produo
HVAC, PW e ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

PW Qualificada?
Classe D
p=15Pa

S ( ) N ( )

PPO
____________


___/___/__
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar
comp. Qualificado
?
S ( ) N ( )
PPO
____________













Descri
o

Servios
utilizados
Classifica
o ambiental
rea
Qualificada?
S ( ) N ( )
PPO/Relatri
o N
o
:
Verificad
o por:
Data:
Sala de
envase
HVAC e Ar
comprimido

HVAC
Qualificado?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Ar
comp. Qualificado
?
S ( ) N ( )
PPO
____________

Classe D
p=NA

S ( ) N ( )

PPO
____________


___/___/
__











5.4 Equipamentos acessrios e utenslios: Checar a
identificao, o status de limpeza do
equipamento ou utenslio (verificar se o processo de limpeza
validado) e se o equipamento
foi qualificado. No caso de alguma no conformidade,
registrar no campo de observaes e
comunicar a Garantia da Qualidade para que as providncias
necessrias sejam tomadas

IDENTIFICAO AVALIAO
Ite
m
Descri
o

TA
G
Calibrado
em:
Prxima
calibrao
:
Qualificao:
S ( ) N ( )
PPO/Relatri
o N
o
:
Verificado
por:
Data:
01 Tanque
cilndrico
Sans
Souci 750
L com
misturado
r em
T2
___/___/_
_

___/___/_
_

S ( ) N ( )

PPO
____________

___/___/_
_
hlice
Weg 10
Hp 3420
rpm 3F
em ao
inox 304
02

03

04

05




5.5 Descrio do processo
A manipulao dos produtos fabricados deve ser
descrita detalhadamente apontando-se
inclusive pontos crticos de controle e limites de
aceitao:


5.6 Fluxograma de processo:
A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de
fluxo do processo abaixo:
Legenda: As setas representam os testes que sero
realizados para a validao do processo.
Os quadros amarelos representam os processos e
equipamentos envolvidos, enquanto os
verdes as matrias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliao da reprodutibilidade do processo: Realizar
a fabricao de trs lotes
consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do
processo. Nas etapas crticas do
processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas
variveis crticas, um mnimo,
um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote
realizado com todos os parmetros
do desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor
intermedirio e o terceiro no valor
mximo. Todas as atividades de fabricao devem ser
acompanhadas, monitoradas e
controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso
se obtenha um produto fora das
especificaes deve se iniciar novamente o estudo,
realizando-se, no entanto, as modificaes
necessrias para o seu ajuste.
5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a
checagem da pesagem das
matrias-primas a serem utilizadas no processo, observando
sua procedncia, procedimento
de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus
registros e procedimentos),
calibrao das balanas e liberao pelo Controle de
Qualidade. Este procedimento deve
ser realizado em cada um dos trs lotes consecutivos
fabricados durante o esforo de validao.


OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao:
___/___/___

BALANA UTILIZADA:
TAG__________
BALANA UTILIZADA:
TAG__________
CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )
PRXIMA CALIBRAO EM:
___/___/___
PRXIMA CALIBRAO EM:
___/___/___
SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO
N
o
: __________
SALA LIMPA EM: ___/___/___
PPO N
o
: __________
BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO
N
o
: __________
BOXE LIMPO EM ___/___/___
PPO N
o
: __________
ESPECIFICADO ENCONTRADO
Produto Cdigo Quantidade
a pesar
Quantidade
Pesada
Conferido
por:
Laudo
de
anlise
N
o







Verificado
por:
Data:

Observaes:




5.7.2 Amostragem durante o processo:
Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma
deve ser realizada
Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante
o esforo de validao devem
ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e
encaminhadas imediatamente para o
laboratrio de controle de qualidade para anlise.

















5.7.3 Checagem da adequao das instalaes: Durante
a fabricao de cada um dos lotes
em teste durante o esforo de validao, deve se
realizar uma checagem em relao
adequao das instalaes utilizados na fabricao do
Fabricado segundo as informaes abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote: 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de
Fabricao: ___/___/___



AMOSTRA PARA ANLISE
LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO
PRODUTO:____________________________________

LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________

FASE:______________ PESO:___________________

VOLUME:_____________________________________

ANALISTA:_______________RUBRICA:____________

DATA:___/___/___
COORDENAO DE VALIDAO________

Local Especifica
o
Encontrado Laudo ou
registro?
(S) (N)
Verificad
o por:
Data:

1-
Almoxarifa
do de
matrias -
primas
Limpeza do
local,
ausncia de
sobras de MP
e etiquetas
de limpeza.
Conforme (
)

No Conforme
( )


Registro de
limpeza RL
XP-01

( ) (
)

2- Sala de
pesagem
Limpeza do
local,
ausncia de
sobras de MP
e etiquetas
de limpeza e
pesagem.
Qualificao
da
Instalao.
Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme
( )

Registro de
limpeza RL
XP-01
e PPO XP-
002

( ) (
)

3- Sala de
Lavagem
Limpeza da
sala e
organizao
do local.
Ausncia de
utenslios e
materiais
estranhos ao
processo.
Conforme (
)

No Conforme
( )

Registro de
limpeza RL
XP-01

( ) (
)

4- Sala de
Fabricao
Limpeza da
sala e
organizao
do local.
Qualificao
da
instalao.
Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme
( )

Registro de
limpeza RL
XP-01
e PPO XP-
002

( ) (
)


5- Sala de
envase
Limpeza da
sala e
organizao
do local.
Qualificao
da
instalao.
Ambiente
classe D.
Conforme (
)

No Conforme
( )

Registro de
limpeza RL
XP-01
e PPO XP-
002

( ) (
)




OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Fabricado 60 mL Cdigo:
10001

Lote :_____________ Data de
Fabricao: ___/___/___

Local Especificao Encontrado Laudo ou
registro? (S)
(N)
Verificado
por:
Data:
1- Boxe
de
pesagem
de fluxo
laminar
Limpeza do
local, ambiente
classe A,
qualificao da
instalao e
ausncia de
utenslios no
local.
Conforme ( )

No Conforme
( )


Registro de
limpeza RL
XP-01
e PPO XP-
002

( ) ( )



5.7.4 Checagem da adequao dos
equipamentos: Durante a fabricao de cada um dos
lotes em teste durante o esforo de validao, deve se
realizar uma checagem em relao
adequao dos equipamentos utilizados na fabricao do
Fabricado segundo as informaes
abaixo:

OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de
Fabricao: ___/___/___

Equipamen
to
Especifica
o
Encontrado Laudo ou
registro?
(S) (N)
Verifica
do por:
Data:

Conforme (
)

No Conforme
( )

Registro
de limpeza
RL XP-01
e PPO XP-
022



( ) (
)




5.7.5 Checagem do processo: neste etapa so avaliadas a
reprodutibilidade do processo e
a adequao do mesmo s Boas Prticas de Fabricao dos
trs lotes fabricados no esforo
de validao.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de
Fabricao: ___/___/___

Etapa Parmetro
observado
Especificado Obtido Pontos
crticos
Realizado
por:
Data:







Controle de processo;
Mquina:

Lote: Limite ideal: 0.2% Incio do
envase:
Final do
envase:
Hora
de
coleta
P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

Pe Peso Mdio:
DP R:
MaMaior peso:
MeMenor peso:
densidade:
ObOservaes e ajustes de mquina realizados:



5.7.6 Embalagem secundria:
Especificaes: O quadro abaixo lista as especificaes das
matrias-primas, material
de embalagem e produto acabado relacionados produo do
produto.
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao:
___/___/___



Material de
Embalagem

Especificao
Material de
Embalagem

Conforme



Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )
Cartucho


S ( ) N ( )


5.7.7 Checagem do processo de embalagem
secundria:
OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao:
___/___/___













Comentrios:

O rendimento do processo de embalagem obteve um
rendimento de no mnimo igual a 98% ?
Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.

Todos os critrios de aceitao foram atingidos? Sim ___No___
Se no, explique na seo de Comentrios.

Etapa de
Fabricao
Parmetro Parmetro de
processo
Valor
Obtido
Passou/
Falhou
Fechamento dos
frascos
Presso da
rosqueadora
4,0 a
6,5 [kgf/cm
2
]


Colocao de
Bula
Frasco sem
bula
NA NA
Encartuchamento
Cartuchos
ntegros e
fechados
NA NA
Rotulagem Velocidade da
Linha
NA
5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validao do
processo, se o pessoal
envolvido se encontra treinado/certificado ou no para a
atividade a ser executada.


OF N: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Cdigo: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricao:
___/___/___

Colaborador Treinado
para o
processo
Existe
registro?
Verificado por:
Data:
10 Roberto Carlos


Montanha


Sadam


Osama Bin
Laden


7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se
o local de fabricao do produto
em questo se encontra apto em termos de carga biolgica
para a sua execuo.

