1

Prctica N2
Cpsulas.
Se elaborarn 90 cpsulas de 1mg tartrazina y luego se analizar por medio de controles de
calidad para decidir si el lote fabricado podra ser aprobado. Se seleccionar un tamao adecuado
de cpsulas segn la encapsuladora a utilizar para luego calcular el factor de desplazamiento de
manera experimental. Esto se realizar pesando 30 cpsulas vacas, 30 cpsulas con excipientes y
30 cpsulas con tartrazina para luego, por diferencia de las cpsulas con slido y las vacas, calcular
el factor de desplazamiento, el cual asocia los excipientes (lactosa USP y estearato de magnesio)
respecto al principio activo. A continuacin, se realizar la mezcla de principio activo y excipientes
calculado para llenar 90 cpsulas con la misma encapsuladora usada anteriormente. Entonces, se
proceder a realizar control de disgregacin de cpsulas, uniformidad de peso y uniformidad de
contenido. Segn lo estipulado por cada ensayo, se aprobar o rechazar el lote de cpsulas.

Pontificia Universidad Catlica de Chile
Facultad de Qumica
Departamento de Farmacia


Integrantes: Javier Canales A.
Javiera Navarrete M.
Profesora Ctedra: Mara Javiera Alvarez
Profesor Laboratorio: Esteban Castillo
Ayudante: Marcia Abrigo
Seccin: 01
Curso: Tecnologa farmacutica (QIF105A)
Fecha Ejecucin: 14 de Marzo 2014
Fecha Entrega: 28 de Abril 2014
2

NDICE CONTENIDOS

OBJETIVOS ............................................................................................. Error! Bookmark not defined.
METODOLOGA...................................................................................... Error! Bookmark not defined.
RESULTADOS ....................................................................................................................................... 6
DISCUSIN ............................................................................................. Error! Bookmark not defined.
CONCLUSIN ..................................................................................................................................... 16
BIBLIOGRAFA .................................................................................................................................... 17
NDICE TABLAS Y FIGURAS

Tabla 1. Datos para calcular factor de desplazamiento para cpsulas N1.........................................6
Tabla 2. Factores de desplazamiento para distintos N de cpsulas obtenido por los diferentes
grupos de laboratorio..........................................................................................................................7
Tabla 3. Tiempo de disgregacin determinado a 37C con agua destilada como medio....................8
Tabla 4. Control uniformidad de peso, clculo de % respecto al valor terico...................................8
Figura 1. Grfico de dispersin peso (g) v/s Muestra. Realizado a partir de datos obtenidos en
control de calidad de 10 cpsulas para evaluar uniformidad de peso..............................................10
Tabla 5. Absorbancias y concentraciones utilizadas para la construccin de la curva de calibrado.10
Figura 2. Curva de calibrado. Grfico Absorbancia v/s concentracin tartrazina............................11
Tabla 6.Datos de 5 muestras de cpsulas elaboradas. % de contenido de principio activo para
realizar control de uniformidad de contenido..................................................................................12
Figura 3. Grfico de Dispersin Tartrazina (g) v/s Muestra. Realizado a partir de datos obtenidos en
control de calidad de 5 cpsulas para evaluar uniformidad de contenido.......................................13






3

OBJETIVOS

GENERALES
Capacitar al estudiante en la correcta manufactura de cpsulas duras, teniendo
presente los diversos factores que pueden influir en las caractersticas del
producto final.

ESPECFICOS
Aprender a calcular el factor de desplazamiento de manera prctica
Analizar cmo el proceso de manufactura incluye en el clculo del factor de
desplazamiento
Determinar en base a controles de calidad (desintegracin, uniformidad de peso, y
uniformidad de contenido) si el lote fabricado cumple o no cumple con lo
especificado.









