Lección No 1. Fisiología de La Reproduccion1

Fisiologa de la Reproduccin.
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LECCIN NO 1.
FISIOLGIA DE LA REPRODUCCIN.
REVISIN REALIZADA POR: DR. EDGAR ENCINAS VALDIVIA.

1 GAMETOGNESIS.
1.1 Espermatognesis.
Cada testculo est dividido en 250 lbulos, cada uno contiene 1 a 4 tbulos seminferos
enrollados. Los tbulos seminferos contienen las clulas de Sertoli que envuelven,
mantienen y nutren a las clulas germinales. Los tbulos seminferos estn cubiertos por
el epitelio germinal que produce los espermatozoides. Las clulas de Leydig o intersticiales
estn localizadas en los espacios entre los tbulos seminferos y producen y secretan
testosterona.

FIGURA 1: Testculos y Tbulos Seminferos
La espermatognesis es el proceso mediante el cual las clulas espermatognicas sufren
transformaciones y una serie de divisiones celulares para producir espermatozoides
haploides. Este proceso dura aproximadamente 10 semanas. La espermatognesis ocurre
en el epitelio germinal de los testculos. La secuencia celular es: espermatogonia,
espermatocito primario, espermatocito secundario, espermtide y finalmente
espermatozoide.

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La espermatognesis empieza durante la pubertad y contina ininterrumpidamente a lo
largo de la vida del hombre. Durante la pubertad se necesita tanto de hormona folculo
estimulante (FSH) como de hormona luteinizante (LH) para el inicio de la produccin de
espermatozoides. En los adultos no se requieren niveles normales ni de FSH ni de LH para
mantener la espermatognesis. El inicio de la espermatognesis en hombres con
hipogonadismo hipogonadotrpico, adquirido post-puberalmente, se puede lograr con el
reemplazo de LH solamente. Para mantener una produccin normal de espermatozoides
se requiere el reemplazo de ambas gonadotropinas en estos pacientes.
Existen 2 tipos diferentes de espermatogonias (tipo A y tipo B). La espermatognesis se
puede dividir en una fase mittica y una fase meitica. Durante la fase mittica una
proporcin de las clulas germinales, espermatogonias tipo A, entran en una serie de
divisiones mitticas y tras la quinta divisin mittica se diferencian en espermatogonias
tipo B. Las espermatogonias tipo B se dividen mediante mitosis en espermatocitos
primarios.
Los espermatocitos primarios entran en la fase meitica de la espermatognesis. La
primera divisin meitica produce espermatocitos secundarios que, a diferencia de la
ovognesis la cual produce una clula grande como el ovocito y una pequea como el
cuerpo polar, las divisiones meiticas de los espermatocitos producen dos clulas de
tamao igual.
La segunda divisin meitica da lugar a la formacin de espermtides redondas con
contenido cromosmico haploide.

FIGURA 2. Espermatognesis

1.1.1 Espermiognesis.
La espermiognesis es el proceso mediante el cual las espermtides redondas se
transforman en elongadas para posteriormente transformarse en espermatozoides.
Durante la espermiognesis, el ADN espermtico se asocia con protenas bsicas llamadas

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protaminas y se vuelve extremadamente condensado. Es durante este proceso que se
forman el acrosoma, cola y pieza intermedia y la mayora del citoplasma se elimina.
Una vez formado el espermatozoide maduro es liberado en la luz del tbulo seminfero en
un proceso llamado espermiacin y transportado dentro de la rete testis, ductos eferentes
y caput epididimario.
1.2 Ovognesis.
Las clulas germinales u ovogonias se originan en el endodermo primitivo del saco vitelino
y hacia la quinta y sexta semana de gestacin se puede identificar clulas germinales en el
saco vitelino y cerca de la alantoides. Las clulas germinales migran a travs del
mesenterio hacia las crestas gonadales. Durante esta migracin el nmero de ovogonias
aumenta por mitosis. En la semana 5 se observan en el embrin entre 700 y 1300
ovogonias y para la semana 8 se pueden identificar aproximadamente 600.000 ovogonias
en el ovario en desarrollo.
Despus de que las clulas germinales alcanzan las crestas gonadales contina su
proliferacin mediante divisiones mitticas sucesivas y alcanzan un total mximo de 6 a 7
millones de ovocitos en la semana 20 de gestacin, en ambos ovarios. Mediante
mecanismos de apoptosis y de atresia a lo largo del proceso de desarrollo y diferenciacin
de las clulas germinales, su nmero disminuye y al nacimiento se encuentran solamente
1'000.000 a 2'000,000 de ovocitos, 400.000 al momento de la menarquia y muy pocos al
momento de la menopausia.

FIGURA 3. Dotacin de clulas germinales por edad y atresia folicular.
Las clulas germinales migran al ovario durante el desarrollo embrionario temprano y
aumentan su nmero a travs de divisiones mitticas sucesivas, pero la mayora de los
ovocitos formados durante el desarrollo no sobreviven al momento del nacimiento.
El proceso de diferenciacin del ovario requiere de la presencia de dos cromosomas X y en
mujeres con carga cromosmica XO el desarrollo folicular es incompleto y la tasa de

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atresia es acelerada, por lo que al nacimiento se observan estras gonadales en lugar de
ovarios normales.
Las clulas germinales ocupan la periferia o corteza del ovario. Las ovogonias continan
dividindose por mitosis hasta que se convierten en ovocitos primarios a partir de la
semana 8 a 12 post-fertilizacin.
Los ovocitos primarios entran en meiosis pero detienen su divisin en estadio de diploteno
donde permanecern quiescentes, para hasta reactivarse despus de la pubertad en un
ciclo menstrual. La segunda divisin meitica ocurre despus de la ovulacin y se
completa con la fertilizacin.
La meiosis parece estar controlada por factores autcrinos producidos localmente por el
ovario, probablemente originados en la rete testis. Las clulas de la granulosa secretan el
factor inhibidor de la meiosis, el cual detiene a los ovocitos en diploteno. Posteriormente,
una sustancia iniciadora de la meiosis la reactivar al momento de la ovulacin.
Despus de que el ovocito primario entra en estadio de diploteno es envuelto por una
capa de clulas de granulosa, constituyndose el folculo primordial. Estas clulas de la
granulosa estn separadas del estroma adyacente mediante una membrana basal. Este
proceso de incorporacin de los ovocitos primarios en folculos primordiales contina a lo
largo del embarazo y termina aproximadamente a los 6 meses de vida extrauterina. Los
ovocitos no incorporados en folculos sufren degeneracin y son la mayora de las clulas
germinales desaparecidas al momento del nacimiento. Los primeros folculos primordiales
estn localizados en la parte interna de la corteza, cerca de la mdula. Aproximadamente
alrededor de las 20 semanas de vida fetal los folculos empiezan a crecer bajo la influencia
de las gonadotropinas circulantes, y para el sptimo mes de gestacin la maduracin
folicular alcanza el estado antral.
Despus del nacimiento el peso del ovario aumenta de 250 gramos hasta alcanzar los 400
mg. al momento de la menarquia. Durante la infancia y la niez contina el crecimiento y
la atresia folicular activamente. La maduracin final de los folculos en la pubertad ocurre
en respuesta a los niveles crecientes de FSH y LH. Durante la edad madura los ovarios
humanos pesan entre 10 y 20 gramos en promedio.
Los folculos se encuentran envueltos en tejido conectivo de la corteza ovrica y pueden
dividirse en dos tipos funcionales: folculos primordiales en reposo y folculos en
crecimiento. La mayora de los folculos (90 a 95%) estn en fase de reposo durante la vida
reproductiva. El reclutamiento de un folculo primordial inicia un dramtico cambio en el
crecimiento, estructura y funcin del folculo. Los folculos en crecimiento se dividen en
categoras bsicamente: primarios, secundarios, terciarios, preovulatorios y atrsicos. Los
primeros tres estadios ocurren sin la influencia de las gonadotropinas y estn controlados
por mecanismos intraovricos.

