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19-10-2012

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Insulina e Hipoglicemiantes
orales
Jos Antonio Jara Q.F. PhD
Odontologa
Factores de regulacin de liberacin de
insulina
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Vas de sealizacin de la accin de insulina
Efecto de hormonas sobre glicemia
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Diabetes Mellitus
DM tipo 1: DM insulino-dependiente , su caracterstica
principal es ladestruccin de clulas pancreticas, lo que
genera una deficiencia de insulina severa (10-15%factor
gentico)
DM tipo 2: DM no insulino-dependiente, caracterizada por
un resistencia de los tejido a a la accin de la insulina.
Deficienciarelativadelasecrecindeinsulina.
DM tipo 3: producidapor otras causas como patologas no
pancreticas(RAM, etc).
DM tipo 4: Diabetes gestacional. Resistenciade laplacenta
alaaccindeinsulina.
Caractersticas Tipo 1 Tipo 2
%poblacin
diabtica
510% 90%
Edad aparicin
Usualmente <30 aos; peak1214
aos; raro antes de 6 meses;
algunos adultos ~50 aos
Usualmente >40 aos, pero
aumenta la prevalencia entre
nios obesos
Funcin Pancretica
Ninguna. Puede ser detectado
algo de pptido C en el momento
del diagnstico, especialmente en
adultos.
Insulina presente en cantidades
bajas, normales o altas.
Patognesis
Presencia de anticuerpos anti
clulas de los islotes, sugiere
proceso autoinmune
Defecto en la secrecin de
insulina; Resistencia a la insulina;
produccin heptica de glucosa
Diabetes Mellitus
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Caractersticas Tipo 1 Tipo 2
Historial Familiar Generalmente no es fuerte Fuerte
Obesidad
Poco comn, a menos que exista
sobre-insulinizacin con insulina
exgena
Comn (6090%)
Cetoacidosis A menudo presente
Raro, excepto en circunstancias
de estrs (ej: infeccin).
Presentacin Clnica
Sntomas moderados a severos,
generalmente progresan rpido
(das a semanas): poliuria,
polidipsia, fatiga, prdida de peso,
cetoacidosis.
Poliuria moderada, fatiga; a
menudo diagnosticada en
examinacinfsica de rutina o
examinacindental.
Diabetes Mellitus
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Diabetes ENS 2009-2010
20,5
7,1
6,2
Bajo Medio Alto
%
Nivel Educacional *
Prevalencia de Diabetes
Mellitus 2 segn Nivel
educacional. ENS 2010
*Diferencias sin significacin estadstica
6,3
9,4
2003 2010
Prevalencia Diabetes Mellitus
tipo 2, Chile comparacin
2003 - 2010.
%
Nmero de Diabticos en Chile:
2003: 714.341 personas.
2010 : 1.195.809 personas.
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Diabetes ENS 2009-2010
Nacional 9,4 %
Hombres 8,4 %
Mujeres 10,4 %
Tratamiento Farmacolgico de la
Diabetes mellitus tipo - 1
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Insulinas
El tratamiento fundamental se basa en una terapia de
reemplazo.
Distintasinsulinasconperfilesfarmacocinticosvariados.
Dependiendodel tipodepacienteysusnecesidades.
Seadministranpor vasub-cutnea.
Insulinainhalatoria saledel mercadopor bajasventas.
Insulina
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Insulina
Degradacin: La insulina se degrada principalmente en el
hgado (60%), mientras el restante 40%es eliminado varenal.
El porcentaje se revierte en diabticos tratados con insulina
subcutnea.
Valoresdeinsulina:
Nivelesbasales: 5-15U/mL(30-90pmol/L)
Niveles mximos: 60-90 U/mL (360-540 pmol/L) (post
prandrial)
Vidamedia: 3-5min
Insulina
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Receptor de insulina
Transportadores de Glucosa
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Efectos endocrinos de insulina
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Tipos de Insulinas disponibles
Farmacocintica
Luego de su administracin sub-cutnea circulacin
sistmica, evitandolacirculacinlinftica.
El paso limitante absorcin en sitio de lainyeccin (tipo
deinsulina, irrigacindel tejido, etc.)
30%-80% eliminacinrenal.
T1/2 120-130minutos
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Farmacodinamia
Clnicamente, las diferencias entre las insulinas utilizadas
estarndadaspor: iniciodelaaccin,peakyduracindela
accin.
Seclasificanen:
Accinrpida lispro, aspart, glulisina
Accin corta regular ohumana
Accinintermedia NPH
Accinlarga glargina, detemir
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Insulinas de accin rpida
Lispro hexmero sedisociarpidamente monmero.
Lisinayprolinacerca de carboxilo terminal en cadenaBse
invierten(lisB28, ProB29).
mayor flexibilidad y conveniencia para controlar glicemia
post-prandial 0-15minantesdelascomidas.
Insulinas de accin rpida
Aspart sustitucin de cido asprtico en B28
disminuyeautoagregacin.
