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Leucemia-linfoma de clulas T do adulto no Brasil:

epidemiologia, tratamento e aspectos controversos
Adult T cell leukemia-lymphoma in Brasil: epidemiology, treatment and
controverstial aspects
1
Mdica. Mestranda em Hematologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Laboratrio de Marcadores Celulares -
Servio de Hematologia.
2
Servio de Hematologia, Hospital do Cncer I, Instituto Nacional de Cncer.
3
Laboratrio deMarcadoresCelulares, Servio deHematologia, Hospital do Cncer I,Instituto Nacional deCncer. Enviar
correspondncia para M.S.P.O. HC I, Praa Cruz Vermelha 23, 7 andar; 20230-130 Rio de Janeiro, RJ - Brasil. E-mail:
mpombo@inca.gov.br
Recebidoemsetembrode2002.
Resumo Resumo Resumo Resumo Resumo
A leucemia-linfoma de clulas T do adulto (LLcTA) uma neoplasia de linfcitos T maduros,
associada infeco pelo vrus linfotrpico de clulas T humanas do tipo I (HTLV-I). LLcTA
ocorre mais freqentemente em regies onde a infeco pelo HTLV-I endmica, como no
Japo e ilhas caribenhas, porm casos espordicos j foram descritos em regies no-endmicas
para infeco por HTLV-I. No Brasil, as formas clnicas mais reconhecidas so as formas
agudas e linfomatosas. Um fato interessante da coorte brasileira a ocorrncia desta doena
em crianas e jovens (2-21 anos). Rio de Janeiro e Salvador so as cidades com maior ocorrncia
de casos diagnosticados, seguidos de Recife e So Paulo. LLcTA nas formas mais agressivas
no responde aos tratamentos quimioterpicos convencionais com insucesso em termos de
sobrevida > 5 anos. No entanto, nos casos que receberam a consolidao do tratamento com
a-interferon (aIFN) associado a zidovudine (AZT) como esquema de manuteno de remisso,
demonstraram melhor sobrevida. Recentemente o tratamento com anti-CD25, apesar de
estar em fase experimental, vem apresentado resultados promissores. Com o crescente
reconhecimento da LLcTA dentre as doenas linfoproliferativas no Brasil, tornam-se necessrios
estudos teraputicos diferenciados desta doena. Procuramos neste artigo descrever as
caractersticas clnico-epidemiolgicas dos casos brasileiros, e com a reviso da literatura
sobre os resultados teraputicos no tratamento do LLcTA, pretendemos propor um estudo
com fins teraputicos utilizando drogas moderadoras biolgicas e anti-retrovirais.
Palavras-chave: leucemia-linfoma aguda de clulas T associada a HTLV-I; quimioterapia;
epidemiologia; HTLV-I; Brasil.
REVISO DE LITERA REVISO DE LITERA REVISO DE LITERA REVISO DE LITERA REVISO DE LITERATURA TURA TURA TURA TURA / LITERATU RE REVIEW
Fer nanda Azevedo Si l va,
1
Er nest o Mei s,
2
Jane de Al mei da Dobbi n
2
e
Mar i a do Socor r o Pombo de Ol i vei r a
3
Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4): 585-595
586
Abstract Abstract Abstract Abstract Abstract
Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) isa malignant diseaseof T-cell maturelymphocyteassoci-
ated to human T-cell lymphotropic virustypeI (HTLV-I). Although ATLL frequentlyoccursin
regionswhereHTLV-I infection areendemic, such asJapan and Caribbean islands, however
sporadic caseshavebeen described in HTLV-I non endemic areas. In Brazil, themost recognized
clinical formof ATLL areacuteand lymphoma subtypes. Theoccurrenceof ATLL in children and
youngpatientswasan interestingand distinct demographic featuresobserved in theBrazilian
cohort. Rio deJaneiro and Salvador citieswherelocationswith themajorityof casesregistered,
followed byRecifeand So Paulo cities. Themost aggressiveclinical formsof ATLL areunrespon-
siveto conventional chemotherapyprotocolswith poor rateof 5 yearssurvival. However in cases
who interferon-a and ziovudinewereused asconsolidation treatment theoverall resultsdemon-
strated a better survival rate. Recentlythealternativetreatment usinganti-CD25 showed promis-
ingresults, even though in experimental protocols. With theincreasingrecognition of ATLL in
Brazil, it hasbeen necessaryto applydifferent therapeutic protocolsfor thisdisease. In thismanu-
script wedescribed theclinical and epidemiological characteristicsof theBrazilian casesand a
review of literatureregardingtherapeutic approachesof ATLL seekingnew insightsand manage-
ment of biological modifiersand retroviral drugs.
