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IMUNONUTRIO
Michel Carlos Mocellin

Michel Carlos Mocellin - IMUNONUTRIO
Definio
Imunonutrio ...
[...] a modulao da atividade do sistema imunitrio,
ou modulao das consequncias da ativao do sistema imunitrio,
por nutrientes ou especficos itens/elementos dietticos
em quantidades superiores s normalmente encontradas na dieta
Nutrientes imunomoduladores
cidos graxos n-3 (mega-3) Agente anti-inflamatrio, reverte imunossupresso
Glutamina
Nutriente para clulas imunes, melhora a funo da
barreira intestinal, precursor de glutationa
Arginina
Substrato para a sntese de NO, estimulador para a
sntese do hormnio do crescimento, melhora o
nmero de clulas T auxiliares
Nucleotdeos
Precursor de RNA e DNA, melhora a funo das
clulas T
Imunonutrientes Funes
Proceedings of the Nutrition Society (2001), 60, 389.397
Nutrientes imunomoduladores
Vitamina A
Perda da funo de barreira da mucosa epitelial
Comprometimento da funo dos neutrfilos e macrfagos
Diminuio na quantidade de clulas exterminadoras naturais e da atividade ltica
Diminuio da resposta dos anticorpos
Vitamina D Diminuio da produo de peptdeos bacterianos
Vitamina E
Comprometimento da imunidade mediada por clulas B e T
Aumento no dano oxidativo na membrana de clulas imunes
Vitamina B6
Diminuio da capacidade de resposta dos linfcitos
Comprometimento da produo de anticorpos
Vitamina C
Diminuio da resistncia a infeces
Comprometimento da proliferao de clulas T
Zinco
Comprometimento do desenvolvimento das clulas T
Comprometimento da capacidade de resposta dos linfcitos
Diminuio da resistncia a infeces
Selnio
Aumento do dano oxidativo na membrana das clulas imunes
Diminuio da produo de citocinas
Diminuio da resistncia a vrus
Diminuio da produo de anticorpos
Carotenoides
Diminuio da atividade das clulas exterminadoras naturais
Diminuio da produo de citocinases
Comprometimento da funo dos fagcitos
Flavonoides Efeitos imunomoduladores
Micronutriente Efeitos da deficincia ou insuficincia
Monografia: Nutrition and immunity in Man, 2 . Ed. <www.ilsi.org>
cidos graxos poli-insaturados
mega-3
cido Tetracosahexaenoico
(24:6n-3)
cido Tetracosapentaenoico
(24:5n-3)
cido Docosahexaenico
(22:6n-3)
cido Eicosapentaenico
(20:5n-3)
cido Docosapentaenico
(22:5n-3)
cido Eicosatetraenico
(20:4n-3)
cido Estearidnico
(18:4n-3)
cido -Linolnico
(18:3n-3)
AGPI mega-3: Famlia de cidos Graxos
INTERCONVERSO ORGNICA
cido -Linolnico (18:3n-3)
cido Estearidnico (18:4n-3)
cido Eicosatetraenoico (20:4n-3)
cido Eicosapentaenico (20:5n-3)
cido Docosapentaenico (22:5n-3)
cido Docosahexaenico (22:6n-3)
6-desaturase
Elongase
5-desaturase
-oxidao
cido Tetracosapentaenico (24:5n-3)
cido Tetracosahexaenico (24:6n-3)
Elongase
Elongase
6-desaturase
R
e
t
c
u
l
o

E
n
d
o
p
l
a
s
m
t
i
c
o
5%
< 0,5%
mulheres em idade frtil
vegetarianos
fumantes crnicos
Gordura Trans
lcool
Stress
senescncia
consumo de AGPI n-6
FONTES DIETTICAS
leo de peixe no contm apenas EPA e DHA
Marca X
Marca Y
Marca Z
60 cap
Cap de 1000 mg
EPA e DHA por cap: 305 mg
90 cap
Cap de 1200 mg
30 cap
Cap de 1250 mg