Sala/rea Especificao Encontrado Verificado por:
Data:
11 Sala de
manipulao

1000 ufc/mL

12 Sala de
envase

10 000
ufc/mL

Sala
embalagem
secundria

NA

NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento.

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na
forma de relatrio de validao,
para cada processo especfico, onde os dados acima
tabelados so compilados e concluses
sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade,
possveis ajustes e a periodicidade
e motivos que levem a necessidade de sua re-validao so
enumerados.

9. Relatrio de validao:
Deve constar no relatrio de validao:
4 Produto;
4 Formulao;
4 Lotes testados;
4 Identificao dos equipamentos e reas;
4 Plano de amostragem;
4 Mtodo analtico utilizado;
4 Procedimento de limpeza;
4 Nmero de testes;
4 Descrio completa da amostragem;
4 Critrio de aceitao utilizado e justificativa;
4 Resultados obtidos;
4 Tratamento estatstico e anlise de resultados;
4 Concluso; conforme ou no;
4 Recomendaes;
4 Assinaturas.

10. Aprovaes:
Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data
___/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data
____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo:

____________________________________ Data
____/____/____

Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data
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11. Glossrio de Termos: Listar todos os termos tcnicos
utilizados relacionados ao
processo de fabricao a ser validado para se obter
homogeneidade na troca de
informaes e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as
atividades do processo que esta
sendo validado, os mtodos de anlise utilizados, protocolos
de qualificao de instalaes
e equipamentos e matrizes de relatrio de validao.
13. Referncias Bibliogrficas:
PVG 01/01- Confeco, distribuio e normas gerais para a
confeco de documentos
de validao;
Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process
Validation 2th edition, Revised
and Expanded, 1996;
Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA,
2000;
Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;
Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning
Validation, Pharmaceutical
Tecnology, 112-115, jan, 1997.

VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA:
Busca contemplar a validao de todos os processo de
limpeza utilizados dentro da
planta produtiva no s para as reas de produo como
tambm para todos os
equipamentos e utenslios utilizados. Sero sujeitos a
validao os processo de limpeza
empregado, no s para os equipamentos de produo
(granuladores, compressoras,
reatores e etc...), como para as linhas de produo
(blistadeiras, linhas de embalagem
e similares), containers de matrias-primas e equipamentos
de laboratrio. Normalmente,
o grau de ateno dispensado, assim como, o rigor nos
critrios de aceitao sero
proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em
questo na qualidade
final do produto.
A primeira considerao a ser feita seria:

O QUE LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO O
LIMPO????
A resposta a esta questo, aparentemente bvia,
mostra a complexidade do que
seria a validao de um processo de limpeza e sua
importncia. A eficiente limpeza de
um equipamento ou rea poder evitar problemas
gravssimos, como;


DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos
processos de limpeza
utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoo
total de todos os resduos
ou impurezas presentes at um nvel aceitvel. Este critrio
de aceitao deve ser
determinado pela empresa em funo das caractersticas de
cada produto e de cada l
inha de produo. Estes procedimentos devem ser conduzidos
de forma tal que se
considere o equipamento em questo, o tipo de produto nele
processado e a possveis
interaes deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente
diferentes quando se trata da
preparao de um shampoo em um reator de ao
inox comparando-se a uma enchedeira
de ampolas para injetveis. O Federal register em seu CFR
211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os
equipamentos de produo
devero ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade
adequada com a finalidade
de prevenir avarias ou contaminaes que possam alterar a
segurana, identidade, ttulo,
qualidade ou pureza de um produto farmacutico, fazendo
com que este no atenda
requisitos oficiais e de estabilidade.
Para se exemplificar a importncia da validao de um
processo de limpeza, em 1996 das
55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se
relacionavam com problemas associados
a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza qumica
e microbilogica.

Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve
ser confeccionado um documento
escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados.
Este conhecido como Written
cleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validao
Plano de validao
Responsabilidades
Documentao correlata
Detalhamento sobre os processos, equipamentos e
materiais utilizados
Mtodos analticos e sua validao
Desvios em relao aos outros lotes precedentes
Programas de treinamento
Proteo dos equipamentos limpos
Explicao racional dos limites de aceitao
Inspeo dos equipamentos limpos antes da
validao
Prazo mximo de limpeza e etiquetagem
Registro e conservao dos documentos produzidos

O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de
equipamento e de produto
em questo, existindo diferentes cenrios a serem
confrontados;
-Produtos biotecnolgicos
-Frmacos
-Formas farmacuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a
concluso do processo e o incio da
limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se
adequar ao processo de
validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos
mesmos. Tcnicas de amostragem
especficas devem ser desenvolvidos para cada caso
especfico.