Key words: HTLV-I associated acuteT-cell leukemia-lymphoma; chemotherapy; epidemiology; HTLV-
I; Brazil.
INTRODUO
Caractersticas clnicas e laboratoriais
A leucemia-linfoma de clulas T do adulto
(LLcTA) uma neoplasia de linfcitos T
maduros, relacionada infeco pelo vrus
linfotrpico de clulas T humanas do tipo I
(HTLV-I). Alm do LLcTA, outras doenas
como paraparesi a espst i ca t ropi cal e
mielopatia associada a HTLV-I (TSP/HAM),
uvete e dermatite infecciosa na infncia fazem
parte do espectro clnico da infeco por
HTLV-I. Ocorrem mais freqentemente no
Japo, onde LLcTA foi descrita pela primeira
vez em 1977.
1,2
No Brasil a infeco pelo
HTLV-I considerada endmica, porm com
baixo ndice de prevalncia (0,4% - 1,8%) na
populao geral, quando comparado com os
ndices do Japo (3% - 16%).
3,4
As regies
com maior nmero de casos diagnosticados
so Rio de Janeiro, Salvador, Recife e So
Paulo, dados demonstrados aps anlise de
uma srie de 238 casos coletados ao longo de
oito anos do registro de casos de LLcTA no
Brasil.
5
As formas cl ni cas do LLcTA
Silva FA, et al
caract eri zam-se em quat ro subt i pos:
leucmico agudo, linfoma, crnico e smoldering
(forma ol i go-si nt omt i ca). Al m dest es
subtipos bem definidos por critrios clnico-
laboratoriais, existe um estado limtrofe en-
tre indivduos assintomticos e LLcTA, que
denominado como fase pr- LLcTA. Nesta
fase assi nt omt i ca exi st e a presena de
li nfci tos atpi cos ci rculantes que podem
desaparecer espontaneamente e a doena
definida pela monoclonalidade da insero
proviral do HTLV-I no linfcito T CD4+.
6, 7
Nas formas clnicas mais agressivas do
LLcTA (agudo e l i nfoma), o paci ent e
apresenta-se com performance status (PS)
comprometido, apresenta a sndrome tumoral
caracterizada por linfoadenomegalias, leses
viscerais mltiplas (hepatoesplenomegalia e
infiltrao pulmonar), leses de pele e leses
sseas. Hipercalcemia causada pelo aumento
da reabsoro ssea pelos osteoclastos pode
ocorrer em 50% dos casos. Os pacientes com
LLcTA so geralmente imunodeficientes, tm
predi sposi o const ant e s i nfeces
oport unst i cas, sej am el as bact eri anas,
fngicas, parasitrias ou virais.
2,8,9
A sobrevida
Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4): 585-595
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Leucem ia-linfom a de celulas T
na grande maioria dos casos no ultrapassa
12 meses mesmo quando submet i do a
tratamento quimioterpico agressivo. A forma
linfomatosa a mais difcil de se caracterizar
como LLcTA, devido semelhana com os
linfomas de um modo geral e principalmente
pel a ausnci a de um padro hi stol gi co
arquitetural patognomnico. S quando o
paci ente cursa com leses extranodai s ou
evolui com hi percalcemi a que a forma
linfomatosa diagnosticada [aps sorologia
reativa para HTLV-I]. Quando o paciente
cursa com formas smolderingou crnica (no
existe massa tumoral), os sintomas so mais
inconsistentes com o tipo da doena maligna.
Na grande maioria dos casos o diagnstico
de LLcTA s feito durante a agudizao do
quadro.
