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Cuando hay lesin de un vaso sanguneo, se activan varios meca- nismos

fisiolgicos que promueven la hemostasia, o el cese del sangrado (hemo, sangre;


stasia, detencin). La solucin de continuidad del revestimiento endotelial de un
vaso expone a la sangre a protenas colgeno del tejido conjuntivo subendotelial.
Esto inicia tres mecanismos hemostticos separados, pero que se superponen: 1)
vasoconstriccin, 2) la formacin de un tapn plaquetario y 3) la produccin de una
red de protenas fibrina que penetran el tapn plaquetario y lo rodean.
Plaquetas y las paredes de los vasos sanguneos
En ausencia de dao de vasos sanguneos, las plaquetas se
repelen entre s, y del endotelio de los vasos sanguneos. El
endotelio es un epitelio escamoso simple que est sobre col-
geno de tejido conjuntivo y otras protenas que son capaces de
activar plaquetas para empezar la formacin del cogulo. As,
un epitelio intacto separa fsicamente la sangre del colgeno y
otros activadores plaquetarios en la pared del vaso. Adems,
las clulas endoteliales secretan prostaciclina (o PGI , un tipo de 2
prostaglandina; figura 11-34) y xido ntrico (NO), que 1) actan como
vasodilatadores y 2) actan sobre las plaquetas para inhi- bir la agregacin
plaquetaria. Adems, la membrana plasmtica de clulas endoteliales contiene una
enzima conocida como CD39, cuyo sitio activo mira hacia la sangre. La enzima
CD39 desintegra ADP en la sangre hacia AMP y Pi (las plaquetas activa-
das liberan ADP y promueven la agregacin plaquetaria, como se describir en
breve). Estos mecanismos protectores se necesitan para asegurar que las plaquetas
no se adhirieran a la pared del vaso ni una a otra, de modo que no se obstaculice el
flujo de san- gre cuando el endotelio est intacto (figura 13-7a).
Cuando un vaso sanguneo es lesionado y se rompe el endotelio, las glucoprotenas
en la membrana plasmtica de las plaquetas ahora son capaces de unirse a las fibras
de colgeno expuestas. No obstante, la fuerza del flujo sanguneo podra desprender
las plaquetas del colgeno, de no ser por otra pro- tena producida por las clulas
endoteliales conocida como factor de von Willebrand (figura 13-7b), que se une
tanto al colgeno como a las plaquetas.
Las plaquetas contienen grnulos secretores; cuando las plaquetas se adhieren al
colgeno, se desgranulan a medida que los grnulos secretorios liberan sus
productos. Estos productos comprenden difosfato de adenosina (ADP), serotonina y
una prostaglandina llamada tromboxano A2 (figura 11-33). Este evento se conoce
como la reaccin de liberacin plaquetaria. El ADP y el tromboxano A2 liberados
a partir de plaquetas acti- vadas reclutan nuevas plaquetas hacia la vecindad, y las
hacen pegajosas, de modo que se adhieren a las que estn pegadas sobre el
colgeno (figura 13-7b). A su vez, la segunda capa de plaquetas pasa por una
reaccin de liberacin plaquetaria, y el ADP y el tromboxano A2 que se secretan
hacen que se agreguen ms plaquetas en el sitio de la lesin. Esto produce un tapn
plaquetario (figura 13-7c) en el vaso daado.
Las plaquetas activadas tambin ayudan a activar factores de la coagulacin
plasmticos, lo que lleva a la conversin de una protena plasmtica soluble
conocida como fibringeno en fibrosa y soluble, la fibrina. Hay sitios de unin sobre
la mem- brana plasmtica de las plaquetas para fibringeno y fibrina, de modo que
estas protenas ayudan a unir plaquetas entre s y fortalecen el tapn plaquetario
(figura 13-7c). La secuencia de coagulacin que lleva a la formacin de fibrina se
comenta en el siguiente tpico.
APLICACIN CLNICA
Note que dos prostaglandinas tienen papeles opuestos en la for- macin de un cogulo de
sangre. El endotelio produce prostaci- clina (PGI2), que inhibe la coagulacin; las plaquetas
producen tromboxano A2, que se requiere para la agregacin plaquetaria. La enzima
ciclooxigenasa (que se abrevia COX) se requiere para la formacin de prostaglandina
(figura 11-34). Hay dos formas princi- pales de esta enzima, o isoenzimas, denominadas
COX-1 y COX-2, que se producen en diferentes tipos de clulas. La COX-1 cata- liza la
formacin de tromboxano A2 por las plaquetas; la COX-2 cataliza la formacin de
prostaciclina por un endotelio intacto. La aspirina inhibe la COX-1 (as como la COX-2), y
por este medio reduce la agregacin plaquetaria. Dado que las plaquetas no son clulas
completas, no pueden regenerar nuevas enzimas. Por ende, las enzimas COX-1 inhibidas
por la aspirina quedan inhibidas durante toda la vida de las plaquetas. As, la aspirina puede
prolon- gar de manera significativa el tiempo de sangrado. Sin embargo, se ha encontrado
que las dosis bajas de aspirina que no producen sangrado gstrico u otros efectos negativos
son beneficiosas para personas con enfermedad de arteria coronaria.


