Curso 20112012 !"#D TEMA 7: Psicobiologa de la drogadiccin Captulo 13: Psicofarmacologa de la recompensa y sustancias de abuso 1 Terminologa del uso y abuso de sustancias psicoacti!as y de la recompensa 11 "iferencia entre uso y abuso Los usos aprobados de los frmacos se han definido siempre en el marco de cada cultura, y en consecuencia, difieren de unas culturas a otras y tienden a cambiar a medida que lo hacen dichas culturas a lo largo del tiempo. Cuando una sustancia se utiliza de una forma que difiere del uso aprobado por una cultura, se habla de abus o . En consecuencia, los conceptos de uso y abuso de frmacos o drogas vienen definidos por una cultura determinada, y no por un mecanismo psicofarmacolgico. Tal como se define en el !"#$% de la &'&, cuando la neurotransmisin qu(mica del cerebro se ve afectada hasta el punto de que la conducta de los individuos adopta una forma peligrosa para s( mismos o para los dems, produciendo un deterioro o una afliccin cl(nicamente significativo, se considera que se ha atravesado el umbral del mero uso y que se puede hablar ya de abuso. )efuerzo y recompensa son los t*rminos que e+plican, en parte, por qu* los individuos abusan repetidamente de una sustancia, a saber, el hecho de que las sustancias de abuso presenten diversas propiedades reforzantes, lo cual provoca que las sustancias que producen placer susciten su repetida autoadministracin. !e cree que la base neuroqu(mica del refuerzo depende de la accin de las diversas sustancias en la neurotransmisin, y se relaciona con lo que ocurre en el cerebro cuando se da una into+icacin con este frmaco o droga. -ste es un s(ndrome reversible espec(fico de cada sustancia, y caracterizado por una conducta inadaptada, cl(nicamente significativa, o por cambios psicolgicos debidos a las acciones psicofarmacolgicas de la sustancia sobre la neurotransmisin. Los s(ntomas de la into+icacin abarcan desde la agresin hasta diversos cambios en el estado de nimo, un deterioro cognitivo o una alteracin de la capacidad de .uicio, pasando por un deterioro del funcionamiento social o laboral. 1# Adiccin$ dependencia$ rebote y abstinencia La adiccin resulta dif(cil de definir. /ormalmente el t*rmino alude a un patrn conductual de abuso de drogas caracterizado por una dependencia apremiante respecto del 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D uso de una sustancia 0uso compulsivo1, por la necesidad de asegurarse su suministro y por una marcada tendencia a recaer tras su interrupcin. La dependencia es un estado fisiolgico de neuroadaptacin producido por la administracin repetida de una sustancia, que necesita de una administracin continuada para evitar la aparicin del s(ndrome de abstinencia. Es un t*rmino que no se utiliza con frecuencia fuera del mbito de la psicofarmacolog(a, puede haber personas dependientes de una medicacin pero no adictas2 E..2 diab*ticos. Cuando un frmaco ocasiona dependencia y el individuo contin3a tomndolo, pueden suceder varias cosas2 dependencia cruzada, tolerancia y tolerancia cruzada. Cuando un frmaco produce dependencia y el individuo de.a de tomarlo repentinamente pueden suceder varias cosas distintas2 abstinencia y rebote. !e desarrolla tolerancia cuando, tras su administracin repetida, una dosis dada de una sustancia produce un efecto menor, o inversamente, cuando se tienen que administrar dosis progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el uso inicial. En relacin con este fenmeno se hallan la tolerancia cruzada y la dependencia cruzada, que son2 Tolerancia Cruzada 2 Cuando se desarrolla una tolerancia a una sustancia a la que el individuo no ha sido previamente e+puesto, como resultado de la ingestin aguda o crnica de la sustancia. ependencia Cruzada 2 La capacidad farmacolgica de un agente o clase de sustancias, para suprimir las manifestaciones del s(ndrome de abstinencia de otras sustancias o clases y mantener el estado f(sico de dependencia, o dicho de otra forma, capacidad de una sustancia de suprimir las manifestaciones de dependiencia f(sica producida por otra. !(ndrome de abstinencia es el t*rmino que se utiliza para designar las reacciones psicolgicas y fisiolgicas adversas que aparecen ante la interrupcin brusca de una sustancia que produce dependencia. )ebot e es lo que ocurre cuando se da tolerancia en pacientes que han tomado una sustancia, cuya administracin se detiene posteriormente de forma repentina2 sus s(ntomas reaparecen de forma e+agerada. La abstinencia es lo que sucede cuando se da tolerancia en quienes han tomado una sustancia, cuya administracin se detiene posteriormente de forma repentina2 entonces desarrollan un s(ndrome de abstinencia caracterizado por 4craving5 0deseo imperioso de ingerir la sustancia1, disforia y signos de hiperactividad del sistema nervioso simptico. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 13 "esinto%icacin La desinto+icacin es la lenta disminucin en la administracin de una sustancia que ha causado dependencia y que causar(a s(ndrome de abstinencia si se suprimiera demasiado bruscamente. La desinto+icacin puede lograrse2 bien con la retirada lenta de la misma sustancia que ha producido la dependencia, bien sustituy*ndola por una sustancia que presente dependencia cruzada y posea un mecanismo de accin farmacolgica similar. En ambos casos, la desinto+icacin se realiza mediante una lenta disminucin de la sustancia causante de la dependencia o de la dependencia cruzada, de forma que los mecanismos neuroadaptativos de dependencia puedan readaptarse durante la disminucin de la dosis, y por tanto, prevenir la aparicin de los s(ntomas de abstinencia. La progresiva disminucin de un tratamiento farmacolgico para una afeccin m*dica que ha producido dependencia tambi*n puede prevenir la aparicin de un rebote, en este caso de habla de supresin gradual. En general la desinto+icacin implica un m*todo para prevenir la abstinencia, no para prevenir el rebote. 1& "iferencia entre rebote y recada La reca(da se refiere a la reaparicin de los s(ntomas de la enfermedad cuando se interrumpe un tratamiento m*dico efectivo. En la reca(da se presupone una afeccin m*dica subyacente para la que se administr el frmaco, y por tanto, un uso m*dicamente leg(timo. E..2 )etirada de 67, y volver a los s(ntomas del trastorno de pnico original. El rebote se refiere a la e+presin e+agerada de la afeccin original que a veces e+perimentan los pacientes inmediatamente despu*s de la interrupcin del tratamiento efectivo. E..2 retirada de 67 y aparicin de s(ntomas del trastorno de pnico ms frecuentes y graves que el trastorno original. # 'a !a dopamin(rgica mesolmbica y la psicofarmacologa de la recompensa !e ha planteado la hiptesis de que la v(a final com3n del refuerzo y la recompensa en el cerebro es la v(a dopamin*rgica mesol(mbica. &lgunos consideran incluso que *sta constituye el 4centro del placer5 del cerebro y que la dopamina es el 4neurotransmisor del placer5. 8ig. 9:.; 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D <ay muchas formas naturales de desencadenar la liberacin de dopamina por parte de las neuronas dopamin*rgicas mesol(mbicas, que van desde los logros intelectuales hasta los logros atl*ticos, pasando por disfrutar de una sinfon(a o e+perimentar un orgasmo. & veces se les denomina 4cl(ma+ naturales5. Entre los inputs de la v(a mesol(mbica que median estos cl(ma+ naturales se incluye la ms asombrosa 4farmacia5 de sustancias de origen natural2 que van desde la propia morfina=hero(na del cerebro 0endorfinas1 hasta la propia marihuana del cerebro 0anandamida1, pasando por la nicotina cerebral 0acetilcolina1 y las propias coca(na y anfetamina del cerebro 0la misma dopamina1. Las numerosas sustancias psicotrpicas de abuso que se dan en la naturaleza tambi*n presentan una v(a final com3n que hace que la v(a mesol(mbica libere dopamina, a menudo de forma ms e+plosiva y agradable de la que se da naturalmente. Estas sustancias ignoran a los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente a los propios receptores cerebrales para esas sustancias, provocando la liberacin de dopamina. !in embargo, y a diferencia del cl(ma+ natural, el placer inducido por una droga causa tal portentosa inyeccin de dopamina en los sitios dopamin*rgicos l(mbicos postsinpticos ; que *stos ans(an furiosamente a3n ms droga para reponer la dopamina una vez aqu*lla de.a de funcionar, lo que provoca la preocupacin del individuo por encontrar ms droga, con lo que se desencadena un circulo vicioso. ado que parece haber un rango ptimo en el que la estimulacin de los receptores ; por el sistema dopamin*rgico es reforzante, el riesgo de caer en el abuso de una sustancia puede depender de cuntos receptores tenga la persona en cuestin2 'ocos receptores 2 primero, el propio sistema de gratificacin del individuo ya no funciona demasiado bien y ello podr(a predisponerles a seguir probando drogas como medio de compensar su propia activacin, naturalmente reducida, de los circuitos dopamin*rgicos. La sustancia no causar demasiado efecto al principio, pero se har ms y ms gratificante conforme se aumente la dosis. "uchos receptores 2 tomar dicha sustancia les resultar aversivo, y no querrn probarla de nuevo. e hecho, diversos estudios con alcohlicos, adictos a la coca(na y a la anfetamina, muestran que una ba.a respuesta inicial a una droga predice un elevado riesgo de posterior abuso, mientras que una elevada respuesta inicial a una droga predice un ba.o riesgo de abuso. 3 Estimulantes: cocana y anfetamina 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D La coca(na tiene dos propiedades2 8ig. 9:.: es tanto un anest*sico local 0ca(na1 como un inhibidor de los transportadores de la monoamina , especialmente de la dopamina 8ig. 9:.