Na srie de casos brasileiros, 36% dos
pacientes apresentaram alteraes clnicas
decorrentes de hipercalcemia como primeiros
si nai s de LLcTA, ou sej a, taqui cardi a ou
arritmia cardaca, sonolncia com confuso
mental, letargia, diminuio do fluxo urinrio
e insuficincia renal. Por outro lado, aps a
confi rmao di agnsti ca do LLcTA, foi
comum encontrar a referncia de leses de
pele persistentes, de longa durao e quase
sempre refrat ri as aos t rat ament os
dermatolgicos. Na maioria destes casos o
envol vi ment o cut neo predomi nant e
caracterizava-se por leses eritrodrmicas,
ppul as, macropl acas, ou l ees tumorai s
cutneas de longa evoluo.
O exame morfolgico das clulas linfides
muitas vezes o primeiro sinal a despertar
para o diagnstico do LLcTA. Os linfcitos
so caract eri zados por um acent uado
pl eomorfi smo cel ul ar, i rregul ari dades
nucleares e condensao de cromatina nuclear
varivel (Figura 1). As clulas mais tpicas da
LLcTA so linfcitos de mdio tamanho com
ncl eos pol i l obul ados (flower cell). O
ci toplasma freqentemente escasso e o
ncleo irregular pode apresentar esboos de
nuclolos. As clulas grandes so semelhantes
a imunoblasto com citoplasma basoflico e
cromatina nuclear delicada, com nuclolos
proemi nentes e aberrantes. i mportante
ressaltar que na forma smolderinga proporo
de clulas anormais inferior a 3% e, nestes
casos, as irregularidades nucleares so muitas
vezes semelhantes s clulas cerebriformes
hi percromt i cas encont radas na mi cose
fungi de. Por ser uma doena de ori gem
perifrica, os aspirados de medula ssea na
sua grande mai ori a apresentam pequena
infiltrao de linfcitos convolutos anormais.
As dosagens de clcio srico e de-hidrogenase
ltica (DHL) so indispensveis na avaliao
dos pacientes, pois hipercalcemia pode ser
uma complicao fatal nestes pacientes com
LLcTA aguda. DHL apresenta-se alterada em
cerca de 80% dos casos na apresentao da
doena sendo importante na caracterizao
entre os subti pos crni cos e smol deri ng
conforme Tabel a 1. Apesar de ai nda ser
uti li zado para fi ns de pesqui sa clni ca, a
dosagem sri ca da i nterleuci na I L-2 vem
demonstrando ser um excelente indicador do
status cl ni co e apresenta-se el evada nos
pacientes com LLcTA nas formas aguda e
linfomatosa.
10
Figura 1 . Figura 1 . Figura 1 . Figura 1 . Figura 1 . A spectos m orfolgicos dos linfcitos
naLLcTA, individualizando as diversas form as dos
ncleos celulares que caracterizam a LLcTA. Letra A e C
figuras esquerda representam as form as tpicas de
flower cell.
Em relao ao perfil imunofenotpico, as
clulas da LLcTA expressam marcadores de
clulas T como CD2, CD7, mCD3, CD5,
CD4+/CD8- alm de antgenos de ativao
Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4): 585-595
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celular CD38, CD30+/-, HLADr e CD25+.
Existe uma correlao importante entre osal-
tosnveisde clulasem atividade proliferativa
medi das pel a quanti dade de Ki -67
intracitoplasmtica, com a rpida progresso
da doena nas fases crni cas para fase
aguda.
11,12
T TT TTabela 1. abela 1. abela 1. abela 1. abela 1. C aractersticas clnicas e laboratoriais que definem os critrios para
classificao dos subtipos clnicos de LlcTA.
Na classificao histolgica dos tecidos
analisados, a LLcTA normalmente apresenta-
se como um linfoma difuso composto por
clulas com polimorfismo e pleomorfismo
nuclear. O padro caracterizado por grandes
cl ul as ou i munobl ast os podem ser a
populao predominante, enquanto, em outros
casos, h uma mistura de clulas pequenas,
mdias e grandes. Portanto, no h um padro
histolgico arquitetural patognomnico para o
diagnstico de LLcTA; ao contrrio, existe
superposio entre osachadoshistopatolgicos
doslinfomasde clulasT, doslinfomasCD30+
e doslinfomascutneoscom LLcTA.
