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Doena Heptica

Gordurosa No
Alcolica
Monotemtico
Apoio
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Henrique Srgio Moraes Coelho
Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Professor Adjunto de Clnica Mdica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Editorial
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de seus
objetivos fundamentais a Educao Mdica Continuada de
elevada qualidade cientfca. Nesta edio especial, o mdico
ter a oportunidade de atualizar seus conhecimentos atravs
da informao precisa e atual sobre a Doena Heptica
Gordurosa No Alcolica (DHGNA).
Este projeto da SBH prope, por meio da reproduo de
palestras e estudos desenvolvidos por especialistas da rea,
um aprofundamento maior sobre o tema, com o propsito
de disseminar o conhecimento aos mdicos de todo o Pas.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe mdica
a melhor mensagem tcnico-cientfca, com a realizao da
Sociedade Brasileira de Hepatologia.
De forma dinmica, a publicao est dividida entre o material
impresso que traz uma viso de cada uma das 18 apresentaes do
Monotemtico. A segunda parte consiste na disponibilizao de um
CD-ROM em vdeo com informaes apresentadas pelos
palestrantes.
Com satisfao, a Sociedade Brasileira de Hepatologia
oferece este material que busca a excelncia no mbito da
informao tcnico-cientfca.
Coordenao editorial, criao e diagramao Atha Comunicao e Editora
O contedo dos artigos dessa publicao de responsabilidade de seus autores.
- 1atha@uol.com.br
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Prevalncia e importncia da DHGNA - Henrique Srgio Moraes Coelho ..................................................................................................................................4
DHGNA EM DIFERENTES POPULAES
DHGNA no paciente com diabetes mellitus Nathalie Carvalho Leite .......................................................................................................... 5
DHGNA no paciente com obesidade Mrio Reis lvares-da-Silva ................................................................................................................. 6
DHGNA no paciente peditrico - Marise Elia de Marsillac ................................................................................................................................................... 6
TAFLD ou NASH relacionado toxicidade Helma Pinchemel Cotrim .......................................................................................................... 7
Aspectos da fsiopatogenia - Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira ..............................................................................................................................8
Controvrsias no diagnstico histolgico da esteato-hepatite no alcolica - Helena Cortez-Pinto .........................................9
DIAGNSTICO NO INVASIVO
Mtodos de imagem e testes no invasivos no diagnstico da DHGNA Edison Roberto Parise .................................1 0
Esteatose Heptica: diagnstico atravs do Fibroscan

Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso ......................................1 1


DHGNA e risco cardiovascular - Mrio Reis lvares-da-Silva ....................................................................................................................................1 1
TRATAMENTO CLNICO DO NASH
Mudanas no estilo de vida Joo Galizzi Filho .............................................................................................................................................................................12
Sensibilizadores de insulina Nathalie Carvalho Leite ............................................................................................................................................................13
Antioxidantes e antilipmicos Jorge Andr de Segadas Soares ........................................................................................................................14
Anlise crtica do uso de AUDC na DHGNA Helena Cortez-Pinto ........................................................................................................................15
NASH e carcinoma hepatocelular Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira ....................................................................................15
TRATAMENTO CIRRGICO
Obesidade grave e cirurgia baritrica Helma Pinchemel Cotrim .....................................................................................................................16
Transplante de fgado Mrio Reis Alvares-da-Silva .............................................................................................................................................................17
Tratar ou no tratar o paciente com DHGNA Edison Roberto Parise .......................................................................................................18
Sumrio
Monotemtico
Doena Heptica Gordurosa No Alcolica
4
Doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA) uma entidade clnica patolgica na qual ocorre excessivo acmulo de
triglicerdeos no fgado. Esteato-hepatite no alcolica (EHNA) representa a forma inflamatria que pode levar fibrose
avanada, cirrose e hepatocarcinoma.
Estudos epidemiolgicos tm revelado que a DHGNA um problema de sade pblica, acometendo 20-40% dos indiv-
duos testados na dependncia da prevalncia da obesidade na populao estudada. Um estudo mais recente, realizado nos
Estados Unidos, com 328 pacientes assintomticos, relatou que 46% dos indivduos tinham esteatose, 26% eram diabticos,
68% hipertensos e 70% obesos.
No Brasil, estudos de Edison Roberto Parise e Helma Pinchemel Cotrim, utilizando a ultrassonografia (US) como mtodo
diagnstico, encontraram em torno de 20% de esteatose heptica na populao geral.
Quando pacientes diabticos so avaliados pelo ultrassom em relao presena de esteatose, 70% so portadores da doena.
A grande importncia da DHGNA o seu potencial evolutivo para formas inflamatrias fibrosantes, e potencialmente para
cirrose heptica e at mesmo carcinoma hepatocelular (CHC).
Enquanto uma esteatose isolada benigna na imensa maioria dos casos, a EHNA pode evoluir em duas dcadas para cirrose
em at 20% dos pacientes (Matteroni, 1999). EHNA considerada, hoje, uma importante causa de cirrose criptognica.
DHGNA considerada uma manifestao da doena metablica, e sua prevalncia eleva-se substancialmente com o aumento
do ndice de massa corporal (IMC) e a presena de diabetes mellitus. Assim, IMC > 35 e diabetes mellitus so considerados
fatores de risco da evoluo de esteato-hepatite para a cirrose.
Estudamos, na UFRJ, 366 pacientes com esteatose ao US, sendo que diabetes mellitus estava presente em 21%. Doena
heptica avanada (esteatofibrose ou cirrose) foi encontrada em 36% contra 13% naqueles sem diabetes.
A cirrose considerada criptognica a terceira causa mais comum de transplante heptico nos EUA. A grande maioria
desses pacientes tem histria clnica sugestiva de doena gordurosa no alcolica pela presena de obesidade e/ou diabetes
de longa durao.
Quando 195 pacientes com cirrose por EHNA foram seguidos por cinco anos (MS, 2010), 25 (12,8%) evoluram com desen-
volvimento de carcinoma hepatocelular (CHC), o que indica uma incidncia de 2,5% ao ano. Populao controle com cirrose
por HCV apresentou incidncia de 4% ao ano. O risco de desenvolver CHC foi maior em homens com idade avanada e
diabetes mellitus. Em resumo, trata-se de doena silenciosa, bastante prevalente, associada a fatores metablicos e com um
crescente nmero de casos de cirrose e CHC sendo relatados. Mortalidade por hepatopatia a terceira causa mortis entre
pacientes com EHNA, comparada dcima causa na populao geral.
PREVALNCIA E IMPORTNCIA DA DOENA
HEPTICA GORDUROSA NO ALCOLICA
Henrique Srgio Moraes Coelho
Presidente da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Professor Adjunto de Clnica Mdica da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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O fgado o stio de produo e armazenamento de glicognio, da gliconeognese e da degradao de insulina. Sendo
assim, o fgado tanto participa dos mecanismos fisiopatolgicos do diabetes mellitus (DM) como sofre as consequncias das
alteraes encontradas no metabolismo glicdico.
O diabetes mellitus tipo 2, caracterizado por maior resistncia insulina com resposta secretria inadequada, responsvel
por 90 a 95% dos casos de DM. A sua prevalncia vem aumentando exponencialmente, segundo a Organizao Mundial
de Sade (OMS), em 2030 sero mais de 300 milhes de indivduos com DM em todo o mundo. Complicaes macro e
microvasculares podem surgir ao longo dos anos, reduzindo a qualidade e a expectativa de vida do paciente portador de
DM. As complicaes cardiovasculares so as principais causas de morbidade e mortalidade nos pacientes diabticos, mas
h relato de mortalidade elevada neste grupo de pacientes por doena heptica crnica.
Depois da obesidade, o DM foi o fator de risco que mais se correlacionou presena de doena heptica gordurosa no
alcolica (DHGNA), inclusive com formas mais graves de leso histopatolgica. Pacientes com DHGNA e DM compartilham
vrios mecanismos fisiopatolgicos, como aumento da resistncia insulina, de citocinas circulantes e do estresse oxidativo.
Estudos em pacientes diabticos demonstraram prevalncia elevada de DHGNA, variando entre 25% e 69,5%.
Targher e cols. acompanharam 2.839 pacientes com DM2 com o objetivo de estabelecer a prevalncia de esteatose pela
ultrassonografia abdominal (US) em pacientes com DM e, em seguida, avaliar a associao de doena cardiovascular com a
presena de DHGNA numa grande coorte de diabticos. A prevalncia de DHGNA foi de 69,5% e pacientes com DHGNA
apresentaram maior prevalncia de complicaes cardiovasculares (doena cerebrovascular, doena coronariana, doena
arterial perifrica). Essa associao foi independente de outros fatores de risco cardiovascular, como controle glicmico,
medicaes prescritas e a presena de sndrome metablica.