>. Tiene otras propiedades como2 producir euforia, reducir la fatiga y crear una sensacin de agudeza mental debida a la inhibicin de la recaptacin de dopamina en el transportador dopamin*rgico. !u principal mecanismo de accin consiste en bloquear la recaptacin y causar la liberacin de monoaminas 0& y tambi*n ?<T y /E1 e+pulsando el neurotransmisor de la neurona sinptica a trav*s de los transportadores monoamin*rgicos. !eg3n la dosis, tiene unos efectos2 & dosis ms altas2 efectos indeseables como temblor, labilidad emocional, intranquilidad, irritabilidad, paranoia, pnico y conductas estereotipadas repetitivas. & dosis todav(a ms elevadas2 ansiedad intensa, paranoia y alucinaciones, .unto con hipertensin, taquicardia, irritabilidad ventricular, hipertermia y depresin respiratoria. En sobredosis2 insuficiencia card(aca aguda, apople.(a y convulsiones. $nto+icacin repetida2 adaptaciones comple.as del sistema dopamin*rgico, incluyendo tanto la tolerancia como el fenmeno opuesto, llamado sensibilizacin o tolerancia inversa. En estos casos causa una reaccin conductual que puede adoptar la forma de psicosis paranoide aguda, prcticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide 8ig. 9:.? 0la principal hiptesis de la esquizofrenia es un e+ceso de actividad dopamin*rgica en la v(a mesol(mbica1. Cuando las propiedades reforzantes de la coca(na, mediadas por una estimulacin entre suave y moderada de los receptores ; en esta v(a, se convierten en algo 4e+cesivamente bueno5, a la larga esto da como resultado la sensibilizacin de dichos receptores y la induccin de una hiperactividad de esta v(a, que reproduce la fisiopatolog(a que subyace a los s(ntomas positivos de la esquizofrenia. Curiosamente, el tratamiento con antipsicticos at(picos o antipsicticos convencionales bloqueadores de los receptores dopamin*rgicos tambi*n puede aliviar los s(ntomas de la into+icacin por coca(na, como cabr(a esperar por su analog(a con la esquizofrenia. La coca(na produce tambi*n efectos a ms largo plazo, posiblemente debidos a otros tipos de adaptaciones de desensibilizacin, ms tradicionales, de los receptores dopamin*rgicos. Como los adictos utilizan la coca(na durante per(odos de tiempo ms largos, sus receptores dopamin*rgicos se desensibilizan 0se regulan a la ba.a1 en la medida que se adaptan a la e+posicin crnica. espu*s de varios episodios consecutivos de into+icacin seguidos por abstinencia, median en la aparicin de un s(ndrome de abstinencia cada vez ms molesto. E+iste la e+periencia sub.etiva de que, despu*s de la euforia, surge una sensacin de 4hundimiento5, caracterizada por el ansia de ms coca(na y acompa@ada de agitacin y ansiedad, que dan paso a la fatiga, la depresin, el agotamiento, la hipersomnolencia y la 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D hiperfagia. !i despu*s de varios d(as no se ingiere otra dosis de coca(na, el su.eto puede e+perimentar otros signos de abstinencia, incluyendo la anergia, la anhedonia y un ansia e+acerbada de coca(na. Esta situacin imita los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenarlos depsitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores dopamin*rgicos ser(an tericamente 3tiles para el adicto dependiente de la coca(na que ha desarrollado tanto tolerancia como tolerancia inversa a esta sustancia. !in embargo, frecuentemente la intervencin ms 3til consiste en permitir al propio sistema dopamin*rgico que se recupere por s( mismo con el tiempo, lo que requiere la abstinencia del adicto durante el tiempo suficiente como para que el sistema se reponga. Abviamente, a menudo esto no resulta factible ni es deseado siquiera por el adicto. En el futuro es posible que se disponga de una 4coca(na inversa5 con fines terap*uticos. Atra posibilidad terap*utica para los adictos a esta sustancia en el futuro ser(an los anticuerpos de la coca(na. Las anfetaminas, especialmente la #anfetamina y la metanfetamina, 8ig. 9:.B tienen tambi*n potentes efectos farmacolgicos en la neurona dopamin*rgica. !u accin predominante es la de liberar dopamina 8ig. 9:.C y 9:.D. &unque tambi*n tienen acciones liberadoras ms d*biles en las sinapsis noradren*rgicas, y algunos derivados de la anfetamina liberan tambi*n serotonina. )ecientemente se ha descubierto un nuevo sistema de neurotransmisores, denominados p*ptidos transcritos regulados por la coca(na y la anfetamina 0C&)T1. !e trata de un sistema neurotransmisor pept(dico, identificado primero como &)/m 0transcrito1, que se incrementaba tras la administracin de coca(na o de anfetamina. &hora que se han identificado los p*ptidos que codifica este &)/, parece ser que los llamados p*ptidos C&)T probablemente desempe@an un papel en el abuso de drogas y en el control del estr*s y el comportamiento