13
A escolha dos testes moleculares para os
pacientes com LLcTA difere um pouco dos
testes moleculares para indivduos infectados
assi ntomti cos devi do i mportnci a do
padro monoclonal da insero proviral. Nos
casos de LLcTA, a escolha para caracterizao
molecular dever ser o Southern blot ou a
reao da cadei a de poli merase i nverti do
Abreviaes:*no essencial; **no essencial se outrositensforem preenchidos, mas
a prova histolgica de leso maligna requerida; (I) acompanhada por linfocitose
T(3.5x109/l ou mais).
(PCRI ). I st o porque o padro de
monoclonalidade estabelecido atravs da
digesto do DNA humano com endonucleases
especficas e pela visualizao de bandas que
represent am os fragment os do HTLV-I
inserido no genoma humano.
14-16
A endonu-
clease ECO-RI divide o padro de integrao
do HTLV-I em 3 tipos: completo, mltiplo e
defectivo. Estes padres so utilizados como
indicadores de resposta teraputica e como
fatores prognsticos.
15,16
LEUCEMIA-LINFOMA DE
CLULAS T NO BRASIL
A partir de um projeto sobre incidncia e
patognese de LLcTA no Brasil, foi criado
um registro de casos de LLcTA com base no-
populacional, no Laboratrio de Marcadores
Celulares - I nsti tuto Naci onal de Cncer
(INCA), Rio de Janeiro (1992-1999). Este
estudo teve como obj eti vo i denti fi car as
possveis diferenas regionais de LLcTA no
Brasil, bem como comparar o perfil celular e
molecular dos casos incidentes com aqueles
descritos no Japo. Os casos avaliados du-
rant e a el aborao dest e est udo foram
resultantes da notificao e colaborao de
vri os pesqui sadores. Os paci entes foram
identificados em diversos Centros Mdicos
e registrados de acordo com os dados clnicos
enquanto amostras de sangue eram enviadas
para confi rmao di agnsti ca no I NCA.
Nest e est udo, 110 paci ent es foram
diagnosticados no Rio de Janeiro, dos quais
80 foram registrados de forma consecutiva, e
30 casos retrospectivos foram resgatados, aps
sorologia para HTLV-I; 49 pacientes foram
diagnosticados no Departamento de Patologia
e Medicina Interna da Universidade Federal
da Bahia em Salvador; 30 pacientes foram
consecutivamente diagnosticados e tratados
no Depart ament o de Hemat ol ogi a do
HEMOPE, Recife-Pernambuco; 18 pacientes
foram consecuti vamente di agnosti cados e
tratados no Departamento de Hematologia
da Escol a Paul i sta de Medi ci na e 12 no
Departamento de Hematologia da Santa Casa
Silva FA, et al
Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(4): 585-595
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da Misericrdia de So Paulo, em So Paulo.
Ci nqent a e nove casos foram obt i dos
retrospectivamente atravs de reviso clnica
laboratorial nos quais o diagnstico prvio
de l i nfoma T ocorreu ant es do
desenvolvimento do registro. Estes pacientes
foram descritos em publicaes anteriores.
17,18
Embora casos isolados da Venezuela, Itlia,
Japo e Grci a tenham si do i ncludos na
anlise (residentes no Brasil h mais de 20
anos), todos os casos foram analisados por
l ocal de nasci ment o para defi ni rmos as
diferenas regionais da LLcTA comparadas
prevalncia do HTLV-I em cada regio.
5
Um
estudo de transmisso de HTLV-I foi realizado
aps o di agnst i co da doena e a al t a
preval nci a da i nfeco (38%) ent re os
fami l i ares demonst rou a efi ci nci a da
transmisso viral intrafamiliar.
19
Anlise global dos casos demonstrou que
as caractersticas clnicas de LLcTA no Brasil
so semelhantes aos casos descritos no Japo
e Caribe, com distribuio igual quanto ao
sexo (homem/mulher 1:1), bem como, quanto
freqnci a dos subti pos da doena ao
di agnsti co.
20,21
Predomi naram as formas
agudas da doena (60%), seguidas de linfoma
(22%), crnico (10%) e smoldering(8%) na
anlise dos casos registrados. Os aspectos
clnicos laboratoriais mais importantes esto
descritos na Tabela 2 e se caracterizaram por
linfadenopatia (83%), hepatomegalia (60%),
leses de pele (55%) e hipercalcemia (56%).