Marca Y
Sardinha enlatada:
Lata de 125 g = 800 mg
de EPA e DHA
Atum enlatado:
Lata de 170 g = 100 mg
de EPA e DHA
Salmo vermelho assado
100 g 1.230 mg de EPA
e DHA
Marca Z
Marca Y
INCORPORAO EM CLULAS E TECIDOS
citoplasma
cido Palmtico
Estrutura de fosfolipdio
Preferncia para o AG de maior
nmero de insaturaes
Time course of incorporation of EPA and DHA into
human mononuclear cells. Healthy subjects
supplemented their diet with fish oil providing
2,1g EPA plus 1,1g DHA per day for a period of 12
weeks
Gordura saturada
Gordura insaturada
cido linoleico
Poli-insaturado n-6
2 insaturaes
cido Olico
Monoinsaturado n-9
1 insaturao
cido Palmtico -
Saturado
DHA
Poli-insaturado n-3
6 insaturaes
cido Araquidnico
Poli-insaturado n-6
4 insaturaes
EPA
Poli-insaturado n-3
5 insaturaes
EPA, DHA
(leo de peixe)
Transportador
EPA e DHA
livres
NF-kB
NF-kB
PPAR-
Citocinas
Quimiocinas
COX-2
iNOS
MMP
Resolvinas
Protectinas
Maresinas
Receptores (TLR, TCR)
Estmulo inflamatrio
GPR120
Eicosanides
(PGE3, LTB5)
COX
Cyt 450
LOX
AES DOS CIDOS GRAXOS POLI-INSATURADOS MEGA-3 Mecanismo de ao
citoplasma
ncleo
COX2
Cyt-P450
5-LOX
15-LOX
15-LOX
15-LOX
COX2
15-LOX
5-LOX
5-LOX
5-LOX
Metablitos derivados do cido araquidnico (aes)
Dieta tpica ocidental
Relao n-6:n-3
20:1
Qual o impacto na sade?
Forma de suplementao
leo de peixe ou krill contendo EPA e DHA ou EPA e DHA isolados
leo de linhaa, de alga (alfa-linolnico)
Dose sugerida > 2 gramas / dia de EPA e DHA
Durao Mnimo de 4 semanas com consumo dirio
Ao sugerida Anti-inflamatria
CIDOS GRAXOS POLI-INSATURADOS MEGA-3
Moduladores da microbiota
intestinal
Prebitico
Probitico
Simbitico
Gut microbiota and the intrinsic and extrinsic factors that can
affect its distribution and composition.
Fatores que alteram a microbiota Efeitos sistmicos da microbiota
Ratos livres de germes vs
convencionais
- Menor espessura do muco
- Vilosidades mais finas e longas
- Criptas menos profundas
- Rede sangunea precria
- Tecido linfoide e placa de Peyer
imaturo
- Menor quantidade de IgA e de
agentes antimicrobianos (AMP)
- Convencionais: presena de
bacteroides que produzem
polissacardeos A (PSA) estimulam
a diferenciao de clulas T
reguladores
- Convencionais: bactrias
filamentosas segmentadas (SFB)
induzem clulas TH17 (pr-
inflamatria)
Relao entre microbiota e mucosa intestinal
Bactria patognicas so
reconhecidas por receptores
PRR e ativam NF-kB
Toxinas secretadas por
bactrias (BFT): estimulam a
proliferao de clulas
epiteliais (IECs) e destroem as
junes apertadas entre elas,
reduzindo a integridade da
barreira
Outras toxinas secretadas por
bactrias patognicas (A/E
pathogens) podem ter
diversas aes sobre a
musoca
Salmonella spp podem invaditr
clulas M e clulas epiteliais e
so apresentadas a APC e
linfcitos, estimulando a
secreo de IgA e fatores
antimicrobianos
Disbiose vs eubiose
- Perda da barreira
intestinal (diminuio da
aderncia clula-clula)
- Translocao de
bactrias patognicas e
seus produtos (toxinas)
- Resposta inflamatria
Bactrias comensais
estimulam a diferenciao
de clulas T em Treg,
mantendo um balano