A nvel qumico devemos analisar:

-Resduos de princpio ativo
-Resduos de excipientes
-Produtos de degradao
-Resduos de detergente e ou sanitizantes

A nvel microbiolgico devemos analisar:

-gua
-D value
-Curva de descontaminao

De forma similar ao que se observou para a validao de
processos produtivos, a
validao de um processo de limpeza se iniciar com a
confeco do validation master plan.
Neste documento, dever constar:

Diagrama do fluxo de produo
Equipamentos a serem limpos
Anlise crtica do processo de limpeza
Procedimento analtico utilizado e tcnica de
amostragem
Formato do protocolo de validao de limpeza
Recursos envolvidos e qualificao do pessoal
Definio de critrios a serem aplicados para novos
produtos
Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis
microbiolgicos e resduos de
detergente)

Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a
eficincia do processo de a
mostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser
realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material
-Tcnica de recuperao do resduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado
com as mesmas tcnicas de
amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com
o mesmo produto nas c
ondies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.
Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o
mesmo ser superior a 60%
da quantidade terica para que se considere a tcnica como
adequada. Todos os
procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a
realidade de produo.

Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a
validao de limpeza so os
padres e especificaes com os quais o procedimento de
limpeza deve ser confrontado
para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos,
excipientes ou detergentes
do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de
microrganismos se encontre
abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de
aceitao sero determinados
com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automtica
-Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade,
alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de
aceitao, o procedimento
de limpeza deve observar;

-Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a
limpeza
-A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo
mtodo analtico proposto
-Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a
completa remoo do agente
de limpeza
-no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto
fabricado poder estar presente
na dose mxima teraputica do produto processado
posteriormente aps a limpeza

Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo,
temos:

No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos
produtos posteriormente f
abricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de
produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de
administrao teremos:

Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote
fabricado, anterior e
posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter
como limite de aceitao a
chamada NOEL ( non observable effective level) que
calculada dividindo-se a dose ativa
mais baixa do frmaco em questo por um fator de
segurana, em geral 40, de acordo com
o tamanho do lote.

Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um
procedimento de limpeza? Como se
determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais
no sero utilizados precedentes
para sua limpeza, sendo observado:

-Poltica da empresa
-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em gua do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restries ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos
muito txicos, como
citostticos e digitlicos, -lactmicos ou psicotrpicos, no
devero utilizar
precedentes, devendo ser seus processos de limpeza
previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito
pouco solveis ( 1mg/100mL)
sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a
hidrofilia dos excipientes utilizados
e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que
haja a tendncia a formar
incrustaes quando do uso de gua para limpeza
(precipitao do ativo).
A ED
50
do produto deve ser outro parmetro a se considerar,
devendo se organizar as
prioridades primeiro com este parmetro, seguido da
solubilidade em gua.

PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO:

Neste documento, ser descrito o processo a ser
seguido quando da execuo do
procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele
correlacionadas;

Descrio do objetivo do trabalho
responsabilidades
Descrio do produto:
Matriz
Solubilidade em gua
Dados toxicolgicos e DL
50

Dose teraputica mnima
Posologia diria

Desenvolvimento do critrio de aceitao

Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os


pontos crticos

Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e


superfcie total



Equipamento superfcie
de contato
total (cm
2
)
Material Local de
limpeza
NOP
Misturador 20.000 ao inox
316
sala de
lavagem
04-07

Peneirador
mecnico
7.800 rede de
teflon com
suporte em
ao inox
sala de
lavagem
04-12
Granulador
Diosna
130.000 ao inox in place 04-04
Bomba
dosador
650 ao inox setup room 04-20




Determinar critrios de aceitao
Best case
Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral
o mais txico, menos solvel
em gua e ativo na menor dosagem
reduo a 10 ppm
Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imerso

Mtodo de anlise utilizado e sua validao
Avaliao dos resultados e indicao das aes
eventualmente necessrias
Concluses e aprovao final do protocolo
Observaes gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de
degradao a capacidade
de catalisar o processo, devem receber ateno especial.
Exemplo: Nifedipina - degrada
com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso
derivados). Se a limpeza no
for eficiente depois do terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para
um processo de
sanitizaco total.