Similar alispro.
Glulisina sustitucin de asparagina por lisina en B3 y
cidoglutmicopor lisinaenB29.
Similar alasanteriores
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Insulina Regular/Humana
Insulinadeaccincorta.
Estructuralmente idntica a insulina endgena iones Zn
paradarleestabilidad.
Peak2-4horas, duracin5-7horas ampliorango.
Debido al inicio accin 30-60 min debe haber una
correcta administracin antes de las comidas 30-45
minutosantes, difcil paramuchospacientes
Hexmeros reducen su absorcin y los peaks
postprandiales.
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Insulina NPH
Insulinadeaccinintermedia
Conjugada con Protamina Neutral Protamine Hagedorn
protamina aumenta el tiempo necesario para su
absorcin.
Surangoesmsamplio inicioaccin 1-3horas, peak6-14
hr, duracin16-24horas.
Noutilizadaparapeakspost-prandiales
Insulina NPH
Sloutilizadaparanivelesbasales.
Por sufarmacocinticaseasociacomnmenteconinsulinas
deaccinrpidaycorta.
Puedeutilizarseparanivelesdeinsulinadurantelanoche
precaucinconhipoglicemianocturna
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Insulina Regular/Humana
Usoenhiperglicemiasagudas.
Suuso es cadavez menor debido alaaparicindeinsulinas
deaccincorta.
En condiciones metablicas estables SCen combinacin
conaccinintermediaolarga.
Tambinsepuedeadministrar por vaIV infusionesen
pacientesconcetoacidosis.
Insulinas de accin larga
Glargina seadicionan2Argininasenel carboxiloterminal y
A21GLY ASN
Noposeepeak usoparamantener nivelesbasales.
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Insulinas de accin larga
Solubleencido ppapHneutro lentaabsorcin.
Nosepuedenmezclarconotrasinsulinas.
En general se utiliza 1vez al da, sin embargo algunos
pacientesprefierendividir ladosis 2vecesal da.
Sinriesgodehipoglicemianocturna
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Insulinas de accin larga
Detemir sin treonina en B30 y cido mirstico en lisina
B29 estos cambios aumentan laautoagregacin yunin
aalbmina.
MenoshipoglicemiaqueNPH.
En general se administra 2 veces al da para mantener
nivelesmsestablesdeinsulina.
Accin de los distintos tipos de Insulina
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Tipos de Insulinas disponibles
Esquemas de administracin
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Insulinas pre-mezcladas
Mezcla Proporcin Comentarios
Regular
+
NPH
Cualquier proporcin Los perfiles farmacodinmicos de la insulina
regular y NPH no cambian cuando se pre-
mezclan y se almacenan en viales o jeringas
hastapor 3meses
Accin rpida
+
NPH
Cualquier proporcin El peak de absorcin y el peak de accin de las
insulinas de aciccin rpida se aplana; la
biodisponibilidad total no es alterada. Deben
mezclarse justo antes de su uso (dentro de 15
min)
glarginay
detemir
No mezclar con otras
insulinas
Modificacindelafarmacodinamia
Administracin
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Tratamiento farmacolgico de la
Diabetes mellitus tipo II
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Diabetes tipo II
Resistenciaalainsulina niveles deinsulinams altos pararesponder
apropiadamente.
Mientras las clulas puedan compensar con niveles aumentados de
insulina nodiabetescomotal.
Los niveles de insulina inadecuados para compensar desbalance
entreaccionesdeinsulinaydehormonasregulatorias.
Hiperglicemia, dislipidemia hgado y tejido adiposo movilizan
combustiblesdesdelostejidosdealmacenamiento.
Diabetes tipo II
El objetivo de la terapia antidiabtica oral es lograr imitar
lasfuncionesdelaInsulina:
- Promover captacin de glucosa, c. grasos y a formas
dealmacenamiento.
- Inhibir produccindeglucosaheptica
- Promover captacin de glucosa en msculo y
almacenamiento como glicgeno. Tambincaptacindea
protenas
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Diabetes tipo II
- Tejido adiposo glucosa convertida en c. grasos libres y
almacenadacomotriglicridos
- Insulina tambin previene la degradacin de estos
triglicridos.
- El hgado NOrequiere insulina para captar glucosa, pero s
facilitasualmacenamientocomoglicgeno.
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SULFONILUREAS SULFONILUREAS
MEGLITINIDAS MEGLITINIDAS
Cierran Cierran canal de potasio, canal de potasio,
se facilita se facilita depolarizacion depolarizacion
Depolarizacin Depolarizacin
GLUCOSA GLUCOSA
AMINOCIDOS AMINOCIDOS
cierra
(ATP)
(ADP)
Ca Ca
++ ++
(Ca
++
)
PROINSULINA
M
E
T
A
B
O
L
I
S
M
O
KK
++
K
+
INSULINA + PEPTIDO INSULINA + PEPTIDO - - CC
Accin de Insulino-Secretores en
la Clula Pancretica
Sulfonilureas
Seconsiderabanlosfrmacosdeprimeralneaenpacientes
que no eran capaces de controlar su diabetes con dieta y
ejercicio.