alimentario. !us receptores podr(an ser uno de los ob.etivos de futuras terapias para el abuso de drogas. Los efectos cl(nicos de la anfetamina y sus derivados son muy parecidos a los de la coca(na, si bien la euforia que producen puede ser menos intensa, aunque de ms larga duracin, que la debida a la coca(na. Los signos de into+icacin, to+icidad, sobredosis, sensibilizacin por produccin de una psicosis paranoide aguda y s(ndrome de abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los de la coca(na. & Alucingenos$ drogas de dise)o y fencilcidina &1 Alucingenos Los alucingenos son un grupo de agentes que producen una into+icacin, a veces llamada 4via.e5, asociada a cambios en las e+periencias sensoriales que incluyen ilusiones visuales y alucinaciones, una percepcin acrecentada de los est(mulos e+ternos y una conciencia 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D tambi*n acrecentada de los pensamientos y est(mulos internos 8ig. 9:.E. Estas alucinaciones se producen con un nivel claro de conciencia y en ausencia de confusin, y pueden ser2 'sicod*licas 2 e+periencia sub.etiva de que, debido a una percepcin sensorial intensificada, la propia mente se e+pande, o de que uno se halla en armon(a con la humanidad o con el universo y e+perimenta alg3n tipo de e+periencia religiosa. 'sicotomim*tico 2 imita un estado de psicosis, aunque la similitud entre un via.e y la psicosis es, en el me.or de los casos, superficial. Los estimulantes como la coca(na y la anfetamina imitan mucho ms genuinamente la psicosis. La into+icacin por alucingenos incluye ilusiones visuales, 4estelas5 visuales en las que la imagen se difumina en haces como si se moviera a lo largo de una trayectoria, macropsia y micropsia, labilidad emocional y del estado de nimo, ralentizacin sub.etiva del tiempo, la sensacin de que se oyen los colores y de que se ven los sonidos, intensificacin de la percepcin del sonido, despersonalizacin y desrealizacin. Todos estos efectos se pueden e+perimentar manteniendo un estado de plena vigilia y lucidez. Atros cambios pueden incluir deterioro de la capacidad de .uicio, miedo a volverse loco, ansiedad, nuseas, taquicardia, aumento de la presin arterial y aumento de la temperatura corporal. /o resulta sorprendente si se compara con la lista de s(ntomas de un ataque de pnico, que la into+icacin por alucingenos pueda provocar lo que se percibe como un ataque de pnico, que a menudo se denomina un 4mal via.e5. & medida que progresa la into+icacin, se puede e+perimentar un estado de confusin aguda denominado delirium, en el que el drogadicto se encuentra desorientado y agitado, que puede evolucionar ms, llegando a una psicosis declarada, con alucinaciones y paranoia. Entre las clases de los alucingenos comunes se incluyen2 $ndolalquilaminas 2 se parecen a la serotonina y los clsicos son el L! 0dietilamida del cido lis*rgico1, la psilocibina y el "T 0dimetiltriptamina1. 8enilalquinaminas 2 se parecen a la norepinefrina y a la dopamina y tambi*n estn relacionados con la anfetamina. !on la mescalina, A" 0;,?#dimeto+i#>#metilanfetamina1 y otros. rogas de dise@o 2 ""& 0:,>#metilen#dio+imetanfetamina1. Es un potente liberador de serotonina que puede llegar a destruir los terminales a+nicos de serotonina. Estas drogas son estimulantes o alucingenas y producen un estado sub.etivo a veces denominado 4*+tasis5, que es tambi*n como los adictos denominan simplemente a la ""&. Entre los efectos se incluyen euforia, desorientacin, confusin, incremento de la sociabilidad y una sensacin de mayor empat(a y discernimiento personal. Los frmacos alucingenos, adems de la ""&, tienen en com3n que interact3an como agonistas 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D parciales de los receptores de ?<T;& en los sitios neuronales postsinpticos serotonin*rgicos. 8ig. 9:.9F Los alucingenos pueden producir una incre(ble tolerancia, a veces tras una sola dosis. Atra dimensin peculiar del abuso de los alucingenos es la produccin de flash#bacGs, es decir, la recurrencia espontnea de algunos de los s(ntomas de into+icacin, que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, en ausencia de una administracin reciente de estas sustancias. Esto puede ocurrir d(as o meses despu*s dela 3ltima e+periencia con la droga, y al parecer hay una serie de est(mulos ambientales que podr(an precipitarlo. !e desconoce cul es el mecanismo psicofarmacolgico que subyace a los flash#bacGs, pero su fenomenolog(a sugiere la posibilidad de una adaptacin neuroqu(mica del sistema serotonin*rgico y de sus receptores, relacionada con la tolerancia inversa e incre(blemente duradera. Tambi*n es posible quesean una forma de condicionamiento emocional. &# *encicildina La fenciclidina 0'C'1 se desarroll originariamente como un anest*sico, pero result inaceptable para este uso debido a que induc(a