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FIGURA 4. Estructura y clasificacin de los folculos ovricos.
1.2.1 Folculo primordial.
Los folculos primordiales se componen de una sola capa de clulas fusiformes de la
granulosa y un ovocito maduro detenido en estadio de diploteno. El ovocito mide
aproximadamente 30 um. Las clulas de la granulosa proyectan procesos protoplsmicos
que alcanzan la lmina basal aportando as una ruta de transporte de nutrientes. El
folculo no tiene un contacto directo con la circulacin sangunea y se encuentra aislado
en un microambiente aislado de otras clulas por la lmina basal.

FIGURA 5. Folculo primordial.

1.2.2 Folculo primario.
El primer signo del crecimiento folicular es la diferenciacin de las clulas de la granulosa
que adoptan una configuracin cuboidal dentro de la lmina basal, para luego sufrir
divisiones mitticas y formar un estrato multicapa de clulas de la granulosa. Las clulas
de la granulosa en estrecha proximidad con el ovocito se denominan corona radiata. El

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ovocito crece y produce una sustancia mucoide llamada zona pelcida que lo rodea y lo
separa de las clulas de la granulosa.
La zona pelcida contiene receptores de espermatozoides especie especficos, previene la
polispermia y promueve el movimiento del ovocito fertilizado dentro de la trompa uterina
hacia la cavidad uterina.

FIGURA 6. Folculo primario.

Una vez iniciado el crecimiento las clulas de la granulosa se vuelven cuboideas. El ovocito
secreta la zona pelcida.

1.2.3 Folculo secundario.
El folculo secundario se forma por la proliferacin de las clulas de la granulosa y por la
fase de crecimiento final del ovocito que alcanza las 120 um de dimetro. El dimetro del
folculo aumenta progresivamente hasta los 180 um y contiene aproximadamente 5.000
clulas de la granulosa. Las clulas estromales por fuera de la lmina basal se diferencian y
se disponen concntricamente alrededor del folculo para forma la teca interna y externa.
Es en este estadio que el folculo adquiere un aporte sanguneo independiente
conformado por una arteria que termina en un plexo capilar en la lmina basal. Los
capilares no penetran la membrana basal, de tal manera que la granulosa y el ovocito
permanecen avasculares. En este momento aparecen los cuerpos de Call-Exner.


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FIGURA 7. Folculo secundario.
El folculo secundario posee varias capas de clulas de la granulosa y se forma la teca
interna y externa.
1.2.4 Folculo terciario o antral.
El folculo terciario se caracteriza por la hipertrofia de la teca y la aparicin de un espacio
lquido entre las clulas de la granulosa llamado antro.
El antro contiene un trasudado plasmtico y productos de secrecin de la granulosa. Las
clulas granulosas y tecales desarrollan uniones especializadas llamadas uniones estrechas
o gap junctions. Estas uniones estrechas permiten la comunicacin entre las clulas y la
sincronizacin de la funcin folicular.

FIGURA 8. Folculo antral.

1.2.5 Folculo preovulatorio o de de Graff.
El folculo terciario aumenta rpidamente de tamao bajo la influencia de las
gonadotropinas para formar el folculo preovulatorio. Durante este estadio las clulas de
la granulosa y el ovocito permanecen encapsulados por la lmina basal y no tienen una
vascularizacin directa. El lquido del antro aumenta de volumen y el ovocito, rodeado por
una acumulacin de las clulas de la granulosa (el cmulus oophorus) ocupa una posicin
excntrica dentro del folculo. La diferenciacin y actividad de las clulas de la granulosa
vara segn se encuentre mayor cantidad de receptores de LH en las clulas cercanas a la
membrana basal y menor cantidad en las adyacentes al ovocito.
El folculo preovulatorio madura libera el ovocito al momento de la ovulacin. La
progresin de la meiosis en el ovocito maduro se asocia con la prdida de la membrana
nuclear con desintegracin de la vescula germinal, condensacin de la cromatina en
cromosomas bivalentes, separacin de los cromosomas homlogos y detencin en

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metasfase II. La meiosis se completa con la liberacin del segundo cuerpo polar al
momento de la fertilizacin.

FIGURA 9. Folculo preovulatorio.
La secrecin activa de las clulas de la granulosa expande el antro. Se distingue el cumulus
oophorus. El ovocito est en metafase II.
1.2.7 Estroma ovrico.
Consiste de 3 tipos principales de clulas: clulas de tejido conectivo, clulas contrctiles y
varios tipos de clulas intersticiales.
Las clulas intersticiales secretan andrgenos y sufren modificaciones morfolgicas bajo la
influencia de la LH y la hormona gonadotropina corinica (hCG). Se originan del
mesnquima embrionario. El ovario contiene 4 categoras de clulas intersticiales:
primarias, secundarias, tecales e hiliares.
Las clulas intersticiales primarias son las primeras en aparecer y se asemejan a las clulas
de Leydig del testculo fetal, siendo capaces de secretar esteroides. Las clulas secundarias
se derivan de la teca de los folculos atrsicos. Estas clulas se hipertrofian y mantienen su
capacidad de secrecin de esteroides, ya que permanecen sensibles a la accin de la LH y
adquieren inervacin catecolaminrgica. Las clulas intersticiales tecales en los folculos
terciarios son el sitio de secrecin activa de andrgenos. Se desarrollan del mesnquima
que se diferenci cuando se formaron los folculos secundarios. Contienen receptores de
LH y las enzimas 3-B hidroxiesteroide deshidrogenasa y Delta4, 5-isomerasa. Al degenerar
el folculo estas clulas dan origen a las clulas intersticiales secundarias. El hilio ovrico
contiene las clulas hiliares. Estas clulas contienen cristales de Reinke y son
indistinguibles de las clulas de Leydig testiculares y secretan testosterona en repuesta al
estmulo de la LH.

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FIGURA 10: Estroma Ovrico.
1.2.8 Dinmica del crecimiento folicular.
La cantidad de folculos primordiales disponibles, o reserva ovrica, disminuye conforme
avanza la vida de la mujer. La mayora de los folculos sufrirn el fenmeno de atresia pero
a estadios variables de desarrollo. El crecimiento y atresia de los folculos es un fenmeno
continuo que no se detiene ni siquiera en momento de anovulacin fisiolgica como el
embarazo y la lactancia, ni en estados de anovulacin crnica como el ocasionado por el
uso de anticonceptivos. Sin embargo, el crecimiento folicular en estas condiciones es
limitado y no avanza ms all del estadio de folculo preantral o antral temprano. La
interegulacin de estos dos fenmenos fisiolgicos crecimiento y atresia- est gobernada
por mecanismos complejos.
El reclutamiento de varios cientos o miles de folculos primordiales para salir del estado en
reposo en que se encuentra, se denomina reclutamiento inicial. Los folculos primordiales
en reposo son reclutados de manera constante para entrar en el pool de folculos en
crecimiento. Una vez iniciado el crecimiento y llegar al estadio de folculo antral slo les
queda el camino de la atresia, a menos que sean rescatados por el aumento intercclico de
FSH.
Durante el reclutamiento inicial, factores intraovricos y otros desconocidos
estimulan a los folculos primordiales para que entren en actividad despus de haber
estado quiescentes por meses e incluso por dcadas. Alternativamente, el reclutamiento
inicial puede deberse a la liberacin de estmulos inhibitorios que mantienen a los
folculos en estado de reposo. El fenmeno de apoptosis elimina continuamente folculos
a lo largo del desarrollo a la vez que se van agregando nuevos folculos al pool de folculos
en desarrollo.
Por el contrario, el reclutamiento cclico se refiere al rescate de un grupo de folculos
antrales de entre 2 a 5 mm de dimetro y ocurre debido al aumento de la concentracin