Alguns casos apresentaram formas atpicas da
doena com leses tumorais isoladas ou perfil
imunofenotpico caracterizado por CD4-/
CD8- ou CD4-/CD8+. Porm as diferenas
marcantes na srie de casos brasileiros so a
freqncia de LLcTA em crianas e adulto
jovens, a idade mdia dos pacientes de 40
anos (2-94 anos), demonstrando um curto
perodo de latncia da infeco viral para
transformao em doena maligna.
22
Outro
achado importante da coorte brasileira foi a
presena de 17 pacientes com TSP/HAM ao
diagnstico ou ocorrendo durante o curso
clnico da LLcTA.
5
T TT TTabela 2. abela 2. abela 2. abela 2. abela 2. Aspectos clnicos e laboratoriais de LLcTA
no Brasil.
Devi do di versi dade gent i ca da
populao brasileira, espervamos encontrar
diferenas regionais, como por exemplo, o
predomnio do subtipo linfoma versusleuce-
mia. Estudo comparativo entre LLcTA no
Japo e Jamai ca (regi o cari benha)
demonstrou que a forma mais comum da
doena na Jamaica a linfomatosa (65%),
enquanto no Japo predominam as formas
leucmicas (aguda e crnica).
23
Nossa coorte
no demonst rou di ferenas apesar das
i nfl unci as raci ai s regi onai s, como
descendentes africanos na Bahia e imigrao
japonesa em So Paulo.
5
Ainda no contexto
de anlise regional, um fato interessante foi a
mai or i nci dnci a de estrongi loi dase nos
pacientes da Bahia e Pernambuco versus Rio
de Janei ro e So Paul o (p.001).
Estrongiloidase freqentemente encontrada
em portadores do HTLV-I devido ao estado
de i munodefi ci nci a. Na Mart i ni ca,
indivduos HTLV-I+ e com infestao por
Strongyloidesstercoralisapresentam um padro
de integrao monoclonal do HTLV-I provi-
ral nas clulas linfides, compatvel com a
existncia de clone de clulas malignas antes
Abreviaes: casos que evoluram com hipercalcemia aps
diagnstico; incluindo os 17 pacientes com TSP/HAM
concomitante a LLcTA; MF = micose fungide; LgcA =
linfoma de grandes clulas anaplsico Ki-1 positive; LNH
= linfoma no-Hodgkin; LcT = linfoma T; SNC = sistema
nervoso central; As percentagens nas colunas dos subtipos
de LLcTa referem-se ao total de pacientes em cada grupo,
portanto o somatrio dosvriosgruposno 100% eno
h correlao com a coluna do total depacientes.
Leucem ia-linfom a de celulas T
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mesmo do quadro clinico de LLcTA.
24
Os di versos aspect os bi ol gi cos
relacionados patognese da infeco por
HTLV-I em pacientes brasileiros j foram
abordados, tanto no mbito do hospedeiro
quanto do conheci mento da fi logeni a vi -
ral.
4,5,19,22,25
Apesar do grande potencial numrico de
casos de LLcTA para elaborao de condutas
t eraput i cas di ferenci adas dos demai s
linfomas e leucemias, at o presente, nenhum
protocolo i novador foi proposto para ser
realizado no Brasil. Por exemplo, as drogas
medi adoras do ci cl o cel ul ar como ci do
retinico, induzem as clulas de LLcTA
apoptose (ensaios in vitro) e podem reduzir a
resistncia e estimular o sistema imune no
restabelecimento da atividade anti-tumoral do
i ndi vduo cont ra as cl ul as mal i gnas.
Alternativamente, a ao de anti-receptores
de interleucina
2
(anti-CD25) pode ser uma
est rat gi a bem sucedi da e merece ser
investigada. Os resultados encorajadores com
agent es ant i -ret rovi rai s e novas drogas
biolgicas nos estimulam ao debate sobre o
tema.