entre o estado inflamatrio
e anti-inflamatrio
Moduladores da microbiota
Prebiticos
Ingredientes seletivamente fermentados que permitem
alteraes especficas tanto na composio quanto na
atividade da microflora intestinal, conferindo benefcios
sobre a sade e bem estar do hospedeiro
Frutooligossacardeos (FOS),
lactitol, lactulose,
galactooligossacardeos,
oligossacardeos de soja,
inulina
Probiticos
Micro-organismos vivos que, quando administrados em
quantidades adequadas, conferem benefcios sade do
hospedeiro
Lactobacilos, bifidobactrias,
cocos gram positivos
Simbiticos Produtos que contm tanto prebiticos quanto probiticos
FOS + Bifidobactrias +
Lactobacilos
Agente Definio Tipos
Probiticos (produtos comerciais) mais comuns no mundo
Principais prebiticos e seus benefcios
Bactrias comensais desconjugam
sais biliares e convertem em sais
biliares secundrios os quais, uma
pequena quantidade, ganha a
circulao sangunea (a)
Ligantes em macrfagos e
moncitos e de sais biliares ativam
vias de sinalizao intracelular que
inibem a ativao de NF-kB (b). Em
clulas NK (c), ativa o fator de
transcrio NR1H4 (inibidor de NF-
kB e osteopontin)
A: fermentao de
polissacardeos por bactrias
comensais em cidos graxos
de cadeia curta (SCFA)
B: ligao de SCFA ao GPR43
e ativao de ERK1/2:
quimiotaxia e aumento da
funcionalidade de
neutrfilos. Histonas
deacetilases (HDACs) que
inibem a transcrio de DNA
inativada.
C: ao dos SCFA sobre
alguns tipos de clulas
imunitrias e intestinais (IEC)
A Barreira fsica
B produo de
muco (barreira)
C reduo da
permeabilidade
D Fatores
antimicrobianos
E supresso de
uma resposta
inflamatria
F recrutamento de
neutrfilos
Aes imunomoduladoras de probiticos
Uso de probiticos em pacientes crticos
Ann Oncol. 2014 Mar 11. pii: mdu106. [Epub ahead of print]
Forma de suplementao -
Dose sugerida No estabelecido
Durao No estabelecido
Ao sugerida
Colonizao da microbiota intestinal por bactrias benficas
Anti-inflamatrio
Proteo da mucosa intestinal
Melhora da funo imune associada a mucosa intestinal
Situaes clnicas
indicadas**
Doenas com diarreia aguda, preveno de diarreia associada a antibitico
terapia e intolerncia a lactose
Probiticos
** Estudos isolados tm demonstrado efeitos positivos sobre alergias, especialmente alimentares,
preveno de alguns tipos de cncer, obesidade, etc. Todavia, mais estudos clnicos so necessrios
para se estabelecer dose, durao e para gerar evidencias de benefcios sobre estas e outras
enfermidades.
Forma de
suplementao
Fibra alimentar
Dose sugerida
Recomendaes DRI ou de
acordo com a patologia
Durao Diria
Ao sugerida
Propiciar a colonizao da
microbiota intestinal por
bactrias benficas e servir
de substrato para a formao
de cidos graxos de cadeia
curta
Prebiticos
** A ADA (American Dietetic Association) recomenda, para adultos sadios, a ingesto de fibras de 20 a 35 g/dia ou
10 a 13 g de fibras para cada 1.000 kcal ingeridas. Para crianas (acima de 2 anos) e adolescentes (at 20 anos), a
recomendao igual idade mais 5 g de fibras/dia. Para os idosos, recomenda-se de 10 a 13 g de fibras para cada
1.000 kcal ingeridas.