una peculiar e+periencia psicotomim*tica=alucinatoria 8ig. 9:.99. !u anlogo, la Getamina, relacionada con ella por su estructura y por su mecanismo de accin, todav(a se usa como anest*sico. &unque la e+periencia psicotomim*tica=alucinatoria que produce es mucho menor, algunas personas abusan de la Getamina, considerada una de las 4drogas de discoteca5 y a la que a veces se denomina 4H especial5. La fenciclidina produce una intensa analgesia, amnesia, delirium, efectos tanto estimulantes como depresores, marcha tambaleante, lengua.e farfullante y una peculiar forma de nistagmo 0nistagmo vertical1. In grado mayor de into+icacin puede causar catatonia 0e+citacin alternada con estupor y catalepsia1, alucinaciones, delirios, paranoia, desorientacin y p*rdida de la capacidad de .uicio. La sobredosis puede comportar coma, temperatura e+tremadamente alta, convulsiones y destruccin muscular 0rabdomiolisis1. El sitio de la 'C' es un sitio modulador del canal inico en el comple.o receptor de glutamato /"&, canal de calcio, que puede bloquear dicho canal y evitar que el calcio penetre en su interior como respuesta al glutamato. Esto puede tener un efecto neuroprotector a dosis muy altas y sedante o anest*sico a dosis altas, pero psicotomim*tico a dosis moderadas. 8ig. 9:.9; y 9:.9: + Colocarse con o sin necesidad de fumar: mari,uana y endocannabinoides Las preparaciones de cannabis se fuman con el fin de administrar sus sustancias psicoactivas, los cannabinoides, especialmente el delta#E#tetrahidrocannabinol 0T<C1 8ig. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 9:.9>. Estas sustancias fumadas interact3an con los receptores de los propios cannabinoides del cerebro para desencadenas la liberacin de dopamina del sistema de recompensa mesol(mbico. !e conocen dos receptores de cannabinoides2 C69 0en el cerebro, que se acopla a trav*s de las prote(nas J y modula la adenilciclasa y los canales inicos1 Los receptores C69 pueden mediar no slo en las propiedades reforzantes de la marihuana, sino tambi*n en las del alcohol. C6; 0en el sistema inmunitario1. E+iste tambi*n un sistema cannabinoide endgeno 0anandamida, 8ig. 9:.9? la marihuana propia del cerebro1 capaz de activar funcionalmente los mencionados receptores cannabinoides. Estos endocannabinoides son sintetizados por las neuronas y desactivados por los sistemas de recaptacin y los enzimas tanto de las neuronas como de la gl(a. La anandamida es uno de esos endocannabinoides y un miembro de una nueva clase qu(mica de neurotransmisores, que no es una monoamina, ni tampoco un aminocido, ni tampoco un p*ptido2 es un l(pido, concretamente un miembro de una familia de cidos grasos de las etanolamidas. La anandamida comparte la mayor parte de las propiedades farmacolgicas del T<C, dado que sus acciones en los receptores cannabinoides del cerebro no slo son imitadas por el T<C, sino que en parte, se ven afectadas antagnicamente por el agonista cannabinoide selectivo del cerebro !)9>9CB& 8ig. 9:.9B. !e encuentra ya en fase de ensayo cl(nico para la esquizofrenia, dado que se ha planteado la hiptesis de que este trastorno podr(a deberse a una hiperactividad en la misma v(a que media en la recompensa y que resulta sobre estimulada por las sustancias de abuso. La marihuana puede tener propiedades tanto estimulantes como sedantes2 & las dosis habituales de into+icacin produce sensacin de bienestar, rela.acin, cordialidad, p*rdida de la conciencia del tiempo, ralentizacin de los procesos de pensamiento, deterioro de la memoria a corto plazo y sensacin de lograr un discernimiento especial. En dosis altas , la marihuana puede producir pnico, delirium t+ico, y raramente, psicosis. Entre los consumidores habituales, una complicacin del uso a largo plazo es la del llamado 4s(ndrome amotivacional5. Este s(ndrome se caracteriza por la aparicin de una disminucin del impulso y de la ambicin. Tambi*n se asocia con otros s(ntomas de deterioro social y laboral, que incluyen reduccin del intervalo de atencin, escasa capacidad de .uicio, facilidad para distraerse, deterioro de la capacidad de comunicacin, introversin y disminucin de la efectividad en las situaciones interpersonales. Los hbitos personales pueden deteriorarse, y puede darse una p*rdida de la capacidad de discernimiento e, incluso, una sensacin de despersonalizacin. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D En lo que se refiere a su administracin en humanos est bien documentada, aunque la cuestin de la dependencia sigue siendo pol*mica. El descubrimiento del antagonista cannabinoide que, en ratones e+puestos de forma crnica, desata un s(ndrome de abstinencia, abre la posibilidad de que en humanos tambi*n se d* dependencia. - .icotina 8umar cigarrillos constituye un sistema de administracin de nicotina. 