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de FSH durante cada ciclo reproductivo despus de la pubertad. Los ovocitos de estos
folculos han completado su crecimiento, poseen zona pelcida y son competentes para
resumir la meiosis.
No se conoce cuando ni cules factores son los responsables del inicio de la diferenciacin
de los folculos primordiales. En los humanos el crecimiento folicular activo empieza
cuando el ncleo del ovocito alcanza un tamao crtico de 19 um y cuando
aproximadamente posee 15 clulas de la granulosa en un corte transversal mayor. Una
vez que ha iniciado el crecimiento del folculo primordial, probablemente se requieren
aproximadamente 300 das para que complete su desarrollo a folculo primario.
Se ha implicado a las gonadotropinas, especialmente a la FSH, como el factor que inicia el
crecimiento de los folculos primordiales ya que se ha visto que tanto en la infancia como
en la edad avanzada es mayor la proporcin del reclutamiento inicial.
Recientemente se ha implicado al ovocito en el inicio del crecimiento folicular debido a la
identificacin en ovocitos humanos del factor de crecimiento y diferencias 9 (GDF-9). Sin
embargo, slo ha podido identificarse en folculos primarios en adelante por lo que su
papel el reclutamiento inicial est an por determinarse.
El folculo primario tarda aproximadamente 120 das en completar su desarrollo y
convertirse en folculo secundario. Factores de crecimiento como el GDF-9 o el kit de
unin estn implicados en el crecimiento del ovocito.
El folculo secundario (estadio I) necesita aproximadamente entre 65 y 75 das para pasar
por los estadios antral temprano y antral tardo para alcanzar el estadio 5, cuando con un
dimetro de 2 a 5 mm entra en el pool de folculos antrales reclutables. Folculos sanos de
dimetro entre 2 a 5 mm (clase 5) se observan todo momento durante el ciclo menstrual.
Aquellos que estn presentes durante la fase ltea tarda constituyen la poblacin a partir
de la cual emerger el folculo destinado a ovular en el siguiente ciclo menstrual. El
nmero de folculos clase 5 durante la fase ltea tarda es aproximadamente de 3 a 11 por
ovario en mujeres menores de 33 aos y disminuye marcadamente con la edad. El
reclutamiento cclico y la seleccin son un proceso continuo mediante el cual, a travs de
seleccin negativa, el folculo ms sensible al efecto de la FSH bloquea el crecimiento del
resto de la cohorte y ocurre durante la fase intercclico mediante la elevacin de FSH que
termina con la dominancia de un folculo.
El crecimiento folicular posterior requiere de la estimulacin de las gonadotropinas,
especialmente de la FSH. Se distinguen 3 pasos sucesivos:
1. Reclutamiento cclico, que corresponde a la entrada del crecimiento terminal de
un grupo de folculos (estadios V a VIII).
2. Seleccin folicular, que resulta en la emergencia del futuro folculo ovulatorio.

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3. Dominancia folicular, ejercida por el folculo seleccionado y que conducir a la
atresia a los otros folculos.
La seleccin folicular involucra al folculo con mayor ndice mittico de las clulas de la
granulosa y, generalmente, al de mayor dimetro. El folculo contina su crecimiento
mientras que la FSH disminuye y aparecen signos de atresia en los otros folculos. En caso
de administracin exgena de FSH estos folculos destinados a la atresia pueden ser
recuperados.
La dominancia del folculo seleccionado es claramente evidente en la fase folicular tarda.
El crecimiento contina hacia los estadios VII y VIII, mientras que los niveles de FSH
continan disminuyendo. Este crecimiento preferencial de debe al mayor aporte vascular
del folculo dominante as como al aumento de la respuesta a la FSH, producida por
mecanismos autcrinos basados en la produccin de factores de crecimiento como el IGF-
1 por parte las clulas de la granulosa. La evolucin de estos estadios de desarrollo
folicular hacia la ovulacin o la atresia est dirigida por la capacidad de aromatizacin de
las clulas de la granulosa. El folculo dominante posee una alta actividad de
aromatizacin de andrgenos.
El folculo dominante madura y secreta cantidades crecientes de estrgenos. Los niveles
de estrgenos alcanzan un pico hacia el final de la fase folicular y si este pico es de
amplitud y duracin adecuada, desencadena la liberacin de LH mediante un sistema de
retroalimentacin positiva.
En resumen, el desarrollo folicular temprano tiene lugar a lo largo de varios ciclos
menstruales y se requieren aproximadamente 85 das para que un folculo preantral
alcance el estadio preovulatorio. La entrada de los folculos en la cohorte de folculos en
crecimiento tiene lugar de manera continua y se produce por oleadas, lo que significa que
en todo momento de la vida de la mujer, independientemente de si est embarazada o
no, use o no anticonceptivos, hay folculos preantrales listos para responder a la seal
endcrina correcta y continuar su desarrollo final.

FIGURA 11. Etapas del crecimiento folicular.

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1.2.9 Perodo preovulatorio y ovulacin.
Al final de la fase de crecimiento el folculo maduro reacciona a la liberacin de
gonadotropinas para completar la maduracin citoplsmica y nuclear del ovocito. Las
clulas del cmulus secretan una gran cantidad de cido hialurnico que se acumula en
los espacios intercelulares y provoca la disociacin de las clulas del cmulus seguido de
su ruptura y as el ovocito, rodeado de una porcin de las clulas de la granulosa y de la
corona radiata, es liberado con el lquido folicular. La formacin del estigma preovulatorio
en el pice del folculo sufre un proceso de isquemia y de protelisis enzimtica que
debilita la pared del folculo y permite la expulsin suave del contenido folicular. La
produccin de activador del plasmingeno activa la produccin de colagenasa que disocia
las fibras de la teca, al mismo tiempo que la produccin de prostaglandinas induce una
serie de contracciones rtmicas de los mioblastos de las paredes foliculares y del estroma
cortical que produce, en ltimo trmino, la expulsin del contenido folicular.
El ovocito completa su maduracin citoplsmica y nuclear bajo el influjo de la LH. Los
grnulos corticales del ovocito migran hacia la periferia y se adhieren hacia la membrana
plasmtica. La meiosis se reactiva, se expulsa el primer cuerpo polar y los cromosomas se
alinean en metafase II en espera del complemento cromosmico espermtico, en caso de
fertilizacin futura.

FIGURA 12. Ovulacin.
1.2.10 El cuerpo lteo.
Despus de la expulsin del ovocito el folculo se transforma en cuerpo lteo, que es el
responsable de la produccin hormonal que transformar el endometrio, previamente
proliferado por los estrgenos, para hacerlo receptivo del embrin. La lmina basal
desaparece completamente y la angiognesis invade toda la pared del cuerpo lteo. Los
vasos sanguneos invaden completamente las clulas de la granulosa y se abren en la
cavidad folicular llenndola rpidamente con un cogulo central que modificar su
aspecto durante la fase ltea. Las clulas de la granulosa adquieren inclusiones lipdicas
citoplsmicas necesarias para la produccin de esteroides sexuales y se transforman en
clulas luteales grandes responsables de la produccin de esteroides, especialmente de
progesterona. Las clulas de la teca interna constituyen las clulas lutenicas pequeas

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que se sitan en la periferia del cuerpo lteo y que se entrelazan desde esta posicin con
las clulas lutenicas grandes.

FIGURA 13. El cuerpo lteo.

2 CICLO ENDOMETRIAL.
Cambios morfolgicos cclicos en el endometrio, gobernados por el ambiente hormonal
predominante en cada fase del ciclo menstrual, lo preparan para el proceso de
implantacin embrionaria en caso de producirse la fertilizacin o lo preparan para la
menstruacin, en caso de que no se produzca la fertilizacin del ovocito durante ese ciclo
ovrico. La capa funcional del endometrio sufre cambios a lo largo del ciclo menstrual y se
elimina durante la menstruacin conservndose la capa basal, a partir de la cual se
regenerar una nueva capa funcional cada mes. El ciclo uterino endometrial puede
dividirse en tres fases: fase proliferativa, fase secretora y fase menstrual.