Aminocidos
Glutamina
Arginina
Glutamina
AA livre mais abundante na circulao em circunstncias normais
Aminocido condicionalmente ESSENCIAL em condies de estresse
metablico (trauma, sepse, grandes cirurgias, desordens do TGI, TMO,
QTx e RTx): demanda excede a taxa de sntese, resultando protelise
para autorregulao
BCAAs (valina, leucina e isoleucina) so recrutados do msculo esqueltico >>
Acetyl CoA >> Ciclo de Krebs >> alfa-cetoglutarato (transaminado) >> glutamina
Participa do processo de remoo de amnia do sangue >> fgado
Alanina e glutamina representam apenas 7% do msculo: representa
60-70% dos AA liberados na circulao em situao de estresse, sepse
ou injria
Metabolismo glutamina
Metabolismo glutamina
Glutamina
Funes sobre a imunidade:
Combustvel para clulas de rpida diviso (linfcitos, entercitos e
coloncitos)
Entercitos e clulas imunitrias do GALT usam preferencialmente glutamina como
combustvel (produo de energia e estrutura carbnica para diviso celular): cerca
de 50 % ou mais da quantidade ingerida metabolizada neste local
Precursor de glutationa (antioxidante)
Usada para a sntese de estruturas do DNA e RNA durante a proliferao
de clulas imunitrias
Mantm a integridade estrutural e funcional da mucosa intestinal
Aumenta funo de clulas imunes (especialmente aquelas envolvidas
com a imunidade celular): aumenta a expresso de receptores de
membrana e a produo de citocinas
Reduz a produo de IL-6, TNF e a atividade de NF-kB
Glutamina
Formao de glutationa a partir de
glutamina
A glutationa altamente expressa na mucosa
intestinal, e a atividade reduzida deste antioxidante
leva degradao da mucosa, diarreia, m absoro,
e dficit de crescimento
Glutamina
Glutamato Glutationa - GSH
Cistena
Glutamina e Cncer
Glutamina como um marcador
de malignidade tumoral
Glutamina e Cncer
Metabolismo alterado no
cncer (efeito Warburg)
Glutamina utilizada para
formao do intermedirio
do Ciclo de Krebs >>
produo de energia e
fornece cadeia carbnica
para sntese de DNA e
proliferao celular
Glutamina promove o
crescimento tumoral?
Glutamina e Cncer
Forma de suplementao L-glutamina (dipeptdeo)
Dose sugerida 0,3 - 0,5g/kg/dia ou 20 - 25g/dia (ZIEGLER, 2000; WERNERMAN, 2008)
Ao sugerida
Melhora a barreira intestinal
Melhora a funo linfocitria
Preserva a massa magra
Protege contra danos causados por radicais livres
Situaes clnicas indicadas Situaes hipercatablicas
Via de suplementao
Parenteral sempre que indicada
Enteral em trauma ou pacientes queimados
Glutamina
Arginina
Metabolizada a ureia e ornitina via
arginase
Arginina
Aminocido glicognico
Biossntese a partir de
glutamato ou citrulina
Citrulina oriundo do
metabolismo de
glutamina
Arginina
Usada para a biossntese de poliaminas, creatina, e xido ntrico
(potente vasodilatador)
Estimula a sntese de colgeno e a produo do hormnio do
crescimento e melhora a sensibilidade a insulina
Doenas catablicas reduzem os nveis sricos de arginina devido a
diminuio da sua ingesto e aumento do consumo pelo endotlio,
fgado e intestino e pelo aumento do metabolismo
Trauma (momento iniciais) e na sepse ocorre aumento do nveis
sricos de arginina
Arginina
Ao sobre o sistema imunitrio
Melhora a funo de clulas T
Estimula a proliferao de linfcitos (aumenta a expresso de receptores
de membrana e a secreo de citocinas)
Ao microbicida mediada por xido ntrico
Arginina
Via alternativa de metabolizao (oxido
ntrico sintase 2 NOS2)
Produo de superxido (O
2
-
)
Produo de peroxinitritos (ONOO
-
)
Produo de peroxido de hidrognio (H
2
O
2
)
(evidncias qumicas apenas)
Produo de espcies reativas de oxignio
(ROS)
Arginina
Citocinas TH1 (TNF, IFN, etc.)