1erageneracin: clorpropamida, tolbutamida
2dageneracin: glipizida, gliburida
Clnicamente igual de eficaces, varan en efectos adversos y
duracindelaaccin.
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Sulfonilureas
AumentanliberacindeInsulina SECRETAGOGOS
Normalizanproduccindeglucosaheptica.
Reviertenparcialmentelaresistenciaalainsulinaentejidos
perifricos.
An no se sabe si estos efectos extra pancreticos son
consecuencia o son producto de una accin directa de
estosfrmacos.
Sulfonilureas
Primera generacin
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Sulfonilureas
Segunda generacin
Glibenclamida dosisdeinicio 2,5mg/dayluego mantencin5-10
mg/da. Contraindicada en pacientes con insuficiencia heptica o
renal.
Sulfonilureas
Segunda generacin
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Sulfonilureas
Efectos adversos
Hipoglicemia, especialmente las de accin
larga.
Aumento de peso
Rash
Hepatotoxicidad
Intolerancia al alcohol
hiponatremia
Raro
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Meglitinidas
Meglitinidas
Efectos adversos
Se ha descrito con frecuencia aumento de peso.
Riesgo de hipoglicemia si paciente se salta una comida,
tambin debe saltarse una dosis.
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Biguanidas
Metformina
SonagentesAntihiperglicemiantes normoglicemiantes.
Apesar dedisminuir laglicemiaenpacientesdiabticos no
enpersonasnodiabticas.
Mecanismosannoestntotalmentedilucidados
Se piensa que disminuyen gluconeognesis heptica y
aumentancaptacindeglucosaenmsculoytejidoadiposo.
AumentodereceptoresGLUT4(adipocitosymsculo)
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Biguanidas
Biguanidas
Metformina
Ligeradisminucinencolesterol total (5%-10%) ytriglicridos
(10-20%)
MejoraomantienenivelesdeHDL
Pacientes experimentan una ligera prdida de peso No
producenAumentodepeso
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Biguanidas
Metformina
Efectos adversos gastrointestinales (diarrea, nuseas,
molestiasabdominales, anorexia). Acidosislctica(muyraro).
53%diarrea
Problemasdeadhesinal tratamiento
Disminucindedosisyadministracinconlascomidas.
No utilizada en pacientes con falla renal riesgo de acidosis
lcticaaumentaconsiderablemente.
Biguanidas
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Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas
Seconocencomosensibilizadoresdeinsulina
Actan sobre receptor PPARy receptor nuclear (tejido
adiposo, msculo, hgado).
El receptor PPARy transcripcin genes queinfluencian
metabolismodeglucosaylpidos
Ej: GLUT4
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Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas
PPAR
RXR
mRNA mRNA
Transcripcin Transcripcin
Gnica Gnica
Agonista PPAR Agonista PPAR
Acido Retinoico Acido Retinoico
Sntesis Sntesis
Proteica Proteica
Mayor Respuesta a la Insulina: Mayor Respuesta a la Insulina:
Mayor captacin de glucosa Mayor captacin de glucosa
Menor liberacin de c. grasos Menor liberacin de c. grasos
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Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas
Efectosadversos
Aumentodepeso( GrasaSubcutnea)
Edema
InsuficienciaCardiacaCongestiva
Fracturas
Hipoglicemia
MayorriesgoCardiovascular puedencausar oexacerbar ICC
Se administran en pacientes que no han sido controlados con
sulfonilureas o biguanidas. Pacientes refractarios. Restriccin
desuusoporFDA
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Inhibidores de -glucosidasa
Inhibidores de -glucosidasa
Inhiben enzimas a nivel intestinal disminuyendo la
absorcindecarbohidratos
Seutilizanparaterapiacombinada(sulfonilureas)
Administracinantesdecadacomida
Pacientes con alto riesgo diabetes tratamiento
preventivo.
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Inhibidores de -glucosidasa
Efectosadversos
Gastrointestinales flatulencias, diarrea(60%).
Elevacin en test de funcin heptica (dosis mayores a 50
mgcada12horasconacarbosa).
Nohipoglicemia, peroencombinacinaumentanriesgo.
Nohayaumentodepeso.
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Los inhibidores de la DPP-4 inhiben la degradacin de H.
incretinas como GIP(pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa) yGLP-1(pptido-1smil aglucagn).
Estas hormonas regulan fisiolgicamente los niveles de
glucosaenlasangre, al aumentar larespuestainsulnicadelas
clulas pancreticas, inhibir la secrecin de glucagn en
dichasclulascuando losnivelesdeglicemiaestnnormaleso
elevados.
Estosefectosnoseapreciansi laglicemiaestbaja.
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Tratamiento DMII
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