FIGURA 14. El ciclo endometrial.
2.1 La fase proliferativa.
Empieza con el final de la menstruacin. Para el da 5 a 6 del ciclo la cavidad uterina est
completamente reepitelizada y empieza el crecimiento del estroma endometrial. Tan

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pronto queda expuesta la capa basal por el desprendimiento de las capas suprayacentes
empieza la proliferacin epitelial, sustentado por la proliferacin de fibroblastos que le
ofrecen una superficie en la cual las clulas epiteliales pueden deslizarse para cubrir toda
la superficie. Esta reparacin endometrial se produce a pesar del nivel estrognico bajo
propio de los primeros das del ciclo ovrico, y se produce en respuesta al dao tisular ms
que a la estimulacin estrognica. A pesar de esto, la capa basal es rica en receptores de
estrgenos. Los cambios ms pronunciados ocurren a nivel de las glndulas
endometriales cuyo epitelio responde a los niveles estrognicos en aumento producidos
por el folculo en crecimiento. Al comienzo las glndulas son estrechas, tubulares y
tapizadas por una capa de clulas columnares. Las glndulas endometriales presentan
mitosis activas y al final de la fase proliferativa se observa pseudoestratificacin de los
ncleos de las clulas glandulares.
El estroma endometrial denso y compacto al inicio de la fase proliferativa, empieza a sufrir
edematizacin para convertirse en un sincicio al final de esta fase. Las arterias espirales
son rectas y sin ramificaciones al comienzo de la fase proliferativa y avanzan
progresivamente hasta alcanzar la membrana basal del epitelio de superficie, donde
forman una red capilar. El endometrio crece de 0.5 mm, al final de la menstruacin, hasta
alcanzar 3.5 a 5 mm de altura gracias a que el estroma endometrial se ha vuelto a
edematizar.
La ovulacin marca el fin de la fase proliferativa y da inicio a la fase ltea. Los cambios
que ocurren despus de la menstruacin siguen un curso predeterminado, lo que permite
el fechado endometrial con bastante precisin cuyos pioneros fueron Noyes y Rock.
El crecimiento endometrial se detiene en una altura fija (5 mm aproximadamente) a pesar
de los niveles constantes de estrgenos. Esta inhibicin del crecimiento es debido a la
accin de la progesterona sobre la accin estrognica. La progesterona induce la
produccin de 17- B hidroxiesteroide deshidrogenasa y sulfotransferasas que transforman
el estradiol en el estrgeno menos activo, estrona, el cual es eliminado de la clula.

FIGURA 15. Endometrio Proliferativo.
2.2 La Fase Secretora.

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El primer signo de la ovulacin es la aparicin de vacuolas de glicgeno subnuclear en el
epitelio glandular alrededor del da 17 18. Progresivamente las vacuolas migran hacia la
membrana apical para verter su contenido en la luz de la glndula. Las arterias espirales
continan su crecimiento y al estar la altura del endometrio fija sufren enrollamiento. As
mismo, las glndulas endometriales se vuelven tortuosas.

FIGURA 16. Endometrio de fase secretora.
Para el da 13 postovulatorio, la capa funcional del endometrio se ha diferenciado en el
estrato esponjoso compuesto por estroma edematoso con arterias espirales enrolladas y
glndulas endometriales exhaustas, y sobre ste el estrato compacto, donde las clulas
estromales se han convertido en grandes y polidricas. Los cuellos glandulares atraviesan
este segmento, son comprimidos y menos prominentes. Los capilares subepiteliales se
encuentran congestionados.
Al momento de la implantacin, alrededor del da 21 a 22 del ciclo, los cambios ms
importantes son a nivel del estroma endometrial mediado por la produccin de
prostaglandinas inducida por estrgenos y progesterona. El aumento de prostaglandinas
aumenta la permeabilidad vascular. No se observan mitosis despus del da 22.
Las clulas estromales una vez transformadas en clulas deciduales debido al rescate del
cuerpo lteo por la gonadotropina corinica embrionaria, producen factores de
crecimiento como IGF-1, protenas fijadoras de IGF, renina y relaxina, entre otras. La
predecidualizacin empieza alrededor de los vasos sanguneos a partir de clulas
estromales originadas del mesnquima uterino primitivo. Las clulas deciduales controlan
la invasin del trofoblasto y sus productos intervienen en los eventos autocrinos y
paracinos del embarazo.
En ausencia de fertilizacin, para el da 23 del ciclo menstrual el cuerpo lteo empieza a
degenerar y los niveles hormonales a disminuir. La cada de estrgenos y progesterona
inicia los eventos que conducen a la menstruacin: reaccin vasomotora, apoptosis,
prdida de tejido y menstruacin. El fenmeno ms importante es la disminucin de la
altura del estroma y la marcada respuesta vasomotora de las arterias espirales. Con la
disminucin del dimetro endometrial se detiene el flujo sanguneo dentro de las
arteriolas.

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2.3 La Fase Menstrual.
Para el da 25 a 26 del ciclo la endotelina y la tromboxina producen la vasoconstriccin de
las arterias espirales. El flujo venoso se detiene y se produce vasodilatacin. Cada ciclo de
vasoconstriccin y espasmos se vuelven cada vez ms profundos y prolongados hasta
producir isquemia endometrial. El endometrio es invadido por leucocitos y se produce
diapdesis hacia el espacio intersticial. La progesterona inhibe la lisis de las membranas
celulares de los lisosomas, los cuales ahora liberan lisosomas que digieren los
componentes celulares produciendo mayor liberacin de prostaglandinas, extravasacin
de glbulos rojos, necrosis y trombosis vascular. Las metaloprotenas de la matriz
extracelular degradan a los componentes de la matriz extracelular y de la membrana
basal. Existe un plano de separacin natural entre la capa basal y el estrato esponjoso y
cuando la desorganizacin tisular alcanza este nivel, el estroma edematoso del estrato
esponjoso se descama, colapsa y aparece la menstruacin.

FIGURA 17. Endometrio de fase menstrual.
3 TRANSPORTE DE GAMETOS.
3.1 Transporte del gameto femenino y del pre-embrin.
El ovocito maduro, junto con sus clulas del cmulus oophorus, liberado durante la
ovulacin est embebido en una sustancia gelatinosa que lo adhiere a la superficie del
ovario, sobre el estigma folicular, a la espera de ser captado por la trompa de Falopio. Las
lengetas fimbriales de la trompa de Falopio, con movimientos de vaivn, se aproximan
sobre la superficie ovrica para capturar al vulo. Dos a tres minutos despus de la
ovulacin el complejo ovocito-cmulus entra en la trompa, sin embargo, hay evidencia de
que puede ser un poco ms lenta (15 minutos).
Ciertamente existen variaciones en este proceso ya que mujeres con una sola trompa y un
solo ovario contralateral consiguen embarazo, lo mismo que cuando se depositan
espermatozoides y vulos en el peritoneo mediante puncin transvaginal. Mientras la

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fimbria barre la superficie ovrica, las clulas granulosas del complejo cmulus ooforus se
exponen a la corriente lquida creada por el latido rpido de los cilios de la superficie de la
fimbria.
Esta corriente lleva a las clulas de la granulosa hacia el ostium abdominal y se quedan en
la regin ampular de la trompa mientras que el vulo, dentro del cmulos oophorus, es
llevado hacia el infundbulo tubrico. Este proceso puede tomar minutos a horas. Una vez
en la ampolla se produce la fertilizacin. Las corrientes de lquido inducidas por los cilios
son el principal medio de transporte para conducir al cmulus hacia la unin
ampuloistmica.
El tiempo es de minutos desde la fimbria, y horas desde la ovulacin. El cmulus se
detiene en la unin ampuloistmica debido a la masa de clulas granulosas, al dimetro
disminuido de la luz del istmo (1 mm) y al reducido nmero de cilios dentro del mismo. Se
considera que la fertilizacin ocurre ms frecuentemente en la ampolla y particularmente
en la unin ampuloistmica. El rpido transporte ciliar desde la fimbria conduce al cmulus
oophorus al medio ambiente nutritivo de la regin proximal de la ampolla.
Una vez eyaculados los espermatozoides en la vagina y pasado a travs del moco cervical,
se movilizan a travs de la cavidad uterina, trompa intramural e istmo, mediante una
combinacin de movimientos de propulsin propia, contracciones miometriales y
miosalpingueales retrgradas y por la corriente de lquido tubrico. Despus de la
capacitacin los espermatozoides se hiperactivan y penetran la zona pelcida, se produce
la reaccin acrosomal y posteriormente la fertilizacin. Despus de 24 horas en la ampolla
proximal el cmulus ooforus se disipa para facilitar la entrada del cigoto dentro del istmo.