Em nosso primeiro estudo, encontramos uma prevalncia de DHGNA pela US de 69,4% (Leite et al., 2009). Demonstramos
associao da presena de esteatose US com todas as medidas antropomtricas (medida da CA, relao cintura-quadril e
IMC), os nveis de triglicerdeos sricos e da alanina aminotransferase. Dentre os pacientes submetidos anlise histol-
gica (Leite et al., 2011), 78% tinham esteato-hepatite e fibrose moderada e acentuada estiveram presentes em at 60% dos
pacientes. Apenas 19% dos pacientes com esteato-hepatite apresentavam valores sricos das aminotransferases acima do
normal. No houve associao dos parmetros de controle glicmico, complicaes degenerativas e tempo de diagnstico
do DM com a presena de esteatose a US, nem com a presena de esteato-hepatite e fibrose significativa bipsia heptica.
Em um estudo indiano com metodologia semelhante, a esteato-hepatite esteve presente em 62,6% dos pacientes e a fibrose
moderada em 37,3% daqueles pacientes submetidos a BH. Os parmetros de controle do DM, o tempo de diagnstico do
DM e as medidas antropomtricas no foram capazes de predizer a presena ou gravidade da DHGNA. Pacientes com
esteato-hepatite tinham valores maiores de ALT, ainda que dentro da faixa da normalidade (Prashanth et al., 2009).
Novas tcnicas radiolgicas, como a elastografia heptica transitria, podem ser teis na determinao da extenso da fibrose
em pacientes com DM. Estudos recentes encontraram medidas da rigidez heptica correspondentes fibrose moderada e/
ou acentuada em cerca de 30% de pacientes com DM tipo 2.
O impacto da presena de DM preexistente no carcinoma hepatocelular (CHC) no est estabelecido, embora alguns
estudos venham demonstrando maior incidncia e pior prognstico do CHC em pacientes diabticos. Acredita-se que a
hiperinsulinemia predispe ao desenvolvimento de neoplasia em vrios rgos. Nos estados de resistncia insulina, ocorre
ao maior da insulina no receptor IGF-1, levando proliferao celular (incluindo focos pr-neoplsicos) e inibio da
apoptose. Clulas hepticas so ainda mais expostas a nveis elevados de insulina pelo fluxo portal, o que poderia contribuir
para a carcinognese heptica. Como a presena de DM est associada com formas mais graves de leso histopatolgica pela
DHGNA, o desafio nos prximos anos ser estabelecer medidas de interveno que possam reduzir o risco de progresso
da doena heptica neste grupo de pacientes.
DHGNA NO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS
Nathalie Carvalho Leite
Mdica do Servio de Clnica Mdica e do Ambulatrio de Hepatologia do Hospital
Universitrio Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
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DHGNA NO PACIENTE COM OBESIDADE
Mrio Reis lvares-da-Silva
Professor Adjunto de Hepatologia. Mestre, Doutor e Ps-Doutor em Hepatologia.
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.
Professor Livre-Docente em Gastroenterologia Clnica pela Universidade de So Paulo, SP
Obesidade tem-se tornado mais frequente em todo o mundo e em todas as faixas etrias. Por sua vez, via resistncia insul-
nica e sndrome metablica, costuma estar intimamente associada esteatose heptica. Atualmente, h um bilho de adultos
com sobrepeso no mundo, sendo que 300 milhes deles so indivduos com IMC 30. Nos EUA, em torno de 30% da
populao tem doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA). De fato, a prevalncia de esteatose heptica direta-
mente proporcional ao ndice de massa corporal. Isto fica ainda mais claro em obesos mrbidos, em que a prevalncia de
esteatose fica em torno de 76 a 91%, sendo que esteato-hepatite no alcolica (NASH) ocorre entre 25 e 37% dos indivduos.
interessante notar que a prevalncia de DHGNA aumenta com a idade, mas crianas e adolescentes no so poupados.
A obesidade uma doena de acmulo de triglicerdeos no tecido adiposo. Quando este atinge o seu limite de expanso
comea a ocorrer acmulo ectpico de gorduras, o que inclui o fgado. A obesidade visceral a marca da expanso mxima
do tecido adiposo ela atesta que ele chegou ao seu limite.
A relao obesidade-DHGNA, no entanto, no perfeita. H obesos mrbidos com histologia heptica normal. Da mesma
forma, h pacientes em que h apenas esteatose, sem evoluo a NASH. Por que isto ocorre? Por que nem todos os casos
evoluem? O fato que a obesidade parece no ser o bastante para levar doena. Outros fatores esto envolvidos, como
a distribuio regional de gordura e a inflamao do tecido adiposo. Alguns estudos sugerem que a inflamao intestino-
-derivada est ligada gnese da DHGNA. De fato, na populao de maior risco, os obesos mrbidos, o supercrescimento
bacteriano ainda mais prevalente. A ao de inflamassomas e dos receptores TLR4 na gnese da doena tem sido demons-
trada, o que abre caminho para interveno teraputica futura.
DHGNA NO PACIENTE PEDITRICO
Marise Elia de Marsillac
Gastroenterologista Peditrica do Hospital Municipal Jesus e do Hospital Federal dos Servidores
do Estado. Professora de Pediatria da Escola de Medicina Souza Marques, Rio de Janeiro, RJ.
A doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA), caracterizada pelo acmulo de gordura no hepatcito, foi descrita na
populao peditrica h trs dcadas. Desde ento, em virtude de sua associao com a obesidade infantil, tornou-se uma
das principais causas de doena heptica na criana. Com a prevalncia de obesidade em ascenso, a populao acometida
pela DHGNA est em crescimento. A prevalncia da DHGNA na populao peditrica varia de 2,6% a 9,6% se avaliada
por mtodo ultrassonogrfico ou atravs de autopsias de pacientes com morte acidental. Em crianas obesas existe uma
grande variabilidade de prevalncia descrita, desde 15,7% a 77% de acordo com mtodo utilizado ou com a idade, intensi-
dade de obesidade e regio geogrfica avaliada. Em virtude das perspectivas futuras em relao ao aumento da obesidade
e da DHGNA na criana, estudos multicntricos com uniformizao de mtodos podero ser necessrios para estimativa
da doena na populao mundial. Os fatores de risco relacionados DHGNA na criana so: ter idade superior a 10 anos,
gnero masculino, presena de obesidade, resistncia insulnica, hipertrigliceridemia, origem tnica (hispnicos e asiticos
com maior prevalncia e afrodescendentes com aparente proteo), histria pregressa de baixo peso ao nascer com rpida
recuperao ponderal, alm do consumo exagerado de frutose. O quadro clnico semelhante ao da populao adulta, com
o diagnstico realizado em crianas assintomticas submetidas avaliao clnico-laboratorial por outras indicaes que no
a suspeita de DHGNA. Podem estar presentes obesidade em 90% dos casos, dor abdominal difusa, astenia, hepatomegalia,
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TAFLD OU NASH RELACIONADO TOXICIDADE
Helma Pinchemel Cotrim
Professora Associada de Gastro-Hepatologia e Coordenadora do Programa de Ps-Graduao
em Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.
A doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA), embora se associe com maior frequncia obesidade, diabetes
mellitus e dislipidemia, pode tambm ter como fatores de risco produtos qumicos, medicamentos e anabolizantes, entre
outros. Recentemente, (Cave/2010) correlacionaram o diagnstico de esteato-hepatite no alcolica (NASH) com exposio
ocupacional ao cloreto de vinil (CV), e sugeriram a denominao de TASH (toxicant-associated steatohepatitis) para esses
casos. O estudo analisou retrospectivamente 25 bipsias hepticas de trabalhadores expostos a CV, no obesos e sem histria
de alcoolismo. O TASH foi observado em 80% dos casos, 55% se associava a fibrose e um dos casos j apresentava cirrose.
