Metilação DNA - Tópicos PDF

EPIGENTICA
Augusto Faria Andrade

Jaqueline Carvalho de Oliveira
Sarah Blima Paulino Leite
Tpicos Especiais em Gentica I
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Epigentica
Modificao herdvel sem mudanas na
seqncia do DNA
Epigentica
Epigenoma
Conjunto das modificaes epigenticas
Caracterstico ao tipo celular
Mecanismo diferenciao
Regulao da acessibilidade da informao gentica
para a maquinaria celular
Mecanismos Epigenticos
Modificaes no DNA (metilao)
Modificaes de histonas
Mecanismos baseados em microRNAs
Falhas na manuteno epigenticas resultam na
ativao ou inibio imprpria levando ao
desenvolvimento de patologias
Metilao do DNA
Adio grupo metil (CH
3
) ao carbono 5 da citosina formando
5-metilcitosina;
Padro de metilao estabelecido durante o
desenvolvimento embrionrio e mantido durante a vida do
indivduo idade e dieta.
Reao catalisada pelas DNA metiltransferases (DNMTs);
Classes principais: DNMT1, DNMT2 e DNMT3;
DNMT1 - processo de metilao que ocorre durante a diviso
celular mittica, copiando o padro de metilao da fita
original
DNMT2 - atividade metiltransferase de tRNA
DNMT3 (A e B) - est relacionada aquisio de metilao
de DNA de novo.
Citosinas adjacentes a uma guanina so passveis de serem
metiladas;
Ilhas CpG - so regies com cerca de 1 kb de tamanho, que
ocorrem em mdia a cada 100 kb
Dinucleotdeos geralmente presentes na regio 5UTR dos
genes, especialmente no promotor e no primeiro xon;
Impedindo a ligao de fatores de transcrio a seus stios
presentes na regio reguladora dos genes;
Em clulas tumorais, a
metilao das ilhas CpG
mais frequente.
Cncer
Epigeneticamente - demetilao global do DNA e
hipermetilao localizada de genes especficos;
Silenciamento gnico - genes de reparo ou genes
supressores de tumores;
Inibidores de metilao - usado para vrios tipos de cncer.
Procana: provoca hipometilao global do DNA, aumenta a
eficcia de diversos quimioterpicos, menos efeitos colaterais
do que os nucleosdeos.
Procainamida: inibidor no competitivo das enzimas DNA
metiltransferases. Eficaz no cncer de prstata.
Metilado No-Metilado
Anlogos de Desoxinucleosdeos
Inibidores das DNA metiltransferases.
5,6-dihidro-5-azacitidina,
decitabina
procana,
5-azacitidina,
5-aza-20-deoxicitidina.
Ao antineoplsica comprovada, efeitos citotxicos;
Inibe a proliferao celular, atrasa o ciclo em G2/M e induz
apoptose;
FDA aprovou o anlogo 5-azacitidina para o tratamento de
sndromes mielodisplsicas.
Anlogos de desoxinucleosdeos como 5-aza-2'-desoxicitidina so
convertidos em trifosfato e incorporados no lugar da citosina no DNA,
formando ligaes covalentes com as DNMTs, resultando na depleo
das enzimas ativas e na demetilao do DNA (EGGER et al., 2004).
Outras doenas
Modificao de Histonas
Histonas
Pequenas protenas compostas por um domnio globular e
uma cauda aminoterminal flexvel
Formas cannicas e variantes
Modificao de Histonas
Controle epigentico da expresso gnica
Cauda N-terminal 60 resduos
8 tipos de modificaes
KOUZARIDES, 2007
Metilao e Acetilao
Metilao
Efeito depende da histona e do
resduo metilado:
H3 nas lisinas 4, 36 e 79 abrem a
cromatina, ativando a transcrio
H3 nas lisinas 9 e 27 facilitam a
metilao do DNA e silenciamento de
genes
Acetilao
Ativa a cromatina e permite o acesso
de outras protenas ao DNA
Hipoacetilao relacionada a regies
transcricionalmente inativas
SHARMA, 2010
Interao entre Metilao do DNA
e Modificao de Histonas
Mecanismo de silenciamento
epigentico
SHARMA, 2010
Cdigo de Histonas
Hiptese sugere que a multiplicidade de combinaes
formam um cdigo que pode ser lido e interpretado
SHARMA, 2010
A presena de uma dada modificao pode facilitar ou
impedir que uma segunda modificao acontea.
Enzimas
HMT (Histona metiltransferase)
HAT (Histona acetiltransferase)
HDM (Histona demetilase)
HDAC (Histona deacetilase)
Modificaes no-covalentes
Remodeladores de nucleossomos dependentes de ATP
Regies livres de nucleossomos maquinaria de transcrio
Ocluso do stio de incio da transcrio represso gnica
Incorporao de histonas variantes
CenH3
H3.3
H2A.Z
H2A.X
Promotores genes ativos
v Acetilao genes ativos na eucromatina
v Ubiquitinao heterocromatina facultativa
Domnios bivalentes em clulas
embrionrias
SHARMA, 2010
Anormalidades no padro de
modificao de histonas
O desequilbrio acetilao/desacetilao das histonas em
regies promotoras contribui para a desregulao da
expresso gnica
Tais perdas de acetilao levam a represso gnica
HDAC so freqentemente encontradas superexpressas em
vrios tipos de cncer
Terapias com iHDAC
Inibidores de histonas deacetilases (iHDAC) tm emergido
como uma nova classe de agentes anticncer.
Notveis efeitos na proliferao da clula tumoral, na morte
celular programada, na diferenciao e angiognese tumoral
in vitro e in vivo (MAYO et al., 2003; INSINGA et al., 2005).
Estudo com a atividade sinrgica de inibidores de metilao
do DNA e de HDAC demonstrou uma grande reduo na
formao de tumor em pulmes de camundongos quando
tratados com fenilbutirato e 5-Aza-CdR juntos (BELINSKY et
al., 2003).
MENDITI; KANG, 2007
microRNAs
microRNAs
De 17 a 23 nucleotdeos
Mais de 4000 miRNAs
Cerca de 800 em humanos
microRNAs x Epigentica
2-3% dos genes: proliferao, diferenciao e apoptose.
miRNA
Mecanismos
Epigenticos
Mecanismos
Epigenticos
Dicer necessria para a formao de heterocromatina
Tratamento com RNAse diminui metilao de histonas
microRNAs x Epigentica
Inativao do X
XIST = RNA no codificante
11p15
Imprinting
Epigentica
Conjunto (met, hist, micro)
Melhor entendimento
Manipulao
Reestabelecimento
Obrigada

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