El embrin permanece en el istmo por dos das. Mediante movimientos de vaivn,
gradualmente la mrula desciende a la cavidad uterina donde eclosiona el blastocitos 4
das despus de la ovulacin. Pasan 3 das hasta que finalmente se implanta. La fertilidad
en la mujer se afecta poco cuando hay prdida sustancial de la longitud stmica
(comparado con el mpula), lo que sugiere que el miosalpinx stmico poco papel tiene en
la entrada del embrin a la cavidad uterina, ya que slo se necesita una pequea porcin
de istmo para realizar esta funcin en la especie humana.
3.2 Transporte de los gametos masculinos.
La vagina generalmente se considera un medio hostil del cual los espermatozoides deben
migrar rpidamente para poder sobrevivir. El pH vaginal normal es de 3.5 a 4.0, en
contraste del pH ptimo para la supervivencia espermtica que es de 7.0 a 8.5 y se conoce
que la motilidad se afecta marcadamente en un pH menor a 6.0. Varios factores entran en
juego durante la inseminacin para neutralizar la acidez vaginal que incluyen los fluidos
lubricantes de la vagina producidos durante la estimulacin sexual que elevan el pH a 4.2 -
4.5; adems, el lquido seminal es por s mismo alcalino, pH 7.5. Se ha reportado un

18
incremento del pH vaginal a 7.0 dentro de los primeros 8 segundos de la eyaculacin,
confirmando estudios de Master y Johnson que midieron seriadamente el pH vaginal
despus del coito y demostraron que el pH vaginal permanece por arriba de 6.0 hasta por
horas.
En consecuencia de estas observaciones los espermatozoides rpidamente pierden
su motilidad en la vagina. En los seres humanos se puede encontrar espermatozoides
dentro del moco cervical dentro de 1.5 a 3 minutos despus de la eyaculacin. A
diferencia vaginal, el pH del moco cervical normal permanece alcalino a lo largo del ciclo
menstrual, con un pico de 8.4 en el da del pico de LH, coincidiendo con el pico de la
penetrabilidad espermtica.
El endocrvix est cubierto por un epitelio columnar alto compuesto por dos tipos
celulares primarios: clulas secretoras no ciliadas y clulas ciliadas. Las clulas secretoras
contienen glicoprotenas y estn cubiertas por microvilli. Las clulas ciliadas tienen
cinocilios que muestran in vitro un latido hacia la vagina. Se ha propuesto que la
corriente del latido ciliar provaginal sirve para orientar el moco cervical dentro de canales
de baja viscosidad o cuerdas que lo guan desde una unidad secretora de moco hacia el
canal cervical y el orificio cervical externo, asegurando la depuracin y reabastecimiento
del moco y probablemente proveen una va de baja resistencia que facilita la migracin y
almacenaje espermticos.
El moco cervical es producido por las clulas no ciliares por un mecanismo de secrecin
merocrina en el cual la clula permanece intacta. No est bien definido si el moco cervical
se secreta con sus fases gel e hdrica completamente desarrolladas e hidratadas, o
primariamente como molcula de mucina que forma una malla que adquiere su fase
acuosa como un transudado srico. La produccin del moco cervical est bajo control
hormonal.
El moco estrognico es abundante, acuoso, delgado en consistencia, claro, acelular y
apoya la penetracin y sobrevida espermticas. El moco cervical progestagnico es escaso,
grueso, opaco, celular e inhibe la penetracin espermtica. El pico en la cantidad y
spinnbarkeit del moco cervical ocurre 1 da antes del pico de LH y el nadir de la
viscosidad, celularidad y formacin de helechos del moco cervical y la penetracin
espermtica ocurre en el da del pico de LH. Se producen cerca de 60 mg/da de moco
cervical en la fase folicular temprana y casi 700 mg/da a medio ciclo.
El moco cervical es un hidrogel, o sea un fluido heterogneo de dos fases con
componentes de alta y baja viscosidad. La fase gel de alta viscosidad, insoluble, est
compuesta por una malla de mucina. Las macromolculas filamentosas de mucina forman
una malla de micelas interconectadas, ya sea unidas por puentes disulfuro o enrollada al
azar, formando una malla tridimensional cuyas espacios intermicelares contienen la fase
acuosa.

19
El tamao de la fase acuosa depende del grado de hidratacin o puentes, o ambos, entre
las micelas que, en cambio, estn influenciadas hormonalmente. En la fase periovulatoria,
cuando el moco es delgado y acuoso, los espacios intermicelares son amplios como para
permitir la penetracin espermtica. Bajo influencia progestacional disminuye la
hidratacin y los espacios intermicelares disminuyen de tamao, restringiendo de este
modo la penetracin espermtica.
El contenido acuoso vara entre 85 y 92% en la fase ltea y 95 a 98% a la mitad del ciclo.
La fase acuosa consiste de electrolitos disueltos (cloruro de sodio, potasio, calcio,
magnesio, zinc, cobre y hierro). Permanece isotnico a lo largo del ciclo menstrual.
Tambin contiene elementos de bajo peso molecular como glucosa, maltosa, manosa,
lpidos (fosfolpidos, colesterol, steres de colesterol, monoglicridos, diglicridos,
triglicridos y cidos grasos libres), AMP cclico, glicgeno y aminocidos libres. Tambin
contiene protenas sricas y no sricas as como enzimas e inhibidores de enzimas.
Muchas de las protenas solubles, incluyendo inmunoglobulinas, muestra un nadir en la
porcin periovulatoria del ciclo. El contenido total y la proporcin de cido silico en el
moco cervical es de una gran importancia durante el perodo periovulatorio y se puede
aumentar con el uso de estrgenos.
3.3 Transporte espermtico rpido.
Considerando el pH ptimo para la sobrevida espermtica, la diferencia de pH entre la
vagina (3.5 a 4.0) y el moco cervical a la mitad del ciclo (8.0) as como el efecto
evanescente del efecto buffer del fluido seminal, no es sorprendente que pocos
espermatozoides sobrevivan en la vagina ms de 30 minutos.
La rpida entrada de los espermatozoides en el moco cervical es necesaria para asegurar
la sobrevida de una subpoblacin mtil. Ms inesperado es la rapidez con que los
espermatozoides habitan el tracto reproductor superior. El mecanismo y la posible
explicacin biolgica del transporte rpido de espermas tienen implicaciones en la
evaluacin clnica de la infertilidad cervical y la interaccin moco-semen. Se ha reportado
espermatozoides en la trompa de Falopio 5 minutos despus de la inseminacin; as
mismo, el nmero total de espermatozoides en la trompa es directamente proporcional al
nmero inseminado y la poblacin de espermatozoides tubricos se estabiliza en 15
minutos. En estado estable, 1 de cada 2000 espermatozoides inseminados permanece en
el moco cervical y 1 de cada 14 millones se encuentra en el oviducto.
El mecanismo del transporte rpido de espermatozoides probablemente sea un fenmeno
pasivo. La teora que mejor explica el transporte pasivo piensa que son responsables las
contracciones coordinadas de la vagina, tero y trompas de Falopio, especialmente
durante el orgasmo. Las prostaglandinas seminales y la endotelina-1 tambin tienen un
papel importante. Sin embargo, el significado de este transporte rpido no est muy claro.
Hay evidencia de que los primeros espermatozoides en entrar en el tracto reproductor
superior no son funcionales; adems, se requiere de su capacitacin para modificar la