O estudo tambm mostrou que trabalhadores com TASH apresentavam alterao dos nveis de CK-18 e nveis de citocinas
pr-inflamatrias (TNF-alfa e interleucinas 1B, 6 e 8) alteradas; reduzida atividade antioxidante, e em todas as 25 bipsias,
esteatose, balonizao e corpsculos de Mallory-Denk. Entretanto, a relao de produtos qumicos com a NASH, que a
partir de agora ser denominada de TASH ou TAFLD (toxicant-associated fatty liver disease) foi inicialmente sugerida em
estudos realizados em uma rea industrial na Bahia. Nesses estudos, trabalhadores expostos a produtos qumicos, embo-
ra assintomticos, apresentavam alteraes de ALT, AST e GGT. Afastados outros fatores de risco para doena heptica,
confirmou-se o diagnstico histolgico de TASH. Na microscopia eletrnica observou-se colestase, fibrose perissinusoidal
e megamitocndrias com cristais no seu interior sugerindo agresso txica. Estudo prospectivo realizado a seguir mostrou
que aps o afastamento dos trabalhadores da exposio (perodo mdio de 12 meses) havia melhora das enzimas e histologia,
incluindo a fibrose. Esses indivduos apresentavam mdia idade de 42 anos (no expostos 50 anos) e no apresentavam
resistncia insulina (HOMA IR) (Cotrim/1999; 2004; 2005). Estes resultados foram validados por estudos epidemiolgicos
realizados na mesma rea industrial que confirmaram elevada prevalncia de enzimas hepticas entre os trabalhadores e um
risco relativo (odds ratio) de 15 para desenvolvimento de TASH em trabalhadores expostos comparados aos no expostos
(Carvalho/2001; Mendes/2005; Cotrim/2005). A associao entre exposio qumica, drogas e TAFLD/TASH tambm vem
sido sugerida por vrios outros estudos (Michailova/1998); Saad/2000; Perez/2006; Cave/2011; Vauthey/2006). TAFLD foi
tambm a denominao para a DHGNA associada ao uso de esteroides anabolizantes andrognicos (EAA) (Schwingel/2010;
2011). Atravs de um estudo caso-controle, 95 usurios de EAA e 85 controles (todos praticantes de atividade fsica regular)
submeteram-se a uma avaliao clnica e laboratorial (perfil heptico, lpidas, glicemia, insulina e CPK) e ultrassonografia
abdominal. Foram diagnosticados como TAFLD aqueles indivduos que preencheram os seguintes critrios: uso de EAA >
dois anos; presena de esteatose na ultrassonografia e/ou alteraes de ALT/AST com CPK normal; excluso de condies
metablicas e outras doenas do fgado. As drogas utilizadas foram: testosterona, nandrolona, boldenona, metenolona entre
aumento da circunferncia abdominal e/ou Acanthosis nigricans. O diagnstico de DHGNA em crianas realizado atravs
de avaliao laboratorial (enzimas hepticas, lipidograma completo, glicemia de jejum), mtodos de imagem (principal-
mente ultrassonografia abdominal) e confirmado pela anlise histopatolgica de fragmento heptico. Como o resultado da
bipsia heptica, apesar de confirmar o diagnstico, no indica tratamento especfico em pediatria, alm das dificuldades
inerentes ao mtodo nessa populao especfica, outros marcadores de doena na criana tm sido estudados. As adipocinas
secretadas pelo tecido adiposo parecem participar da evoluo da doena e, portanto, esto sendo estudadas como possveis
biomarcadores para diagnstico de DHGNA na criana, ainda sem resultados uniformes. O tratamento em crianas envolve
perda ponderal (10%) e modificao dos hbitos de vida com o aumento da atividade fsica. Estudos que avaliaram o uso de
antecedentes no mostraram efeito benfico na criana. O prognstico bom quando h perda de peso. A manuteno da
esteatose no indica obrigatoriamente evoluo para esteato-hepatite, podendo haver comportamento benigno da DHGNA.
Estudo recente que avaliou histria natural indicou risco de morte e de transplante heptico 13 vezes maior nas crianas
que apresentavam biopsia heptica com DHGNA que na populao peditrica em geral.
A identificao precoce da DHGNA e a preveno da obesidade, principal fator de risco, so importantes como medida
preventiva para melhora da expectativa e qualidade de vida em crianas, as quais sero os futuros adultos.
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outras. Os resultados do estudo mostraram que todos os casos e controles eram assintomticos; todos apresentavam ndices
antropomtricos normais; no se observou RI nesses indivduos com TAFLD (HOMA-IR casos 1,46 1,78; controles 1,58
1,93); critrios de TAFLD foram observados em 12,6% dos casos; risco relativo (odds ratio) foi igual a 6 (95% CI: 1,3-27,6).
Em estudo mais recente, os mesmos autores observaram que amplo o espectro de fatores de risco para doena heptica em
usurios de EAA. Contudo, TAFLD foi um diagnstico frequente. Dos 102 usurios de EAA avaliados, 56% apresentavam
algum fator de risco: lcool em 40,0% dos casos; infeco VHB em 1,7%; infeco VHC em 1,7%; dislipidemia em 21%;
hiperplasia nodular focal 1,5%; TAFLD 33,0%. Em concluso, todos esses estudos mostram a ateno que se deve dar
investigao da TAFLD/TASH em indivduos com histria de exposio a agentes qumicos ou uso de drogas potencialmen-
te hepatotxicas. A identificao precoce desses fatores de risco pode orientar melhor os pacientes e estabelecer medidas
preventivas para indivduos com maior risco dessa forma de doena heptica gordurosa no alcolica.
ASPECTOS DA FISIOPATOGENIA
Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira
Professora Livre-Docente da Disciplina de Gastroenterologia e Responsvel pela Ps-Graduao
da Disciplina de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
A fisiopatologia da doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA) primria no est completamente esclarecida, embora
j se reconheam diversos fatores predisponentes da DHGNA bem como aqueles associados pior evoluo da doena; a
relao causal entre esteatose e esteato-hepatite, fibrognese e cronicidade permanecem ainda pouco conhecidas. Sabe-se,
atualmente, que a DHGNA uma doena polignica e multifatorial, na qual a associao de genes relacionados exuberante
e a participao do ambiente, relacionando a dieta e ao sedentarismo, tambm tem sua importncia fundamentada. Desta
forma, sua fisiopatognese bastante complexa e envolve mltiplos fatores, os quais, atualmente, a maioria dos autores
acredita na teoria dos mltiplos hits, destacando-se a resistncia insulnica (RI) como condio inicial para o acmulo de
cidos graxos no hepatcito (first hit), uma vez que favorece a lipognese e inibe a liplise, at mesmo no fgado, aumentando
excessivamente o aporte de cidos graxos a esse rgo, seguida de uma sequncia de eventos como o aumento do estresse
oxidativo, estresse do retculo endoplasmtico, disfuno mitocondrial e endotoxemia crnica (multiple hits). Este fgado
esteattico se tornaria vulnervel aos multiple hits, levando leso hepatocelular, inflamao e fibrose.
A deposio excessiva de gordura no fgado pode decorrer do aumento da oferta de cidos graxos (AG) do tecido adiposo,
aumento da sntese de novo de AG, aumento da gordura da dieta, diminuio da -oxidao mitocondrial, diminuio da
exportao de partculas de VLDL (very low density lipoprotein) ou destes fatores em combinao.
Por outro lado, na DHGNA a oxidao de AG mitocondrial e a exportao de VLDL no so compatveis com o aumento
da sntese de AG, levando esteatose. Em indivduos sadios, a oxidao mitocondrial o mecanismo dominante de dis-
posio de AG sobre condies fisiolgicas normais, porm uma grande fonte de espcies reativas de oxignio (EROS).
Vrios estudos sugerem que na DHGNA a funo mitocondrial est diminuda, devido a alteraes ultraestruturais. Essas
alteraes resultam em uma oxidao-fosforilao defeituosa e uma disfuno na cadeia respiratria gerando um aumento
de EROS. O estresse oxidativo se estabelece quando as defesas intracelulares antioxidantes so insuficientes para detoxificar
as EROS ou, tambm, quando h produo excessiva de EROS. Dentro desse contexto, o aporte excessivo de cidos graxos
ao fgado pode promover esgotamento da oxidao mitocondrial e aumento na produo de EROS, bem como a ativao
de outras vias de oxidao lipdica (via peroxissomal e microssomal) que geram, por sua vez, mais EROS, aumentando o
estresse oxidativo heptico. Esse aumento pode causar peroxidao lipdica, cujos produtos intermedirios so importantes
agentes pr-inflamatrios e parecem ativar fibroblastos, favorecendo a fibrognese (mltiplos hits). Assim, o estresse oxidativo
induz necroinflamao e fibrose no fgado gorduroso. A induo de EROS tambm acelerada sob condies de RI e as
adipocitocinas tambm podem influenciar o segundo evento. Fatores genticos como a presena de alguns polimorfismos
em genes que codificam enzimas antioxidantes podem predispor o indivduo a ter uma reduzida capacidade antioxidante
e com isso desenvolver formas mais graves. Em resumo, a interao de fatores genticos e ambientais so importantes na
fisiopatognese da DHGNA, por isso a grande dificuldade de tratar esta doena.
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CONTROVRSIAS NO DIAGNSTICO HISTOLGICO
DA ESTEATO-HEPATITE NO ALCOLICA
Helena Cortez-Pinto
Unidade de Nutrio e Metabolismo, Faculdade de Medicina de Lisboa, Instituto de Medicina Molecular,
Departamento de Gastroenterologia do Hospital Universitrio de Santa Maria, Lisboa, Portugal.
A esteato-hepatite no alcolica (EHNA) faz parte de um espectro alargado de doena que a doena heptica gordurosa
no alcolica (DHGNA). A definio histolgica da DHGNA fcil e no sujeita a controvrsia. Consiste na presena de
depsitos gordurosos no citoplasma de mais de 5% dos hepatcitos. No necessita de definio de localizao, e existe em
geral um bom acordo interobservador. No entanto, o que de fato importante definir a EHNA, uma vez que esta se tem
associado progresso da doena e ao aumento da mortalidade, quer de causa heptica quer da no heptica. Assim, a sua
identificao permite dar informao de prognstico ao doente e ainda identificar quem se beneficia de tratamento mais
enrgico, ou ser includo em protocolos de tratamento. Contudo, os critrios histolgicos para a sua definio e a sua gra-
duao tm sido alvo de forte controvrsia.