'or lo que se refiere a su psicofarmacolog(a, la nicotina act3a directamente sobre los receptores colin*rgicos nicot(nicos 8ig. 9:.9C. Las acciones reforzantes de la nicotina son muy similares a las de la coca(na y la anfetamina, dado que las c*lulas dopamin*rgicas de la v(a dopamin*rgica mesol(mbica reciben directamente el input colin*rgico nicot(nico , que resulta estimulado cuando se fuman cigarrillos 8ig. 9:.9D. Esto media en la proliferacin e+perimentada por los fumadores, incluyendo la elevacin del estado de nimo, la potenciacin de la cognicin y la disminucin del apetito. Las acciones psicofarmacolgicas y conductuales de la nicotina parecen ser, sin embargo, mucho ms sutiles que las de la coca(na. "ientras que la coca(na bloquea el transportador de & y causa una 4inundacin5 de & que act3a en la sinapsis dopamin*rgica, es posible que la nicotina cierre los receptores de nicotina inmediatamente despu*s de unirse a ellos, de modo que ni la & ni la propia acetilcolina 0&Ch1 puedan estimular ya los receptores nicot(nicos durante un tiempo 8ig. 9:.9E. 'or tanto, la estimulacin dopamin*rgica de los receptores dopamin*rgicos mesol(mbicos se detiene tras un breve lapso de tiempo y tras una m(nima estimulacin nicot(nica. En lugar de la euforia ms duradera y mucho ms intensa de la coca(na, el placer de la nicotina es un peque@o pero deseable aumento de la sensacin placentera 0una 4mini#subida51, seguido de un lento declive hasta que los receptores nicot(nicos se ponen de nuevo en marcha y el fumador inhala la siguiente bocanada o fuma otro cigarrillo. Es posible que tanto los que toman estimulantes como los fumadores regulen a la ba.a sus receptores de dopamina debido a la e+cesiva estimulacin dopamin*rgica. !in embargo, los consumidores de nicotina podr(an regular al alza sus receptores colin*rgicos para ayudar a compensar el hecho de que la nicotina no de.a de desconectarlos. 8ig. 9:.;F La dependencia de la nicotina causa un s(ndrome de abstinencia caracterizado por 4craving5 y agitacin 8ig. 9:.;9. La reciente disponibilidad de un sistema de administracin de nicotina por medio de parches transd*rmicos se ha hecho popular como medio para ayudar a los pacientes a desinto+icarse del tabaco. La administracin pulstil de nicotina que se produce al fumar se puede sustituir por una administracin continua mediante un parche transd*rmico que act3a de forma similar a una infusin intravenosa continua 8ig. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D 9:.;;. La idea es que a los receptores de nicotina y de dopamina se les permita readaptarse de un modo ms gradual a la normalidad de lo que lo har(an si el fumador pasara de repente a un estado de abstinencia. Lo que se pretende cuando se administra la nicotina por v(a transd*rmica es evitar o aminorar el s(ndrome de abstinencia. &dems, la dosis de nicotina se puede disminuir progresivamente, dependiendo de cunta reduccin de dosis pueda tolerar el fumador. La dosis se reduce de manera gradual hasta que el paciente es capaz de tolerar la completa abstinencia del tabaco y la interrupcin total de la administracin de nicotina transd*rmica. El *+ito de esta t*cnica depende de la motivacin del fumador para de.arlo, y del uso de asistencia psicolgica complementaria y de programas de informacin que ayuden al fumador a sobrellevar me.or la abstinencia. Atro m*todo para facilitar el abandono del hbito de fumar consiste en reducir el 4craving5 que se da durante la abstinencia aumentando la dopamina mediante bupropion, un inhibidor de la recaptacin de norepinefrina y de dopamina 0$)/1. La idea es devolver una parte de la dopamina a los ansiosos receptores ; l(mbicos postsinpticos mientras *stos se adaptan a la ausencia de su 4dosis5 de dopamina debida a la reciente retirada de la nicotina 8ig. 9:.;: y 9:.;>. 7 /pi0ceos Los opiceos act3an sobre diversos receptores. Los tres subtipos ms importantes son los receptores opiceos mu 0K1, delta 0L1 y Gappa 0M1 8ig. 9:.;? y 9:.;B. El cerebro fabrica sus propias sustancias endgenas similares a los opiceos, a las que se denomina endorfinas 04la propia morfina del cerebro51. !on p*ptidos derivados de prote(nas precursoras llamadas proopiomelanocortina 0'A"C1, proencefalina y prodinorfina. %arias partes de estas prote(nas precursoras se separan para formar endorfinas o encefalinas, son almacenadas en las neuronas opiceas y presumiblemente liberadas durante la neurotransmisin para mediar en las funciones endgenas de tipo opiceo. !in embargo, el n3mero e+acto y la funcin de los opiceos endgenos y de sus receptores, as( como su papel en el alivio del dolor y otras acciones en el !