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PGI2
vWF (a)
Plaquetas inactivas
ADP
AMP

Colgeno
TxA2
Sangre, corazn y circulacin 411 Plaquetas
activadas ADP
ADP

NO
Clula endotelial
CD39








(b)

Fibrina

Figura 13-7 Agregacin de plaquetas. a) Un epitelio intacto evita la agregacin plaquetaria
porque separa la sangre del colgeno, un activador potencial de plaquetas. Asimismo, el endotelio
secreta xido ntrico (NO) y prostaglandina I2 (PGI2), que inhibe la agregacin plaquetaria. Una
enzima llamada CD39 desintegra ADP en la sangre, que de otro modo promovera la agregacin
plaquetaria. b) Cuando el endotelio se rompe, las plaquetas se adhieren al colgeno y al factor de
von Willebrand (vWF), que ayuda a fijar las plaquetas que son activadas mediante este proceso, y
mediante la secrecin de ADP y tromboxano A2 (TxA2), una prostaglandina. c) Se forma un tapn
de plaquetas y se refuerza con protenas fibrina.
Factores de la coagulacin: formacin de fibrina
El tapn plaquetario se fortalece mediante una red de fibras de pro- tena insolubles
conocidas como fibrina (figura 13-8). De modo que los cogulos de sangre
contienen plaquetas y fibrina, y por lo general contienen eritrocitos atrapados que
imparten al cogulo un color rojo (los cogulos formados en las arterias, donde el
flujo san- guneo es ms rpido, por lo general carecen de eritrocitos y, as, tienen
aspecto gris). Por ltimo, la contraccin de la masa plaque- taria en el proceso de
retraccin del cogulo forma un tapn ms compacto y eficaz. El lquido que se
exprime desde el cogulo a medida que ste se retrae se llama suero, que es plasma
sin fibrin- geno, el precursor soluble de la fibrina. (El suero se obtiene en labo-
ratorios al permitir que la sangre se coagule en un tubo de ensayo y despus
centrifugar el tubo de modo que el cogulo y las clulas sanguneas queden
aglomerados en la parte inferior del tubo.)
La conversin de fibringeno en fibrina puede ocurrir mediante una de dos vas. La
sangre que se deja en un tubo de ensayo se coagular sin la adicin de sustancia
qumica externa alguna; as, la va que produce este cogulo se llama la va
intrnseca. Empero, los tejidos daados liberan una sustancia qumica que inicia un
atajo para la formacin de fibrina. Dado que esta sustancia qumica no forma parte
de la sangre, la va ms corta se llama la va extrnseca.
La va intrnseca se inicia por la exposicin del plasma a una superficie que tiene
carga negativa, como la que proporciona el colgeno en el sitio de una herida, o el
vidrio de un tubo de
(c)
ensayo. Esta va de contacto activa una protena plasmtica lla- mada factor XII
(cuadro 13-4), que es una enzima que digiere protenas (una proteasa). El factor XII
activo, a su vez, activa otro factor de la coagulacin, que activa an otro. Los
factores de la coagulacin plasmticos estn numerados en el orden de su des-
cubrimiento, que no refleja la secuencia real de reacciones.
Los pasos siguientes en la secuencia requieren la presencia de Ca2+ y fosfolpidos;
las plaquetas proporcionan estos ltimos. Estos pasos dan por resultado la
conversin de una glucoprotena inactiva, llamada protrombina, en la enzima
activa, trombina.
Fibrina
Eritrocitos
Micrografa electrnica de barrido coloreada de un cogulo de sangre. Las hebras de fibrina se han
coloreado de
verde; los eritrocitos se muestran en color rojo, y las plaquetas se han coloreado de prpura.