Em 1999, surgiram dois estudos seminais (Brunt et al., Hepatology, 1999) que classificavam a EHNA em ligeira, moderada e
grave, e Matteoni et al. (Hepatology, 1999) que classificaram em quatro subgrupos, baseados no tipo e gravidade das leses:
o tipo 1 caracterizado por esteatose isolada; o tipo 2 por esteatose e inflamao lobular; o tipo 3 caracterizado por esteatose
e degenerao balonizante e o tipo 4 com estes aspectos e corpos hialinos ou fibrose.
Estes ltimos dois tipos foram considerados como EHNA, e de fato quase toda a mortalidade se concentrou nestes dois
grupos. Em 2005, Kleiner et al. (Hepatology, 2005) propuseram uma atualizao da classificao de Brunt, definindo uma
graduao da atividade (NAS escore) baseada no grau de esteatose (0 a 3), inflamao lobular (0 a 3) e balonizao (0 a 2).
Quando esta soma era inferior a 3 verificava-se muito provvel excluso de EHNA e quando igual ou superior a 5, muito
provvel EHNA. Esta classificao foi proposta para estimar a gravidade das leses, com o objetivo de avaliar, por exemplo,
o efeito de uma teraputica. No entanto, tem sido utilizada por grande nmero de investigadores como critrio para definir
se um doente tem ou no EHNA. Na sequncia desta utilizao indevida, Brunt et al. afirmaram que os critrios para o
diagnstico de NASH no podem ser definidos pela soma de variveis numricas que so utilizadas para a avaliao dos
escores de atividade, e antes deve ser definido pela presena de um padro especfico de alteraes histolgicas. Para cor-
roborar esta afirmao, analisaram uma grande srie de doentes adultos do NASH Clinical Research Network, verificando
de novo uma curva de correlao entre os resultados do escore e a definio histolgica, semelhante da srie inicial. No
entanto, agora com nmeros maiores, observou-se que uma percentagem importante de doentes, apesar de apresentarem
um escore menor ou igual a 4, tm um diagnstico definitivo de NASH, confirmando assim que este escore no deve ser
usado para estabelecer o diagnstico de NASH (Brunt et al., Hepatology, 2011).
Em um outro estudo de 2011, Younossi et al. (Hepatology, 2011) compararam os dois escores do grupo de Brunt com dois
escores, o inicial de Matteoni e outro que uma adaptao deste, verificando que os escores de Brunt tinham menor acordo
entre si que os de Matteoni e Younossi, e, ainda, que estes ltimos prediziam melhor a mortalidade de causa heptica que
os escores de Brunt/Kleiner (Younossi, Hepatology, 2011). Como resposta a este estudo, Brunt et al. afirmaram que o escore
NAS nunca teve inteno de predizer a mortalidade. Este ano, os guidelines da American Association for the Study of Liver
- AASLD propuseram que a EHNA seja definida pela presena de esteatose e inflamao heptica com leso hepatocitria
(balonizao), com ou sem fibrose.
Em concluso, parece-me que a balonizao indiscutivelmente um critrio necessrio para o diagnstico histolgico de
EHNA, sendo a esteatose com graus variveis de fibrose, na ausncia de necroinflamao, mais controverso como critrio.
O NAS escore deve ser usado para graduar a gravidade das leses, mas no como critrio de diagnstico.
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MTODOS DE IMAGEM E TESTES NO INVASIVOS
NO DIAGNSTICO DA DHGNA
Edison Roberto Parise
Professor Associado e Chefe do Grupo de Fgado da Disciplina
de Gastroenterologia da Universidade Federal de So Paulo.
A doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA) varia desde a simples esteatose at a esteato-hepatite com fibrose e
cirrose. A bipsia heptica o padro ouro na identificao das diferentes formas de apresentao da doena. A elevada
prevalncia de DHGNA torna impraticvel a realizao de bipsias em todos pacientes. Mtodos no invasivos podem
auxiliar e identificar pacientes com maior risco de apresentar as formas evolutivas da doena.
Os mtodos de imagem so os melhores meios de se identificar a esteatose. O ultrassom representa o mtodo mais prtico
e simples para esse diagnstico, especialmente quando a esteatose excede 30%. Para esteatoses menos intensas (5 a 30%) a
ressonncia magntica com espectroscopia ou a RM de ltima gerao (dual gradient) so mtodos mais sensveis.
A identificao das formas evolutivas da DHGNA melhor realizada com os testes biolgicos, que podem ser classificados
como diretos (relacionados sntese e degradao da matriz extracelular como colgenos, laminina, cido hialurnico, meta-
loproteinases, CK-18) e indiretos (alteraes bioqumicas como AST, ALT, GGT, plaquetas, albumina, presena de diabetes)
e os mistos, em que h combinao dos dois tipos.
Na identificao da esteato-hepatite, a determinao srica da citoqueratina 18 (CK-18, que avalia o grau de apoptose
heptica), isoladamente ou associada a outros parmetros, tem sido o teste com melhor acurcia para esse diagnstico. De-
terminaes que avaliam o estresse oxidativo, como a tioredoxina e a dosagem de ferritina, tambm podem auxiliar nessa
diferenciao. Essas dosagens, no entanto, no esto disponveis na prtica clnica.
Para a identificao da presena de fibrose significativa (> F2), medidas do cido hialurnico, laminina e TIMP, associadas
a marcadores indiretos, tm mostrado melhor sensibilidade e especificidade; mas, de novo, so testes no disponveis na
prtica diria.
O exame denominado Fibromax inclui o ASH teste, o Nashtest e o Fibrotest, mas tambm apresenta limitaes, como a
padronizao dos testes bioqumicos, alm de custo adicional. O mesmo se aplica para o Fibrometer.
No diagnstico de fibrose avanada, vrios testes simples podem ser empregados, como a relao AST/ALT, APRI (AST e
plaquetas) teste de BARD (IMC, presena ou ausncia de diabetes e relao AST/ALT), FIB 4 (plaquetas, idade, AST, ALT),
NAFLD fibrosis escore (albumina, plaquetas, idade, AST/ALT, diabetes ou intolerncia glicose e IMC). Esses testes tm
a seu favor a simplicidade dos parmetros envolvidos e do seu clculo, alm de baixo custo; entretanto, no so aplicveis
a toda populao estudada (o NAFLD escore, por exemplo, apresenta boa aplicao para os extremos, com mais de 90% de
certeza da presena ou ausncia de fibrose significativa, mas uma boa parte dos pacientes cair em valores indeterminados)
e em revises independentes, foram melhores em afastar a presena de fibrose significativa (valor preditivo negativo em 90%
ou mais) do que em confirmar a presena da fibrose avanada (valor preditivo positivo em torno de 30-50%).
A associao de testes bioqumicos com testes fsicos, como a elastometria, poder se constituir em melhor forma de avaliao
da fibrose heptica desses pacientes.
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A crescente prevalncia da esteatose heptica em todo o mundo, geralmente associada obesidade, resistncia insulnica
e outros componentes da sndrome metablica faz com que este seja hoje um grave problema de sade pblica. Tendo em
vista sua importncia, a deteco precoce desta alterao heptica adquire grande relevncia. A identificao da esteatose
em fases iniciais permite a aplicao de medidas comportamentais, dietticas e at mesmo farmacolgicas que podem evitar
a progresso e facilitar a regresso das alteraes hepticas. Sendo assim, justifica-se a criao de novas ferramentas para
avaliao da doena gordurosa do fgado.
Vrios mtodos no invasivos vm sendo desenvolvidos para avaliar a presena e determinar a quantidade de esteatose
heptica. A elastografia heptica transitria (EHT) foi proposta para avaliar a elasticidade tissular em pacientes com doenas
hepticas crnicas e estimar o grau de fibrose. O FibroScan

(Echosens, Frana) foi o primeiro dispositivo desenvolvido


para medir a elasticidade heptica como alternativa bipsia. Recentemente, um programa para deteco e quantificao da
esteatose heptica foi desenvolvido e denominado Controlled Attenuation Parameter (CAP), que uma ferramenta baseada no
FibroScan

. O princpio do CAP a atenuao ultrassonogrfica: a intensidade do ultrassom (US) diminui exponencialmente


medida que se propaga no meio. Esta atenuao depende da frequncia do US e das propriedades do meio de propagao
controlando estas duas variveis possvel detectar e quantificar a esteatose heptica. Para garantir a avaliao apenas
do parnquima heptico, o CAP somente avaliado se a medida do FibroScan

for vlida (esta medida serve de guia no


processo). Poucos estudos foram desenvolvidos at o momento, porm os mesmos tm mostrado boa acurcia para deteco
e quantificao da esteatose. Esse novo mtodo tem sido capaz de diagnosticar nveis to baixos como 5% de esteatose.
Percentuais mais elevados de esteatose podem ser determinados a partir de diferentes pontos de corte em variadas hepato-
patias. Dessa forma, o CAP pode ser utilizado na avaliao e no acompanhamento do tratamento de portadores de esteatose.