4

METODOLOGA









Control de calidad
*: Pesar 30 cpsulas vacas, luego pesar 30 cpsulas llenas de excipiente. A este ltimo valor restar
el peso de 30 vacas y calcular excipiente por cpsulas. Repetir el mismo procedimiento, pero con
cpsulas llenas de principio activo. Calcular excipiente necesario para 90 cpsulas de formulacin 1
mg de tartrazina segn:

Ecuacin 1.
Donde M=Cantidad excipiente por cpsula para la formulacin, F=Excipiente para llenar
totalmente una cpsula, f=factor de desplazamiento y S=dosis p.a. Se considerar 50% exceso de
los compuestos a pesar.
**:
- Disgregacin: Tomar 6 cpsulas y dejarlas en equipo de desintegracin (36-38C con H
2
O
destilada). Tomar rango de tiempo de desintegracin entre la 1 y 6 cpsula. Tiempo mximo es
de 30 minutos.
- Uniformidad de peso: Pesar 10 cpsulas llenas por separado y luego pesarlas cada una vacas.
Calcular Promedio ( ), Desviacin estndar (DS) y % Coeficiente de variacin (%CV). Aceptar si
%CV < 5%. Si se rechaza, analizar 20 cpsulas ms.
- Curva de calibrado: Pesar 100 mg de tartrazina y aforar con H
2
O destilada en matraz de aforo de
Pesar principio activo
(p.a.) y excipientes segn
factor de desplazamiento
*

Mezclar en mortero
Llenar 90 cpsulas en
encapsuladora
semiautomtica
Distribuir slido y
aprisionar hasta volumen
constante

Cerrar cpsulas con tapa


Desempolvar, envasar y
rotular

Realizar control de
calidad **
5

500mL. Tomar 10 mL y aforar con H
2
O destilada en matraz de aforo de 100mL. Tomar alcuotas de:
2,4,6,8 y 10 mL y aforar con H
2
O destilada en matraz de aforo de 10 mL. Medir absorbancia de
esas muestras en espectrofotmetro a 427 nm en cubeta de plstico.
- Uniformidad de contenido: Vaciar una cpsula en vaso precipitado de 50 mL, agregar 30 mL de
H
2
O, agitar y filtrar sobre matraz de aforo de 100 mL. Luego aforar con H
2
O destilada. Medir
absorbancia en espectrofotmetro con cubeta plstica a 427 nm. Calcular tartrazina de la muestra
segn curva de calibrado. Realizar procedimiento con 5 cpsulas y calcular , DS y %CV. Aceptar si
%CV<5%, si se rechaza analizar 10 cpsulas ms.
Equipos
Encapsuladora semiautomtica: Cuando el llenado de las
cpsulas se realiza en pequeos lotes como ensayos
clnicos, recetario magistral o laboratorios se recurre a
encapsuladoras manuales. Consiste generalmente en placas
de plstico o metal con perforaciones de diferentes
dimetros para cada tamao de capsula, capaz de separar
cuerpo y tapa y con capacidad para alojar entre 30 a 100.
La uniformidad de llenado en estos equipos depende
principalmente del flujo y de operario, pudiendo manejar
poca cantidad de material de relleno
(1)
.
Espectrofotmetro: Instrumento ampliamente usado en
cuantificacin de muestras. Contiene una lmpara que
emite radiacin a cierta longitud de onda, parte de esta
radiacin es absorbida por la muestra lo que a travs de la
ley de Lambert-Beer puede traducirse en concentracin. En
este prctico ser de utilidad para determinar la cantidad
de principio activo presente en 5 cpsulas de un lote para
aceptarlo o rechazarlo segn lo que estipula la farmacopea
para la uniformidad de contenido.
Equipo para test de desintegracin: Equipo utilizado
principalmente para realizar control de calidad para
cpsulas y comprimidos. El test se realiza con 6 cpsulas,
las cuales se sumergen en un medio controlado simulando
las condiciones in vivo: temperatura 37C, medio acuoso
por lo general y simulacin de movimientos peristlticos,
para estimar el tiempo que demora en liberar su contenido
cada cpsula. El rango de tiempo estipulado de aprobacin
es de 30 minutos entre la primera y la ltima cpsula en
desintegrarse
(2)
.


6

RESULTADOS

Elaboracin de cpsulas de tartrazina (1 mg)

Calculo de factor de desplazamiento: cpsulas N1
Medicin Peso total (g) Peso unitario (g)
30 cpsulas vacas 2,3408 0,07803
30 cpsulas con p.a puro 12,1816 0,4060
30 cpsulas con excipientes 15,3890 0,5129
Tabla 1. Datos para calcular factor de desplazamiento cpsulas N1.