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Figura 13-8
412 Captulo 13 Cuadro 13-4 | Los factores de la coagulacin plasmticos


Factor Nombre
. I Fibringeno
. II Protrombina
. III Tromboplastina tisular
.
IV
Iones de calcio (Ca2+)
. V Proacelerina
VII* Proconvertina
. VIII Factor antihemoflico
. IX Componente de tromboplastina plasmtica; factor Christmas
. X Factor Stuart-Prower
. XI Antecedente de tromboplastina plasmtica
. XII Factor Hageman
. XIII Factor estabilizador de fibrina
Funcin
Se convierte en fibrina
Se convierte en trombina (enzima)
Cofactor
Cofactor
Cofactor
Enzima
Cofactor
Enzima
Enzima
Enzima
Enzima
Enzima
Va
Comn
Comn
Extrnseca
Intrnseca, extrnseca y comn
Comn
Extrnseca
Intrnseca
Intrnseca
Comn
Intrnseca
Intrnseca
Comn


















*El factor VI ya no se referencia, pues se cree que es la misma sustancia que el factor activado V.
La trombina convierte la protena soluble fibringeno en mon- meros de fibrina.
Estos monmeros se unen entre s para produ- cir los polmeros de fibrina insolubles
que forman una red que apoya el tapn plaquetario. La secuencia de coagulacin
intrn- seca se muestra en el lado derecho de la figura 13-9.
El factor tisular (o tromboplastina tisular, tambin cono- cida como factor III), una
protena de membrana que se encuentra en muchos tejidos, inicia la va extrnseca de
la for-
macin de cogulo. Esta va (lado izquierdo de la figura 13-9) genera trombina y
fibrina con mayor rapidez que la va de contacto intrnseca, y en realidad puede ser
la nica manera en que la va de la coagulacin se inicia in vivo. Esto es suge- rido
por la observacin de que las personas con deficiencia gentica de factor XII no
tienen un trastorno hemorrgico, aun cuando su coagulacin de la sangre en un tubo
de ensayo (el anlisis de tiempo de tromboplastina parcial) es anormal. La



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Va extrnseca
X
3
Va comn
X activado
Va intrnseca
Activadores: colgeno, vidrio y otros


Activador: factor tisular
VII VII activado
Complejo VII (VII, factor tisular, calcio, fosfolpidos)
XII fosfolpidos) XI
XII activado XI activado

Complejo V (V, X activado, calcio,


Protrombina
Fibringeno
Trombina
Fibrina
IX
Complejo VIII (VIII, IX activado, calcio, fosfolpidos)
XIII
IX activado
Polmeros de fibrina