ESTEATOSE HEPTICA:
DIAGNSTICO ATRAVS DO FIBROSCAN

Ana Carolina Ferreira Neto Cardoso


Mdica do Servio de Hepatologia do Hospital Universitrio Clementino
Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
DHGNA E RISCO CARDIOVASCULAR
A sndrome metablica, definida pela presena de obesidade central e aumento da circunferncia abdominal acompanhadas
de hipertenso arterial sistmica, glicemia de jejum alterada e dislipidemia, tem importante associao com inflamao
sistmica e doena cardiovascular. Alm disto, sndrome metablica e resistncia insulnica so os principais fatores causais
de esteato-hepatite no alcolica (NASH). Desta forma, no se deve estranhar a associao entre doena heptica gordurosa
no alcolica (DHGNA) e risco cardiovascular, posto que os fatores de risco para ambas so comuns. O que se discute o
que vem antes: ocorre doena cardiovascular pela sndrome metablica ou ocorre doena cardiovascular pela DHGNA?
Em outras palavras, a DHGNA seria um fator de risco direto? No fcil tentar discriminar estes fatores, uma vez que
uma srie de confundidores esto envolvidos, como estilo de vida, hbitos, dieta, fatores socioeconmicos e at a presena
de infeces que levam a risco cardiovascular, como pelo vrus da hepatite C e HIV. No entanto, parece que a presena de
DHGNA leva a maior risco de doena cardiovascular, mesmo em populao de risco, como diabticos e transplantados.
A elevao da enzima GGT um bom marcador laboratorial de risco cardiovascular. Estudos com marcadores de risco ou
doena cardiovascular, como espessura da ntima-mdia da cartida e escore de clcio coronariano atravs de tomografia
computadorizada, atestam risco cardiovascular aumentado em pacientes portadores de NASH. Recente estudo brasileiro
mostra que os pacientes com NASH apresentam perfil inflamatrio bastante distinto de indivduos controle e tambm ele-
vao de marcadores de leso endotelial, tais como sICAM-1, sVCAM-1 e e-selectina. A doena cardiovascular importante
causa de bito na DHGNA. Avaliar risco cardiovascular nesta populao recomendvel.
Mrio Reis lvares-da-Silva
12
MUDANAS NO ESTILO DE VIDA
Joo Galizzi Filho
Professor Adjunto do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.
Indivduos portadores de resistncia insulnica, sndrome metablica e seus desdobramentos clnicos como as doenas
cardiovasculares e a DHGNA apresentam componentes culturais, ambientais, genticos, dietticos, fsicos e psicolgicos
que, em diferentes combinaes, dificultam a correo de seus distrbios. As limitaes dos tratamentos farmacolgicos,
atualmente disponveis para a DHGNA e sua variante principal, NASH, colocam as modificaes no estilo de vida como
prioridade maior da teraputica. No entanto, a distncia entre o discurso mdico e a incorporao na prtica das mudanas
de estilo de vida grande, sendo frequente motivo de frustrao para o paciente e para o profissional que o assiste. Sabemos
das dificuldades em promover mudanas constantes e duradouras em hbitos de vida j consolidados, sobretudo quando
se trata de doena oligo ou assintomtica e de aspectos ligados alimentao e prtica de atividades fsicas regulares.
A individualizao de cada caso passa pela anlise das dificuldades para que sejam includas na rotina, de modo regular
e permanente, atividades fsicas adequadas. Para isso, alguns objetivos devem ser colocados como algo constante, mas de
certa forma flexvel, evitando-se a rigidez que resulta, aps certo tempo, em abandono das novas prticas. Para indivduos
de tendncia sedentria ou que rejeitem exerccios fsicos, mais conveniente que possam variar, dentro de certos limites,
o tempo de durao, os dias da semana, os locais e os tipos de atividades fsicas, transformando-as, se possvel, em algo
prazeroso, do que se sentirem induzidos prtica rgida por tempo, horrio e dias predeterminados. Por outro lado, o fato
de as atividades fsicas regulares promoverem sensao de bem-estar e melhoria da resposta insulina no deve ser mo-
tivo para que o paciente negligencie a importncia da perda de peso. Sugere-se que o paciente faa exerccios fsicos que
induzam aumento da frequncia cardaca por 30 a 40 minutos ao dia, quatro a cinco dias por semana, lembrando, por outro
lado, que para os refratrios, algum nvel de atividade fsica certamente melhor que nenhum. Estas dificuldades prticas
exigem que novas formas de abordagem sejam desenvolvidas.
Com relao s mudanas nos hbitos alimentares, a nfase deve ser dada s modificaes na relao do paciente com o ato
de se alimentar, ao invs da imposio de dietas com reduo radical de algum componente, como, por exemplo, com grande
reduo do teor de carboidratos, cuja eficcia a longo prazo no foi confirmada em vrios estudos. Resultados duradouros
tm sido alcanados por grupos de ajuda com programas de perda de peso. Os conhecimentos atuais sugerem que se deva
evitar bebidas com maior teor de acar ou de frutose, assim como evitar gorduras saturadas/trans, aumentando-se a ingesto
de gorduras poli-insaturadas, especialmente cidos graxos mega-3. Alimentos com elevadas taxas de calorias (fast food) e
o hbito de alimentar-se rapidamente devem ser evitados. Com efeito, a alimentao rpida acompanha-se quase sempre
de ingesto compulsiva de alimentos, neutralizando os esforos para perda de peso que, de acordo com dados disponveis,
deve ser, em princpio, de cinco a 10% do peso inicial.
Estas desafiadoras propostas para introduzir hbitos de vida saudveis e benficos ao controle da DHGNA requerem,
com frequncia, abordagem multidisciplinar, com participao de profissionais capazes de auxiliar nos diferentes aspectos
envolvidos. No entanto, a atuao de uma equipe multiprofissional no deve diluir o compromisso do profissional mdico
para com o indivduo, enfraquecendo a relao mdico-paciente ou sendo fator complicador para ele.
A DHGNA e a NASH constituem-se, pois, em complexo e crescente problema mundial de sade, a desafiar nossa capaci-
dade cientfica e de adequao sociocultural no tempo presente e em dcadas futuras. Sua preveno demanda, por certo,
profunda reflexo crtica sobre os princpios que norteiam formas, estilos e hbitos de viver na sociedade contempornea.
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SENSIBILIZADORES DE INSULINA
A insulina aumenta a captao perifrica de glicose, reduz a gliconeognese heptica e promove o armazenamento de trigli-
cerdeos no tecido adiposo. A resistncia insulina, que tem papel central no desenvolvimento da DHGNA, leva a efeitos
contrrios no metabolismo de carboidratos e lipdios. A resistncia ao da insulina no tecido adiposo leva a um nvel
elevado de cidos graxos na circulao sangunea, com subsequente acmulo e toxicidade nos msculos, fgado e clulas
do pncreas. Em condies normais, o fgado se defende do excesso de cidos graxos pela esterificao e formao de trigli-
cerdeos, oxidao mitocondrial ou pela sntese e liberao de VLDL. A esteatose heptica se forma quando os mecanismos
de degradao no conseguem compensar a captao e sntese de cidos graxos.
Simultaneamente, a resistncia insulina leva hiperglicemia pelo aumento da gliconeognese e glicogenlise heptica e
reduo da captao no msculo estriado. Em resposta hiperglicemia e ao nvel elevado de cidos graxos circulantes, as
clulas do pncreas aumentam a sua produo de insulina, e esse processo continua at que o aumento do suprimento de
insulina no seja mais capaz de superar a reduo de sua ao. Alm disso, o estado de hiperinsulinemia reduz a sua prpria
ao ao nvel de seus receptores no msculo e no fgado. Por fim, h o declnio da secreo de insulina pela toxicidade das
clulas do pncreas e o aparecimento de DM2 em indivduos com predisposio gentica.
Pela importncia da resistncia insulina na patognese da DHGNA, foram avaliados frmacos que elevam a sensibilidade
insulina no tratamento desta condio, em pacientes com e sem DM. Entretanto, a maioria dos estudos incluiu um nmero
inadequado de pacientes, por curto perodo de acompanhamento, sem avaliao histolgica e sem grupo controle.
Maior destaque vem sendo dado s glitazonas, as quais atuam reduzindo a produo e aumentando a oxidao de cidos gra-
xos. Desse modo, ocorre a redistribuio da gordura para o tecido adiposo, aumentando a sensibilidade insulina no fgado
e msculo. Os efeitos colaterais mais frequentes das glitazonas so o ganho ponderal de 2 a 5kg e a perda ssea em mulheres
no perodo aps a menopausa. H relato de maior mortalidade cardiovascular e infarto agudo do miocrdio relacionado ao uso
de rosiglitazona; mas, ao contrrio, menor incidncia de eventos isqumicos com o uso de pioglitazona. Um estudo recente
francs descreveu maior risco de neoplasia de bexiga em pacientes que usavam pioglitazona. O risco aumentava com a dose
e tempo de uso superior a dois anos. O maior benefcio da utilizao das glitazonas reside na reduo dos nveis sricos das
aminotransferases e da esteatose heptica. Trs estudos com pioglitazona foram randomizados com grupo controle e incluram
um nmero mnimo de 50 pacientes e avaliao histolgica ao final do tratamento (Belfort et al., 2006; Aithal et al., 2008; Sanyal
et al., 2010). Em todos os estudos houve melhora da atividade necroinflamatria (Belfort et al., 2006; Aithal et al., 2008; Sanyal
et al., 2010), enquanto apenas Aithal et al. comprovaram reduo da fibrose heptica (Aithal et al., 2008).