REVISO DE TRATAMENTO
Enquanto as di versas modal i dades de
tratamento conferem grande sucesso nas
abordagens de leucemias agudas e linfomas
de Hodgkin, o tratamento da LLcTA est
aqum do i deal . Os fatores associ ados
fal nci a do tratamento so resi stnci a
qui mi oterapi a convenci onal, aumento de
protenas responsvei s pel a resi stnci a a
ml t i pl as drogas (MDR), mut ao ou
inativao da P53, aumento da expresso do
bcl-2/ bcl-1, mutao da TAX do HTLV-I,
aumento do nvel de tioredoxina e estado de
i munodefi ci nci a l evando a i nfeces
bact eri anas, parasi t ri as e fngi cas no
decorrer do tratamento qui mi oterpi co.
26
Pacientes com as formas crnica e smoldering
da LLcTA tm um curso clnico arrastado,
com sintomatologia indolente at ocorrer a
progresso da doena para forma aguda.
Infelizmente no existem evidncias de que o
tratamento quimioterpico precoce vai evitar
a transformao aguda. Ao contrrio, devido
i munodefi ci nci a, o tratamento poder
aumentar a morbi dade com epi sdi os de
i nfeces oportunsti cas e resi stnci a aos
diversos quimioterpicos na fase aguda da
doena.
LLcTA dos tipos agudo e linfoma so
reconhecidamente as formas mais agressivas
da doena com prognst i co sombri o e
sobrevida mdia de 5-13 meses. Os principais
fatores prognsticos para a LLcTA so o PS
inicial do paciente, idade, o nmero total de
leses envolvidas, os nveis de clcio e de DHL
sri cos.
8
As pri nci pai s compl i caes
secundrias ao tratamento caracterizam-se
pelo estado de imunodeficincia dos pacientes
com: infeco de pele por vrios fungos, pneu-
monia por P. carinii, herpes zoster, pneumo-
ni a i ntersti ci al, meni ngi te cri ptocci ca e
exacerbao de estrongiloidase. Baseado em
sintomas associados imunodeficincia os
pacientes devem ser estratificados em baixo
risco, alto risco e alto risco extremo antes do
i nci o do tratamento.
8,13
Aes correti vas
quanto hipercalcemia se fazem necessrias,
com hiper-hidratao, uso de bifosfanatos e
calcitonina, bem como tratamento preventivo
para fungos, parasi tas e i nfeces vi rai s.
Baixas doses de cotrimoxazol, aciclovir oral e
ant i fngi co oral so recomendadas em
conjunto com os quimioterpicos.
Uma reviso sobre as diversas formas de
tratamentos descri tos na l i teratura esto
apresentados na Tabel a 3. Devi do al ta
i nci dnci a de LLcTA ent re as doenas
linfoproliferativas no Japo, os protocolos
japoneses apresentam o maior nmero de
casos analisados e portanto resultados mais
convi ncent es.
27,28
Na Uni versi dade de
Kawasaki, a estratgia utilizada foi o uso de
CHOP (ci cl ofosfami da, doxorrubi ci na,
vi ncri st i na e predni sona) segui do de
et oposdeo, vi ndesi na, rani must i na e
mi toxantrone com fator esti mul ador de
crescimento de colnias de granulcitos (G-
CSF). Os pacientes receberam 2-4 cursos de
quimioterapia com intervalos de 3 semanas.
Aqueles que apresentaram remisso completa
Silva FA, et al
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(RC) ou parcial (RP) recebiam etoposdeo
(50mg/m
2
) como tratamento de manuteno.
O resultado deste protocolo foi superior ao
uso anterior de metotrexate, doxorrubicina,
ci cl ofosfami da, vi ncri sti na, predni sona e
bl eomi ci na (CHOP, MACOP-B) ou
vi ncri sti na, ci cl ofosfami da, predni sona e
doxorrubicina (VEPA), com 35,8% de RC e
38,3% RP na srie de 83 pacientes elegveis
para o estudo. As principais toxicidades deste
esquema foram panci t openi a, neuri t e
perifrica e alopecia.
27
Etoposdeo em baixas
doses (50mg/dia) foi relatado em uma paciente
cujo estado clnico no permitia o uso de
quimioterapia convencional. Houve remisso
completa do quadro sem reaes adversas
graves, com sobrevida de aproximadamente
dois anos.
29
No entanto, apesar da introduo
de etoposdeo, a taxa de sobrevida mediana
no ul trapassou nove meses para grande
maioria dos casos e de 3 anos para 13% dos
casos.
T TT TTabela 3. abela 3. abela 3. abela 3. abela 3. Resultados de estudos de tratam ento da ATL.