ativam oxido ntrico sintase 2
(NOS2) >> ao bactericida
Citocinas TH2 (IL-4 e IL-13)
ativam arginase (ARG1) >>
ao cicatrizante
Oxido ntrico (NO) inibe a ao
enzimtica de ornitina
descarboxilase (ODC),
permitindo a proliferao
celular
Forma de suplementao L-arginina
Dose sugerida **
2-4% do valor calrico total ou 17g/l de soluo, tolerando at 30g/dia
(BISTRAN, 2003)
Durao ** No estabelecido
Ao sugerida
Melhora da cicatrizao
Melhora da funo de clulas T mediada por xido ntrico
Situaes clnicas contra-
indicadas
Sepse severa e pacientes crticos hemodinamicamente instveis
* Cautela em pacientes com insuficincia renal, heptica
Arginina
** Dieta enteral: alguns indicadores de doses so propostos para o sucesso, como arginina >
12g/L, por trs dias e preferencialmente de 5-10 dias na alimentao enteral precoce associada
com suporte calrico pleno (COWEN, 2003)
Nucleotdeos
Componentes celulares de baixo peso molecular
Usados para a sntese de DNA e RNA
Rpido crescimento celular e proliferao esgotam a quantidade
de nucleotdeos requerindo a sntese de novo por algumas vias
Suplementao de nucleotdeos reduz a necessidade da sntese
de novo
Alimentos vegetais e animais so fontes de RNA diettico (5-7%)
Baixas quantidades >> efeitos negativos sobre o sistema imune
adaptativo
Suplementao fortalece a funo de barreira da mucosa
intestinal e mantm a integridade da mesma, evitando a
translocao de bactrias (estudos em modelos animais)
No h recomendaes para o uso de nucleotdeos
Antioxidantes
cido Ascrbico
Ao Redox intra e extracelular
Importante para a sntese de
colgeno, carnitina e
noriepinefrina
In vitro, reduziu a ativao de NF-
kB
Apresenta efeitos positivos sobre
pacientes queimados
Forma de suplementao cido ascrbico
Dose sugerida **
Parenteral: 200 mg/dia em pacientes crticos
Enteral: 500 a 3000 mg/dia
Trauma e queimados: 1000 mg/dia
Pos-operatrio em UTI: 1000 a 2000 mg/dia
Dose mxima tolerada sem efeitos adversos: 6000 mg
Ao sugerida
Ao antioxidante
Melhora da cicatrizao
Situaes clnicas indicadas Pacientes crticos e queimados
Vitamina C
Selnio
Necessrio para a formao de enzimas antioxidantes (Glutationa)
Melhora a funo linfocitria e estimula a produo de IgA, IgM e
IgG
Importante para a manuteno da funo de neutrfilos e
macrfagos
Forma de suplementao Selnio elementar (AA complex.)