Outra medicao utilizada para o tratamento do DM a metformina foi estudada na DHGNA. A metformina reduz a
produo de glicose heptica ao mesmo tempo que aumenta a sua utilizao perifrica no msculo esqueltico. Em estudos
randomizados com metformina e dieta x dieta houve melhora dos nveis sricos de aminotransferases e da esteatose em
exame de imagem (Uygun et al., 2004; Nadeau et al., 2009). No houve diferena da presena de esteatose detectada por
ultrassonografia abdominal entre os pacientes que utilizaram metformina ou apenas dieta e atividade fsica no estudo de
Nar et al. (Nar et al., 2009). Foram avaliadas diferentes doses por um perodo de seis at 12 meses, sem melhora significa-
tiva dos parmetros histolgicos (Uygun et al., 2004; Haukeland et al., 2009; Shields et al., 2009; Schwimmer et al., 2011).
Dois estudos do tipo caso-controle demonstraram reduo do risco relativo de carcinoma hepatocelular tanto em cirrticos
diabticos (Donadon et al., 2010) como em pacientes diabticos tratados com metformina (Hassan et al., 2010). H tambm
outras vantagens na utilizao da metformina, como reduo: de 4 a 8% do peso; do risco de desenvolvimento de diabetes;
do risco de complicaes cardiovasculares, independente da reduo dos nveis glicmicos. Os principais efeitos colaterais
so nuseas, desconforto abdominal e diarreia. No deve ser prescrita em pacientes com insuficincia renal (maior que o
estgio 3) e em insuficincia cardaca avanada.
Os anlogos de GLP-1 e inibidores de DPP-4 (a enzima que degrada o GLP-1) aumentam os nveis de GLP-1, que estimulam
fisiologicamente a insulina, suprimem a secreo do glucagon e retardam o esvaziamento gstrico, promovendo a saciedade.
H estudos em curso com esses novos frmacos, randomizados, incluindo pacientes com e sem diabetes com previso de
seguimento por longo prazo e avaliao histolgica ao trmino do acompanhamento.
Por fim, ser importante identificar: os parmetros metablicos que se associam com a melhora histolgica e que possamos
utilizar como monitorizao da resposta ao tratamento; os fatores clnicos, laboratoriais e genticos que selecionem os me-
lhores candidatos ao tratamento com agentes sensibilizadores de insulina.
Nathalie Carvalho Leite
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ANTIOXIDANTES E ANTILIPMICOS
Jorge Andr de Segadas Soares
Professor Adjunto do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Coordenador do Ambulatrio de Hepatologia do
Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
A prevalncia da esteato-hepatite no alcolica (EHNA) na populao adulta de 3 a 5%; porm, nos obesos ou diabticos a
prevalncia varia entre 20 e 40%. Seus principais fatores de risco so obesidade, hiperlipidemia e alteraes no metabolismo
da glicose (resistncia insulnica e diabetes mellitus).
Pacientes com EHNA apresentam menor sobrevida quando comparados com a populao geral, sendo que as principais
causas de mortalidade nestes pacientes so os eventos cardiovasculares, neoplasias extra-hepticas e complicaes da hepato-
patia crnica (cirrose e CHC). Nestes pacientes devemos tratar os fatores de risco associados, diminuindo assim a incidncia
das complicaes cardiovasculares e hepticas. No existe um tratamento especfico para a EHNA.
Entre as drogas que vm sendo mais estudadas esto os antioxidantes e os hipolipemiantes. As estatinas foram testadas em
diversos estudos e os achados no tm sido consistentes, porm sabemos que so medicamentos bem tolerados e seguros nos
pacientes com EHNA, geralmente melhoram o perfil lipdico e as aminotransferases e diminuem a incidncia de eventos
cardiovasculares (que so a principal causa de morte neste grupo de pacientes). H indcios de que podem melhorar a funo
renal, ter efeito anti-inflamatrio e que podem piorar a tolerncia glicose. As estatinas mais estudadas foram a sinvastatina
e a atorvastatina. Os achados de melhora na bipsia heptica no tm sido homogneos: podem melhorar o grau de esteatose
e/ou a inflamao e/ou a fibrose heptica. As estatinas so baratas, seguras e atuam sistemicamente diminuindo os eventos
cardiovasculares, podendo ser empregadas nos pacientes com EHNA com dislipidemia. No esto aprovadas como uma
classe de medicamentos especficos para o tratamento da EHNA.
Antioxidantes tm sido estudados no tratamento da EHNA com base na fisiopatologia da doena. Espera-se que a su-
plementao de vitamina E tenha funo antioxidante se ligando a eltrons livres e, portanto, estabilizando radicais livres e
diminuindo a peroxidao lipdica intra-hepatocitria. O principal estudo avaliando o uso da vitamina E foi de Sanyal et al. (N
Engl J Med 2010;362:1675-85) que randomizou 247 adultos com EHNA sem diabetes em trs braos: 80 receberam 30mg/
dia de pioglitazona, 84 receberam 800UI/dia de vitamina E e 83 receberam placebo por 96 semanas. Os pacientes foram
biopsiados antes e 222 dias aps o tratamento. Os resultados mostraram que a vitamina E foi superior ao placebo (43 versus
19%; p = 0,001) e que tambm houve melhora na comparao entre pioglitazona e o placebo (34% versus 19%; p = 0,04).
Tanto a vitamina E como a pioglitazona diminuram as aminotransferases, a esteatose heptica e a inflamao lobular, porm
no houve melhora na pontuao da fibrose ou na inflamao portal.
O estudo TONIC (JAMA 2011;305:1659-68) avaliou 173 crianas entre oito e 17 anos com EHNA comprovada por bipsia
heptica. Foram randomizados em trs grupos: vitamina E 800UI/dia, metformina 1.000mg/dia ou placebo. Os resultados
no mostraram que a vitamina E ou a metformina fossem melhores do que o placebo nesta populao peditrica. Este estudo
apresenta uma srie de restries metodolgicas e se aplica a uma populao peditrica.
Em resumo, o tratamento farmacolgico da EHNA ainda no est estabelecido. Devido patognese multifatorial desta
doena, provavelmente, ser necessria a combinao de drogas agindo em diferentes mecanismos de agresso ao fgado.
As drogas hipolipemiantes, em especial as estatinas, podem ser utilizadas nos pacientes com dislipidemia. Entre as drogas
antioxidantes, a mais estudada a vitamina E com resultados no homogneos nos estudos. Deve ser usada com cautela at
que tenhamos mais estudos sobre sua eficcia e segurana.
15
ANLISE CRTICA DO USO DE AUDC NA DHGNA
A doena heptica gordurosa no alcolica (DHGNA) atualmente a causa mais frequente de elevao das aminotrans-
ferases nos pases ocidentais. A esteato-hepatite no alcolica (EHNA), que corresponde a uma percentagem de largo
espectro da DHGNA, associa-se a um aumento da mortalidade de todas as causas e de causa heptica. No existe atual-
mente um tratamento farmacolgico, aprovado para a EHNA. fundamental encontrar frmacos que sejam eficazes no
tratamento da doena. De fato, apenas a alterao dos estilos de vida e a perda de peso mostraram ser eficazes, sendo,
no entanto, muito difceis de implementar na prtica clnica.
H vrios anos existe grande interesse pela utilizao do cido ursodesoxiclico (AUDC) na EHNA. De fato, o AUDC
um cido biliar hidroflico, natural, que habitualmente constitui cerca de 3% da blis humana. So variados os potenciais
efeitos benficos do AUDC, incluindo efeito imunomodulador, efeito antiapopttico e efeito de reduo da citocinas pr-
-inflamatrias como o fator de necrose tumoral. Parece tambm melhorar a resistncia s espcies reativas de oxignio, e
em reduzir a progresso de fibrose. Ao atuar em nvel dos principais mecanismos patognicos da doena, seria de esperar
que reduzisse ou invertesse a sua progresso.
De fato, Laurin et al. (Hepatology, 1996) relataram num estudo aberto com 40 doentes que o AUDC na dose de 13-15mg/
kg/d melhorava as provas hepticas e o grau de esteatose, quando comparado com o clofibrato. No entanto, em 2004, um
ensaio randomizado controlado com 166 doentes constatou que dois anos de tratamento com AUDC na dose de 13-15mg/
kg/d, apesar de seguro e bem tolerado, no era melhor que o placebo em doentes com EHNA (Lindor et al., Hepatology,
2004). Um outro ensaio, com dois anos de durao, comparou AUDC mais vitamina E com AUDC isolado ou placebo,
observando que a combinao era mais eficaz na reduo da ALT e da esteatose do que os outros dois tratamentos (Dufour
et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 2006).