20
membrana ceflica del espermatozoide para que sea capaz de sufrir la reaccin
acrosomal. El proceso de capacitacin requiere tiempo.
3.4 Transporte retardado y reservorio espermtico.
El moco cervical a la mitad de ciclo es alcalino y los espermatozoides que tienen acceso al
canal endocervical permanecen viables por muchas horas, y probablemente hasta por 7
das. El espermatozoide fertilizante alcanza la trompa ms tarde, generalmente despus
de que se ha realizado la capacitacin. Dado que los espermatozoides vaginales son
rpidamente no viables, los espermatozoides mtiles tienen que originarse de otro lugar.
En la coneja, los mecanismos de retencin y liberacin espermtica incluyen adhesin
espermtica a la superficie epitelial y supresin reversible de la motilidad.
En el humano, probablemente el crvix con sus glndulas endocervicales sea el reservorio
espermtico. En los rumiantes, los espermatozoides estn distribuidos disparejamente
concentrndose cerca de la mucosa y tambin hay evidencia de motilidad espermtica
disminuida en estos sitios y de adherencia a las superficies mucosas. No se ha establecido
el hecho de que los espermatozoides en las criptas o adheridos a la mucosa cervical, sean
capaces de alejarse y migrar a la trompas de Falopio. Puede ser que los espermatozoides
en el moco cervical permanezcan ah y representen una poblacin excluida, atrapada en el
tracto genital inferior.
Est claro que los espermatozoides humanos en el moco cervical retienen su capacidad
funcional por lo menos por varios das. Clnicamente hay una correlacin entre fertilidad y
nmero de espermatozoides en el moco cervical 48 horas despus de una inseminacin
intrauterina con semen donado. Espermatozoides recuperados del moco cervical 80 horas
despus de inseminacin artificial son capaces de penetrar la zona pelcida humana y
espermatozoides recuperados 120 horas despus son mviles y tienen velocidades de
traslacin comparables con esperma fresco capacitado. Casi el 100% de los
espermatozoides viables recuperados del moco cervical, 3 das despus de la inseminacin
intrauterina, tienen acrosoma intacto y estos espermatozoides son capaces de sufrir la
reaccin acrosomal en respuesta a un estmulo biolgico.
3.5 Capacitacin.
Para poder penetrar las varias capas del ovocito el espermatozoide contiene varias
enzimas, entre las cuales estn la hialurodinasa, la enzima penetradora de la corona y la
acrosina, dentro del acrosoma. La reaccin acrosomal es un proceso que involucra la
fusin localizada de secciones de la membrana de doble capa del acrosoma, lisis de estas
secciones fusionadas, vesiculacin, dispersin y liberacin del contenido acrosomal. El
requisito para la reaccin acrosomal es la capacitacin. La capacitacin comprende
modificaciones de la membrana de la cabeza espermtica para volverla capaz de sufrir la
reaccin acrosomal. Es importante que esta reaccin ocurra en la inmediata vecindad del
oocito y para este fin se ha demostrado que el lquido seminal contiene un factor de

21
descapacitacin de alto peso molecular, que altera la membrana ceflica para prevenir
que ocurra la reaccin acrosomal prematuramente. La capacitacin se puede completar in
vitro en 5 a 7 horas.
En vivo la capacitacin del espermatozoide ocurre durante su permanencia en el tracto
reproductor femenino y el moco cervical parece estar involucrado. El proceso de
capacitacin se puede mantener por largo tiempo. Sin embargo, el mecanismo de la
capacitacin es poco conocido. El proceso de capacitacin es reversible mientras que la
reaccin acrosomal es irreversible.
No se producen cambios morfolgicos durante la capacitacin. Cambios fisiolgicos estn
claramente asociados con el estado de capacitacin como se refleja por la motilidad
hiperactiva. Enzimas del lquido seminal y moco cervical pueden estar involucradas. Se
piensa que la enzima penetradora de la corona es una proteasa y en el plasma seminal hay
actividad inhibidora de proteasas. La remocin o modificacin de estos inhibidores por
enzimas contrarreguladoras en el moco cervical, o por traccin biomecnica mientras los
espermatozoides son empujados a travs de la malla de filamentos de mucina, puede
intervenir en la capacitacin. La capacitacin no es indispensable para lograr embarazos in
vitro, ya que mediante la inyeccin intra-citoplsmica de espermatozoides (ICSI) se logran
embarazos utilizando espermatozoides recuperados de testculo e inyectados
directamente al vulo, sin el paso previo de la capacitacin en el tracto reproductivo.
La capacitacin se acompaa de hiperactivacin de la motilidad espermtica, ya que vara
el patrn de latido flagelar de baja amplitud que favorece la motilidad progresiva, a uno
de alta amplitud con poca progresin. Incluye adems una disminucin de la relacin
colesterol/fosfolpidos de la membrana espermtica, prdida de componentes que
recubren la superficie espermtica (factor inhibitorio del plasma seminal) y adquisicin de
la actividad de unin a la zona pelcida.

FIGURA 12. Reaccin acrosmica. A) Acrosoma intacto, B) Reaccin acrosmica en
curso, C) Reaccin acrosmica completa. Ac acrosoma, ES segmento ecuatorial, F sitio de
fusin con la membrana ovocitaria.

3.6 Seleccin espermtica.
El moco cervical periovulatorio restringe selectivamente la migracin de espermatozoides
morfolgicamente anormales, encontrndose mayor proporcin de formas normales en el
cuello uterino y en el lquido uterino que en el semen. El mecanismo de la seleccin
espermtica no est del todo claro, pero probablemente resulta tanto de propiedades
intrnsecas del esperma como de la interaccin moco-esperma. Los espermatozoides

22
morfolgicamente anormales son menos mviles y se desplazan con menor velocidad que
los normales. La migracin espermtica a travs de un medio de cultivo tambin
selecciona una poblacin morfolgicamente enriquecida, efecto explicado por las
diferencias intrnsecas en la motilidad espermtica, pero la proporcin de formas
normales es mayor despus de que el mismo eyaculado migra a travs de una columna de
moco.
Los espermatozoides morfolgicamente normales nadan ms rpido, pero la frecuencia y
amplitud del latido flagelar son diferentes entre espermatozoides normales y anormales.
Lo anterior sugiere que los espermatozoides morfolgicamente anormales encuentran
una mayor resistencia en el moco cervical y que esta diferencia, en vez de un vigor
espermtico disminuido, es responsable de la exclusin de estas clulas anormales.
4 FERTILIZACIN.
Slo muy pocos espermatozoides alcanzan el mpula tubrica y entran en contacto con el
ovocito. La unin del espermatozoide con el vulo se basa en la organizacin molecular de
la superficie celular de cada gameto, sobre las cuales existen molculas de reconocimiento
y adhesin. La interaccin del espermatozoide con el ovocito durante la fertilizacin
ocurre en tres niveles: i) el cmulus oophorus, ii) la zona pelcida, que induce la exocitosis
del contenido del acrosoma y, iii) la membrana plasmtica del ovocito que concluye
fusionndose con la membrana del espermatozoide. El contacto inicial ocurre cuando los
espermatozoides se adhieren a la zona pelcida una vez atravesados las clulas del
cmulus oophorus. Los espermatozoides capacitados con acrosoma intacto son capaces
de unirse a la zona pelcida a travs de la membrana de la cabeza del espermatozoide.
Esta unin es prerrequisito importante para la penetracin de la zona pelcida para iniciar
los eventos que culminan en la induccin de la reaccin acrosmica.
La zona pelcida est compuesta por 3 glicoprotenas: ZP1, ZP2 y ZP3. La membrana del
espermatozoide se une a la ZP3, evento que induce la reaccin acrosmica. La reaccin
acrosmica expone y modifica regiones de la superficie del espermatozoide que lo hacen
capaz de interactuar con la membrana del ovocito. La reaccin acrosmica permite que el
espermatozoide se adhiera fuertemente a la ZP2 a travs de la cual alcanza la superficie
del ovocito.
Despus del ingreso del espermatozoide al espacio perivitelino se produce la unin y
fusin de las membranas de los gametos, el paso del espermatozoide al interior del vulo.
La unin del espermatozoide a la superficie ovocitaria ocurre en la superficie lateral de la
cabeza, siendo el punto de unin ms firme en el segmento ecuatorial. Este paso requiere
movilidad espermtica pero tan pronto se produce la fusin de las membranas, el
espermatozoide se detiene y posteriormente la cola es incorporada al ovocito. En la fusin
de las membranas participan varias molculas de adhesin. La cabeza del espermatozoide
contiene una molcula denominada fertilina, la cual es considerada como la responsable

23
de la fusin de las membranas de los gametos. La fertilina beta es miembro de la familia
ADAM (A Disintegrin and A Metalloprotease domain) y participa en la fusin de las
membranas a travs de la interaccin de sus dominios de desintegrina con la integrina en
la superficie del ovocito.