Dose sugerida
Parenteral: 100 - 400 g/dia em pacientes crticos (at 500 g/dia)
Enteral: 70 - 100 g/dia em pacientes crticos (at 800 g/dia)
Ao sugerida Manuteno das defesas antioxidantes
Selnio
Zinco
Importante para a cicatrizao de feridas
Cofator de DNA e RNA (ciclo de crescimento celular)
Aumenta a quantidade e a funo de clulas NK
Inversamente relacionado com IL-6 e IL-8
Previne estresse redox e consequente produo de IL-1B e TNF
Participa da formao de enzimas MMP (metaloproteinases) que
ativam fatores antimicrobianos em clulas de Paneth (intestino)
Mantm e melhora a integridade da mucosa intestinal (protenas
tight-junction)
Zinco
Forma de suplementao Zinco quelado; zinco arginina; zinco glicina; zinco histidina; zinco taste free
Dose sugerida
Parenteral: 2,5 5 mg/dia em pacientes crticos
Enteral: 11 - 19 mg/dia em pacientes crticos
Adicional de 12 30 mg/dia se apresentar diarreia ou fstula
Ao sugerida
Manuteno das defesas antioxidantes
Manuteno da integridade intestinal
Melhora da funo linfocitria
Zinco
RECOMENDAES
Uso de imunomoduladores
Consensus recommendations from the US
summit on immunoenhancing enteral therapy - 2001
1) H um benefcio claramente estabelecido para pacientes
submetidos cirurgia gastrointestinal eletiva ou secundria a
trauma contuso ou penetrante
2) Existe um provvel benefcio para os pacientes submetidos
a grandes cirurgias eletivas, bem como injrias graves na
cabea, queimadura (30% da rea de superfcie corporal), e
pacientes sem sepse dependentes de ventilao mecnica
em UTI
3) Nenhum benefcio foi observado em pacientes capazes de
retomar a ingesto oral no prazo de 5 dias, ou em pacientes
que estavam na UTI para monitoramento
European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) -
2006
1) Usar nutrio enteral com substratos imunomoduladores (arginina,
nucleotdeos e cidos graxos n-3) no perodo peri-operatrio em:
a. Pacientes submetidos grande cirurgia de pescoo para tratamento do cncer
b. Pacientes submetidos cirurgia abdominal de grande porte para o tratamento cncer
2) As orientaes para pacientes em UTI afirmando que as frmulas
imunomoduladoras so superiores s frmulas entrica padro para:
a. Pacientes cirrgicos gastrointestinais
b. Pacientes com sepse leve
c. Os pacientes com trauma
d. Pacientes com sndrome da angstia respiratria aguda - SIRS (frmulas contendo
cidos graxos n-3 e antioxidantes)
European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) -
2006
3) No h recomendao para o uso de frmulas
imunomoduladoras em pacientes com queimaduras devido a
dados insuficientes
4) pacientes de UTI com doena muito grave que no toleram
mais de 700 ml/dia de frmula enteral no deve receber uma
frmula de imunomodulao
5) glutamina devem ser adicionada frmula entrica padro
em pacientes com traumatismos e queimaduras
A administrao deve iniciar antes da cirurgia e deve continuar por 5 a 7
dias no ps-operatrio
CCPG Canadian Clinial Practice Guidelines (2009)
ESPEN European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (2006)
SCCM/ASPEN Society of Clinic Care Medicine (2009)
Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral / Associao
Brasileira de Nutrologia 2011)
Recomendaes
A TN pr-operatria est indicada, por um perodo de sete a 14 dias (perioperatrio),
no paciente com risco nutricional grave candidato a operaes eletivas de mdio e
grande porte. Entende-se risco nutricional grave quando existe, pelo menos, um
destes itens: Perda de peso > 10% em 6 meses; IMC<18,5 kg/m; Avaliao Global
Subjetiva = C; ou albumina srica < 3 mg/dL (sem evidncia de disfuno heptica e
renal);
Em pacientes desnutridos submetidos a operaes para tratamento de cncer do
aparelho digestivo e de cabea e pescoo, recomenda-se a TN pr-operatria com
imunonutrientes por sete a 14 dias, sendo que a TN deve ser continuada no ps-
operatrio por mais cinco a sete dias;
Em operaes de grande porte para resseco de cncer, mesmo no havendo
desnutrio grave, a TN pr-operatria com suplementos contendo imunonutrientes
por cinco a sete dias est indicada e tambm deve ser continuada no ps-operatrio;
Pacientes com tubo digestivo apto para receber nutrientes e com apetite preservado
devem receber TN, com suplementos contendo imunonutrientes no perodo
perioperatrio.
Oncologia
Consenso Brasileiro de Nutrio Oncolgica (vol. 2, 2011)
Oncologia
Oncologia
OBRIGADO

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