Figura 13-9
Vas de la coagulacin. 1) La va extrnseca de la coagulacin se inicia por la liberacin de factor
tisular. 2) La va intrnseca de la coagulacin se inicia por la activacin del factor XII por contacto
con colgeno o vidrio. 3) Las vas extrnseca e intrnseca de la coagulacin convergen cuando
activan el factor X, lo que finalmente lleva a la formacin de fibrina.
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historia de la coagulacin se complica ms por la observacin de que la trombina,
una vez formada, activa los factores VIII y V por retroaccin positiva.
APLICACIN CLNICA
Varias enfermedades hereditarias afectan el sistema de coagu- lacin. Los ejemplos de
trastornos de la coagulacin heredita- rios son dos defectos genticos diferentes del factor
VIII. Un defecto en una subunidad del factor VIII evita que este factor participe en la va de
la coagulacin intrnseca. Esta enfermedad gentica, llamada hemofilia A, es un rasgo
recesivo ligado a X que es prevalente en las familias reales de Europa. Un defecto en otra
subunidad del factor VIII origina la enfermedad de von Willebrand, que es un trastorno
de la coagulacin hereditario que se produce por defecto del factor de von Willebrand, una
glucoprotena grande que se requiere para que las plaquetas que circulan rpidamente se
adhieran de manera adecuada al colgeno en el sitio de lesin vascular (figura 13-7) y, as,
para que formen un tapn plaquetario. Adems, el factor de von Willebrand protege el
factor de la coagulacin VIII; de este modo, en la enfermedad de von Willebrand tambin
hay una deficiencia de la participacin del factor VIII en la formacin de fibrina. En el
cuadro 13-5 se resumen algunos defectos adquiri- dos y hereditarios en el sistema de la
coagulacin.
Disolucin de cogulos
A medida que se repara la pared del vaso sanguneo daado, el factor XII activado
promueve la conversin de una molcula inactiva en el plasma en la forma activa
llamada calicrena. La calicrena, a su vez, cataliza la conversin de plasmingeno
inactivo en la molcula activa plasmina. La plasmina es una enzima que digiere
fibrina hacia productos de divisin, lo que promueve la disolucin del cogulo.
Sangre, corazn y circulacin 413 APLICACIN CLNICA
Adems de la calicrena, varios otros activadores del plasmin- geno se usan en clnica para
promover la disolucin de cogu- los. Un avance interesante en la tecnologa de ingeniera
gentica es la disponibilidad en el comercio de un compuesto endgeno, el activador del
plasmingeno tisular (tissue plasminogen activator [TPA]), que es el producto de genes
del ser humano introducidos en bacterias. La estreptocinasa, un producto bac- teriano
natural, es un activador del plasmingeno potente y ms ampliamente usado. La
estreptocinasa y el TPA se pueden inyectar en la circulacin general o inyectar de manera
espec- fica en un vaso coronario que ha quedado ocluido por un trombo (cogulo de
sangre).
Anticoagulantes
La coagulacin de la sangre en tubos de ensayo se puede pre- venir mediante la
adicin de citrato de sodio o de cido etilen- diaminotetraactico (EDTA), los
cuales producen quelacin del (se unen al) calcio. Por este medio, las
concentraciones de Ca2+ en la sangre que pueden participar en la secuencia de coa-
gulacin se disminuyen, y se inhibe la coagulacin. Una muco- protena llamada
heparina tambin puede aadirse al tubo para prevenir coagulacin. La heparina
activa la antitrombina III, una protena plasmtica que se combina con trombina y la
desactiva. La heparina tambin se administra por va intrave- nosa durante ciertos
procedimientos mdicos para evitar la coagulacin. Los frmacos cumarina
(warfarina y dicumarol) bloquean la activacin celular de la vitamina K al inhibir la
enzima vitamina K epxido reductasa. Dado que la vitamina K activada se requiere
para la coagulacin adecuada de la sangre (que se describe a continuacin), estos
frmacos sirven como anticoagulantes (son los nicos anticoagulantes orales usados
en clnica).




Cuadro 13-5 | Algunos trastornos de la coagulacin adquiridos y hereditarios, y un
listado de frmacos anticoagulantes

Categora

Causa del trastorno Comentarios
Trastornos de la coagulacin
adquiridos
Deficiencia de vitamina K
Formacin inadecuada de protrombina y otros factores de la coagulacin en
el hgado
Trastornos de la coagulacin
hereditarios
Hemofilia A (factor VIIIAHF defectuoso)
Rasgo recesivo portado en el cromosoma X; suscita retraso de la formacin
de fibrina

Enfermedad de von Willebrand (factor VIIIvWF
defectuoso)
Rasgo dominante portado en cromosoma autosmico; alteracin de la
capacidad de las plaquetas para adherirse al colgeno en el tejido conjuntivo
subendotelial

Hemofilia B (factor IX defectuoso); tambin llamada
enfermedad de Christmas
Rasgo recesivo portado en el cromosoma X; origina retraso de la formacin
de fibrina
Anticoagulantes

Aspirina Inhibe la produccin de prostaglandina, lo que da por resultado reaccin de liberacin plaquetaria defectuosa
Cumarina Inhibe la activacin de la vitamina K
Heparina Inhibe la actividad de la trombina
Citrato Se combina con Ca2+ y, as, inhibe la actividad de muchos factores de la coagulacin












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414 Captulo 13
La vitamina K se necesita para la conversin de glutamato, un aminocido que se
encuentra en muchas de las protenas factores de la coagulacin, hacia un derivado
llamado gamma- carboxiglutamato. Este derivado es ms eficaz que el glutamato
para unirse al Ca2+, y esa unin se necesita para la funcin ade- cuada de los
factores de la coagulacin II, VII, IX y X. Debido a la accin indirecta de la
vitamina K sobre la coagulacin de la sangre, la cumarina debe administrarse a un
paciente durante varios das antes de que se haga eficaz como anticoagulante.
|PUNTO DE CONTROL
cardios de las aurculas y los ventrculos estn separados desde los puntos de vista
estructural y funcional, y se necesita tejido de conduccin especial para transportar
potenciales de accin de las aurculas a los ventrculos. El tejido conjuntivo del
esqueleto fibroso tambin forma anillos, llamados anillos fibrosos, alrede- dor de las
cuatro vlvulas del corazn, lo que proporciona un fundamento para el sostn de las
hojuelas de la vlvula.