Posteriormente, considerando-se que os resultados eram controversos e que poderia haver uma relao dose/efeito
(Leuschner et al., Hepatology, 2010), realizou-se um estudo em que foram avaliados 185 doentes sujeitos a tratamento
com AUDC em alta dose (AD): 23-28mg/kg/dia, durante 18 meses, verificando-se nos 139 doentes que repetiram bipsia,
uma melhoria significativa do escore histolgico de inflamao lobular, p < 0,005, mas no do escore histolgico global;
verificou-se tambm uma melhoria da GGT mas no de outros parmetros bioqumicos. Ratziu et al. (J Hepatol, 2011)
realizaram um ensaio com a utilizao de AUDC-HD: 28-35mg/kg/dia, durante 12 meses, em 126 doentes, verificando que
o AUDC-AD levava a uma intensa e sustida reduo dos nveis mdios de ALT (28,6 versus 1,6%, p < 0,001), quando com-
parado com o placebo. Tambm verificou-se mais frequente normalizao da ALT (24,5 versus 4,8%, nos doentes tratados
com AUDC-AD. Simultaneamente, observou-se uma reduo do Fibrotest* (marcador de fibrose), quando comparado com
o placebo (p < 0,001). Verificou-se tambm uma melhoria dos parmetros de controle glicmico e resistncia insulina.
O conjunto dos resultados destes ensaios sugere que o AUDC em monoterapia e na dose standard parece no demonstrar
eficcia no tratamento da EHNA. No entanto, a sua utilizao em combinao com a vitamina E poder ser til. A utili-
zao em alta dose parece tambm ter um efeito muito benfico, pelo menos em um dos estudos, sobretudo na reduo
da inflamao, com simultnea e inesperada melhoria dos parmetros de resistncia insulina.
Helena Cortez-Pinto
O carcinoma hepatocelular (CHC) o quinto cncer mais frequente no mundo, responsvel por cerca de 5% de todos os
tumores malignos em humanos. Um aumento da incidncia do CHC tem sido observado nos ltimos anos em vrios pases,
incluindo Estados Unidos, Europa e Japo. A maioria dos casos de CHC surge na presena de doena heptica crnica avan-
ada, relacionada principalmente ao vrus da hepatite C (VHC), vrus da hepatite B (VHB) e abuso de lcool (OH). Cerca de
metade deste aumento atribuda exposio ao VHC ocorrida nas dcadas de 1960 e 1970. Entretanto, aproximadamente
15 a 50% dos casos de CHC permanecem idiopticos, sugerindo que outros fatores de risco so responsveis pelo aumento
do CHC. A cirrose criptognica (CC) vista em cerca de 5 a 30% dos pacientes com doena heptica avanada. Estudos
NASH E CARCINOMA HEPATOCELULAR
Claudia Pinto Marques Souza de Oliveira
16
A obesidade, resultado de hbitos alimentares inadequados e sedentarismo, sob a influncia do background gentico,
hoje considerada uma epidemia mundial. Estima-se em 500 milhes o nmero de pessoas obesas em todo o mundo, e um
bilho com sobrepeso (WHO/ 2011). No Brasil, a estimativa de 20 milhes de obesos e de 40 milhes de pessoas com
sobrepeso (IBGE 2008).
A Doena Heptica Gordurosa No Alcolica (DHGNA) uma das mais frequentes da atualidade. Estima-se sua prevalncia em
20 a 30% da populao mundial. Em obesos, a prevalncia estimada de 75 a 80%, e nos obesos graves (IMC 35kg/m
2
) de 90
a 100% (Bedogni/2005; Ratziu/2010). Nesses casos a DHGNA se associa com a hipertenso arterial, diabetes, dislipidemia
(sndrome metablica) e maior risco de doenas cardiovasculares.
OBESIDADE GRAVE E CIRURGIA BARITRICA
Helma Pinchemel Cotrim
recentes sugerem que a esteato-hepatite no alcolica (EHNA) possa estar relacionada a muitos destes casos idiopticos.
A EHNA uma doena heptica de progresso lenta que pode levar cirrose e insuficincia heptica. Sua importncia vem
aumentando nos ltimos anos devido alta prevalncia no mundo todo.
A maioria dos casos de CHC na DHGNA diagnosticada em pacientes com cirrose de longo tempo. No est claro, en-
tretanto, se o processo neoplsico comea durante a cirrose ou em estgios mais precoces da doena heptica. De fato, a
esteatose per se e os mecanismos fisiopatolgicos da EHNA podem ter um potencial carcinognico. Durante o processo
neoplsico, a hiperplasia epitelial e a displasia geralmente precedem o cncer por muitos anos. Entretanto, em humanos o
CHC nunca foi diagnosticado num fgado puramente esteattico. Em camundongos ob/ob resistentes insulina e obesos,
o CHC surge na ausncia de cirrose. Recentemente, foi demonstrado que camundongos ob/ob apresentam proliferao de
hepatcitos aumentada em relao apoptose, sugerindo que este desequilbrio promova aumento da massa heptica. Dada
a ausncia de inflamao ou fibrose, esses dados sugerem a possibilidade de sobrevida celular promovida pela resistncia
insulina, podendo contribuir para a hepatocarcinognese.
Embora os eventos moleculares que conduzem ao CHC necessitem ser melhor definidos, as principais fases do desenvolvi-
mento do cncer (iniciao, promoo, progresso) tm clara correlao com a fisiopatologia da EHNA. A obesidade, por si
s, est associada com resistncia insulina e elevao dos fatores de crescimento insulina-like, que atuam como mitgenos
para estimular o crescimento celular. Alm disso, a obesidade tambm est associada com hiperestrogenemia, que tambm
implicada na proliferao de hepatcitos.
A proliferao de clulas ovais (clulas progenitoras de hepatcitos que tm sido implicadas como clulas de origem em
vrios tipos de tumores do fgado) tem sido observada tanto em pacientes com DHGNA como em estudos experimentais.
Por outro lado, o aumento da produo de espcies reativas de oxignio (EROS) e danos oxidativos do DNA juntamente com
sinais moleculares de crescimento podem fornecer material essencial para o desenvolvimento de CHC. O estresse oxidativo
contribui para mutaes de genes reguladores, tais como genes supressores tumorais como o p53 e PTEN (phosphatase and
tensin homolog). Tambm, a produo aumentada de EROS pode resultar no aumento da oxidao de cidos graxos no ret-
culo endoplasmtico ou em peroxissomos, e isto poderia resultar na modulao de receptor alfa do peroxissomo proliferador
ativado (PPAR-alfa) por lipdios intra-hepticos. A ativao sustentada de PPAR-alfa induz CHC em ratos e camundongos
que no tm oxidase acil-CoA gordurosa (AOX), PPAR-alfa e PPAR/alfa/AOX, provavelmente via ativao transcricional dos
genes reguladores do PPAR-alfa e gerao de EROS.
A identificao de um subgrupo de pacientes com hepatopatia crnica com maior risco de desenvolver CHC importante
para selecionar os pacientes que necessitem de monitorizao mais intensiva, alm de poder dar informaes relacionadas
hepatocarcinognese e buscar novas estratgias teraputicas. Nos pacientes com hepatite C crnica, alguns fatores de risco
j foram identificados: sexo masculino, idade mais avanada, abuso de lcool etc. J sobre pacientes com EHNA, h poucos
trabalhos; contudo, os mesmos sugerem que pacientes mais idosos, sexo masculino e a presena de diabetes e obesidade so
fatores de risco para o CHC. A presena de cirrose associada EHNA tambm confere um importante fator de risco para
o desenvolvimento de CHC e um prognstico ruim, porque as opes teraputicas so limitadas na presena de idade mais
avanada e outras comorbidades. O papel relativo de cirrose, esteatose e desarranjos metablicos na hepatocarcinognese
precisa ser elucidado. Um melhor entendimento dos determinantes genticos e metablicos de crescimento e diferenciao
dos hepatcitos pode levar ao desenvolvimento de novas terapias farmacolgicas. Atualmente, os principais esforos devem ser
direcionados para a preveno da EHNA pela promoo de prticas alimentares saudveis e atividade fsica e rastreamento
de CHC em pacientes com EHNA, para que, se diagnosticado precocemente, exista tratamento eficaz.
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O tratamento da DHGNA inclui medidas comportamentais, controle dos fatores de risco, drogas, cirurgia baritrica
(CBA) e transplante heptico. Cirurgia baritrica e tratamento da DHGNA: Quando indicar? Por que indicar? Qual o
impacto da cirurgia?
Quando indicar: pacientes com IMC > 40kg/m
2
; IMC > 35kg/m
2
associado a comorbidades; obesos que no obtiveram
sucesso comprovado de tratamentos clnicos (NIH/Consensus Conference/91).
Porque indicar: elevada a frequncia de complicaes cardiovasculares, metablicas, neoplsicas, psicolgicas e sociais
em obesos graves; elevada a mortalidade precoce desses indivduos (12x maior entre 25-34 anos e 6x maior entre 34-44
anos); maior tolerncia e menos complicaes com as tcnicas cirrgicas atuais.