/C, sigue siendo en gran parte desconocidos. &cciones farmacolgicas de las sustancias opiceas2 las acciones agudas de los frmacos o drogas opiceos pueden aliviar el dolor, actuando como agonistas en los diversos subtipos de receptores, especialmente el receptor K. & dosis iguales o superiores a las que mitigan el dolor, los opiceos producen euforia, lo que constituye su principal accin reforzante. En dosis suficientes, pueden inducir una euforia breve pero muy intensa, llamada a veces 4subida5, a la que sigue una profunda sensacin de tranquilidad, que puede durar varias 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D horas, seguida a su vez de somnolencia 04cabezadas51, cambios de humor, obnubilacin mental, apat(a y lentitud motora. En sobredosis, estos mismos agentes act3an como depresores de la respiracin y pueden incluso provocar el coma. &dministrados crnicamente, los opiceos producen fcilmente tanto tolerancia como dependencia con bastante rapidez tras la administracin crnica de la sustancia. La primera se@al de que esto ocurre es la necesidad que tiene el paciente de tomar cada vez dosis ms altas del opiceo, con el fin de aliviar el dolor o de inducir la euforia deseada. & la larga puede haber muy poca distancia entre la dosis que causa euforia y la dosis t+ica. Atro signo de que se ha producido dependencia y de que los receptores opiceos se han adaptado, disminuyendo su sensibilidad a las acciones agonistas, es la produccin de un s(ndrome de abstinencia una vez que el opiceo administrado crnicamente va desapareciendo. Los antagonistas opiceos como la nalo+ona pueden precipitar un s(ndrome de abstinencia en personas dependientes, que se caracteriza por una sensacin de disforia, ansia por otra dosis, irritabilidad y signos de hiperactividad autonmica 0taquicardia y sudoracin1. Tambi*n la piloereccin 04carne de gallina51 se asocia frecuentemente a la abstinencia, especialmente cuando los opiceos se suspenden bruscamente 04mono51.Todo esto resulta sub.etivamente tan horrible para el adicto que no se detendr ante nada con el fin de conseguir otra dosis para aliviar los s(ntomas de abstinencia, as( que, lo que empez como una b3squeda de euforia puede acabar simplemente como un intento de evitar la abstinencia. En los primeros d(as de uso, abuso e into+icacin, y antes de que se completen los mecanismos neuroadaptativos que median en la sensibilizacin de los receptores opiceos, la into+icacin se alterna con el funcionamiento normal. "s tarde, cuando los receptores se adaptan y se establece la dependencia, el adicto puede e+perimentar muy poca euforia, entrando en una fase en la que los per(odos sin abstinencia se alternan con otros en los que *sta s( se produce. Los receptores opiceos pueden readaptarse a la normalidad si se les da la oportunidad de hacerlo, en ausencia de una toma adicional de opiceos, lo cual puede resultar demasiado dif(cil de tolerar para el adicto. Es posible ayudar en el proceso de desinto+icacin con2 La clonidina, un agonista adren*rgico alfa ;, que puede reducir los signos de hiperactividad autonmica durante el s(ndrome de abstinencia. !ustitucin por otro opiceo de administracin oral, la metadona, e ir reduci*ndolo poco a poco. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D Es posible que la buprenorfina, un agonista parcial del receptor K, se encuentre disponible en forma de dosis sublinguales$ para sustituir a los opiceos ms fuertes e ir reduci*ndola gradualmente. !e combinar con nalo+ona de modo que no se pueda abusar de ella por v(a intravenosa. El acetato de L#alfa#acetilmetodol 0L&&"1 es un opiceo de larga duracin con propiedades similares a la metadona. !in olvidar que los tratamientos de sustitucin de agonistas se utilizan me.or en el entorno de un programa de tratamiento de mantenimiento estructura, que incluye anlisis de orina aleatorios para controlar la presencia de droga, adems de servicios psicolgicos, m*dicos y de orientacin profesional intensivos. 1 Alco,ol La farmacolog(a del alcohol est todav(a escasamente definida y su mecanismo de accin es inespec(fico, ya que el alcohol puede tener efectos en una amplia variedad de sistemas de neurotransmisores. /o se conocen bien ni las acciones de into+icacin aguda del alcohol ni sus efectos crnicos de dependencia, tolerancia y s(ndrome de abstinencia. !in embargo2 El alcohol media potenciando las acciones del comple.o del receptor J&6& &, que es inhibidor, es decir potencia la inhibicin. 8ig. 9:.;C El alcohol media reduciendo las acciones del comple.o del receptor /"&, que es e+citador, es decir, reduce la e+citacin. 8ig. 9:.;D Estos efectos pueden e+plicar su caracter(stica de depresor del funcionamiento del !