FIGURA 13. Fertilizacin. Adaptado de Nature.

La fusin del espermatozoide desencadena una serie de reacciones en el ovocito para
impedir la entrada adicional de espermatozoides y evitar la poliespermia. Inmediatamente
despus de la fusin de los gametos se produce la reaccin cortical, ocasionando un
endurecimiento de la zona pelcida que la torna refractaria a la unin y penetracin de
espermatozoides supernumerarios. Se previene la unin de otros espermatozoides
mediante la inactivacin del receptor primario de espermatozoides, protena ZP3, y la
penetracin en la zona pelcida se detiene mediante modificaciones en el receptor
secundario de espermatozoides, la protena ZP2. La reaccin cortical incluye la exocitosis
de los grnulos corticales y la liberacin de su contenido en el espacio perivitelino
compuesto por enzimas proteolticas que digieren los receptores de superficie. Estas
reacciones se producen por un aumento oscilatorio de los niveles de calcio intracelulares y
se cree que los espermatozoides contienen una protena, oscilina, que desencadena la
activacin del ovocito.
La fusin de los gametos induce reacciones en el ovocito que culminarn con la activacin
del programa de desarrollo embrionario. La activacin del ovocito requiere la
participacin obligada del calcio intracelular, y puede inducirse in vitro
partenogenticamente a travs de varios estmulos que aumentan el calcio intracelular. La
unin con el espermatozoide causa una produccin persistente de inositol trifosfato y un
aumento en la permeabilidad del calcio de la membrana plasmtica responsable de
mantener las oscilaciones internas de calcio. La oscilina, adems, se correlaciona con la
habilidad del espermatozoide de disparar las oscilaciones de calcio.
La activacin conduce a la reanudacin del ciclo celular y culminacin de la segunda
divisin meitica con expulsin del segundo cuerpo polar y la entrada del ovocito en
interfase, con formacin del proncleo femenino. La formacin del proncleo femenino se
produce unas pocas horas despus de la fertilizacin.
La fertilizacin es un proceso orquestado que desencadena una serie de eventos que
resultan en la unin de los genomas paternos y maternos, y el establecimiento del
potencial mittico del cigoto. Para iniciar el desarrollo embrionario las estructuras del
espermatozoide fertilizante se deben desamblar y transformar en componentes del cigoto
por interaccin con el citoplasma del ovocito. Estas interacciones incluyen:
descondensacin del ncleo del espermatozoide con formacin del proncleo masculino,

24
ensamblaje del centrosoma cigtico, reunin de protenas centrosmicas y presencia de
los microtbulos del aster espermtico alrededor del centrolo espermtico. Tanto la
formacin del proncleo masculino como el ensamblaje del centrosoma cigtico son
pasos cruciales requeridos para la aposicin de los proncleos y la unin del genoma.
El ncleo del espermatozoide se descondensa y transforma en proncleo masculino. El
desarrollo de la cromatina materna y del proncleo masculino est regulado por factores
citoplsmicos ovocitarios comunes que regulan el ciclo celular y dependen de la madurez
del ovocito.

FIGURA 14. Ovocito fertilizado en estadio de proncleos. A) Fertilizacin normal.
B) Fertilizacin triploide.

La fertilizacin en los humanos requiere de una estructura nica, el aster espermtico.
Esta estructura se forma dentro del ovocito y comprende microtbulos dispuestos
radialmente y est organizada por la incorporacin del centrosoma espermtico. El
centrosoma espermtico se replica durante la primera divisin celular para formar los dos
polos del huso mittico requerido durante el clivaje. Ovocitos con falla de fertilizacin
durante tecnologas in vitro muestran configuraciones microtubulares aberrantes. La
funcin del centrosoma espermtico refleja su potencial de fertilizacin.
Los proncleos entran en contacto en el centro del ovocito y el aster espemtico crece
durante esta migracin. La envoltura nuclear se desintegra posteriormente y los
cromosomas entran en contacto. La organizacin espacial del conjunto de microtbulos
en la clula depende de los centros de organizacin, los centrosomas. Los centrolos en el
humano se derivan del padre y los de la madre permanecen inactivos. Eventualmente se
produce la mezcla de los cromosomas y se establece el genoma del embrin. Este proceso
se denomina singamia.
5 CLIVAJE.
Las consecuencias del estadio de clivaje son la produccin de un organismo multicelular a
partir de una clula, el cigoto, y la adquisicin de grupos celulares totipotenciales
diferentes, que darn lugar a los diversos rganos del ser humano. El incremento en el
nmero de clulas ocurre sin producirse un aumento del tamao de las mismas, ahora
denominadas blastmeras, que con las divisiones sucesivas se vuelvan cada vez ms
pequeas.
El ciclo celular durante el clivaje se diferencia del ciclo celular de las clulas somticas en
que no posee fase G1 ni G2 y posee una fase G0 muy corta. El acortamiento de la fase S se

25
realiza por la activacin simultnea de varias unidades de replicacin de ADN, ya que con
cada divisin de las blastmeras hay ms ADN disponible.

FIGURA 15. Clivaje embrionario. A: Cigoto; B: estadio 2 clulas; C: estadio 4 clulas, D:
estadio 8 clulas, E: estadio Mrula, F: estadio blastocisto temprano; G: estadio blastocito
expandido, H: estadio blastocisto en eclosin, I: estadio blastocito eclosionado.

Las tcnicas de reproduccin asistida (TRA) nos permiten un mayor acercamiento a los
eventos de divisin embrionaria hasta hace apenas 2 dcadas completamente hipotticos
en la especie humana. Ahora podemos estudiar la divisin embrionaria en el laboratorio,
lo
que nos ha permitido comprender tanto el desarrollo temprano del ser humano as como
los fenmenos que impiden que se lleve adelante correctamente. El crecimiento del
embrin in vitro es ligeramente mas lento que en condiciones in vivo, pero se pueden
hacer algunas consideraciones pertinentes que nos permitirn comprender mejor los
criterios de seleccin embrionaria que se aplican durante la fertilizacin in vitro y
transferencia de embriones.
La variacin en el tiempo en que los preembriones entran en divisin y se observan los
varios estadios de clivaje es grande. En trminos generales, los vulos maduros cumplen la
fertilizacin 5 horas despus de la inseminacin, comienzan la sntesis de ADN entre 9-10
horas y la fase S del ciclo celular dura 3 a 5 horas. La fase G2 dura aproximadamente 4 a 6
horas, mientras que la mitosis dura 3 a 3.5 horas. La fase G1 dura aproximadamente 6
horas.
El tiempo medio entre la inseminacin y el estadio de 2 clulas es aproximadamente 35
horas (Da 1). El tiempo medio para la segunda divisin (4 clulas) es 45 horas (Da 2). En
este da las blastmeras son claramente visibles y no deben presentarse fragmentos
citoplsmicos. La sntesis de protenas hasta este momento utiliza las reservas de ARNm
del ovocito. El tiempo medio para la tercera divisin (8 clulas) es aproximadamente 54
horas (Da 3). Empieza a producirse la activacin del genoma embrionario al utilizarse
ARNm derivado de la transcripcin de su ADN. El desarrollo embrionario es ms rpido
cuando se utiliza la ICSI para la inseminacin.
El nmero de clulas presentes el ritmo de divisin de los embriones cultivados in vitro y
es un indicador importante de la capacidad de desarrollo e implantacin. En das 2 y 3 de
desarrollo, los embriones con un ritmo de divisin normal deben haber alcanzado el
estadio de 2-4 clulas y 7-8 clulas, respectivamente.
El embrin de 8 clulas sufre un proceso de compactacin mediante el cual uniones
estrechas aparecen entre las blastmeras, que permiten el flujo de iones e informacin

26
entre las mismas. La compactacin es el primer evento de diferenciacin morfognica y
celular.
Durante este fenmeno aparecen dos lneas celulares; las blastmeras que permanecen
en contacto con el exterior del embrin producirn el trofoectodermo, mientras que las
clulas del interior del embrin formarn la masa celular interna.