Nos obesos graves, a DHGNA , em geral, assintomtica, mas o espectro da doena amplo. Varia de esteatose a cirrose.
Nesses pacientes, o tratamento clnico da DHGNA pouco eficaz. A perda de peso estimada de 2-10% ao ano, tornando
difcil o controle a DHGNA.
Em estudo realizado na Bahia, a avaliao de 141 obesos graves mostrou que a ausncia de sintomas ou sinais de doena
heptica em 100% dos casos e ALT e AST foram normais em 72% e 88% dos pacientes, respectivamente. Entretanto, a
bipsia heptica mostrou esteato-hepatite com fibrose em 74,5% e um caso de cirrose (Bittencout/2007). Uma reviso de 12
estudos observacionais e de corte transversal, totalizando 1.620 obesos que realizaram cirurgia baritrica e bipsia heptica,
mostrou esteato-hepatite em 37% e cirrose em 1,7% (Machado M/2006). A divergncia destas prevalncias da DHGNA
nos diversos estudos tem sido explicada pelos diferentes critrios utilizados no diagnstico histolgico, pela experincia
do patologista, nmero e tamanho dos fragmentos, e pelo fato de terem sido realizadas mais de uma bipsia em diferentes
segmentos do fgado (Arun/2007; Pedrosa/2007).
Impacto da CBA no tratamento da DHGNA: so vrios os estudos que mostram melhora de parmetros clnicos laboratoriais,
metablicos e histolgicos dos pacientes com DHGNA ps-CBA. Entre eles, um estudo realizado na Bahia mostrou em 40 obesos
graves com follow-up mdio de 21 meses e aps uma perda de peso mdia de 46kg, melhora de todos os parmetros metablicos e
melhora das enzimas assim como melhora dos marcadores de gravidade utilizando os escores HAIR, BAAT e FLI (Andrade/2008).
A avaliao de 381 pacientes ps-CBA com controle histolgico no primeiro e no quinto ano (Mathurin/2009) mostraram:
melhora da esteatose e balonizao; embora a fibrose tenha permanecido 95%, a maioria apresentava grau 1 (F1); diminui-
o dos casos de esteato-hepatite, de 27,4 para 14,2%. A melhora da DHGNA foi observada no primeiro ano de follow-up,
persistiu por cinco anos, e houve correlao com a resistncia insulina (RI). A piora da fibrose foi associada com maior
IMC, maior gravidade da DHGNA na bipsia inicial, e maiores ndices de RI.
Em concluso, a CBA pode contribuir no tratamento de pacientes com DHGNA no obeso grave; entretanto, deve ser
indicada obedecendo critrios estabelecidos. Medidas comportamentais e controle das condies associadas obesidade,
recomendadas a todos pacientes com DHGNA, devem ser mantidas aps a CBA.
Nos ltimos anos, com o aumento da expectativa de vida em pacientes transplantados, tm surgido novas complicaes, dentre
elas a sndrome metablica, que costuma ocorrer com frequncia aps um perodo varivel de meses a anos. De fato, pacientes
transplantados esto sob alto risco metablico, em decorrncia de fatores tais como diabetes mellitus pr-transplante, dieta
inadequada, sedentarismo, uso de imunossupressores e a inflamao crnica e intrnseca do prprio transplante. Assim,
fcil compreender porque a prevalncia de fatores da sndrome metablica cresce tanto no perodo ps-transplante (de 5,4%
em candidatos a transplante a 51,9% em receptores). Se isto no bastasse, a esteato-hepatite no alcolica (NASH) vem-se
tornando causa frequente de transplante heptico. Ela hoje a terceira causa de transplante nos Estados Unidos, sendo que
na ltima dcada foi a nica indicao de transplante que teve sua frequncia aumentada. Os pacientes com NASH tendem a
ser mais do sexo feminino, com idade mais avanada e ndice de massa corporal superior, alm de terem mais comorbidades,
como diabetes mellitus e hipertenso arterial. Em linhas gerais, o indivduo transplantado por NASH tem sobrevida seme-
lhante a outras causas, mas notvel que a mortalidade cardiovascular seja maior neste grupo. Ademais, esto sob risco de
evoluo a NASH de novo no enxerto. Assim, deve-se tentar combater a sndrome metablica nesses indivduos. As estrat-
gias envolvem controle intensivo da glicemia no perodo ps-transplante, uso de estatinas (em especial se j usadas antes do
procedimento), o uso judicioso de imunossupressores, mantendo baixa a imunossupresso e a adequando conforme a situao
clnica e a vigilncia de NASH de novo atravs de ultrassonografias protocolares e bipsia heptica em casos selecionados.
O tratamento de NASH de novo ainda limitado e envolve medidas no farmacolgicas, medicamentosas ou at cirrgicas.
TRANSPLANTE DE FGADO
Mrio Reis lvares-da-Silva
18
Edison Roberto Parise
Frequentemente, afirma-se que no h tratamento para pacientes com DHGNA. Mas seria conveniente perguntar se devemos
tratar o doente ou a doena? Se realmente no h tratamento eficaz? E se tratar o paciente envolve apenas medicamentos
para o fgado ou um conjunto de aes?
A DHGNA acomete 20 a 30% da populao mundial e a esteato-hepatite hoje a principal causa de doena crnica nos
EUA e uma das principais causas de carcinoma hepatocelular em todo mundo. Por outro lado, os pacientes com DHGNA,
mesmo os que apresentam esteatose simples, so frequentemente dislipidmicos, hipertensos, com intolerncia glicose
ou diabticos e portadores de sndrome metablica; portanto, pacientes com risco aumentado de doenas cardiovasculares.
Alguns estudos afirmavam que s pacientes com esteato-hepatite apresentavam aumento do risco CV; estudos mais recentes
demonstram aquilo que j espervamos, a histologia no define o risco. Estudo da Associao de Cardiologia Americana,
selecionou pacientes com sndrome metablica e esteatose e elevao das enzimas hepticas para receber tratamento com
mudana do estilo de vida (dieta e atividade fsica) e tratamento dos componentes da SM (atorvastatina nas dislipidemias,
metformina para os intolerantes glicose, anti-hipertensivos e orlistat para obesos). Ao final de 42 meses de seguimento,
houve reduo significante dos eventos CV esperados e resoluo da DHGNA em cerca de 80% dos casos. Tambm sabe-
mos que esses pacientes esto mais sujeitos a evoluir para o diabetes mellitus e j esto demonstrando que modificaes no
estilo de vida (dieta e exerccios) e a metformina, alm de reduzir significativamente a esteatose, tambm reduz o risco de
progresso para diabetes. Obviamente, no necessrio ser hepatologista para tratar esse paciente, mas inegvel que os
hepatologistas muitas vezes tm o primeiro contato com esse paciente.
Os pacientes com esteato-hepatite, sem ou com fibrose inicial, tambm respondem dieta e atividade fsica, mas podem
se beneficiar do tratamento com drogas que ainda no apresentam nvel de evidncia cientfica comprovada como o mega 3,
probiticos para aqueles com dispepsia fermentativa, antilipmicos, para os que apresentam hipertrigliceridemia ou hiper-
colesterolemia etc.
Pacientes com fibrose avanada F3, F4 so, sem dvida, os pacientes que requerem o tratamento com hepatologista. Estudo
no Reino Unido mostra que, em perodo mdio de evoluo de 50 meses, 11% evoluram para bito, 3% foram transplan-
tados e 8% desenvolveram CHC. O cido ursodesoxiclico em altas doses tem sido colocado como droga antiapopttica no
tratamento desses pacientes no consenso da EASL, especialmente em associao com outros medicamentos. A utilizao de
antioxidantes, especialmente vitamina E, em estudos randomizados, duplo cego, reduziu a atividade inflamatria e em 30%
dos casos houve regresso de esteato-hepatite (evidncia 1B) enquanto a glitazona, especialmente a pioglitazona, alm de
estudos controlados, ainda apresenta duas meta-anlises que atestam sua eficcia (evidncia 1A) inclusive com reduo da
fibrose em pacientes no diabticos. Por outro lado, a utilizao de glitazonas e de metformina tem sido associada reduo
da incidncia de CHC na hepatite C e no diabete mellitus.
importante lembrar que a utilizao dessas drogas apresenta efeitos colaterais. O uso de pioglitazonas tem sido associa-
do ao maior risco de carcinoma de bexiga aps dois anos de uso contnuo e a vitamina E com AVC hemorrgico (mas no
isqumico) em pacientes tabagistas com idade entre 50-69 anos. No entanto, estudos com esses medicamentos na DHGNA
em perodos de at dois anos no evidenciou essas complicaes e podem ser utilizados no tratamento de pacientes com
fibrose avanada durante esse perodo.
Finalmente, os estudos mostram que a cirurgia baritrica indicada para o tratamento dos pacientes com DHGNA e obe-
sidade mrbida.
TRATAR OU NO TRATAR O PACIENTE COM DHGNA
19
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