/C, 8ig. 9:.;E, adems de algunos de sus efectos t+icos, amn*sicos y at+icos. &dems de potenciar la inhibicin J&6& y de reducir la e+citacin del glutamato, potencia los efectos eufricos liberando opiceos y endocannabinoides, quizs mediando as( su 4cl(ma+5. Tericamente, las propiedades reforzantes del alcohol estn mediadas por los efectos que sobre el J&6& y sobre el glutamato producen en la liberacin de dopamina en el sistema dopamin*rgico mesol(mbico. El bloqueo de los receptores cannabinoides reduce el 4craving5 por el alcohol en animales dependientes. El bloqueo de los receptores opiceos con naltre+ona en humanos alcohlicos disminuye el 4craving5, y en consecuencia, aumenta las tasas de abstinencia 0si uno bebe mientras est tomando naltre+ona, los opiceos liberados no producen placer, entonces Npara qu* beberO. Abviamente, algunos pacientes pueden decir Npara qu* tomar naltre+onaO P recaer en el alcoholismo1. !e recomienda en los primeros noventa d(as de abstinencia, cuando el riesgo de reca(da es mayor. 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D El nalmefene es un antagonista opioide K que tambi*n se est probando en alcohlicos para determinar si incrementa o no las tasas de abstinencia. El acamprosato, un derivado del aminocido taurina, interact3a con el receptor /"& y quizs reduzca la hipere+citabilidad neuronal debida a la retirada del alcohol, dando como resultado la disminucin del malestar y el 4craving5 asociados al estado de abstinencia. 8ig. 9:.:F La cuestin de cmo tratar el abuso y la dependencia del alcohol es comple.a, y los tratamientos ms efectivos siguen siendo los programas inspirados en el modelo de los 49; pasos5 de &lcohlicos &nnimos. 2 3en4odiacepinas y sedantes ,ipnticos 21 3en4odiacepinas El mecanismo farmacolgico es el de moduladores alost*ricos de los receptores J&6& &. Esto causa un incremento neto de la conductancia al cloro a trav*s del canal de cloro, potenciando la neurotransmisin inhibidora y produciendo acciones ansiol(ticas. !e cree que estas acciones subyacen a la produccin de las propiedades reforzantes de la euforia y de una cierta clase de sedacin, lo que hace que algunos individuos abusen de estos frmacos. Tambi*n se cree que las acciones e+cesivas de las benzodiacepinas en los mismos receptores que median en sus acciones terap*uticas constituyen el mecanismo psicofarmacolgico de la euforia, de la accin reforzante del frmaco, y en el caso e+tremo, de la sobredosis. !i la 67 se administra a un paciente que no ha tenido contacto previo con el frmaco, se produce un efecto benzodiacep(nico agudo y el canal se abre al m+imo. 8ig. 9:.:9 !i se administra a un paciente tolerante al frmaco, el canal slo se abre un poco 0aunque lo suficiente como para tener un efecto ansiol(tico1. 8ig. 9:.:; !i la 67 se interrumpe bruscamente en un paciente tolerante a la sustancia, el canal se cierra, produciendo ansiedad y pudiendo e+perimentar ataques de pnico y la necesidad de tomar dosis ms altas para 4colocarse5. 8ig. 9:.:: !e cree que estas acciones subyacen a la produccin de las propiedades reforzantes de la euforia y de una cierta clase de sedacin, lo que hace que algunos individuos abusen de *stos frmacos y, en el caso e+tremo, llegan a la sobredosis. El cerebro privado de 67s e+perimenta lo opuesto a una into+icacin de ellas2 disforia y depresin en vez de euforia, ansiedad y agitacin en lugar de tranquilidad y falta de ansiedad, insomnio en lugar de sedacin y sue@o, tensin muscular en vez de rela.acin, y, 1 Psicofarmacologa 3 GRADO Aitziber Laguardia Curso 20112012 !"#D en el peor de los casos, convulsiones en lugar de los efectos anticonvulsivos. Estas acciones contin3an bien hasta que se reemplace la 67, bien hasta que los receptores se readapten a la sensibilidad que ten(an antes del uso e+cesivo de benzodiacepinas. <ernativamente, se pueden reinstaurar las 67s, pero disminuy*ndolas lentamente a fin de que los receptores tengan tiempo para readaptarse durante la reduccin de la dosis y se eviten los s(ntomas de abstinencia. 2# 5edantes6,ipnticos El mecanismo farmacolgico de accin a3n no se ha demostrado, pero se cree que es bsicamente el mismo que el descrito para las benzodiacepinas, a saber2 que son moduladores alost*ricos del J&6& & en los canales de cloro de acceso controlado por ligando. 8ig. 9:.:> !in embargo, estos frmacos resultan mucho menos seguros en sobredosis, producen dependencia con mayor frecuencia y producen reacciones de abstinencia mucho ms peligrosas. Tambi*n producen una euforia ms intensa y una sensacin de tranquilidad a3n ms deseable las 67s y dado que *stas constituyen frecuentemente una terapia alternativa adecuada a los sedantes#hipnticos, los m*dicos pueden ayudar a minimizar el abuso de estos agentes prescribi*ndolos slo raramente o no haci*ndolo en absoluto. En caso de que se produzcan reacciones de abstinencia, la restitucin del agente y su retirada progresiva ba.o estricta supervisin cl(nica pueden contribuir al proceso de desinto+icacin. Entre estos agentes se incluyen los barbit3ricos, y otros compuestos relacionados, tales como el etclorvinol y el etinamato, el hidrato de cloral y sus derivados, y algunos derivados de las piperidindionas como la glutetimida y el metripilon.