Para el final del da 4 de desarrollo se acumula lquido entre las blastmeras de la mrula y
se forma la cavidad del blastocisto o blastocele. Posteriormente, el blastocele se expande
hasta cubrir casi complemente el volumen del embrin y en este momento se denomina
blastocisto expandido. El proceso de eclosin puede apreciarse el da 5 por la tarde o
durante el da 6. En la Tabla I se puede observar un resumen del tiempo medio necesario
para el clivaje de embriones in vitro.

TABLA I: Tiempo de clivaje embrionario registrado post inseminacin despus de
fertilizacin in vitro
No. Clulas: 2 27-43 21-57 35.6 (4.4) 33.2 (1.3)
Tiempo en horas (embriones con clivaje normal y anormal): 4 36-65 40-79 45.7 (8.3) 49 (1.3)
Tiempo promedio para clivaje (error estndar): 8 45-73 44 54.3 (12.6) 64.8 (1.8)
Estadio de clivaje medio de 42 embriones (error estndar): 16 68-85 80.7 (2.4)

6 IMPLANTACIN.
La implantacin embrionaria es un proceso dinmico que requiere una serie de
interacciones celulares especficas y cambios endometriales. Las fases de la
implantacin incluyen: 1) Aposicin, 2) Adhesin y 3) Invasin.
Aproximadamente 4 das despus de la ovulacin (da 18 del ciclo), el embrin entra en la
cavidad uterina en estadio de mrula compacta o blastocisto temprano y permanece en
las secreciones uterinas aproximadamente 48 a 72 horas mientras finaliza su proceso de
desarrollo hasta blastocisto expandido y logra salir de la zona pelcida. Entre los das 4 a 5
postovulatorios (das 18-19 del ciclo) el blastocisto eclosiona de la zona pelcida y entre
los das 5 y 7 postovulatorios empieza a interactuar con la superficie uterina.
El endometrio debe estar sincronizado con el blastocisto de modo que cuando entra en
contacto con la superficie del endometrio sta debe estar receptiva al contacto. El perodo
durante el cual el blastocisto est receptivo se denomina ventana de implantacin (31).
Los embriones genticamente anormales se dividen ms lentamente que los normales y,
por tanto, no estarn listos para implantarse cuando est abierta la ventana de
implantacin. Por otro lado, si el embrin normal entra a la cavidad uterina y el

27
endometrio no est preparado para interactuar con el embrin, ste permanece
suspendido en la cavidad uterina y eventualmente degenera.
Pueden ocurrir dos tipos de defectos endometriales que alteran el momento en que el
endometrio es receptivo. En el primer tipo de defecto, la ventana de implantacin est
atrasada y, por tanto, desplazada hacia un tiempo posterior en el ciclo menstrual. En el
segundo tipo, el endometrio nunca es receptivo por lo que no existe ventana de
implantacin. El endometrio puede ser no receptivo debido a una exposicin inadecuada
de hormonas, pobre perfusin endometrial, condiciones inflamatorias concomitantes
(endometriosis, hidroslpinx, endometritis) y a un deficiente estado nutricional de la
mujer. Se ha demostrado que el proceso de implantacin es similar al proceso por el cual
los leucocitos se adhieren y penetran a las clulas endoteliales de las vnulas.

FIGURA 16. Mecanismo de implantacin embrionaria. Los eventos que ocurren durante la
implantacin son semejantes a los que sufre el leucocito durante su movilizacin hacia el
espacio extracelular.
El primer contacto entre el blastocisto y la superficie endometrial ocurre
aproximadamente en el da 19 del ciclo. Las fases de la implantacin estn mediadas por
largas molculas de mucina que se extienden desde las membranas de las clulas
endometriales dentro de la cavidad uterina. Estas molculas de mucina promueven la
marginacin y rodamiento del blastocisto sobre la superficie endometrial. Durante el da
siguiente (da 20 del ciclo), una fibronectina especializada del trofoblasto llamada
trofouteronectina o fibronectina fetal, empieza a interactuar con la mucina endometrial.
Esto induce una estrecha aposicin entre el blastocisto y el endometrio. El siguiente paso
en la adhesin que est mediada por las integrinas endometriales. Aproximadamente en
el da 21 del ciclo la trofouteronectina se une con las integrinas endometriales como la
integrina ,3. Esta unin induce la reaccin de invasin del blastocisto completando el
proceso de implantacin embrionaria.
La adhesin mediada por integrinas es mucho ms firme. La unin de las integrinas
provoca la internalizacin o emigracin del blastocisto a travs de las clulas
endometriales.
FIGURA 17. Blastocisto implantndose.
Durante la invasin, delgados pliegues de trofoectodermo invaden los espacios entre las
clulas endometriales. En la punta de estos pliegues las integrinas anclan el trofoblasto a
la membrana basal. Esta unin desencadena la secrecin de proteasas (metaloproteinasas
de matriz) que digieren la membrana basal. Algunas clulas del trofoectodermo se
fusionan para formar un sincicio. Este sincicio prolifera e invade la matriz extracelular

28
endometrial.

Las clulas trofoectodrmicas se transforman en citotrofoblasto, migran entre el sincicio y
son seguidas por el estroma embrionario, lo cual dar lugar a la formacin de la placenta.
6.1 Endometrio durante la ventana de implantacin.

La receptividad endometrial es un estado de diferenciacin endometrial caracterizado por
un cambio en la morfologa del epitelio de superficie. Figura 18. Las clulas
endometriales muestran en su superficie microvellosidades que durante la ventana de
implantacin se fusionan para formar una estructura nica llamada pinpodo. Los
estudios secuenciales con microscopa de barrido de muestras de endometrio han
demostrado que los pinpodos se forman durante un perodo de uno a dos das
nicamente y se relacionan con la implantacin. Para el da 22 del ciclo los pinpodos
prcticamente han desaparecido y las microvellosidades son ms prominentes. Para el da
23 las microvellosidades siguen proliferando y cubren casi toda la superficie endometrial y
para el da 24 la superficie endometrial aparece con forma de domo y cubierta por
microvellosidades pequeas y gruesas (37).
FIGURA 18. Formacin de pinpodos durante la fase de receptividad endometrial. A) Da
LH + 4, B) Da LH + 7.
En promedio, la formacin de pinpodos es ms temprana en ciclos estimulados (das 19-
20) y ms tarda en ciclos sustituidos (das 21-22) comparado con ciclos naturales (das 20-
21). Sin embargo, hay una gran variacin en el momento que aparecen durante el ciclo
menstrual. Los pinpodos son progesterona-dependientes y se detectan slo al momento
de la adherencia del blastocisto.
El papel que juegan los pinpodos en el proceso de implantacin se ha cuestionado en los
ltimos aos. Estudios de microscopa electrnica han demostrado que el blastocisto
no se adhiere a la superficie de los pinpodos. Se ha sugerido que los pinpodos absorben
secreciones de la superficie endometrial y favorecen la aposicin del blastocisto sin
representar un punto de anclaje para la implantacin; sin embargo, no se ha podido
comprobar la naturaleza picntica de los pinpodos humanos, a diferencia de los de otras
especies, por lo que la funcin de estas estructuras es desconocida y slo sirven como un
marcador de la receptividad endometrial.
El inicio de la receptividad endometrial es dependiente de la regulacin a la baja de los
recetores epiteliales de progesterona y estradiol, inducida por la progesterona. Cuando el
embrin entra en la cavidad uterina se produce una secuencia de eventos
preprogramados que incluyen la produccin y secrecin por parte del endometrio y del

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embrin de una multitud de factores bioqumicos como citocinas, factores de crecimiento
y molculas de adhesin que vuelven al endometrio receptivo al blastocisto.
Estos factores incluyen glicodelina, citocinas como el factor inhibidor de leucemia, la
interleucina 1, el factor estimulante de colonias, integrinas como la v3, prostaglandinas
y la MUC1, y proveen la base para la comunicacin entre el endometrio y el embrin bajo
la influencia de los esteroides sexuales. La expresin y/o secrecin de estas sustancias
dentro de la cavidad uterina se pueden utilizar como marcadores de receptividad
endometrial.
7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
1) Valencia, I. Fisiologa de la Reproduccin Humana. Libro de Reproduccin Humana e
Infertilidad.

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