Principio activo para llenar 30 cpsulas:


Excipientes para llenar 30 cpsulas:


- Factor de desplazamiento:


=




Factor de desplazamiento (f): 1,326
- Calculo de la cantidad de excipientes:

a) Excipiente por cpsula:
Segn ecuacin 1:


La proporcin de excipiente utilizado fue: Lactosa USP (97%): Estearato de Magnesio (3%), as:
o Lactosa USP por cpsula:
o Estearato de Magnesio:
b) Para 90 cpsulas
7

- Excipientes:
Lactosa USP =
Estearato de Magnesio =

- Tartrazina
0,001 gramos x 90 = 0,0900 gramos
c) Considerar 50% de exceso:
- Excipientes:






- Tartrazina



d) Cantidad Total de excipiente + principio activo por cpsula:

Factor de desplazamiento de cada grupo de laboratorio
GRUPO Cpsula N0 Cpsula N1
1A - 1,15
1B - 1,326
2A 1,16 -
2B 1,318 -
Tabla 2. Factores de desplazamiento para distintos N de cpsulas obtenido por los diferentes grupos de laboratorio.

8

Controles de calidad
Disgregacin de cpsulas

Cpsula n Tiempo (segundos)
1 90
6 135
Rango: 45 segundos
Tabla 3. Tiempo de disgregacin determinado a 37C con agua destilada como medio.

Uniformidad de peso

a) Clculo de porcentajes:
- Valor contenido total por cpsula terico: (considerado 100%)
Muestras
Masa cpsula llena
(g)
Masa cpsula
vaca (g)
Masa contenido (g) %
1 0,4564 0,0794 0,3770 86,74
2 0,4921 0,0785 0,4136 95,17
3 0,4489 0,0786 0,3703 85,20
4 0,4584 0.0800 0,3784 87,07
5 0,4872 0,0786 0,4086 94,02
6 0,4949 0,0794 0,4155 95,61
7 0,4879 0,0801 0,4078 93,83
8 0,4869 0,0801 0,4068 93,60
9 0,4954 0,0785 0,4169 95,93
10 0,4546 0,0774 0,3772 86,79
Promedio 0,3972
Desviacin estndar 0,0189
%Coeficiente variacin 4,758%
Tabla 4. Control uniformidad de peso, clculo de % respecto al valor terico.
9

b) Calculo de promedio de masa de contenido:

c) Clculo de desviacin estndar:

d) Coeficiente de variacin:

e) Lmites:







10


Figura 1. Grfico de dispersin peso (g) v/s Muestra. Realizado a partir de datos obtenidos en control de calidad de 10
cpsulas para evaluar uniformidad de peso.

Uniformidad de contenido

- Curva de calibrado

mL solucin madre Concentracin Tartrazina
(g/mL)
Absorbancia
3 6,294

0,3038
4 8,392 0,4120
5 10,490 0,5470
6 12,588 0,6290
Tabla 5. Absorbancias y concentraciones utilizadas para la construccin de la curva de calibrado.

Ejemplo de clculo realizado:
- Masa pesada de tartrazina: 104,9 mg
- Volumen de agua destilada: 500 mL
Concentracin en solucin madre: 209,8 g/mL

0.34
0.36
0.38
0.4
0.42
0.44
0.46
0.48
0.5
0 2 4 6 8 10 12
P
e
s
o

(
g
)

Muestra
Grfico Uniformidad de Peso
Muestras
Lmite
superior
aceptado
Lmite
inferior
aceptado
11

- Para alcuota 3mL:

Figura 2. Curva de calibrado. Grfico Absorbancia v/s concentracin tartrazina.






y = 0,0529x - 0,0268
R = 0,996
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
6.294 8.392 10.49 12.588
A
b
s
o
r
b
a
n
c
i
a

Concentracion (g/mL)
Absorbancia
12

Cpsula Absorbancia
Concentracin
g/mL
Tartrazina por cpsula
mg
% respecto a
valor terico
1 0,4258 8,5558 85,56
2 0,4367 8,7618 0,8762 87,62
3 0,4173 8,3951 0,8395 83,95
4 0,4122 8,2987 0,8299 82,99
5 0,4309 8,6522 0,8652 86,52
Promedio 0,8533
Desviacin estndar 0,0188
% Coeficiente de variacin 2,20%
Tabla 6. Datos de 5 muestras de cpsulas elaboradas. % de contenido de principio activo para realizar control de
uniformidad de contenido respecto a valor terico (1mg por cpsula).