Embora novas estratgi as teraputi cas
utilizando drogas moduladoras biolgicas e
anti-retrovirais, o Grupo Japons para Estudo
de Li nfomas i nsi ste na poli qui mi oterapi a
intensa com uso de fatores estimuladores de
colnias de crescimento de granulcitos e
macrfagos (GM-CSF) para evitar perdas
devido aos efeitos colaterais como infeces
e falncia medular no tratamento da LLcTA.
28
Os resultados do protocolo LSG15 utilizando
o esquema vi ncri st i na, ci cl ofosfami da,
doxorrubicina e prednisona (VCAP) seguido
de doxorrubicina, ranimustina e prednisona
(AMP) e vindesina, etoposdeo, carboplatina
e prednisona (VECP) so semelhantes aos do
protocolo de Kawasaki quanto s taxas de RC
e RP, com discreto aumento na sobrevida em
31% dos casos. Casos isolados de tratamento
com transplante de medula ssea (TMO)
alognico, foram relatados, porm a casustica
pequena e o tempo de acompanhamento
ainda insuficiente para concluso definitiva
quanto a eficcia deste procedimento. Borg
et al
30
e Tajima et al
31
relataram casos isolados
do LLcTA submetidos a TMO com remisso
compl et a mant i da de 23 e 24 meses
respectivamente. Talvez a maior experincia
no tratamento do LLcTA com TMO seja de
Utsunomi ya et al,32 que descreveram os
resul tados no mui to promi ssores de 10
pacientes submetidos a TMO. A mortalidade
de 40% dos casos e 20% de recada com
sobrevida livre de linfoma (SLL) de 17 meses,
demonstra a necessidade de aprimorar essa
opo teraputica.
O tratamento mais atrativo no momento,
devi do a sua bai xa toxi ci dade e aos bons
efei tos em causar remi sso e prolongar a
sobrevida para LLcTA o uso de zidovudina
(AZT) combinado ao interferon (INF-2b).
33,34
Embora o verdadeiro mecanismo de ao seja
desconhecido, especula-se que haja um efeito
imunolgico do INF associado ao efeito
citosttico do AZT nas clulas linfides. No
ent ant o, Bazarbachi e Hermi ne
35
no
demonstraram efeito citotxico direto desta
combinao nos linfcitos T infectados in
vitro, ao contrri o do que descri to na
Abreviaes: n = numero de casos; SLE = sobrevida livre
deeventos; SG = sobrevida global; SM= sobrevida mediana;
SLD = sobrevida livre de doena; TMO = transplante de
medula ssea; ICT = irradiao corporal total; VCR =
vincristina; CPA = ciclofosfamida; ADM = doxorrubicina;
PDN = predni sona; MCNU = rani musti na; VDS =
vindesina; ETP = etoposdeo; Mitox = mitoxantrone; AZT
= zidovudina; aINF = interferon alfa 2b; ATRA = cido
transretinico; VECP = vindesina, etoposideo, carboplatina
e predni sona; AMP = doxorrubi ci na, rani musti na e
predni sona; VCAP = vi ncri st i na, ci cl ofosfami da,
doxorrubicina eprednisona; G-CSF = fator decrescimento
granuloctico.
Leucem ia-linfom a de celulas T
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i nfeco por vrus da i munodefi ci nci a
humana. Apesar dest as di ferenas ent re
ensai os in vitro e ex vivo, os resul tados
encorajadores com agentes anti-retrovirais em
LLcTA so motivo de pesquisa para o ajuste
de esquema com novas drogas biolgicas. A
dose preconizada para o uso do AZT de
1g/dia, via oral, em doses fracionadas. O in-
terferon (I NF-2b) uti li zado em doses
vari adas de 3 a 6 mi l hes U/ di a, vi a
subcutnea de acordo com a tolerncia de
cada i ndi vi duo. Os efei tos colaterai s so
principalmente sintomas gripais, depresso,
alopecia e neutropenia. Na srie de casos
descri tos por Matutes et al,
36
a estratgi a
utilizada foi diminuir o volume da doena com
poliquimioterapia (3 ciclos) e em seguida
utilizar AZT e INF como continuao do
tratamento. A sobrevida mediana foi de 18
meses, com ressal va que os paci ent es
responsivos quimioterapia inicial tiveram
sobrevida significativamente superior aos no
respondedores (6 meses). Est e esquema
mostrou-se superior aos estudos anteriores
que no associaram quimioterapia prvia ao
AZT e INF e queles com poliquimioterapia
sem dose de manuteno.