Ejemplo de clculo para muestra 1:
Clculo de concentracin segn ecuacin de la recta:

Absorbancia muestra: 0,4258

El contenido de cada cpsula se agreg en 100 mL de agua destilada, por lo tanto los mg de
tartrazina en la muestra corresponden a:


13


El porcentaje terico corresponde a:

Entonces:



- Lmites:






Figura 3. Grfico Tartrazina v/s Muestra. Realizado a partir de datos obtenidos en control de calidad de 5 cpsulas
para evaluar uniformidad de contenido.



0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
-1 1 3 5 7
T
a
r
t
r
a
z
i
n
a

(
m
g
)

Muestra
Grfico Uniformidad de contenido
Muestra
Lmite superior aceptado
Lmite inferior aceptado
14

DISCUSIN

Dentro de la industria farmacutica es muy importante la utilizacin de cpsulas debido a sus
variadas ventajas como por ejemplo fcil administracin, elevada resistencia fsica y estabilizacin
del principio activo. Debido a su extensa utilizacin, existen cpsulas de diferentes tamaos segn
la dosis que se requiere administrar. Para este proceso, se necesita un alto control y manejo de la
dosis exacta y la cantidad de excipientes que acompaan al principio activo, considerando que la
mezcla debe ser homognea y que la cpsula puede contener un mximo de slido total en su
interior. Para manejar correctamente este ltimo parmetro, es necesario calcular el factor de
desplazamiento, ya que se puede dar el caso que el principio activo y los excipientes posean
diferentes densidades.
Dentro de los resultados obtenidos, se puede observar que el factor de desplazamiento para
ambos tipos de cpsulas, N0 y N1 obtenido por los distintos grupos, es diferente. Sin embargo, el
factor obtenido debera ser siempre el mismo para un excipiente respecto a un principio activo, ya
que es una consideracin acerca de la naturaleza de cada slido, no de la cantidad que se emplee
de ellos. En este caso, se obtuvo para cpsulas N 0 factores de 1,318 y 1,16 y para cpsulas N1
factores de 1,326 y 1,15 (tabla 2). Si bien la diferencia es baja, es determinante a la hora del
llenado y sugiere que el clculo del factor es un valor experimental y dependiente del operario. Es
probable que factores como la diferencia de presin ejercida con el punzn, el aire contenido
dentro de la cubierta, la forma de llenado o errores al momento de pesar hayan modificado este
factor entre los grupos. La diferencia va a repercutir en la dosificacin de las cpsulas, lo cual se
ver eventualmente evidenciado en los respectivos controles de uniformidad de contenido. Es
importante sealar que los datos de excipiente a pesar correspondan a lactosa USP y estearato de
magnesio, en razn 97:3, respectivamente. Lactosa USP tiene la funcin de diluyente, es decir,
ayuda en el aumento del volumen de la formulacin para una correcta dosificacin y estearato de
magnesio es lubricante, aporta fluidez a la mezcla
(1)
.
Luego de la fabricacin es necesario realizar controles de calidad que avalen que el producto
cumple con los requisitos. Primero, respecto al control de disgregacin, es necesario realizarlo
para estimar el tiempo que tardara la capsula en disgregarse y liberar su contenido in vivo ya que
el aparato de desintegracin simula el medio biolgico, es por esto que el proceso se realiza a 36-
39C y en medio acuoso
(1)(2)
. Debido a que este control evala a la cpsula en s ms que su
contenido, los otros parmetros evaluados en el prctico no influyen en su determinacin. El
rango de tiempo de disgregacin obtenido fue de 45 segundos (tabla 3) respecto a los 30 minutos
mximos que estipula la farmacopea europea
(3)
, este valor tan alejado indica que el lote se
acepta. An as, el valor indica una gran rapidez la cual puede estar influenciada por la calidad de
fabricacin de la cpsula o por factores externos, como por ejemplo si las cubiertas no estuvieron
almacenadas correctamente o no se tuvo la precaucin de manejar el contenedor del material
siempre cerrado, stas pudieron haber adquirido humedad, lo cual acelerara el proceso de
desintegracin en el medio acuoso
(1)
.
15

Acerca del control de calidad de peso, se obtuvo en primero lugar que todas las muestras
analizadas cumplan con el peso requerido: (figura 1) y que adems la
variabilidad entre las muestras es aceptable: 4,7% (tabla 4). Por ende, gracias a esto, el lote se
acepta. Es necesario agregar que a pesar de lograr una uniformidad de peso aceptable, este
parmetro est sujeto a variaciones dependientes del tipo de llenado. En este caso, cuando se
realiza llenado manual, la uniformidad depende principalmente de las propiedades de flujo del
material y de una buena manipulacin por parte del operario
(1)(4)
. El control de calidad de peso
indica que el slido contenido en las cpsulas es el esperado, es decir que la cpsula ha sido
llenada correctamente, pero no da indicios de la distribucin de la cantidad entre principio
activo/excipientes en la cpsula. El control de calidad de peso podra dar una idea de la cantidad
correcta de principio activo en cada cpsula si este estuviese en mayor proporcin a los
excipientes, pero este no fue el caso. De todas maneras, siempre se requiere realizar ambos
controles para asegurarse que la uniformidad de contenido sea la estipulada.
Por ltimo, se puede observar en los datos obtenidos para el control de uniformidad de contenido,
segn la curva de calibrado (grfico 2), que hay poca variabilidad en los datos, %CV = 2,8% (tabla
6). Lo que indica homogeneidad de contenido entre las cinco muestras analizadas. Sin embargo, al
evaluar el contenido de las muestras respecto a los lmites aceptados (grfico 3) se aprecia que
todas las muestras analizadas estn por debajo del lmite inferior aceptado. Este hecho sugiere
que hubo un error de procedimiento. Ya que esta situacin no fue evidenciada al momento de
realizar el control de calidad, no se analizaron 10 cpsulas ms para corroborar el rechazo del lote
como lo establece la referencia
(1)
. Para trminos de anlisis se analizar de igual forma los datos
obtenidos. Claramente existi algn factor de error comn que afect a todas las muestras con la
misma tendencia, todas poseen menor cantidad de principio activo del esperado.
Lo sealado se podra atribuir a dos causas principalmente y en primer lugar se descarta el error
asociado a un mezclado no homogneo, ya que la variabilidad entre las muestras es baja y si
hubiese sido problema del mezclado, algunas cpsulas habran presentando mayor cantidad que
otras, escapando hacia ambos lmites, situacin que no ocurri. Entonces, el error asociado a la
masa pesada de principio activo, prdida de principio activo ya pesado o principio activo pesado
en menor cantidad, lo cual repercute en la cantidad de ste por cpsula es posible que haya
sucedido. Tambin es lgico pensar que el factor de desplazamiento fue mal calculado. Si el factor
de desplazamiento fue mayor al esperado, se pes mayor cantidad de excipiente que lo que se
necesitaba para la elaboracin de las cpsulas. Esto concuerda con los resultados: uniformidad de
peso aprobada, uniformidad de contenido rechazada. Al pesar ms excipientes, el peso no se ver
afectado (si se considera una correcta manipulacin del material), pero si el contenido de principio
activo de las cpsulas, pues la cantidad establecida de ste fue mezclada con ms excipiente de lo
necesario, afectando directamente la dosis.
Por ende, luego de todos los controles realizados, se puede afirmar que el lote de cpsulas es
rechazado, no apto para ser comercializado, ya que no cumple con todas las indicaciones de
calidad requeridas.
16

CONCLUSIN

- El clculo del factor de desplazamiento resulta primordial para el relleno de cpsulas y
presenta un nico valor por excipiente/s respecto a un principio activo, independiente del
tamao de cpsula escogido.

- La obtencin de baja variabilidad en el material de relleno est dada por el mtodo
utilizado para encapsular y del operario.

- Los controles de calidad son ensayos que estipulan requisitos mnimos para la aceptacin
o rechazo de lotes de cpsulas segn caractersticas de elaboracin.

- El lote de cpsulas fabricado no es apto para comercializacin.


















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BIBLIOGRAFA

1. Vila J. Tecnologa farmacutica Volumen II: formas farmacuticas. Madrid (Espaa):
Sntesis; 1997. p.68-86.

2. United States pharmacopeial convention. Farmacopea de los estados unidos de Amrica.
Estados unidos: United States pharmacopeial convention; 2006. p.2907-2910.

3. British pharmacopeia comission. British pharmacopeia volumen II. Londres: HMSO; 1988.
p.623.

4. Aulton, M. Farmacia: la ciencia del diseo de las formas farmacuticas. Madrid (Espaa):
Elsevier; 2004. p. 449-453.