37
A necessi dade de qui mi ot erapi a
convencional antes do uso do AZT/IFN para
reduzi r a carga tumoral ai nda preci sa ser
estabelecida, pois nenhum estudo apresenta
uma casusti ca homognea. Em todos os
estudos mencionados, houve a incluso de
casos de LLcTA crnica e smoldering que
naturalmente tem curso clni co arrastado
i ndependent e de qual quer t rat ament o,
juntamente com subtipos agudos que so as
formas agressivas da doena.
Quando analisamos os resultados de todas
as modal i dades t eraput i cas at hoj e
empregadas no tratamento de LlcTA, nenhum
protocolo satisfatrio (Figura 2). No h
tratamento curativo e a sobrevida prolongada
em apenas alguns meses. Conforme abordado
anteriormente, os fatores associados falncia
dos t rat ament os so resi st nci a
quimioterapia convencional e o aumento de
prot enas responsvei s pel a MDR,
demonstrado pelas expresses da glicoprotena
P (MDR-1), pela expresso de RNA-m da
protena de resistncia a mltiplas drogas
(MRP) e pel a prot ena de resi st nci a
pulmonar (LRP).
26,38
Para tentar reverter este
quadro, novas drogas tm sido utilizadas como
possibilidade teraputica para a LLcTA. O
ci do transreti ni co (ATRA) que i ni be o
crescimento das clulas da LLcTA in vitro e
induz apoptose suprimindo a atividade de
transcri o da protena NF-kB no ci cl o
celular,
39
foi uti li zado por Mi yatake para
tratamento de um paci ente com LLcTA
refratria, na dose de 60mg/dia VO com
remi sso completa do quadro.
38-43
Outro
modi fi cador bi ol gi co o t ri xi do de
arsnico, que inibe o crescimento e induz
apoptose das clulas infectadas pelo HTLV-I
atravs da ativao da via das carspases e pela
inativao da via NF-kB. Esta droga deve ser
utilizada em associao com INF ou ATRA,
poi s est udos sugerem que seu uso
isoladamente poderia aumentar a produo
viral e o nmero de clulas infectadas.
43,44
Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Figura 2. Respostas parcial (RP) e com pleta (RC ) dos
pacientes aos principais esquem as teraputicos
presentes na Tabela 3.
A imunoterapia com anticorpo monoclonal
anti-CD25 (HAT, Zenapax) tambm desponta
como uma opo promissora no tratamento
de LLcTA. Na srie de 19 pacientes tratados
com HAT, 4 permaneceram em RP e
al canaram 2 RC, com sobrevi da de 12
meses.
44
Ressaltamos que estes resultados so
provenientes de ensaio clnico fase II, onde
os pacientes includos foram refratrios aos
esquemas quimioterpicos convencionais e
com PS alto.
44,45
HAT foi testado em altas
Silva FA, et al
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doses(> 1mg/kg) sendo demonstrado, saturao
> 95% do CD25 com dose de 6mg/kg.
45
At o momento no foi estabelecido qual
o melhor tratamento para a LLcTA com
drogas que i nt erferem na di nmi ca da
patognese da doena. Os estudos realizados
foram baseados em casusticas pequenas, que
impedem a randomizao por subtipos de
LLcTA e no apresentam grupo controle para
comparao entre fase crnica e aguda. Isto
se deve baixa prevalncia da infeco por
HTLV-I e LLcTA nos pases que lideram as
pesquisas clnicas. No Brasil novos estudos
se fazem necessri os para mel horar a
sobrevida destes pacientes. A incidncia de
casos LLcTA demonstrada atravs de estudo
epi demi olgi co recente, i r nos permi ti r
elaborar propostas teraputicas semelhantes
quelas realizadas no Japo com mais de 80
pacientes. Atravs de um estudo cooperativo
naci onal seremos capazes de mel horar a
sobrevida dos pacientes e dar continuidade
s pesquisas sobre patognese de LLcTA.
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